DE69201451T2

DE69201451T2 - Thiazolidinone und Oxazolidenonederivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als Vasodilatatoren.

Info

Publication number: DE69201451T2
Application number: DE69201451T
Authority: DE
Inventors: Sadao C/O Sankyo Company Limited Shinagawa-Ku Tokyo 140 Ishihara; Hiroyuki C/O Sankyo Company Limite Shinagawa-Ku Tokyo 140 Koike; Sigeki C/O Sankyo Company Limited Shinagawa-Ku Tokyo 140 Miyake; Hiroshi C/O Sankyo Company Limited Shinagawa-Ku Tokyo 140 Mizuno; Fujio C/O Sankyo Company Limited Shinagawa-Ku Tokyo 140 Saito; Takao C/O Sankyo Company Limited Shinagawa-Ku Tokyo 140 Yoshioka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1992-03-27
Publication date: 1995-10-12
Anticipated expiration: 2012-03-28
Also published as: CZ91692A3; IE920966A1; FI921340L; IS1746B; CN1096265C; IL101395A0; CN1066067A; HU9201033D0; KR920018036A; EP0506434B1; FI921340A0; HK123595A; IL101395A; JPH0780859B2; PH30493A; CZ282529B6; CN1113435A; ATE118770T1; ES2072095T3; NZ242154A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe neuer Thiazolidinon- und Oxazolidinon-Derivate, die eine Nitrooxyalkylcarbamoylgruppe enthalten, und liefert Verfahren und Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Vasodilatatoren, z.B. bei der Therapie und Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, verwenden; die Erfindung liefert ebenfalls Verfahren für ihre Herstellung.
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind eine gut bekannte und zunehmende Ursache für Tod und Invalidität auf der Welt und beträchtliche Anstrengungen wurden in die Suche nach Arzneimitteln gesteckt, die zur Behandlung oder Prophylaxe solcher Krankheiten tauglich sind.
Viele Jahre lang war Nitroglycerin eine der am häufigsten verwendeten Verbindungen zur Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Angina pectoris, aber diese Verbindung hat, wenn sie als Arzneimittel verwendet wird, verschiedene Nachteile. Beispielsweise wird die Verbindung in der Leber leicht inaktiviert (der "first-pass"-Effekt) und die Dauer ihrer brauchbaren Wirksamkeit ist sehr kurz. Außerdem bewirkt das Arzneimittel manchmal eine Abnahme des Blutdrucks des Patienten, was zu verschiedenen nachteiligen Reaktionen wie Kopfschmerz, Schwindel und Tachykardie führen kann. Viele Jahre lang wurde es deshalb bereits gewünscht, Arzneimittel gegen Angina zu entdecken, die eine lang anhaltende Wirkung zeigen, aber das Problem des "first-pass"- Effekts nicht aufweisen, und die vorzugsweise keine anderen nachteiligen Nebenwirkungen haben.
Wir haben nun eine Reihe von Verbindungen entdeckt, von denen wir glauben, daß sie dieses Ziel erreichen. Diese Verbindungen sind Thiazolidinon- und Oxazolidinonderivate, die eine Nitrooxyalkylcarbamoylgruppe enthalten.
Es wird angenommen, daß der den Verbindungen der vorliegenden Erfindung nächste Stand der Technik das U.S. Patent Nr. 4 200 640 ist, welches mehrere Verbindungen beschreibt, einschließlich N-(2-Nitrooxyethyl)-3-pyridincarboxamid, von dem man sagt, daß es eine Wirksamkeit als Koronar- Vasodilatanz besitzt. EP-A-0 300 400 beschreibt Thiazol- und Oxazolderivate, die mit der Y-CONH-Z-ONO&sub2;-Gruppe (worin Y eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe oder eine Alkenylengruppe ist und Z Alkylengruppen einschließt) substituiert sind, und ihre Verwendung als Vasodilatatoren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind der Verbindung des Standes der Technik insofern ähnlich, daß sie eine Nitrooxyalkylcarbamoylgruppe aufweisen, aber sie unterscheiden sich darin, daß sie eine Thiazolidinon- oder Oxazolidinongruppe enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen, wie die Verbindung des Standes der Technik, vasodilatatorische Wirksamkeit, und da sie wenige nachteilige Wirkungen haben, wird angenommen, daß sie für die Behandlung und Prophylaxe von kardiovaskulären Störungen oder kardiovaskulärer Insuffizienz, wie Angina pectoris, von beträchlichem Wert sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel (I):
in der
W ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und X eine Gruppe der Formel -N(R¹)- darstellt oder W eine Gruppe der Formel -N(R¹)- bedeutet und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet, in der eine wie nachstehend definierte Arylgruppe ein Substituent an einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen:
ein Wasserstoffatom;
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
eine Aralkylgruppe, in der eine wie nachstehend definierte Arylgruppe ein Substituent an einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
eine wie nachstehend definierte Arylgruppe;
eine aromatische heterocyclische Gruppe, die einen aromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen aufweist, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist; oder
ein kondensiertes Ringsystem, in welchem eine wie oben definierte aromatische heterocyclische Gruppe an einen Benzolring ankondensiert ist;
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, in der eine wie nachstehend definierte Arylgruppe ein Substituent an einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet und A eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette bedeutet, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Carboxysubstituenten substituiert ist,
wobei die Arylgruppen 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome in mindestens einem aromatischen Ring aufweisen und unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert sind
wobei die Substituenten (a) ausgewählt sind unter
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
Gruppen der Formel -NRaRb, wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,
die Substituenten (b) ausgewählt sind unter
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Halogenatomen,
Gruppen der Formel -NRaRb, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind,
Hydroxygruppen und
Nitrogruppen;
und deren pharmazeutisch geeignete Salze und Ester.
Die Erfindung liefert ebenfalls eine Zusammensetzung für die Behandlung und Prophylaxe von cardiovaskulären Störungen oder cardiovaskulärer Insuffizienz, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge von mindestens einem Koronar- Vasodilatanz im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Koronar-Vasodilatanz mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder pharmazeutisch geeigneter Ester davon ist.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die therapeutische Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Störungen oder kardiovaskulärer Insuffizienz.
Die Erfindung liefert außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern, die nachstehend ausführlicher beschrieben sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind entweder Thiazolidinon- oder Oxazolidinon-Derivate, und die Nitrooxyalkylcarbamoylgruppe [die Gruppe der Formel -CO.N(R&sup4;).A.ONO&sub2;] kann sich entweder in 4-Position [W bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und X stellt eine Gruppe der Formel -N(R¹)- dar] oder in 5-Position [W stellt eine Gruppe der Formel -N(R¹)- dar, und X bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom] befinden, welche Verbindungen durch die Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) dargestellt werden können:
in denen A, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, und X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R¹, R², R³, R&sup4;, Ra, Rb, Substituent (a) oder Substituent (b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und Beispiele schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec- Butyl-, t-Butyl, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppen ein, von denen diejenigen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden. Stärker bevorzugt sind R¹, R², R³, R&sup4;, Ra, Rb, Substituent (a) und Substituent (b) gleich oder verschieden und stellen jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt die Methylgruppe, dar.
Wenn R² oder R³ eine Arylgruppe darstellt, hat diese 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome in mindestens einem aromatischen Ring und ist entweder unsubstituiert oder mit mindestens einem der oben definierten und unten veranschaulichten Substituenten (b) substituiert. Die Gruppe hat stärker bevorzugt 6 oder 10 Ringkohlenstoffatome und ist noch mehr bevorzugt eine Phenyl- oder Naphthylgruppe (1- oder 2- Naphthyl-), die substituiert oder unsubstituiert sein kann, von welchen die Phenylgruppe am meisten bevorzugt wird. Wenn die Gruppe substituiert ist, bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl der Substituenten, außer solchen, wie sie durch die Anzahl substituierbarer Positionen oder möglicherweise durch sterische Einflüsse auferlegt werden können, jedoch werden im allgemeinen 1 bis 3 Substituenten bevorzugt. Stärker bevorzugt weist die Gruppe einen Substituenten auf oder ist unsubstituiert, und am meisten bevorzugt ist die Gruppe unsubstituiert. Beispiele substituierter Gruppen umfassen 2-, 3- und 4-Nitrophenyl-, 2-, 3- und 4-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, 2-, 3- und 4-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 3,5-Difluorphenyl-, 2,4,6-Trifluorphenyl-, 2-, 3- und 4-Bromphenyl-, 2,4-Dibromphenyl-, 3,5- Dibromphenyl-, 2,4,6-Tribromphenyl-, 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,4,6- Trimethoxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2-, 3- und 4-Hydroxyphenyl-, 2,4-Dihydroxyphenyl-, 3,5- Dihydroxyphenyl-, 2,4,6-Trihydroxyphenyl-, 2-, 3- und 4- Aminophenyl-, 2,4-Diaminophenyl-, 3,5-Diaminophenyl-, 2,4,6- Triaminophenyl- und 2-, 3- und 4-Methylaminophenylgruppen. Von diesen sind Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 3- Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl-, 4-Fluorphenyl- und 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenylgruppen bevorzugt, und Phenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Methylphenyl- und 4-Hydroxyphenylgruppen sind am meisten bevorzugt.
Wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; eine Aralkylgruppe darstellt, ist diese eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer Arylgruppe substituiert ist. Die Arylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein; stärker bevorzugt weist sie 1 oder 2 Kohlenstoffatome auf, und am meisten bevorzugt hat sie ein Kohlenstoffatom. Beispiele solcher Alkylgruppen schließen diejenigen Alkylgruppen ein, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und in den oben in Bezug auf R¹ und die anderen Gruppen veranschaulichten Alkylgruppen eingeschlossen sind. Der Arylteil der Aralkylgruppe kann so sein wie oben in Bezug auf die durch R² und R³ dargestellten Arylgruppen definiert und veranschaulicht. Der Arylteil der Aralkylgruppe ist entweder unsubstituiert oder ist mit mindestens einem der oben definierten und nachstehend veranschaulichten Substituenten (b) substituiert. Wenn die Gruppe substituiert ist, bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl der Substituenten, außer solchen, wie sie durch die Anzahl substituierbarer Positionen oder möglicherweise durch sterische Einflüsse auferlegt werden können, jedoch werden im allgemeinen 1 bis 3 Substituenten bevorzugt. Stärker bevorzugt weist die Gruppe einen Substituenten auf oder ist unsubstituiert, und am meisten bevorzugt ist die Gruppe unsubstituiert. Beispiele unsubstituierter Gruppen schließen Benzyl-, Phenethyl-, 1- Phenylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, Diphenylmethyl- (Benzhydryl-), Triphenylmethyl- (Trityl-), 1-Naphthylmethyl- und 2- Naphthylmethylgruppen ein, von denen Benzyl- und Phenethylgruppen bevorzugt sind. Beispiele substituierter Gruppen schließen jede der oben aufgeführten unsubstituierten Gruppen, die jedoch mit mindestens einem der Substituenten (a) substituiert sind, ein, insbesondere die 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl-, 2-, 3- und 4-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3,5-Dichlorbenzyl-, 2,4,6-Trichlorbenzyl-, 2-, 3- und 4-Fluorbenzyl-, 2,4-Difluorbenzyl-, 3,5-Difluorbenzyl-, 2,4,6-Trifluorbenzyl-, 2-, 3- und 4-Brombenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 3,5-Dibrombenzyl-, 2,4,6-Tribrombenzyl-, 2-, 3- und 4-Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-, 2-, 3- und 4-Methylbenzyl-, 2,4-Dimethylbenzyl-, 3,5-Dimethylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 2-, 3- und 4-Hydroxybenzyl-, 2,4-Dihydroxybenzyl-, 3,5-Dihydroxybenzyl-, 2,4,6-Trihydroxybenzyl-, 2-, 3- und 4-Aminobenzyl-, 2,4-Diamino- benzyl-, 3,5-Diaminobenzyl-, 2,4,6-Triaminobenzyl- und 2-, 3- und 4-Methylaminobenzylgruppen. Von diesen werden Benzyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 3-Nitrobenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzyl-, 2-, 3- oder 4-Methylbenzyl-, 4-Fluorbenzyl- und 2-, 3- oder 4-Hydroxybenzylgruppen bevorzugt, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methylbenzyl- und 4-Hydroxybenzylgruppen werden stärker bevorzugt, und die Benzylgruppe wird am meisten bevorzugt.
Wenn R² oder R³ eine heterocyclische Gruppe darstellt, ist diese eine aromatische heterocyclische Gruppe, die einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen aufweist, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind. Die heterocyclische Gruppe kann unsubstituiert oder mit mindestens einem der oben definierten und nachstehend veranschaulichten Substituenten (a) substituiert sein, oder eine solche substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe kann an einen Benzolring ankondensiert sein. Wenn mehr als 3 Heteroatome vorhanden sind, sollten bevorzugt mindestens eines (stärker bevorzugt 2) ein Stickstoffatom und eines oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome sein (und wenn es zwei sind, können sie gleich oder verschieden sein). Wenn zwei Heteroatome vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein, und sie sind unter Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählt; stärker bevorzugt jedoch ist eines ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom und das andere ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom. Beispiele solcher heterocyclischen Gruppen schließen Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Chinolyl- und Chinazolinylgruppen ein. Von diesen werden Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- und Pyridylgruppen bevorzugt, und Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen werden am meisten bevorzugt. Solche Gruppen können entweder unsubstituiert sein, oder sie können mit mindestens einem der oben definierten und nachstehend veranschaulichten Substituenten (a) substituiert sein, vorzugsweise mit den Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Wenn die Gruppe substituiert ist, bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl der Substituenten, außer solchen, wie sie durch die Anzahl der substituierbaren Positionen oder möglicherweise durch sterische Einflüsse auferlegt werden, jedoch werden im allgemeinen 1 bis 3 Substituenten bevorzugt. Stärker bevorzugt weist die Gruppe einen Substituenten auf oder ist unsubstituiert, und am meisten bevorzugt ist die Gruppe unsubstituiert.
Wenn Substituent (a) oder (b) eine Alkylgruppe ist, weist diese 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf und kann so sein, wie oben veranschaulicht.
Wenn Substituent (a) oder (b) eine Gruppe der Formel -NRaRb ist, ist jedes von Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und die Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, kann so sein, wie oben veranschaulicht. Beispiele solcher Gruppen der Formel NRaRb umfassen Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino-, tert. -Butylamino-, Pentylamino-, Isopentylamino-, Neopentylamino-, Hexylamino-, Isohexylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Ethyl- N-propylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, N-Methyl- N-propylamino- und N-Methyl-N-butylaminogruppen, von denen die Aminogruppe bevorzugt wird.
Wenn Substituent (b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und Beispiele umfassen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Neopentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, 1- Ethylpropoxy-, 4-Methylpentyloxy-, 3-Methylpentyloxy-, 2-Methylpentyloxy-, 1-Methylpentyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 1,1-Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy-, 1,3-Dimethylbutoxy-, 2,3-Dimethylbutoxy-, 2-Ethylbutoxy-, Hexyloxy- und Isohexyloxygruppen, von denen diejenigen Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden, insbesondere die Methoxy- und Ethoxygruppen und am meisten bevorzugt die Methoxygruppe.
Wenn Substituent (b) ein Halogenatom darstellt, kann dieses beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein und ist vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom.
Wenn A eine Alkylengruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele solcher Gruppen schließen die Ethylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppen ein, wobei diejenigen Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stärker bevorzugt werden und die Ethylengruppe am meisten bevorzugt wird. Diese Alkylengruppen können unsubstituiert sein, oder sie können mit mindestens einer, und vorzugsweise nur einer, Carboxygruppe substituiert sein.
Wenn A eine solche substituierte Alkylengruppe ist, ist die Verbindung eine Carbonsäure und kann daher Salze und Ester bilden. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art dieser Salze und Ester, vorausgesetzt daß sie, wenn sie zur therapeutischen Verwendung bestimmt sind, pharmazeutisch geeignet sind. Wenn sie für nicht-therapeutische Verwendungen bestimmt sind, z.B. als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer, und möglicherweise aktiverer, Verbindungen, gilt selbst diese Einschränkung nicht. Falls es sich um Ester handelt, sind diese Ester Verbindungen der Formel (I), in welchen der Substituent an der durch A dargestellten Gruppe eine veresterte Carboxygruppe ist, beispielsweise eine Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe.
Wenn dieser Substituent eine Alkoxycarbonylgruppe ist, weist der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf und kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein (d.h. die Gruppe weist insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatome auf). Beispiele umfassen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, Neopentyloxycarbonyl-, 2-Methylbutoxycarbonyl-, 1-Ethylpropoxycarbonyl-, 4-Methylpentyloxycarbonyl-, 3-Methylpentyloxycarbonyl-, 2-Methylpentyloxycarbonyl-, 1-Methylpentyloxycarbonyl-, 3,3-Dimethylbutoxycarbonyl-, 2,2-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,1-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,2-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,3-Dimethylbutoxycarbonyl-, 2,3-Dimethylbutoxycarbonyl-, 2-Ethylbutoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- und Isohexyloxycarbonylgruppen, von denen diejenigen Alkoxycarbonylgruppen bevorzugt werden, in denen der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere die Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppe.
Wenn dieser Substituent eine Aryloxycarbonylgruppe ist, weist der Arylteil 6 bis 10, und vorzugsweise 6 oder 10, Kohlenstoffatome auf und kann unsubstituiert oder substituiert sein, wie oben definiert. Beispiele solcher Arylgruppen, die einen Teil der Aryloxycarbonylgruppe bilden, sind so, wie oben in Bezug auf R² und R³ angegeben. Die am meisten bevorzugte Aryloxycarbonylgruppe ist die Phenoxycarbonylgruppe.
Die unsubstituierten Alkylengruppen sind jedoch am meisten bevorzugt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen A eine Alkylengruppe mit einem Carboxysubstituenten darstellt oder in denen R² oder R³ eine Aralkyl- oder Arylgruppe mit einem Hydroxysubstituenten darstellt, sind sauer und können deshalb ebenfalls mit Basen Salze bilden. Beispiele solcher Salze umfassen Salze mit einem Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder Lithium, Salze mit einem Erdalkalimetall wie Barium oder Calcium, Salze mit einem anderen Metall wie Magnesium oder Aluminium, Salze organischer Basen wie ein Salz mit Dicyclohexylamin, und Salze mit einer basischen Aminosäure wie Lysin oder Arginin. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung in ihrem Molekül eine basische Gruppe enthält [zum Beispiel einen Amino- oder Alkylaminosubstituenten als Substituenten (a) oder (b)], kann sie auch Säureadditionssalze bilden. Beispiele solcher Säureadditionssalze umfassen Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Todwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Salze mit niedrigeren Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Salze mit Arylsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Salze mit organischen Carbonsäuren wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure, und Salze mit Aminosäuren wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten notwendigerweise mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen, zumindest im heterocyclischen Ring, und können daher optische Isomere bilden. Obwohl diese hier alle durch eine einzige Molekülformel dargestellt sind, umfaßt die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen, isolierten Isomere als auch deren Gemische, einschließlich den Racematen. Wenn stereospezifische Syntheseverfahren verwendet werden oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, können einzelne Isomere direkt hergestellt werden; andererseits können, wenn ein Isomerengemisch hergestellt wird, die einzelnen Isomere durch herkömmliche Trennverfahren erhalten werden.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, in denen
