DE3635696A1

DE3635696A1 - Benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE3635696A1
Application number: DE19863635696
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Uhlendorf; Peter Dr Kuhl; Sigurd Dr Leyck
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-10-21
Filing date: 1986-10-21
Publication date: 1988-04-28

Description

Die Erfindung betrifft Benzo-1,3,2-dithiazol-1,2-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von entzündlichen und allergischen Prozessen.

Lipoxygenase ist ein Enzym, das unter anderem in Thrombozyten, Leukozyten und Lymphozyten vorkommt. Das Enzym beschleunigt die Umwandlung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, insbesondere Arachidonsäure, in Hydroperoxycarbonsäuren.

Die Hydroperoxigruppe kann in Arachidonsäure in die 5-, 8-, 9-, 11-, 12- und 15-Stellung eingeführt werden. Es ist bekannt, daß Lipoxygenase aus Thrombozyten eine Hydroperoxygruppe in die 12-Stellung der Arachidonsäure einführt. Sie wird deshalb als 12-Lipoxygenase bezeichnet. In Leukozyten kommt die 5-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase vor. Die durch das Enzym Lipoxygenase gebildeten Metaboliten der Arachidonsäure - Leukotriene und slow reacting Substance of anaphylaxis (SRS-A) - sind an der Entstehung von entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt. Es besteht daher ein Bedarf an wirksamen Verbindungen, die zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden können, die von Lipoxygenase-Stoffwechselprodukten hervorgerufen werden.

Bisher bekannte Lipoxygenasehemmer sind z. B. Nordihydroguajaretsäure, 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-pyrazolin (DE-OS 27 27 706) oder eine Reihe von Sulfenamiden (EP 65 226).

Es wurde nun überraschend gefunden, daß Benzo-1,3,2-dithiazol- 1,2-dioxide der allgemeinen Formel I

worin

R¹Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-2-Alkoxy und R²Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Pyridyl, Thiazolyl

bedeuten, das Enzym 5-Lipoxygenase in hoher Selektivität hemmen.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
2-(4-Chlorphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
2-(3-Trifluormethylphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
2-Phenyl-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
2-(2-Pyridyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
2-(4-Methoxyphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid 2-(4-Fluorphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid 2-(2-Thiazolyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid 6-Chlor-2-(2-pyridyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Chlor-2-(4-tolyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Chlor-2-(2-thiazolyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Chlor-2-phenyl-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid 6-Methyl-2-phenyl-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Methyl-2-(2-pyridyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Methyl-2-(2-thiazolyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
2-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Methoxy-2-(2-pyridyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Methoxy-2-(2-thiazolyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Methoxy-2-phenyl-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
2-(4-Chlorphenyl)-6-methoxy-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid
6-Methoxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxi-d
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid

Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.

Insbesondere hemmen sie das Enzym 5-Lipoxygenase in hoher Selektivität, während die 12-Lipoxygenase unbeeinflußt bleibt. Diese Hemmwirkung tritt bereits bei Konzentrationen auf, bei denen die Cyclooxygenase nicht gehemmt wird.

Da die Leukotriene als Metaboliten des Arachidonsäure-Abbaus Mediatoren bei der Entstehung von entzündlichen und allergischen Prozessen darstellen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar. Sie können daher als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antithrombotika, Antiallergika, Antiasthmatika und Gastroprotektiva Verwendung finden.

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.

Dabei werden 2,2′-Di-chlorsulfonyl-diphenyl-disulfide der Formel II

in denen R¹ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, durch Halogenierung zu den bisher nicht beschriebenen 2-Chlorsulfonyl-phenyl-sulfenylchloriden der Formel III umgesetzt, in denen R¹ die in Formel I angegebene Bedeutung hat

Als Halogenierungsmittel können alle Reagentien zur Herstellung von Sulfenylchloriden aus Disulfiden zum Einsatz kommen, wie beispielsweise N-Chlorsuccinimid, Sulfurylchlorid oder elementares Chlor. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorwiegend bei Raumtemperatur, ausgeführt. Die 2-Chlorsulfonyl-phenyl-sulfenylchloride werden durch Kristallisation oder Filtration gereinigt und anschließend in Gegenwart eines Chlorwasserstoff- Akzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel mit Aminen der Formel IV, R²-NH₂, worin R² die in Formel I angegebene Bedeutung, zu dem Heterocyclus kondensiert. Die Reaktion zwischen diesen Komponenten ist eine intermolekulare Cyclisierung und wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion geschieht in Gegenwart von Basen, z. B. Alkali- oder Erdalkalicarbonaten, wie Natriumcarbonat oder tertiären Aminen, wie Triethylamin oder Pyridin, und verläuft bei Temperaturen von 0 bis 100°C, vorwiegend bei Raumtemperatur. Die Endprodukte werden nach konventionellen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutischen anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien. Bei oraler Applikation liegt die Dosierung der Verbindungen üblicherweise zwischen 10-1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30-300 mg, und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510- Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert. Die Massenspektren wurden mit dem Gerät Varian MAT 311-A (70 eV) aufgenommen.

