JPH05213910A - チアまたはオキサゾリジノン誘導体 - Google Patents
チアまたはオキサゾリジノン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化６】
［Ｗ：−Ｏ−、−Ｓ−、Ｘ：−ＮＲ1 −あるいはＷ：−
ＮＲ1 −、Ｘ：−Ｏ−、−Ｓ−；Ｒ1 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6
アルキル、置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ｒ2 ，Ｒ
3 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル、アリ−ル、芳香複素環；Ｒ4 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6
アルキル、置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ａ：置換さ
れてもよいＣ2 −Ｃ6 アルキレン］を有するチアまたは
オキサゾリジノン誘導体。 【効果】この化合物は、すぐれた側副血管拡張作用を有
し、抗狭心剤として有用である。
ＮＲ1 −、Ｘ：−Ｏ−、−Ｓ−；Ｒ1 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6
アルキル、置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ｒ2 ，Ｒ
3 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル、アリ−ル、芳香複素環；Ｒ4 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6
アルキル、置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ａ：置換さ
れてもよいＣ2 −Ｃ6 アルキレン］を有するチアまたは
オキサゾリジノン誘導体。 【効果】この化合物は、すぐれた側副血管拡張作用を有
し、抗狭心剤として有用である。
Description
【０００１】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた側副血管拡張
作用、抗狭心作用を有するチアまたはオキサゾリジノン
誘導体およびその薬理上許容される塩に関する。
作用、抗狭心作用を有するチアまたはオキサゾリジノン
誘導体およびその薬理上許容される塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】従来、循環器疾患とくに狭心症の治療薬
として、ニトログリセリンが臨床的に最も頻用されてい
るが、しかし、本剤には初回通過効果を受けやすく、そ
の作用持続時間が短いという欠点がある。また副作用と
して、頭痛、めまい、血圧下降による頻脈が出現する。
臨床上、初回通過効果を受けず、持続性にすぐれた狭心
症治療薬が望まれていた。
として、ニトログリセリンが臨床的に最も頻用されてい
るが、しかし、本剤には初回通過効果を受けやすく、そ
の作用持続時間が短いという欠点がある。また副作用と
して、頭痛、めまい、血圧下降による頻脈が出現する。
臨床上、初回通過効果を受けず、持続性にすぐれた狭心
症治療薬が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亘り、一連の硝酸エステル誘導体を製造し、これらの薬
理作用を検討してきた。その結果、チアまたはオキサア
ゾリジノン骨格を有する化合物がすぐれた持続性の側副
血管拡張作用を有し、さらに、副作用も少なく、狭心症
治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
亘り、一連の硝酸エステル誘導体を製造し、これらの薬
理作用を検討してきた。その結果、チアまたはオキサア
ゾリジノン骨格を有する化合物がすぐれた持続性の側副
血管拡張作用を有し、さらに、副作用も少なく、狭心症
治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００５】
【０００６】
【発明を解決するための手段】本発明のチアまたはオキ
サゾリジノン誘導体は、一般式
サゾリジノン誘導体は、一般式
【０００７】
【化２】
【０００８】を有する。
【０００９】上記式中、Ｗは、硫黄または酸素原子を示
し、Ｘは、式−Ｎ（Ｒ1 ）−を有する基を示すかあるい
はＸは、硫黄または酸素原子を示し、Ｗは、式−Ｎ（Ｒ
1 ）−を有する基を示し、Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ
6 アルキル基またはアリールで置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル基を示し、Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なっ
て、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、アリールで置換
されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基、アリ−ル基または置換さ
れてもよい１乃至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫
黄原子を含有する５−６員芳香複素環基( 該置換基は、
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アミノまたはモノーもしくはジー
Ｃ1 −Ｃ6 アルキルアミノを示す。) を示し、Ｒ4 は、
水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基またはアリールで置換
されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、Ａは、置換されて
もよいＣ2 −Ｃ6 アルキレン基( 該置換基は、カルボキ
シ、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニルまたはアリールオ
キシカルボニル基を示す。)を示し、上記アリールは、
置換されていてもよいＣ6 −Ｃ10アリール( 該置換基
は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、アミノ、モノーもしくはジーＣ1 −
Ｃ6 アルキルアミノまたはニトロを示す。) を示す。
し、Ｘは、式−Ｎ（Ｒ1 ）−を有する基を示すかあるい
はＸは、硫黄または酸素原子を示し、Ｗは、式−Ｎ（Ｒ
1 ）−を有する基を示し、Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ
6 アルキル基またはアリールで置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル基を示し、Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なっ
て、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、アリールで置換
されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基、アリ−ル基または置換さ
れてもよい１乃至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫
黄原子を含有する５−６員芳香複素環基( 該置換基は、
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アミノまたはモノーもしくはジー
Ｃ1 −Ｃ6 アルキルアミノを示す。) を示し、Ｒ4 は、
水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基またはアリールで置換
されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、Ａは、置換されて
もよいＣ2 −Ｃ6 アルキレン基( 該置換基は、カルボキ
シ、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニルまたはアリールオ
キシカルボニル基を示す。)を示し、上記アリールは、
置換されていてもよいＣ6 −Ｃ10アリール( 該置換基
は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、アミノ、モノーもしくはジーＣ1 −
Ｃ6 アルキルアミノまたはニトロを示す。) を示す。
【００１０】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 等のＣ1 −Ｃ6 ア
ルキル基またはＲ2 、Ａ等に含まれるＣ1 −Ｃ6 アルコ
キシ基もしくはＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノ基等のアルキ
ル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル基であり、更に好適には、Ｃ1 −Ｃ2 ア
ルキル基であり、特に好適にはメチル基である。
ルキル基またはＲ2 、Ａ等に含まれるＣ1 −Ｃ6 アルコ
キシ基もしくはＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノ基等のアルキ