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen:
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der unter Alkylgruppen mi 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxygruppen, Halogenatomen und Nitrogruppen ausgewählt ist,
eine Naphthylmethylgruppe,
eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Halogenatomen und Nitrogruppen ausgewählt ist,
eine Naphthylgruppe oder
eine Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isooxazolyl- oder Isothlazolylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe bedeutet, und
A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der unter Carboxygruppen und Alkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ausgewählt ist, bedeutet.
Eine stärker bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, in denen
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen:
ein Wasserstoffatom,
eine Methylgruppe,
eine Benzyl- oder Phenethylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem unter Methylgruppen, Methoxygruppen, Fluoratomen, Chloratomen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist,
eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem unter Methylgruppen, Methoxygruppen, Fluoratomen, Chloratomen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder
eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe,
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, und
A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Eine noch stärker bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, in denen
W ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und X eine Gruppe der Formel -NH- darstellt oder X ein Schwefelatom bedeutet und W eine Gruppe der Formel -NH- darstellt,
R² ein Wasserstoffatom,
eine Benzylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem unter Methylgruppen, Methoxygruppen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder
eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem unter Methylgruppen, Methoxygruppen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist,
bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, und
A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die am meisten bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen
W ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und X eine Gruppe der Formel -NH- darstellt,
R² ein Wasserstoffatom,
eine Benzylgruppe oder
eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem unter Methylgruppen und Methoxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, und
A eine Ethylengruppe bedeutet.
Spezifische Beispiele individueller Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der oben gezeigten Formeln (Ia) und (Ib), in denen A, R², R³, R&sup4; und X¹ wie in Tabelle 1 beziehungsweise in Tabelle 2 definiert sind, d.h. Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (Ia) und Tabelle 2 bezieht sich auf Formel (Ib). In den Tabellen wurden zur Kennzeichnung bestimmter Gruppen die folgenden Abkürzungen verwendet:
Bu Butyl
Bz Benzyl
Et Ethyl
Me Methyl
Ph Phenyl
Pr Propyl Tabelle 1 Verb. Nr. 2-Thienyl 3-Thienyl 2-Furyl 3-Furyl 4-Thiazolyl 3-Pyridyl 1-Naphthyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verb. Nr. 2-Thienyl 3-Thienyl 2-Furyl 3-Furyl 4-Thiazolyl 3-Pyridyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verb. Nr. 1-Naphthyl Tabelle 2 Verb. Nr. 2-Thienyl 3-Thienyl 2-Furyl 3-Furyl 4-Thiazolyl 3-Pyridyl 1-Naphthyl Tabelle 2 (Fortsetzung) Verb. Nr. 2-Thienyl 3-Thienyl 2-Furyl 3-Furyl 4-Thiazolyl 3-Pyridyl Tabelle 2 (Fortsetzung) Verb. Nr. 1-Naphthyl
Von den oben aufgeführten Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen die Verbindungen Nr. 1-1, 1-2, 1-5, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-16, 1-17, 1-25, 1-26, 1-28, 1-30, 1-31, 1-34, 1-35, 1-38, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-47, 1-61, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 2-1, 2-5, 2-7, 2-14, 2-34, 2-38, 2-40, 2-47, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72 und 2-73, und die stärker bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 1-1, 1-2, 1-5, 1-7, 1-8, 1-14, 1-25, 1-28, 1-30, 1-34, 1-38, 1-41, 1-47, 1-61, 1-69, 1-70, 1-74, 1-78, 2-1, 2-7, 2-14, 2-66, 2-67 und 2-68. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr.:
1-1. N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid;
1-14. N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid;
1-28. N-(2-Nitrooxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-carboxamid;
1-34. N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-4-carboxamid;
1-47. N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2-oxooxazolidin-4-carboxamid;
1-61. N-(2-Nitrooxyethyl)-5-benzyl-2-oxooxazolidin-4- carboxamid;
2-1. N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-carboxamid;
2-14. N-(2-Nitrooxyethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxothiazolidin-5-carboxamid.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet zur Herstellung von Verbindungen dieses Typs gut bekannt sind. Zum Beispiel können sie, allgemein ausgedrückt, hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
(in der W, X, R² und R³ wie oben definiert sind) oder eines aktiven Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III):
(in der R&sup4; und A wie oben definiert sind und Z ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeutet) unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV):
(in der W, X, R², R³, R&sup4;, A und Z wie oben definiert sind); und, wenn Z ein Wasserstoffatom darstellt, Nitrierung der Verbindung der Formel (IV) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I);
und wahlweise Überführung des Produkts in ein Salz oder einen Ester.
Im einzelnen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden wie in den folgenden Reaktionsschemata A und B veranschaulicht: Reaktionsschema A: Stufe A1 Reaktionsschema B: Stufe B1 Stufe B2
In den obigen Formeln sind W, X, R², R³, R&sup4; und A wie oben definiert.
In Stufe A1 dieses Reaktionsschemas wird die Verbindung der Formel (I) hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (II) oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (IIIa) umgesetzt wird. Das reaktive Derivat kann zum Beispiel ein Säurehalogenid, ein gemischtes Säureanhydrid oder ein aktivierter Ester sein; alternativ dazu kann die Reaktion unter Verwendung der freien Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgeführt werden.
Wenn ein Säurehalogenid der Verbindung der Formel (II) verwendet wird (das "Säurehalogenid-Verfahren"), wird die Verbindung der Formel (II) zuerst mit einem Halogenierungsmittel (zum Beispiel Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid) umgesetzt unter Bildung eines Säurehalogenids, und anschließend wird dieses Säurehalogenid mit einer Verbindung der Formel (IIIa) umgesetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base ausgeführt werden.
Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art der verwendeten Base, vorausgesetzt daß sie keine nachteilige Wirkung auf die Reagenzien hat. Beispiele von Basen, die verwendet werden können, umfassen: organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat und Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Von diesen werden die organischen Amine bevorzugt.
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien, zumindest einigermaßen auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch, cycloaliphatisch oder aromatisch sein können, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone wie Aceton; Amide, insbesondere Fettsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Von diesen werden die Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ether und Amide bevorzugt.
Diese Reaktionen können über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 ºC bis 150 ºC auszuführen, sowohl was die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit dem Halogenierungsmittel als auch was die Reaktion der Verbindung der Formel (IIIa) mit dem Säurehalogenid betrifft; stärker bevorzugt wird die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit dem Halogenierungsmittel bei einer Temperatur von -10 ºC bis 50 ºC ausgeführt und wird die Reaktion der Verbindung der Formel (IIIa) mit dem Säurehalogenid bei einer Temperatur von 0 ºC bis 100 ºC ausgeführt. Die für die Reaktionen erforderliche Zeit kann ebenfalls stark schwanken, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und des verwendeten Lösungsmittels. Vorausgesetzt die Reaktion wird unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen ausgeführt, reicht jedoch eine Zeitspanne von 15 Minuten bis zu 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis zu 16 Stunden, gewöhnlich für jede der Reaktionen aus.
Das Verfahren mit dem gemischten Säureanhydrid kann ausgeführt werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einem Alkylhalogencarbonat (in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), einem Dialkylcyanophosphonat (in dem jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist) oder einem Diarylphosphorylazid (in dem jede Arylgruppe so ist, wie oben in Bezug auf R² und R³ definiert) unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids und anschließendes Umsetzen des Produkts mit einer Verbindung der Formel (IIIa).
Die Herstellung des gemischten Säureanhydrids kann ausgeführt werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einem Alkylhalogencarbonat wie Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, einem Dialkylcyanophosphonat wie Dimethylcyanophosphonat oder Diethylcyanophosphonat, oder einem Diarylphosphorylazid wie Diphenylphosphorylazid, Di(p-nitrophenyl)phosphorylazid oder Dinaphthylphosphorylazid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt und vorzugsweise in Gegenwart einer Base.
Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art der Basen und inerten Lösungsmittel, die in dieser Reaktion verwendet werden können, und sie sind ähnlich denen, die, wie oben beschrieben, in dem Säurehalogenidverfahren verwendet werden können.
Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 ºC bis 50 ºC, stärker bevorzugt von 0 ºC bis 30 ºC, auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark schwanken, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und des verwendeten Lösungsmittels. Vorausgesetzt die Reaktion wird unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen ausgeführt, reicht jedoch eine Zeitspanne von 15 Minuten bis zu 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis zu 16 Stunden, gewöhnlich aus.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (IIIa) mit dem gebildeten gemischten Säureanhydrid wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt und kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base ausgeführt werden. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art der Basen und inerten Lösungsmittel, die in dieser Reaktion verwendet werden können, und sie sind ähnlich denen, die, wie oben beschrieben, in dem Säurehalogenidverfahren verwendet werden können.
Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 ºC bis 100 ºC, stärker bevorzugt von -10 ºC bis 50 ºC, aus zuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark schwanken, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und des verwendeten Lösungsmittels. Vorausgesetzt die Reaktion wird unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen ausgeführt, reicht jedoch eine Zeitspanne von 15 Minuten bis zu 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis zu 16 Stunden, gewöhnlich aus.
In diesem Verfahren kann, wenn ein Dialkylcyanophosphonat oder ein Diarylphosphorylazid als Reagens verwendet wird, die Reaktion der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise mit der Verbindung der Formel (IIIa) im Reaktionssystem und in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
Das Verfahren mit dem aktivierten Ester kann ausgeführt werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol) mit einem aktiven Veresterungsmittel (zum Beispiel einer N-Hydroxyverbindung wie N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol) unter Bildung einer aktivierten Esterverbindung und anschließendes Umsetzen des Produkts mit einer Verbindung der Formel (IIIa).
Die zur Herstellung der aktivierten Esterverbindung verwendete Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, und die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind ähnlich denen, die, wie oben beschrieben, in dem Säurehalogenid-Verfahren verwendet werden.
Diese Reaktionen können über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion zur Herstellung der aktivierten Esterverbindung bei einer Temperatur von -20 ºC bis 50 ºC, stärker bevorzugt von -10 ºC bis 30 ºC, aus zuführen, und die Reaktion der aktivierten Esterverbindung mit der Verbindung der Formel (IIIa) wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 ºC bis 50 ºC, stärker bevorzugt bei -10 ºC bis 30 ºC, ausgeführt. Die für die Reaktionen erforderliche Zeit kann ebenfalls stark schwanken, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und des verwendeten Lösungsmittels. Vorausgesetzt die Reaktion wird unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen ausgeführt, reicht jedoch eine Zeitspanne von 15 Minuten bis zu 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis zu 16 Stunden, gewöhnlich für jede der Reaktionen aus.
Das Kondensationsverfahren wird ausgeführt durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (IIIa) direkt in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 1-(N,N-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid. Die in diesem Verfahren verwendeten Reaktionsbedingungen sind ähnlich denen, die, wie oben beschrieben, in dem Verfahren mit dem aktivierten Ester verwendet werden.
Wenn die Verbindung der Formel (II) eine Aminogruppe oder eine Monoalkylaminogruppe enthält und die Verbindung der Formel (IIIa) eine Carboxygruppe enthält, wird es bevorzugt, eine Verbindung zu verwenden, in der diese Gruppen geschützt sind. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art der Schutzgruppe und jede solche Gruppe, die in der organischen Synthesechemie gewöhnlich verwendet wird, kann in dieser Reaktion gleichermaßen verwendet werden. Beispiele geeigneter Schutzgruppen für Amino- oder Monoalkylaminogruppen umfassen die tert.-Butoxycarbonylgruppe und die Halogenacetylgruppen, beispielsweise die Chloracetyl-, Bromacetyl- oder Iodacetylgruppe. Beispiele von Schutzgruppen für Carboxygruppen umfassen: die tert.-Butylgruppe und Alkoxybenzylgruppen, deren Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie die p-Methoxybenzylgruppe.
Nach Ablauf der obigen Reaktion kann die Schutzgruppe durch herkömmliche Verfahren, die auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie gut bekannt sind, entfernt werden, und das genaue Verfahren, das zu wählen ist, hängt von der Art der Schutzgruppe ab.
Wenn die Schutzgruppe beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonyl-, tert.-Butyl- oder Alkoxybenzylgruppe ist, kann sie durch Umsetzen der geschützten Verbindung in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan; oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol) mit einer Säure (zum Beispiel einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure; oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) bei einer Temperatur von 0 ºC bis 50 ºC (stärker bevorzugt bei ungefähr Raumtemperatur) über eine Zeit von 30 Minuten bis 5 Stunden (stärker bevorzugt von 1 bis 2 Stunden) entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Halogenacetylgruppe ist, kann sie durch Umsetzen der geschützten Verbindung in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel einem Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; oder einem Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid) mit Thioharnstoff bei einer Temperatur von 0 ºC bis 50 ºC (stärker bevorzugt bei ungefähr Raumtemperatur) über eine Zeit von 30 Minuten bis 5 Stunden (stärker bevorzugt 1 bis 2 Stunden) entfernt werden.
Nach Ablauf der Reaktion kann die durch die jeweilige Reaktion erzeugte erwünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. In geeigneten Fällen kann die erwünschte Verbindung beispielsweise durch Abfiltrieren von ausgefallenen Kristallen gewonnen werden. Alternativ dazu kann sie durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließendes Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylacetat gewonnen werden; der Extrakt wird anschließend getrocknet und schließlich wird das Lösungsmittel z.B. durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Falls erforderlich kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Umkristallisieren oder durch die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), die in Verfahren A als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind gut bekannt oder können durch bekannte Verfahren [wie beispielsweise in Aust. J. Chem., 21, 1891 (1968), J. Chem. Soc., 4614 (1958), J. Pharm. Soc. Japan, 73, 949 (1953), Chem. Berichte, 91, 160 (1958) und J. Chem. Soc. Japan, 82, 1075 (1961) beschrieben] leicht hergestellt werden.
Reaktionsschema B liefert ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
In Stufe B1 des Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel (IVa) hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (II) oder ein reaktives Derivat davon mit einer Hydroxyverbindung der Formel (IIIb) umgesetzt wird. Die Reaktion kann unter Verwendung beispielsweise des Säurehalogenidverfahrens, des Verfahren mit dem gemischten Säureanhydrid, des Verfahrens mit dem aktivierten Ester oder des Kondensationsverfahrens durchgeführt werden, wobei alles so ist wie oben in Bezug auf Stufe A1 des Reaktionsschemas A beschrieben.
In Stufe B2 wird die Verbindung der Formel (I) hergestellt, indem die in Stufe B1 hergestellte Hydroxyverbindung der Formel (IVa) mit einem Nitrierungsmittel entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art des verwendeten Nitrierungsmittels, und Beispiele schließen rauchende Salpetersäure, Nitrocollidiniumtetrafluoroborat, Thionylchloridnitrat, Thionylnitrat und Nitroniumtetrafluoroborat ein. Von diesen werden rauchende Salpetersäure, Nitrocollidiniumtetrafluoroborat oder Thionylchloridnitrat bevorzugt.
Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt es hat keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder auf die daran beteiligten Reagenzien und es kann die Reagenzien einigermaßen auflösen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch, cycloaliphatisch oder aromatisch sein können, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone wie Aceton; Nitrile wie Acetonitril; Amide, insbesondere Fettsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Von diesen werden die Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide und Sulfoxide bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 ºC bis 50 ºC, stärker bevorzugt bei umgefähr Raumtemperatur, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark schwanken, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und des verwendeten Lösungsmittels. Vorausgesetzt die Reaktion wird unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen ausgeführt, reicht jedoch eine Zeitspanne von 30 Minuten bis zu 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 Stunde bis zu 10 Stunden, gewöhnlich aus.
Nach Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. In geeigneten Fällen kann die gewünschte Verbindung beispielsweise durch Abfiltrieren von ausgefallenen Kristallen gewonnen werden. Alternativ dazu kann sie durch Hinzufügen von Wasser, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylacetat, Trocknen des Extrakts und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen werden. Falls notwendig kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisieren, oder durch die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Wie nachher gezeigt wird, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung und Prophylaxe von Angina pectoris verwendet werden. Zu diesem Zweck können sie allein oder im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln, Exzipientien oder Adjuvantien verabreicht werden, wie es auf dem Fachgebiet gut bekannt ist. Sie können auf jedem gewünschten Weg, beispielsweise oral oder parenteral, verabreicht werden. Falls gewünscht, können sie in jeder für die beabsichtigte Verabreichungsart geeigneten Formulierung zubereitet werden, beispielsweise können sie für die orale Gabe in Form von Pulver, Granulat, Tabletten oder Kapseln oder für die parenterale Gabe in Form einer Injektion vorliegen. Die Dosierung kann schwanken, abhängig von der Schwere und Art der Erkrankung, sowie den Symptomen, dem Alter und Körpergewicht des Patienten und dem gewählten Verabreichungsweg; jedoch würden wir im Fall einer oralen Gabe normalerweise eine Einzeldosis von 1 bis 1000 mg, insbesondere von 5 bis 300 mg, und im Fall einer intravenösen Injektion eine Einzeldosis von 0,1 bis 100 mg, insbesondere von 0,5 bis 50 mg, vorschlagen. Diese kann ein- oder mehrmals täglich, zum Beispiel ein- bis dreimal pro Tag, verabreicht werden.
Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert, während die Herstellung bestimmter, in diesen Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien durch die nachfolgenden Herstellungen erläutert wird. Anschließend wird die biologische Wirksamkeit einiger der Verbindungen der vorliegenden Erfindung dargelegt.