Beispiel 1 2-(4-Chlorphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid

Zu einer Mischung aus 2,1 g 4-Chloranilin und 20 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur über 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 4 g 2-Chlorsulfonyl-phenyl-sulfenylchlorid in 16 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 12 Stunden ist dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar. Es wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen zweinormaler Salzsäure und Ether verteilt. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der hellbraune Rückstand wird aus Methanol unter Zusatz von Petrolether umkristallisiert und ergibt 2,8 g 2-(4-Chlorphenyl)-benzo- 1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid als hellbeige Kristalle vom Fp. 197-200°C.
MS: M⁺ m/e 297, basepeak m/e 127.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial 2-Chlorsulfonyl-phenyl-sulfenylchlorid wurde wie folgt hergestellt:
Durch eine Suspension von 10 g 2,2′-Di-chlorsulfonyl-diphenyl- disulfid in 100 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren bei Raumtemperatur ein getrockneter Chlorstrom geleitet. Nach ca. 5 Stunden erhält man eine klare gelbbraune Lösung. Zur Entfernung von überschüssigem Chlor wird Argon durch die Lösung geblasen. Die Lösung wird eingedampft und ergibt ein gelbbraunes Öl, das unter Zusatz von Petrolether kristallisiert. Man erhält 10,1 g 2-Chlorsulfonyl-phenyl-sulfenylchlorid als gelbe Kristalle vom Fp. 59-61°C.
MS: M⁺ m/e 242, basepeak m/e 143.

Beispiel 2 2-(4-Chlorphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 1,1 g 2-Chlorsulfonyl-phenyl-sulfenylchlorid in 15 ml Ether gibt man tropfenweise unter Eiskühlung und heftigem Rühren über ca. 50 Minuten zu einer Mischung von 0,57 g 4-Chloranilin, 0,9 g Triethylamin und 50 ml Ether. Man entfernt das Eisbad und rührt weitere 4 Stunden. Das Triethylaminhydrochlorid wird abfiltriert und gut mit Ether gewaschen. Das Filtrat wird nacheinander mit zweinormaler Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt. Der umkristallisierte Rückstand ist identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1.

Beispiel 3 2-(2-Pyridyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid

Zu 0,7 g 2-Aminopyridin, gelöst in 10 ml Pyridin, tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren über 15 Minuten eine Lösung von 2 g 2-Chlorsulfonyl-phenyl-sulfenylchlorid in ca. 20 ml Dichlormethan. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit ca. 50 ml zweinormaler Salzsäure aufgenommen, der kristalline Rückstand abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Man erhält 1,9 g hellbeige Kristalle von 2-(2-Pyridyl)- benzo-1,3,2-dithiazol-1,1-dioxid vom Fp. 270°.
MS: m/e 264, basepeak m/e 168.

Beispiel 4 2-(3-Trifluormethylphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1- dioxid

Zu einer Lösung von 1,32 g 3-Aminobenzotrifluorid in 10 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren bei Raumtemperatur 2 g 2-Chlorsulfonyl-phenyl-sulfenylchlorid in 10 ml Dichlormethan gegeben. Man läßt ca. 14 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren. Die eingeengte Mischung wird zwischen zweinormaler Salzsäure und Ether verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus Methanol unter Zusatz von Petrolether erhält man 0,45 g fast weiße Kristalle. Die Mutterlauge wird über Kieselgel/Chloroform gereinigt und liefert weitere 0,4 g chromatographisch reines 2-(3-Trifluormethylphenyl)-benzo-1,3,2-dithiazol-1,1- dioxid vom Fp. 178-181°C.
MS: M⁺ m/e 331, basepeak m/e 161.

Claims

1. Benzo-1,3,2-dithiazol-1,2-dioxide der allgemeinen Formel I worinR¹Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-2-Alkoxy und R²Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Pyridyl, Thiazolyl bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II in denen R¹ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Halogenierungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, zu Verbindungen der Formel III umsetzt, die nach Isolierung anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel mit Aminen der Formel IVR²-NH₂ (IV)worin R² die in Formel I angegebene Bedeutung hat, unter Zusatz einer Base bei Temperaturen von 0 bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, zu Verbindungen der Formel I kondensiert werden.

3. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.