ル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル基であり、更に好適には、Ｃ1 −Ｃ2 ア
ルキル基であり、特に好適にはメチル基である。
【００１１】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 のアリールで
置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基のアリール部分は後述
するものであり、アルキル部分は前述したＣ1 −Ｃ6 ア
ルキル基における相当するものであり、例えば、ベンジ
ル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、ジフェニルメチル、１
−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル基であり得、好
適には、フェニル−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）基であり、
更に好適には、ベンジル、フェネチル基であり、特に好
適には、ベンジル基である。
置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基のアリール部分は後述
するものであり、アルキル部分は前述したＣ1 −Ｃ6 ア
ルキル基における相当するものであり、例えば、ベンジ
ル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、ジフェニルメチル、１
−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル基であり得、好
適には、フェニル−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）基であり、
更に好適には、ベンジル、フェネチル基であり、特に好
適には、ベンジル基である。
【００１２】Ｒ2 およびＲ3 のアリ−ル基またはＡに含
まれるアリールオキシカルボニル基のアリール部分は、
例えば、フェニル、ナフチル基であり得、好適には、フ
ェニル基である。
まれるアリールオキシカルボニル基のアリール部分は、
例えば、フェニル、ナフチル基であり得、好適には、フ
ェニル基である。
【００１３】Ｒ2 およびＲ3 アリ−ル基の置換基のハロ
ゲンは、例えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり
得、好適には、弗素、塩素原子である。
ゲンは、例えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり
得、好適には、弗素、塩素原子である。
【００１４】Ｒ2 およびＲ3 の１乃至３個の窒素原子、
酸素原子若しくは硫黄原子を含有する５−６員芳香複素
環は、ベンゼン環と縮環してもよく、例えば、フリル、
チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イン
ドリル、キノリル、キナゾリニルであり得、好適には、
フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルであり、更に好
適には、フリル、チエニル、ピリジルである。
酸素原子若しくは硫黄原子を含有する５−６員芳香複素
環は、ベンゼン環と縮環してもよく、例えば、フリル、
チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イン
ドリル、キノリル、キナゾリニルであり得、好適には、
フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルであり、更に好
適には、フリル、チエニル、ピリジルである。
【００１５】Ａの置換されてもよいＣ2 −Ｃ6 アルキレ
ン基のアルキレン部分は、例えば、エチレン、プロピレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレンであり得、好適には、Ｃ2 −Ｃ4 アルキ
レン基であり、特に好適には、エチレン基である。
ン基のアルキレン部分は、例えば、エチレン、プロピレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレンであり得、好適には、Ｃ2 −Ｃ4 アルキ
レン基であり、特に好適には、エチレン基である。
【００１６】化合物（Ｉ）において、カルボキシ、フェ
ノール部分を含むものは、塩基と塩を形成することがで
きる。そのような塩は、例えば、リチウム、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属との塩、バリウム、
カルシウムのようなアルカリ土類金属との塩、マグネシ
ウム、アルミニウムのようなその他の金属との塩、ジシ
クロヘキシルアミンのような有機アミンとの塩、リジ
ン、アルギニンのような塩基性アミノ酸との塩であり
得、好適には、アルカリ金属との塩である。また、アミ
ノ、アルキルアミノ部分を含むものは、酸と塩を形成す
ることができ、そのような塩は、例えば、塩酸、臭酸、
硫酸、リン酸、炭酸のような無機酸との塩、酢酸、フマ
ル酸、マレイン酸、修酸、マロン酸、コハク酸、クエン
酸、リンゴ酸、安息香酸のようなカルボン酸との塩、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸のような酸性アミノ酸酸と
の塩であり得、好適には、塩酸、カルボン酸との塩であ
る。
ノール部分を含むものは、塩基と塩を形成することがで
きる。そのような塩は、例えば、リチウム、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属との塩、バリウム、
カルシウムのようなアルカリ土類金属との塩、マグネシ
ウム、アルミニウムのようなその他の金属との塩、ジシ
クロヘキシルアミンのような有機アミンとの塩、リジ
ン、アルギニンのような塩基性アミノ酸との塩であり
得、好適には、アルカリ金属との塩である。また、アミ
ノ、アルキルアミノ部分を含むものは、酸と塩を形成す
ることができ、そのような塩は、例えば、塩酸、臭酸、
硫酸、リン酸、炭酸のような無機酸との塩、酢酸、フマ
ル酸、マレイン酸、修酸、マロン酸、コハク酸、クエン
酸、リンゴ酸、安息香酸のようなカルボン酸との塩、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸のような酸性アミノ酸酸と
の塩であり得、好適には、塩酸、カルボン酸との塩であ
る。
【００１７】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適には、 １）Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ベンジル
基またはフェネチル基である化合物、 ２）Ｒ2 およびＲ3 が同一または異なって、水素原子、
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、フェニルで置換されたＣ1 −Ｃ
4 アルキル基（該フェニルは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはニト
ロで置換されてもよい。）、ナフチルメチル基、フェニ
ル基（該フェニルは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはニトロで置換
されてもよい。）、ナフチル基またはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルで置換されてもよいフリル、チエニル、ピリジル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルもしくはイ
ソチアゾリル基である化合物、 ３）Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ベンジル
基またはフェネチル基である化合物、 ４）ＡがカルボキシもしくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシカル
ボニルで置換されてもよいＣ2 −Ｃ4 アルキレン基であ
る化合物 をあげることができる。
て、好適には、 １）Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ベンジル
基またはフェネチル基である化合物、 ２）Ｒ2 およびＲ3 が同一または異なって、水素原子、
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、フェニルで置換されたＣ1 −Ｃ
4 アルキル基（該フェニルは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはニト
ロで置換されてもよい。）、ナフチルメチル基、フェニ
ル基（該フェニルは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはニトロで置換
されてもよい。）、ナフチル基またはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルで置換されてもよいフリル、チエニル、ピリジル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルもしくはイ
ソチアゾリル基である化合物、 ３）Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ベンジル