BEISPIEL 1

(4R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-1)

11,4 ml Triethylamin und 5,3 ml Diethylcyanophosphonat wurden unter Eiskühlung zu einer Suspension aus 4,0 g (4R)-2- Oxothiazolidin-4-carbonsäure und 4,6 g N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt. Das gebildete Gemisch wurde anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, wonach es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das so erhaltene verbleibende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Die auf diese Weise erhaltenen braunen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich 1,68 g der Titelverbindung als farblose, bei 130 - 131 ºC (unter Zersetzung) schmelzende Nadeln ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,54 - 3,73 (4H, Multiplett);
4,31 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
4,58 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
7,81 (1H, Singulett);
8,02 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 2

(4R,5R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxo-5-methylthiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-5)

1,33 ml Triethylamin und 0,36 ml Diethylcyanophosphonat wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension aus 322 mg (4R,5R)-5-Methyl-2-oxothiazolidin-4-carbonsäure und 406 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat in 40 ml trockenen Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde und 25 Minuten lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt. Das gebildete Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das so erhaltene verbleibende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis 20 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei sich 324 mg der Titelverbindung als blaßgelbes Öl ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,61 (3H, Dublett, J = 6 Hz);
3,55 - 3,77 (2H, Multiplett);
4,04 (2H, breites Singulett);
4,59 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
7,61 (1H, Singulett);
7,73 (1H, Triplett, J = 6 Hz).

BEISPIEL 3

N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxo-5-phenylthiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-7)

0,07 ml Triethylamin und 90 mg 1-(N,N-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung aus 105 mg 2-Oxo-5-phenylthiazolidin-4-carbonsäure und 79,5 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt. Das gebildete Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Nagnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das verbleibende gelbe Öl wurde mit Diethylether verrieben. Die Kristalle, die ausfielen, wurden durch Filtration gewonnen und durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis 40 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei sich 34 mg der Titelverbindung als blaßgelbe, bei 139 - 140 ºC schmelzende Kristalle ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,62 - 3,80 (2H, Multiplett);
4,28 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
4,58 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
5,24 (2H, breites Singulett);
7,32 - 7,52 (5H, Multiplett);
7, 64 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 4

N-(2-Nitrooxyethyl)-5,5-dimethyl-2-oxothiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-17)

1,38 ml Triethylamin und 0,37 ml Diethylcyanophosphonat wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension aus 360 mg 5,5-Dimethyl-2-oxothiazolidin-4-carbonsäure und 417 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt und das gebildete Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende blaßgelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis 50 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Diethylether umkristallisiert, wobei sich 180 mg der Titelverbindung als farblose, bei 98 - 100 ºC schmelzende Kristalle ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,51 (3H, Singulett);
1,74 (3H, Singulett);
3,63 - 3,72 (2H, Multiplett);
4,13 (1H, Singulett);
4,59 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
6,52 (1H, Singulett);
6,95 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 5

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(furan-2-yl)-2-oxothiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-10)

1,58 ml Triethylamin und 0,47 ml Diethylcyanophosphonat wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension aus 500 mg 5-(Furan-2-yl)-2-oxothiazolidin-4-carbonsäure und 476 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Die Kristalle, die ausfielen, wurden mit Diisopropylether verrieben und durch Filtration gewonnen. Diese Kristalle wurden aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei sich 400 mg der Titelverbindung als farblose, bei 117 - 118 ºC schmelzende Kristalle ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,53 - 3,74 (2H, Multiplett);
4,41 (1H, Singulett);
4,57 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
5,37 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
6,34 - 6,38 (2H, Multiplett);
7,40 (1H, Singulett);
7,80 (1H, Singulett);
7,87 (1H, Singulett).

BEISPIEL 6

N-Methyl-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid- Monohydrat (Verbindung Nr. 1-26)

0,95 ml Triethylamin, 1,0 g 2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure und 1,30 g 1-(N,N-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension aus 1,24 g N-Methyl-N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrat in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt, und das gebildete Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Nagnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Ethylacetat im Volumenverhältnis 4 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt. Das so erhaltene farblose Öl wurde zur Auslösung der Kristallisation mit einer kleinen Menge Tetrahydrofuran verrieben. Die Kristalle, die ausfielen, wurden durch Filtration gewonnen und aus Aceton umkristallisiert, wobei sich 50 mg der Titelverbindung als farblose, bei 110 - 112 ºC schmelzende Kristalle ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
2,64 (3H, Singulett);
3,23 - 3,27 (2H, Multipiett);
3,60 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 12 Hz);
3,77 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8 & 12 Hz);
4,33 - 4,37 (2H, Multiplett);
4,70 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 8 Hz);
8,47 (1H, Singulett).

BEISPIEL 7

N-(2-Nitrooxyethyl)-3-methyl-2-oxothiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-2)

1,33 ml Triethylamin und 0,36 ml Diethylcyanophosphonat wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension aus 402 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 326 mg 3-Methyl- 2-oxothiazolidin-4-carbonsäure in 35 ml trockenen Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt, und das gebildete Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridiösung gewaschen. Anschließend wurde es über wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der kristalline Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 247 mg der Titelverbindung als farblose, bei 105 - 106 ºC schmelzende Kristalle ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
2,94 (3H, Singulett);
3,32 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 12 Hz);
3,63 - 3,78 (3H, Multiplett);
4,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 9 Hz);
4,56 - 4,67 (2H, Multiplett);
7,13 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 8

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(1-naphthyl)-2-oxothiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-25)

1,23 ml Triethylamin und 0,36 ml Diethylcyanophosphonat wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension aus 370 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 500 mg 5-(1-Naphthyl)-2-oxothiazolidin-4-carbonsäure in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt. Das gebildete Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der kristalline Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 367 mg der Titelverbindung als farblose, bei 151 - 153 ºC schmelzende Kristalle ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,40 - 3,60 (2H, Multiplett);
4,51 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
4,55 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
5,83 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
7,53 - 7,64 (3H, Multiplett);
7,76 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
7,91 - 8,03 (2H, Multiplett);
8,18 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
8,52 (1H, Triplett, J = 6 Hz);
8,61 (1H, Singulett).