基またはフェネチル基である化合物、 ４）ＡがカルボキシもしくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシカル
ボニルで置換されてもよいＣ2 −Ｃ4 アルキレン基であ
る化合物 をあげることができる。
【００１８】更に好適には、 ５）Ｒ1 が水素原子、メチル基またはベンジル基である
化合物、 ６）Ｒ2 およびＲ3 が同一または異なって、水素原子、
メチル基、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロも
しくはクロロで置換されてもよいベンジル基、メチル、
メトキシ、ヒドロキシ、フルオロもしくはクロロで置換
されてもよいフェネチル基、メチル、メトキシ、ヒドロ
キシ、フルオロもしくはクロロで置換されてもよいフェ
ニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基である
化合物、 ７）Ｒ4 が水素原子、メチル基またはベンジル基である
化合物、 ８）ＡがＣ2 −Ｃ4 アルキレン基である化合物 をあげることができる。
化合物、 ６）Ｒ2 およびＲ3 が同一または異なって、水素原子、
メチル基、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロも
しくはクロロで置換されてもよいベンジル基、メチル、
メトキシ、ヒドロキシ、フルオロもしくはクロロで置換
されてもよいフェネチル基、メチル、メトキシ、ヒドロ
キシ、フルオロもしくはクロロで置換されてもよいフェ
ニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基である
化合物、 ７）Ｒ4 が水素原子、メチル基またはベンジル基である
化合物、 ８）ＡがＣ2 −Ｃ4 アルキレン基である化合物 をあげることができる。
【００１９】更により好適には、 ９）Ｗが硫黄または酸素原子であり、Ｘが式−ＮＨ−を
有する基であるかあるいはＸが硫黄原子であり、Ｗが式
−ＮＨ−を有する基である化合物、 １０）Ｒ2 が水素原子、メチル、メトキシもしくはヒド
ロキシで置換されてもよいベンジル基またはメチル、メ
トキシもしくはヒドロキシで置換されてもよいフェニル
基である化合物、 １１）Ｒ3 が水素原子である化合物、 １２）Ｒ4 が水素原子である化合物、 １３）ＡがＣ2 −Ｃ4 アルキレン基である化合物 をあげることができる。
有する基であるかあるいはＸが硫黄原子であり、Ｗが式
−ＮＨ−を有する基である化合物、 １０）Ｒ2 が水素原子、メチル、メトキシもしくはヒド
ロキシで置換されてもよいベンジル基またはメチル、メ
トキシもしくはヒドロキシで置換されてもよいフェニル
基である化合物、 １１）Ｒ3 が水素原子である化合物、 １２）Ｒ4 が水素原子である化合物、 １３）ＡがＣ2 −Ｃ4 アルキレン基である化合物 をあげることができる。
【００２０】特に好適には、 １４）Ｗが硫黄または酸素原子であり、Ｘが式−ＮＨ−
を有する基である化合物、 １５）Ｒ2 が水素原子、ベンジル基またはメチルもしく
はメトキシで置換されてもよいフェニル基ある化合物、 １６）Ｒ3 が水素原子である化合物、 １７）Ｒ4 が水素原子である化合物、 １８）Ａがエチレン基である化合物 をあげることができる。
を有する基である化合物、 １５）Ｒ2 が水素原子、ベンジル基またはメチルもしく
はメトキシで置換されてもよいフェニル基ある化合物、 １６）Ｒ3 が水素原子である化合物、 １７）Ｒ4 が水素原子である化合物、 １８）Ａがエチレン基である化合物 をあげることができる。
【００２１】一般式（Ｉ）における好適な化合物は、表
１および表２に具体的に例示することができる。なお、
表１および表２の化合物は、それぞれ式（Ｉ−１）およ
び（Ｉ−２）の構造式を有する。
１および表２に具体的に例示することができる。なお、
表１および表２の化合物は、それぞれ式（Ｉ−１）およ
び（Ｉ−２）の構造式を有する。
【００２２】
【化３】
【００２３】
【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物 R1 R 2 R 3 R 4 A X1 番号 No. ──────────────────────────────────── 1-1 H H H H (CH2)2 S 1-2 Me H H H (CH2)2 S 1-3 Et H H H (CH2)2 S 1-4 PhCH2 H H H (CH2)2 S 1-5 H Me H H (CH2)2 S 1-6 H Et H H (CH2)2 S 1-7 H Ph H H (CH2)2 S 1-8 H 2-チエニル H H (CH2)2 S 1-9 H 3-チエニル H H (CH2)2 S 1-10 H 2-フリル H H (CH2)2 S 1-11 H 3-フリル H H (CH2)2 S 1-12 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 S 1-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 S 1-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 S 1-15 H 4-チアゾリル H H (CH2)2 S 1-16 H 3-ピリジル H H (CH2)2 S 1-17 H Me Me H (CH2)2 S 1-18 Me Me Me H (CH2)2 S 1-19 Me Me Me Me (CH2)2 S 1-20 Et Ph H H (CH2)3 S 1-21 Et Et H Me (CH2)4 S 1-22 PhCH2 Me H Et (CH2)2 S 1-23 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 S 1-24 Bu H H H (CH2)2 S 1-25 H 1-ナフチル H H (CH2)2 S 1-26 H H H Me (CH2)2 S 1-27 H H H PhCH2 (CH2)2 S 1-28 H PhCH2 H H (CH2)2 S 1-29 PhCH2 H H H (CH2)3 S 1-30 H H H H CH(Me)CH2 S 1-31 H H H H CH2CH(Me) S 1-32 H H H H (CH2)5 S 1-33 H H H H (CH2)6 S 1-34 H H H H (CH2)2 O 1-35 Me H H H (CH2)2 O 1-36 Et H H H (CH2)2 O 1-37 PhCH2 H H H (CH2)2 O 1-38 H Me H H (CH2)2 O 1-39 H Et H H (CH2)2 O 1-40 H Ph H H (CH2)2 O 1-41 H 2-チエニル H H (CH2)2 O 1-42 H 3-チエニル H H (CH2)2 O 1-43 H 2-フリル H H (CH2)2 O 1-44 H 3-フリル H H (CH2)2 O 1-45 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 O 1-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 O 1-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 O 1-48 H 4-チアゾリル H H (CH2)2 O 1-49 H 3-ピリジル H H (CH2)2 O 1-50 H Me Me H (CH2)2 O 1-51 Me Me Me H (CH2)2 O 1-52 Me Me Me Me (CH2)2 O 1-53 Et Ph H H (CH2)3 O 1-54 Et Et H Me (CH2)4 O 1-55 PhCH2 Me H Et (CH2)2 O 1-56 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 O 1-57 Bu H H H (CH2)2 O 1-58 H 1-ナフチル H H (CH2)2 O 1-59 H H H Me (CH2)2 O 1-60 H H H PhCH2 (CH2)2 O 1-61 H PhCH2 H H (CH2)2 O 1-62 H H H H (CH2)3 O 1-63 H H H H CH(Me)CH2 O 1-64 H H H H CH2CH(Me) O 1-65 H H H H (CH2)5 O 1-66 H H H H (CH2)6 O 1-67 H H H H (CH2)4 S 1-68 H H H H (CH2)3 S 1-69 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 S 1-70 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 S 1-71 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 S 1-72 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 S 1-73 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 S 1-74 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 S 1-75 H 4-F-Ph H H (CH2)2 S 1-76 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 S 1-77 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 O 1-78 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 O 1-79 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 O 1-80 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 O 1-81 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 O 1-82 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 O 1-83 H 4-F-Ph H H (CH2)2 O 1-84 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 O 1-85 H H H H (CH2)4 O ────────────────────────────────────