BEISPIEL 9

N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxo-5-(2-thienyl)thiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-8)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 350 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 400 mg 2-Oxo-5-(2-thienyl)thiazolidin-4-carbonsäure verwendet, wobei (nach Umkristallisieren aus Ethanol) 260 mg der Titelverbindung als farblose, bei 120 - 122 ºC schmelzende Kristalle erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,50 - 3,78 (2H, Multiplett);
4,28 - 4,30 (1H, Multiplett);
4,57 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
5,56 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
6,95 (1H, Dublett von Dubletts, J = 3 & 5 Hz);
7,13 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
7,26 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
7,74 (1H, Singulett);
7,77 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 10

N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxo-5-(3-pyridyl)thiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-16)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 300 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 330 mg 2-Oxo-5-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure verwendet, wobei (nach Umkristallisieren aus Ethanol) 140 mg der Titelverbindung als farblose, bei 139 - 140 ºC schmelzende Kristalle erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,50 - 3,75 (2H, Multiplett);
4,21 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
4,57 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 12 Hz);
5,31 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
7,31 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 8 Hz);
7,78 - 7,92 (2H, Multiplett);
8,57 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
8,72 (1H, Singulett).

BEISPIEL 11

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(3-nitrophenyl)-2-oxothiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-12)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 380 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 500 mg 5-(3-Nitrophenyl)-2-oxothiazolidin-4- carbonsäure verwendet, wobei 450 mg der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,65 - 3,85 (2H, Multiplett);
4,35 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
4,64 (2H, Triplett, J = 3 Hz);
5,30 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
7,02 (1H, Singulett);
7,27 (1H, breites Singulett);
7,62 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,84 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
8,22 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
8,38 (1H, Singulett).

BEISPIEL 12

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2-oxothiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-14)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 401 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 500 mg 5-(4-Nethoxyphenyl)-2-oxothiazolidin- 4-carbonsäure verwendet, wobei (nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid) 408 mg der Titelverbindung als farblose, bei 142 - 143 ºC schmelzende Kristalle erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,50 - 3,72 (2H, Multiplett);
3,81 (3H, Singulett);
4,20 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
4,56 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
5,21 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
6,87 (2H, Dublett, J = 9 Hz);
7,40 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,67 (1H, Singulett);
7,76 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 13

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-oxothiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-13)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 394 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 500 mg 5-(4-Chlorhenyl)-2-oxothiazolidin- 4-carbonsäure verwendet, wobei (nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid) 350 mg der Titelverbindung als farblose, bei 125 - 127 ºC schmelzende Nadeln erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,50 - 3,80 (2H, Multiplett);
4,18 (1H, Singulett);
4,57 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
5,24 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
7,33 (2H, Dublett, J = 9 Hz);
7,43 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,91 (1H, Singulett);
7,94 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 14

N-(3-Nitrooxypropyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-68)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 1,25 g N-(3-Nitrooxypropyl)amin-nitrat und 1,0 g 2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure verwendet, wobei 0,60 g der Titelverbindung als blaßgelbe, bei 83 - 85 ºC schmelzende Kristalle erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
2,01 (2H, Multiplett);
3,35 - 3,56 (2H, Multiplett);
3,63 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 11 Hz);
3,81 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 11 Hz);
4,34 - 4,40 (1H, Multiplett);
4,54 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
6,97 (1H, Singulett);
7,04 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 15

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-28)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 210 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 250 mg 5-Benzyl-2-oxothiazolidin-4-carbonsäure verwendet, wobei (nach Umkristallisieren aus Ethanol) 220 mg der Titelverbindung als blaßgelbe, säulenartige, bei 123 - 124 ºC schmelzende Kristalle erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,09 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 & 14 Hz);
3,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7 & 14 Hz);
3,45 - 3,75 (2H, Multiplett);
4,03 (1H, Singulett);
4,30 - 4,40 (1H, Multiplett);
4,55 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
7,20 - 7,38 (5H, Multiplett);
7,53 (1H, Singulett);
7,68 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 16

(4R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-1)

16(a) (4R)-N-(2-Hydroxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid

0,9 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden zu einer Suspension aus 1,0 g (4R)-2-Oxothiazolidin- 4-carbonsäure in 20 ml Benzol hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine Lösung des verbleibenden blaßgelben Öls in 10 ml Methylenchlorid wurde dann tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung aus 1,25 g 2-Ethanolamin in 25 ml Nethylenchlorid hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis 9 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt. Die so erhaltenen farblosen Kristalle wurden aus Ethylacetat weiter umkristallisiert, wobei sich 0,65 g der Titelverbindung als farblose, bei 116 - 118 ºC schmelzende Plättchen ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,20 - 3,40 (1H, Multiplett);
3,50 - 3,80 (5H, Multiplett);
4,33 (1H, Multiplett);
7,36 (1H, breites Singulett);
7,57 (1H, Singulett).

16 (b) (4R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid

0,44 g Nitroniumtetrafluoroborat und eine Lösung aus 0,41 g 2,4,6-Collidin in 20 ml Acetonitril wurden bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 0 ºC zu 30 ml Acetonitril hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurden 0,50 g (4R)-N-(2-Hydroxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid zu dem Gemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Die so erhaltenen blaßgelben Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich 86 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle ergaben.
Der Schmelzpunkt und das Magnetische Kernresonanzspektrum des Produkts waren mit denjenigen der Verbindung, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, identisch.

BEISPIEL 17

(4R)-N-[1-(Nitrooxymethyl)ethyl]-2-oxothiazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-30)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 1,5 g (4R)-2-Oxothiazolidin- 4-carbonsäure und 2,3 g 1-(Nitrooxymethyl)ethylamin-nitrat verwendet, wobei (nach Umkristallisieren aus Ethanol) 0,35 g der Titelverbindung als farblose, bei 112 - 114 ºC schmelzende Kristalle erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,27 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,68 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
4,25 - 4,60 (4H, Multiplett);
7,49 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
7,72 (1H, Singulett).

BEISPIEL 18

(4R)-N-(2-Nitrooxypropyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-31)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 2,0 g (4R)-2-Oxothiazolidin- 4-carbonsäure und 3,0 g N-(2-Nitrooxypropyl)amin-nitrat verwendet, wobei (nach Umkristallisieren aus Ethanol) 24 mg der Titelverbindung als blaßgelbe, bei 70 - 72 ºC schmelzende Kristalle erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,38 (3H, Dublett, J = 6 Hz);
3,35 - 3,90 (4H, Multiplett);
4,35 - 4,50 (1H, Multiplett);
5,20 - 5,40 (1H, Multiplett);
6,99 (1H, Singulett);
7,16 (1H, breites Singulett)

BEISPIEL 19

(4S)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-34)

3,2 ml Triethylamin und 1,5 ml Diethylcyanophosphonat wurden unter Eiskühlung zu einer Suspension aus 1,0 g (4S)-2-Oxooxazolidin-4-carbonsäure und 1,55 g N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt; danach wurde das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, wonach es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde.
Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das so erhaltene verbleibende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als gelblich braune Kristalle ergab. Diese Rohkristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich 0,25 g der Titelverbindung als farblose, bei 102 - 103 ºC schmelzende Nadeln ergaben.
Nagnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,40 - 3,58 (2H, Multiplett);
4,10 - 4,30 (2H, Multiplett);
4,45 (1H, Triplett, J 8 Hz);
4,56 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
7,96 (1H, Singulett);
8,42 (1H, Triplett, J = 5 Hz).

BEISPIEL 20

(4S,5R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-35)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 19 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 180 mg (4S,5R)-5-methyl-2- oxooxazolidin-4-carbonsäure und 230 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat verwendet, wonach das Produkt aus Nethylenchlorid umkristallisiert wurde, wobei 41 mg der Titelverbindung als farblose, bei 81,5 - 82,5 ºC schmelzende Nadeln erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,55 (3H, Dublett, J = 6 Hz) ;
3,53 - 3,71 (2H, Multiplett);
3,89 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
4,58 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
4,65 - 4,75 (1H, Multiplett);
7,17 (1H, breites Singulett);
7,80 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 21

(4S,5R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxo-5-phenyloxazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-40)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 19 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 130 mg (4S,5R)-2-Oxo- 5-phenyloxazolidin-4-carbonsäure und 127 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat verwendet, wobei 72 mg der Titelverbindung als farblose, bei 122 - 124 ºC schmelzende Plättchen erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,58 - 3,69 (2H, Multiplett);
4,16 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
4,60 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
5,66 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
7,33 - 7,53 (6H, Multiplett);
7,99 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 22

N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxo-5-(2-thienyl)oxazolidin- 4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-41)

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 19 beschriebenen wurde wiederholt, jedoch wurden 500 mg 2-Oxo-5-(2-thienyl)oxazolidin-4-carbonsäure und 488 mg N-(2-Nitrooxyethyl)aminnitrat verwendet, wobei 190 mg der Titelverbindung als blaßgelbe, bei 101 - 103 ºC schmelzende Plättchen erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,54 - 3,73 (2H, Multiplett);
4,32 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
4,58 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
5,88 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
7,02 (1H, Triplett, J = 3 Hz);
7,19 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
7,35 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
7,58 (1H, breites Singulett);
7,80 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 23

N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-carboxamid (Verbindung Nr. 2-1)