【００２４】
【表２】 ──────────────────────────────────── 化合物 R1 R 2 R 3 R 4 A X1 番号 No. ──────────────────────────────────── 2-1 H H H H (CH2)2 S 2-2 Me H H H (CH2)2 S 2-3 Et H H H (CH2)2 S 2-4 PhCH2 H H H (CH2)2 S 2-5 H Me H H (CH2)2 S 2-6 H Et H H (CH2)2 S 2-7 H Ph H H (CH2)2 S 2-8 H 2-チエニル H H (CH2)2 S 2-9 H 3-チエニル H H (CH2)2 S 2-10 H 2-フリル H H (CH2)2 S 2-11 H 3-フリル H H (CH2)2 S 2-12 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 S 2-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 S 2-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 S 2-15 H 4-チアゾリル H H (CH2)2 S 2-16 H 3-ピリジル H H (CH2)2 S 2-17 H Me Me H (CH2)2 S 2-18 Me Me Me H (CH2)2 S 2-19 Me Me Me Me (CH2)2 S 2-20 Et Ph H H (CH2)3 S 2-21 Et Et H Me (CH2)4 S 2-22 PhCH2 Me H Et (CH2)2 S 2-23 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 S 2-24 Bu H H H (CH2)2 S 2-25 H 1-ナフチル H H (CH2)2 S 2-26 H H H Me (CH2)2 S 2-27 H H H PhCH2 (CH2)2 S 2-28 H PhCH2 H H (CH2)2 S 2-29 H H H H (CH2)3 S 2-30 H H H H CH(Me)CH2 S 2-31 H H H H CH2CH(Me) S 2-32 H H H H (CH2)5 S 2-33 H H H H (CH2)6 S 2-34 H H H H (CH2)2 O 2-35 Me H H H (CH2)2 O 2-36 Et H H H (CH2)2 O 2-37 PhCH2 H H H (CH2)2 O 2-38 H Me H H (CH2)2 O 2-39 H Et H H (CH2)2 O 2-40 H Ph H H (CH2)2 O 2-41 H 2-チエニル H H (CH2)2 O 2-42 H 3-チエニル H H (CH2)2 O 2-43 H 2-フリル H H (CH2)2 O 2-44 H 3-フリル H H (CH2)2 O 2-45 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 O 2-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 O 2-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 O 2-48 H 4-チアゾリル H H (CH2)2 O 2-49 H 3-ピリジル H H (CH2)2 O 2-50 H Me Me H (CH2)2 O 2-51 Me Me Me H (CH2)2 O 2-52 Me Me Me Me (CH2)2 O 2-53 Et Ph H H (CH2)3 O 2-54 Et Et H Me (CH2)4 O 2-55 PhCH2 Me H Et (CH2)2 O 2-56 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 O 2-57 Bu H H H (CH2)2 O 2-58 H 1-ナフチル H H (CH2)2 O 2-59 H H H Me (CH2)2 O 2-60 H H H PhCH2 (CH2)2 O 2-61 H PhCH2 H H (CH2)2 O 2-62 H H H H (CH2)3 O 2-63 H H H H CH(Me)CH2 O 2-64 H H H H CH2CH(Me) O 2-65 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 O 2-66 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 S 2-67 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 S 2-68 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 S 2-69 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 S 2-70 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 S 2-71 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 S 2-72 H 4-F-Ph H H (CH2)2 S 2-73 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 S 2-74 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 O 2-75 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 O 2-76 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 O 2-77 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 O 2-78 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 O 2-79 H 4-F-Ph H H (CH2)2 O 2-80 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 O 2-81 H H H H (CH2)4 S 2-82 H H H H (CH2)4 O ──────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。
【００２５】Bu ・・・・ブチル Et ・・・・エチル Me ・・・・メチル Ph ・・・・フェニル Pr ・・・・プロピル。
【００２６】また、上記表において、好適には、化合物
番号 No. 1-1、1-2 、1-5 、1-7 、1-8 、1-9 、1-10、
1-11 、1-12、1-13 、1-14、 1-16 、1-17、 1-25 、1
-26、 1-28 、1-30、 1-31 、1-34、1-35 、1-38、 1-4
0 、1-41、 1-42 、1-43、 1-44 、 1-47 、1-61、 1-6
7 、1-68 、1-69、 1-70 、1-71、 1-72 、1-73、 1-74
、1-75、 1-76 、1-77、1-78 、1-79、 1-80 、1-81、
1-82 、1-83、 1-84 、1-85、 2-1、 2-5、 2-7、 2-1
4 、2-34、 2-38 、2-40、 2-47 、2-65、 2-66 、2-6
7、 2-68 、 2-69、2-70、 2-71 、 2-72 および2-73の
化合物であり、さらに好適には、化合物番号 No. 1-1、
1-2 、1-5 、1-7 、1-8 、1-14、 1-25 、 1-28 、1-3
0、1-34、1-38、1-41、 1-47 、1-61、1-69、 1-70 、
1-74 、 1-78 、 2-1、 2-72-14 、 2-66 、2-67および
2-68 の化合物であり、特に好適には、化合物番号 No.
1-1、1-14、 1-28 、1-34、 1-47 、1-61、 2-1および
2-14 の化合物である。
番号 No. 1-1、1-2 、1-5 、1-7 、1-8 、1-9 、1-10、
1-11 、1-12、1-13 、1-14、 1-16 、1-17、 1-25 、1
-26、 1-28 、1-30、 1-31 、1-34、1-35 、1-38、 1-4
0 、1-41、 1-42 、1-43、 1-44 、 1-47 、1-61、 1-6
7 、1-68 、1-69、 1-70 、1-71、 1-72 、1-73、 1-74
、1-75、 1-76 、1-77、1-78 、1-79、 1-80 、1-81、
1-82 、1-83、 1-84 、1-85、 2-1、 2-5、 2-7、 2-1
4 、2-34、 2-38 、2-40、 2-47 、2-65、 2-66 、2-6
7、 2-68 、 2-69、2-70、 2-71 、 2-72 および2-73の
化合物であり、さらに好適には、化合物番号 No. 1-1、
1-2 、1-5 、1-7 、1-8 、1-14、 1-25 、 1-28 、1-3
0、1-34、1-38、1-41、 1-47 、1-61、1-69、 1-70 、
1-74 、 1-78 、 2-1、 2-72-14 、 2-66 、2-67および
2-68 の化合物であり、特に好適には、化合物番号 No.
1-1、1-14、 1-28 、1-34、 1-47 、1-61、 2-1および
2-14 の化合物である。
【００２７】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
以下の方法に従って容易に製造される。
以下の方法に従って容易に製造される。
【００２８】
【化４】
【００２９】
【化５】
【００３０】上記式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
Ａは、前述したものと同意義を示す。Ａ法は、化合物
（Ｉ）を製造する方法である。第Ａ１工程は、一般式
（Ｉ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤
中、一般式（II）を有する化合物またはその反応性誘導
体と一般式（III ）を有する化合物を反応させることに
よって達成される。例えば、酸ハライド法、混合酸無水
物法、活性エステル法または縮合法によって行われる。
Ａは、前述したものと同意義を示す。Ａ法は、化合物
（Ｉ）を製造する方法である。第Ａ１工程は、一般式
（Ｉ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤
中、一般式（II）を有する化合物またはその反応性誘導
体と一般式（III ）を有する化合物を反応させることに
よって達成される。例えば、酸ハライド法、混合酸無水
物法、活性エステル法または縮合法によって行われる。
【００３１】酸ハライド法は、一般式（II）を有する化
合物をハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド、五塩
化リン等）と反応させ、酸ハライドを製造した後、一般
式（III ）を有する化合物と不活性溶剤中、塩基の存在
下または非存在下、反応させることにより達成される。
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好適には、有
機アミンである。
合物をハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド、五塩
化リン等）と反応させ、酸ハライドを製造した後、一般
式（III ）を有する化合物と不活性溶剤中、塩基の存在
下または非存在下、反応させることにより達成される。
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好適には、有
機アミンである。
【００３２】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、アセ
トンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類で
あり得、好適には、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、エ−テル類、アミド類である。反応温度は、原料化
合物（II）、（III ）および溶媒の種類等により異なる
が、ハロゲン化剤と化合物（II）との反応および酸ハラ
イドと化合物（III ）との反応共、通常−２０℃乃至１
５０℃であり、好適には、ハロゲン化剤と化合物（II）
との反応は−１０℃乃至５０℃であり、酸ハライドと化
合物（III ）との反応は０℃乃至１００℃である。反応
時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間乃至
２４時間であり、好適には、３０分間乃至１６時間であ
る。
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、アセ
トンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類で
あり得、好適には、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、エ−テル類、アミド類である。反応温度は、原料化
合物（II）、（III ）および溶媒の種類等により異なる
が、ハロゲン化剤と化合物（II）との反応および酸ハラ
イドと化合物（III ）との反応共、通常−２０℃乃至１
５０℃であり、好適には、ハロゲン化剤と化合物（II）
との反応は−１０℃乃至５０℃であり、酸ハライドと化
合物（III ）との反応は０℃乃至１００℃である。反応
時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間乃至
２４時間であり、好適には、３０分間乃至１６時間であ
る。
【００３３】混合酸無水物法は、炭酸低級アルキルハラ
イドまたはジ低級アルキルシアノリン酸と化合物（II）
を反応させ、混合酸無水物を製造した後、化合物（ＩＩ
Ｉ）と反応させることにより達成される。混合酸無水物
を製造する反応は、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソ
ブチルのような炭酸低級アルキルハライド、ジエチルシ
アノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸または
ジフェニルホスホリルアジド、ジ（ｐ−ニトロフェニ
ル）ホスホリルアジド、ジナフチルホスホリルアジドの
ようなジアリールホスホリルアジドと化合物（II）を反
応させることにより行なわれ、好適には、不活性溶剤
中、塩基の存在下に行なわれる。
イドまたはジ低級アルキルシアノリン酸と化合物（II）
を反応させ、混合酸無水物を製造した後、化合物（ＩＩ
Ｉ）と反応させることにより達成される。混合酸無水物
を製造する反応は、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソ
ブチルのような炭酸低級アルキルハライド、ジエチルシ
アノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸または
ジフェニルホスホリルアジド、ジ（ｐ−ニトロフェニ
ル）ホスホリルアジド、ジナフチルホスホリルアジドの
ようなジアリールホスホリルアジドと化合物（II）を反
応させることにより行なわれ、好適には、不活性溶剤
中、塩基の存在下に行なわれる。
【００３４】使用される塩基および不活性溶剤は、上記
の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温
度は、原料化合物（II）および溶媒の種類等により異な
るが、通常−２０℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至３