0,85 ml Triethylamin und 0,53 ml Diphenylphosphorylazid wurden unter Eiskühlung zu einer Suspension aus 0,30 g 2-Oxothiazolidin-5-carbonsäure (hergestellt wie in Herstellung 3 beschrieben) und 0,41 g N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden mit Diisopropylether verrieben, durch Filtration gewonnen und gewaschen, wobei sich 0,40 g der Titelverbindung als farbloses, bei 114 - 115 ºC schmelzendes Pulver ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,50 - 3,67 (2H, Multiplett);
3,68 - 3,80 (1H, Multiplett);
3,90 - 4,02 (1H, Multiplett);
4,34 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 8 Hz);
4,57 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
6,96 (1H, breites Singulett);
7,90 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 24

(5S)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-5-carboxamid (Verbindung Nr. 2-34)

0,35 ml Triethylamin und 0,22 ml Diphenylphosphorylazid wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension aus 110 mg (5S)-2-Oxooxazolidin-5-carbonsäure (hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem in Herstellung 3 beschriebenen) und 170 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Das so erhaltene blaßgelbe Öl wurde mit Ethylacetat verrieben, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und gewaschen, wobei sich 79,8 mg der Titelverbindung als farbloses, bei 101 - 103 ºC schmelzendes Pulver ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,55 - 3,78 (3H, Multiplett);
3,88 (1H, Triplett, J = 9 Hz);
4,58 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
4,94 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 9 Hz);
6,72 (1H, Singulett);
7, 62 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 25

(4R)-N-(4-Nitrooxybutyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-67)

25(a) (4R)-N-(4-Hydroxybutyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 16(a) beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 1,2 g (4R)-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure und 2,23 g N-(4-Hydroxybutyl)amin, wurden 0,735 g der Titelverbindung als farblose, bei 81 - 83 ºC schmelzende Kristalle erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,51 - 1,75 (4H, Multiplett);
3,25 - 3,40 (3H, Multiplett);
3,55 - 3,75 (4H, Multiplett);
4,27 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
7,44 (1H, breites Singulett);
7,76 (1H, Singulett).

25(b) (4R)-N-(4-Nitrooxybutyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 16(b) beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 195 mg Nitroniumtetrafluoroborat, 157 mg 2,4,6-Collidin und 218 mg (4R)-N-(4-Hydroxybutyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid [hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben], wurden 55 mg der Titelverbindung als farblose, bei 68 - 70 ºC schmelzende Nadeln erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,60 - 1,87 (4H, Multiplett);
3,25 - 3,46 (2H, Multiplett);
3,61 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 11 Hz);
3,79 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 & 11 Hz);
4,38 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 9 Hz);
4,49 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
7,15 (1H, Triplett, J = 6 Hz);
7,35 (1H, Singulett).

BEISPIEL 26

(4S)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-1)

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 1,0 g (4S)-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure und 1,15 g N- (2-Nitrooxyethyl)aminnitrat, wurden 0,50 g der Titelverbindung als blaßgelbe, bei 129 - 130 ºC (unter Zersetzung) schmelzende Nadeln erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,30 - 3,37 (1H, Multiplett);
3,47 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 11 Hz);
3,63 - 3,71 (1H, Multiplett);
4,25 - 4,30 (1H, Multiplett);
4,56 (2H, Triplett. J = 5 Hz);
8,28 (1H, Singulett);
8,36 (1H, Triplett, J = 5 Hz).

BEISPIEL 27

(4R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-4-carboxamid (Verbindung Nr. 1-34)

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 0,23 g (4R)-2-Oxooxazolidin-4-carbonsäure und 0,36 g N-(2-Nitrooxyethyl)aminnitrat, wurden 0,16 g der Titelverbindung als farblose, bei 110 - 112 ºC schmelzende Nadeln erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,47 - 3,72 (2H, Multiplett);
4,30 - 4,36 (1H, Multiplett);
4,47 - 4,63 (4H, Multiplett);
7,31 (1H, Singulett);
7,89 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 28

(5R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-5-carboxamid (Verbindung Nr. 2-34)

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 0,32 g (5R)-2-Oxooxazolidin-5-carbonsäure, 0,50 g N-(2-Nitrooxyethyl)aminnitrat und 0,63 ml Diphenylphosphorylazid, wurden 0,11 g der Titelverbindung als blaßgelbe, bei 103 -105 ºC schmelzende Plättchen erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; und hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,57 - 3,77 (3H, Multiplett);
3,90 (1H, Triplett, J = 9 Hz);
4,60 (2H, Triplett, J = 5 Hz),
4,96 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 9 Hz);
6,64 (1H, Singulett);
7,58 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 29

(4R,5S)-N-(2-Nitrooxyethyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin- 5-carboxamid (Verbindung Nr. 2-38)

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 167 mg (4R,5S)-2- Oxo-4-methyloxazolidin-5-carbonsäure, 234 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 0,30 ml Diphenylphosphorylazid, wurden 40 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; und hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,44 (3H, Dublett, J = 6 Hz);
3,57 - 3,72 (2H, Multiplett);
3,94 - 4,04 (1H, Multiplett);
4,43 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
4,58 (2H, Triplett, J = 5 Hz);
6,86 (1H, Singulett);
7,59 (1H, breites Singulett).

BEISPIEL 30

(4S,5R)-N-(2-Nitrooxyethyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin- 5-carboxamid (Verbindung Nr. 2-38)

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 312 mg (4S,5R)-2- Oxo-4-methyloxazolidin-5-carbonsäure, 372 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 0,47 ml Diphenylphosphorylazid, wurden 83 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,46 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,57 - 3,75 (2H, Multiplett);
4,00 - 4,10 (1H, Multiplett);
4,49 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
4,52 - 4,66 (2H, Multiplett);
6,23 (1H, Singulett);
7,44 (1H, Triplett, J = 6 Hz).

BEISPIEL 31

N-(2-Nitrooxyethyl)-4-phenyl-2-oxooxazolidin-5-carboxamid (Verbindung Nr. 2-40)

Einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen folgend, jedoch unter Verwendung von 112 mg 2-Oxo-4- phenyloxazolidin-5-carbonsäure, 110 mg N-(2-Nitrooxyethyl)amin-nitrat und 0,24 ml Diphenylphosphorylazid, wurden 12 mg der Titelverbindung als farblose, bei 122 - 124 ºC schmelzende Kristalle erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,62 - 3,76 (2H, Multiplett);
4,55 - 4,65 (2H, Multiplett);
4,70 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
5,05 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
6,45 (1H, Singulett);
7,30 - 7,43 (6H, Multiplett).

HERSTELLUNG 1

3-(N-Benzyldithiocarbonylamino)-2-hydroxypropionsäuremethylester

5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Suspension aus 2,0 g DL-Isoserin in 20 ml Methanol hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage und Nächte bei Raumtemperatur stehengelassen. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand wurde mit Benzol gemischt, und das Lösungsmittel wurde durch azeotrope Destillation bis zur Trockne entfernt. Der Rückstand wurde in 13 ml Pyridin aufgelöst, und 2,8 ml Triethylamin und 1,6 ml Kohlenstoffdisulfid wurden der Lösung unter Eiskühlung und Rühren hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, wonach 1,6 ml Benzylchlorid hinzugefügt wurden, und das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung über Nacht stehengelassen. Danach wurde es in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Danach wurde der Extrakt zuerst mit 1 N wäßriger Salzsäure und dann mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, wonach er über wasserfreiem Nagnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 2 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei sich 2,68 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
2,90 - 3,30 (1H, breites Singulett);
3,82 (3H, Singulett);
3,95 - 4,05 (1H, Multiplett);
4,13 - 4,32 (1H, Multiplett);
4,45 (1H, breites Singulett);
4,53 (2H, Singulett);
7,20 - 7,43 (6H, Multiplett).

HERSTELLUNG 2

3-Amino-2-(benzylthiocarbonylthio)propionsäure-Hydrochlorid

2,0 ml Thionylchlorid wurden unter Eiskühlung zu 2,68 g 3-(N-Benzyldithiocarbonylamino)-2-hydroxypropionsäuremethylester (hergestellt wie in Herstellung 1 beschrieben) hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde es durch Destillation unter vermindertem Druck von überschüssigem Thionylchlorid befreit. Das so erhaltene verbleibende gelbe Öl wurde mit 40 ml 3 N wäßriger Salzsäure gemischt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch abgekühlt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, und die ausgefallenen blaßgelben Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei sich 1,42 g der bei 182 - 185 ºC (unter Zersetzung) schmelzenden Titelverbindung ergaben.
Nagnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,10 - 3,60 (2H, Multiplett);
4,38 (2H, Singulett);
4,53 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
7,28 - 7,42 (5H, Multiplett).