０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なる
が、通常１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃
至１６時間）である。
の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温
度は、原料化合物（II）および溶媒の種類等により異な
るが、通常−２０℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至３
０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なる
が、通常１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃
至１６時間）である。
【００３５】混合酸無水物と化合物（III ）との反応
は、好適には、不活性溶剤中で、塩基の存在下または非
存在下で行なわれ、使用される塩基および不活性溶剤
は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様であ
る。反応温度は、原料化合物（III ）および溶媒の種類
等により異なるが、通常−２０℃乃至１００℃（好適に
は、−１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間（好適
には、３０分間乃至１６時間）である。また、本方法に
おいて、ジ低級アルキルシアノリン酸またはジアリール
ホスホリルアジドを使用する場合には、塩基の存在下、
化合物（II）と化合物（III ）を直接反応させることも
できる。
は、好適には、不活性溶剤中で、塩基の存在下または非
存在下で行なわれ、使用される塩基および不活性溶剤
は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様であ
る。反応温度は、原料化合物（III ）および溶媒の種類
等により異なるが、通常−２０℃乃至１００℃（好適に
は、−１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間（好適
には、３０分間乃至１６時間）である。また、本方法に
おいて、ジ低級アルキルシアノリン酸またはジアリール
ホスホリルアジドを使用する場合には、塩基の存在下、
化合物（II）と化合物（III ）を直接反応させることも
できる。
【００３６】活性エステル法は、縮合剤（例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−
ル等）の存在下、化合物（II）を活性エステル化剤（例
えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾ−ルのようなＮ−ヒドロキシ化合物等）
と反応させ、活性エステルを製造した後、化合物（III
）と反応させることにより達成される。活性エステル
を製造する反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、
使用される不活性溶剤は、上記の酸ハライド法で使用さ
れるものと同様である。反応温度は、原料化合物（I
I）、(III）および溶媒の種類等により異なるが、活性
エステル化反応では、通常−２０℃乃至５０℃（好適に
は、−１０℃乃至３０℃）であり、活性エステル化合物
と化合物（III ）との反応では、−２０℃乃至５０℃
（好適には、−１０℃乃至３０℃）であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、両反応とも、通常１５
分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１６時間）
である。
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−
ル等）の存在下、化合物（II）を活性エステル化剤（例
えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾ−ルのようなＮ−ヒドロキシ化合物等）
と反応させ、活性エステルを製造した後、化合物（III
）と反応させることにより達成される。活性エステル
を製造する反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、
使用される不活性溶剤は、上記の酸ハライド法で使用さ
れるものと同様である。反応温度は、原料化合物（I
I）、(III）および溶媒の種類等により異なるが、活性
エステル化反応では、通常−２０℃乃至５０℃（好適に
は、−１０℃乃至３０℃）であり、活性エステル化合物
と化合物（III ）との反応では、−２０℃乃至５０℃
（好適には、−１０℃乃至３０℃）であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、両反応とも、通常１５
分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１６時間）
である。
【００３７】縮合法は、縮合剤（例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−ル、１−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩等）の存在下、化合物(II ）と（III
）を直接反応させることにより行われる。本反応は、
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。
化合物(II)にアミノまたはアルキルアミノが含まれる場
合及び化合物(III) にカルボキシが含まれる場合は、そ
れらの基が保護されている化合物を用いることが好まし
く、その保護基は、有機合成化学の分野で通常使用され
ているものなら、特に制限されず、アミノの保護基とし
ては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基またはハロゲ
ノアセチル基（クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨウ
ドアセチル等）であり得、カルボキシの保護基として
は、例えば、ｔ−ブチル基またはp-メトキシベンジルの
ようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシベンジル基であり得る。
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−ル、１−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩等）の存在下、化合物(II ）と（III
）を直接反応させることにより行われる。本反応は、
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。
化合物(II)にアミノまたはアルキルアミノが含まれる場
合及び化合物(III) にカルボキシが含まれる場合は、そ
れらの基が保護されている化合物を用いることが好まし
く、その保護基は、有機合成化学の分野で通常使用され
ているものなら、特に制限されず、アミノの保護基とし
ては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基またはハロゲ
ノアセチル基（クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨウ
ドアセチル等）であり得、カルボキシの保護基として
は、例えば、ｔ−ブチル基またはp-メトキシベンジルの
ようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシベンジル基であり得る。
【００３８】また、保護基は、上記反応後、有機合成化
学の分野で通常使用される方法により除去される。保護
基がｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブチル基またはＣ