HERSTELLUNG 3

2-Oxothiazolidin-5-carbonsäure

12,0 ml einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Suspension aus 1,2 g 3-Amino-2-(benzylthiocarbonylthio)propionsäure-Hydrochlorid in 35 ml Ethanol hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, wonach 12,0 ml 1 N wäßrige Salzsäure unter Eiskühlung hinzugefügt wurden. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand wurde in Diethylether aufgelöst, und die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,50 g eines farblosen Pulvers ergaben. Dieses Pulver wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich 0,25 g der Titelverbindung als farblose, bei 148 - 150 ºC schmelzende, säulenartige Kristalle ergaben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3; + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
3,68 - 3,80 (1H, Multiplett);
3,94 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 10 Hz);
4,43 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 8 Hz);
6,34 (1H, breites Singulett).

BIOLOGISCHE AKTIVITÄT

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine starke kollaterale gefäßerweiternde Wirksamkeit aufweisen und nicht dem "first-pass"-Effekt unterliegen, wie durch das folgende Experiment an betäubten Hunden gezeigt wird, womit gezeigt wird, daß die Verbindungen zur Behandlung und Vorbeugung von Angina pectoris sehr brauchbar sind.

EXPERIMENT 1

Testverfahren für die kollaterale gefäßerweiternde Wirkung

Männliche Beagle-Hunde, jeder mit einem Gewicht zwischen 9 und 13 kg, wurden durch intravenöse Injektion von 30 mg/kg Pentobarbital betäubt, und dann wurde der systemische Blutdruck an der linken Ateria femoralis gemessen. Um den peripheren Blutdruck unterhalb der Okklusions-Stelle der Arteria carotis zu messen, wurde eine Polyethylenkanüle (Atom Venenkatheter, 2F) in eine Gefäßverzweigung der linken Arteria thyreotidea eingeführt. Die linke Arteria carotis wurde mit Hilfe einer Arterienklemme eine Minute lang verschlossen, und der Blutdruck vor der Okklusion (P) und der maximale Abfall des peripheren Blutdrucks (ΔP) wurden gemessen. Danach wurde durch eine in die Vena femoralis eingeführte Polyethylenkanüle eine Testprobe verabreicht. 5, 15, 30, 45 und 60 Minuten nach Verabreichung der Testprobe, wurde die linke Arteria carotis jeweils für eine Minute verschlossen, und wiederum wurden der Blutdruck direkt vor der Okklusion (P') und der maximale Abfall des peripheren Blutdrucks (ΔP') gemessen. Die kollaterale gefäßerweiternde Wirkung jeder Testprobe (der "Kollateral-Index", CI) wurde durch die folgende Gleichung berechnet.
CI = 100 - (ΔP'/P') x 100/(ΔP/P)
Die Verbindungen der Beispiele 1, 19 und 23 wurden alle getestet und zeigten in diesem Test alle eine ausgezeichnete kollaterale gefäßerweiternde Wirkung.

EXPERIMENT 2

Kollaterale gefäßerweiternde Wirkung nach intraportaler Verabreichung

Die eingesetzten Versuchstiere waren dieselben wie in Experiment 1 und wurden auf die gleiche Weise wie in Experiment 1 vorbereitet. Um eine Testprobe auf intraportalem Weg zu verabreichen, wurde das Abdomen entlang der Nittellinie aufgeschnitten und eine der Gefäßverzweigungen der Vena mesenterica wurde freigelegt. Eine Polyethylenkanüle (Atom Venenkatheter, 2F) wurde in Richtung des Blutflusses in die Vene eingeführt. Zur Untersuchung des "first-pass"-Effekts wurde eine Testprobe zuerst intravenös verabreicht und ihre kollaterale gefäßerweiternde Wirkung über 60 Minuten wurde berechnet. Nach 2 bis 3 Stunden wurde eine identische Probe intraportal verabreicht und ihre kollaterale gefäßerweiternde Wirkung über 60 Minuten wurde berechnet.
Die Verbindungen der Beispiel 1, 19 und 23 wurden alle getestet, und alle zeigten in diesem Test eine ausgezeichnete kollaterale gefäßerweiternde Wirkung.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

in der

W ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und X ein Gruppe der Formel -N(R¹)- bedeutet oder W eine Gruppe der Formel -N(R¹)- bedeutet und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet, in der eine wie nachstehend definierte Arylgruppe ein Substituent an einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen:

ein Wasserstoffatom,

eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

eine Aralkylgruppe, in der eine wie nachstehend definierte Arylgruppe ein Substituent an einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen ist,

eine wie nachstehend definierte Arylgruppe,

eine aromatische heterocyclische Gruppe, die einen aromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen aufweist, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist

oder ein kondensiertes Ringsystem, in welchem eine wie oben definierte heterocyclische Gruppe an einen Benzolring ankondensiert ist,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, in der eine wie nachstehend definierte Arylgruppe ein Substituent an einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet und

A eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette bedeutet, und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Carboxysubstituenten substituiert ist,

wobei die Arylgruppen 6 bis 10 Rlngkohlenstoffatome in mindestens einem aromatischen Ring aufweisen und unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert sind,

wobei die Substituenten (a) ausgewählt sind unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Gruppen der Formel -NRaRb, wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,

die Substituenten (b) ausgewählt sind unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Gruppen der Formel -NRaRb, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, Hydroxygruppen und Nitrogruppen;

und deren pharmazeutisch geeignete Salze und Ester.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der A die Alkylengruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder mindestens einer Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und/oder mit mindestens einer Aryloxycarbonylgruppe, in der der Arylteil wie in Anspruch 1 definiert ist, substituiert ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 der Formel (Ia)

in der A, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind und X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 der Formel (Ib)

5. Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, in der X¹ ein Sauerstoffatom bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, in der X¹ ein Schwefelatom bedeutet.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe bedeutet.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen:

ein Wasserstoffatom,

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Halogenatomen und Nitrogruppen ausgewählt ist,

ein Naphthylmethylgruppe,

eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Halogenatomen und Nitrogruppen,

eine Naphthylgruppe oder

eine Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isooxazolyl- oder Isothiazolyl-Gruppe, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe bedeutet.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert ist, bedeutet.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, in der

R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe bedeutet,

R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen:

ein Wasserstoffatom,

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Halogenatomen und Nitrogruppen ausgewählt ist,

ein Naphthylmethylgruppe,

eine Naphthylgruppe oder

eine Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isooxazolyl- oder Isothiazolyl-Gruppe, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe bedeutet und

A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert ist, bedeutet.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, in der

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,

R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen:

ein Wasserstoffatom,

eine Methylgruppe,

eine Benzyl- oder Phenethylgruppe, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem unter Methylgruppen, Methoxygruppen, Fluoratomen, Chloratomen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist,

eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem unter Nethylgruppen, Methoxygruppen, Fluoratomen, Chloratomen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder

eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet und

A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

13. Verbindung nach Anspruch 1, in der

W ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und X eine Gruppe der Formel -NH- darstellt oder X ein Schwefelatom bedeutet und W eine Gruppe der Formel -NH- darstellt,

R² ein Wasserstoffatom,

eine Benzylgruppe die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem unter Nethylgruppen, Methoxygruppen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder

eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem unter Methylgruppen, Methoxygruppen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,

R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, und

A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 1, in der

W ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und X eine Gruppe der Formel -NH- bedeutet,

R² ein Wasserstoffatom,

eine Benzylgruppe oder

eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einer Methylgruppe und/oder Methoxygruppe substituiert ist,

R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,

R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet und

A eine Ethylengruppe bedeutet.

15. Folgende Verbindungen nach Anspruch 1:

N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-carboxamid,

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2-oxothiazolidin-4- carboxamid,

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-carboxamid,

N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-4-carboxamid,

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2-oxooxazolidin-4- carboxamid,

N-(2-Nitrooxyethyl)-5-benzyl-2-oxooxazolidin-4-carboxamid,

N-(2-Nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-carboxamid, und

N-(2-Nitrooxyethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxothiazolidin-5- carboxamid.

16. Zusammensetzung für die Behandlung und Prophylaxe von cardiovaskulären Störungen oder cardiovaskulärer Insuffizienz, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Koronar-Vasodilatanz im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Koronar-Vasodilatanz mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 ist.

17. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch geeignete Salze und Ester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur therapeutischen Verwendung.

18. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von cardiovaskulären Störungen oder von cardiovaskulärer Insuffizienz.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, welches folgende Stufen umfaßt:

Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

(in der W, X, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind) oder eines aktiven Derivats dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel (III)

(in der R&sup4; und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Z ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeutet), unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV)

(in der W, X, R², R³, R&sup4;, A und Z wie oben definiert sind)

und, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, Nitrierung der Verbindung der Formel (IV) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I),

und gegebenenfalls Überführung des Produkts in ein Salz oder Verestern des Produkts.