1 −Ｃ4 アルコキシベンジル基である場合は、相当する
化合物を不活性溶剤（例えば、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような
鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸のような有機酸等）と、０℃乃至５
０℃（好適には、室温付近）で、３０分乃至５時間（好
適には、１時間乃至２時間）反応することにより、保護
基が除去される。また、保護基がハロゲノアセチル基で
ある場合は、相当する化合物を不活性溶剤（例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
等）中、チオウレアと、０℃乃至５０℃（好適には、室
温付近）で、３０分乃至５時間（好適には、１時間乃至
２時間）反応することにより、保護基が除去される。
学の分野で通常使用される方法により除去される。保護
基がｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブチル基またはＣ
1 −Ｃ4 アルコキシベンジル基である場合は、相当する
化合物を不活性溶剤（例えば、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような
鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸のような有機酸等）と、０℃乃至５
０℃（好適には、室温付近）で、３０分乃至５時間（好
適には、１時間乃至２時間）反応することにより、保護
基が除去される。また、保護基がハロゲノアセチル基で
ある場合は、相当する化合物を不活性溶剤（例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
等）中、チオウレアと、０℃乃至５０℃（好適には、室
温付近）で、３０分乃至５時間（好適には、１時間乃至
２時間）反応することにより、保護基が除去される。
【００３９】反応終了後、各反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸エチルのよう
な水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ−等でさ
らに精製することができる。
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸エチルのよう
な水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ−等でさ
らに精製することができる。
【００４０】Ａ法の原料化合物（II）は、公知か、公知
の方法にしたがって容易に製造される［例えば、オ−ス
トラリアン・ジャ−ナル・オブ・ケミストリ−、21巻、
第1891頁、1968年(Aust. J. Chem., 21, 1891(1968))、
ジャ−ナル・ケミカル・ソサエティ−、4614頁、1958年
(J. Chem. Soc., 4614(1958)) 、日本薬学雑誌、73巻、
第949 頁、1953年、ケミシュ・ベリヒテ、91巻、第160
頁、1958年(Chemische, Berichte, 91, 160 (1958)) 又
は日本化学雑誌、82巻、第1075頁、1961年］。
の方法にしたがって容易に製造される［例えば、オ−ス
トラリアン・ジャ−ナル・オブ・ケミストリ−、21巻、
第1891頁、1968年(Aust. J. Chem., 21, 1891(1968))、
ジャ−ナル・ケミカル・ソサエティ−、4614頁、1958年
(J. Chem. Soc., 4614(1958)) 、日本薬学雑誌、73巻、
第949 頁、1953年、ケミシュ・ベリヒテ、91巻、第160
頁、1958年(Chemische, Berichte, 91, 160 (1958)) 又
は日本化学雑誌、82巻、第1075頁、1961年］。
【００４１】Ｂ法は、化合物（Ｉ）を別途に製造する方
法である。第Ｂ１工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中、一般式（II）を有す
る化合物またはその反応性誘導体と一般式（ＩＶ）を有
する化合物を反応させることによって達成される。例え
ば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法ま
たは縮合法を用いることができ、本工程は、第Ａ１工程
と同様に行われる。
法である。第Ｂ１工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中、一般式（II）を有す
る化合物またはその反応性誘導体と一般式（ＩＶ）を有
する化合物を反応させることによって達成される。例え
ば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法ま
たは縮合法を用いることができ、本工程は、第Ａ１工程
と同様に行われる。
【００４２】第Ｂ２工程は、一般式（Ｉ）を有する化合
物を製造する工程で、無溶剤または不活性溶剤剤中、一
般式（Ｖ）を有する化合物をニトロ化剤と反応させるこ
とによって達成される。使用されるニトロ化剤は、例え
ば、発煙硝酸、ニトロコリジウムテトラフロロホウ素、
チオニルクロライド硝酸、チオニル硝酸、ニトロニウム
テトラフロロホウ素であり得、好適には、発煙硝酸、ニ
トロコリジウムテトラフロロホウ素、チオニルクロライ
ド硝酸である。使用される不活性溶剤は、反応に関与し
なければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化
水素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ア
セトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニト
リル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキ
サメチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適に
は、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類、
アミド類、スルホキシド類である。
物を製造する工程で、無溶剤または不活性溶剤剤中、一
般式（Ｖ）を有する化合物をニトロ化剤と反応させるこ
とによって達成される。使用されるニトロ化剤は、例え
ば、発煙硝酸、ニトロコリジウムテトラフロロホウ素、
チオニルクロライド硝酸、チオニル硝酸、ニトロニウム
テトラフロロホウ素であり得、好適には、発煙硝酸、ニ
トロコリジウムテトラフロロホウ素、チオニルクロライ
ド硝酸である。使用される不活性溶剤は、反応に関与し
なければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化
水素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ア
セトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニト
リル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキ
サメチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適に
は、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類、
アミド類、スルホキシド類である。
【００４３】反応温度は、原料化合物（Ｖ）およびニト
ロ化剤の種類等により異なるが、通常−２０℃乃至５０
℃であり、好適には、室温付近である。反応時間は、反
応温度等により異なるが、通常３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１０時間）である。反応終了
後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採
取される。例えば、析出してくる結晶を瀘取することま
たは水を加え、酢酸エチルのような水不混合性有機溶媒
で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することにより
得ることができ、必要ならば常法、例えば、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィ−等でさらに精製することができ
る。
ロ化剤の種類等により異なるが、通常−２０℃乃至５０
℃であり、好適には、室温付近である。反応時間は、反
応温度等により異なるが、通常３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１０時間）である。反応終了
後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採
取される。例えば、析出してくる結晶を瀘取することま
たは水を加え、酢酸エチルのような水不混合性有機溶媒
で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することにより
得ることができ、必要ならば常法、例えば、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィ−等でさらに精製することができ
る。
【００４４】一般式（Ｉ）で表わされる化合物におい
て、そのチアまたはオキサゾリジン環の４および５位の
炭素原子がそれぞれ不斉炭素原子であり得、それらに基
づく各異性体もまた本発明の化合物に包含される。
て、そのチアまたはオキサゾリジン環の４および５位の
炭素原子がそれぞれ不斉炭素原子であり得、それらに基
づく各異性体もまた本発明の化合物に包含される。
【００４５】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、麻酔犬の頚動脈側副血管系を用いた試験により、
強い側副血管拡張作用を有し、また、初回通過効果を受
けないことも確認され、狭心症の予防、治療薬としてき
わめて有用である。
物は、麻酔犬の頚動脈側副血管系を用いた試験により、
強い側副血管拡張作用を有し、また、初回通過効果を受
けないことも確認され、狭心症の予防、治療薬としてき
わめて有用である。
【００４６】側副血管拡張作用の試験方法 体重９−１３Kgのビ−グル犬（雄）をペントバルビタ−
ル３０mg／Kgの静注により麻酔し、人工呼吸下に実験を
行なった。左頚動脈圧を測定するために、左甲状腺動脈
の一枝にポリエチレンカニュ−レ（アトム静脈カテ−テ
ル 2F ）を逆行性に挿入した。この圧測定部位より上流
の左頚動脈を動脈クレメンで一分間閉塞し、閉塞直前の
圧（Ｐ）と末梢圧の低下（ΔＰ）を測定した。次に試験
薬を股静脈内に挿入したポリエチレンカニュ−レより投
与し、５、１５、３０、４５および６０分後に再度左頚
動脈を一分間閉塞し、この時の閉塞直前の圧（Ｐ, ）と
末梢圧の低下（ΔＰ, ）を測定した。試験薬の側副血管
拡張作用（ＣollateralIndex=ＣＩ）は、次式により求
めた。 ＣＩ＝１００−（ΔＰ, ／Ｐ, ）×１００／（ΔＰ／Ｐ） 本試験を用いた結果、実施例１、１９および２３の化合
物は、優れた作用を示した。
ル３０mg／Kgの静注により麻酔し、人工呼吸下に実験を
行なった。左頚動脈圧を測定するために、左甲状腺動脈
の一枝にポリエチレンカニュ−レ（アトム静脈カテ−テ
ル 2F ）を逆行性に挿入した。この圧測定部位より上流
の左頚動脈を動脈クレメンで一分間閉塞し、閉塞直前の
圧（Ｐ）と末梢圧の低下（ΔＰ）を測定した。次に試験
薬を股静脈内に挿入したポリエチレンカニュ−レより投
与し、５、１５、３０、４５および６０分後に再度左頚
動脈を一分間閉塞し、この時の閉塞直前の圧（Ｐ, ）と
末梢圧の低下（ΔＰ, ）を測定した。試験薬の側副血管
拡張作用（ＣollateralIndex=ＣＩ）は、次式により求
めた。 ＣＩ＝１００−（ΔＰ, ／Ｐ, ）×１００／（ΔＰ／Ｐ） 本試験を用いた結果、実施例１、１９および２３の化合
物は、優れた作用を示した。
【００４７】門脈内投与による側副血管拡張作用 実験標本の作成法は上記方法に準じたが、ここでは門脈
内投与を行なうため腹部正中線に沿って開腹し、腸間膜
静脈の一枝を剥離切開した。この静脈にポリエチレンカ
ニュ−レ（アトム静脈カテ−テル 2F ）を順行性に挿
入、門脈内に留置し、試験薬の投与を行なった。試験薬
の初回通過効果を調べるため、最初に試験薬を静脈内
（股静脈）投与し、６０分までの側副血管拡張作用を求
めた。２−３時間後に同試験薬を門脈内投与し、６０分
までの側副血管拡張作用を求め、その作用を比較した。
本試験を用いた結果、実施例１、１９および２３の化合
物は、優れた作用を示した。
内投与を行なうため腹部正中線に沿って開腹し、腸間膜
静脈の一枝を剥離切開した。この静脈にポリエチレンカ
ニュ−レ（アトム静脈カテ−テル 2F ）を順行性に挿
入、門脈内に留置し、試験薬の投与を行なった。試験薬
の初回通過効果を調べるため、最初に試験薬を静脈内
（股静脈）投与し、６０分までの側副血管拡張作用を求
めた。２−３時間後に同試験薬を門脈内投与し、６０分
までの側副血管拡張作用を求め、その作用を比較した。
本試験を用いた結果、実施例１、１９および２３の化合
物は、優れた作用を示した。
【００４８】化合物（Ｉ）を狭心症の治療薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与方法により異なるが、経口投与では通常
１回量１乃至1000mg、とりわけ約５乃至３００mgが、静
脈内投与では１回量約0.1 乃至１００mg、とりわけ約0.
5 乃至５０mgが好ましく、これらの薬用量を症状に応じ
て１日１乃至３回投与するのが望ましい。以下に実施例
および参考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが
本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
る場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与方法により異なるが、経口投与では通常
１回量１乃至1000mg、とりわけ約５乃至３００mgが、静
脈内投与では１回量約0.1 乃至１００mg、とりわけ約0.
5 乃至５０mgが好ましく、これらの薬用量を症状に応じ
て１日１乃至３回投与するのが望ましい。以下に実施例
および参考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが
本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【００４９】
実施例１ （４Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド（例示化合物
番号１−１） ４．０g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸と４．６g の２−ニトロキシエチルアミン硝酸
塩を８０mlの無水テトラヒドロフランに懸濁し、氷冷
下、１１．４mlのトリエチルアミンと５．３mlのジエチ
ルシアノリン酸を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌
した。減圧下、溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エ
チルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。得られた褐色の油状物を酢酸
エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−により、分離精製して、褐色結晶の目的化合物を
得た。さらに、酢酸エチルより再結晶することにより目
的化合物を淡黄色針状晶として１．６８g 得た。 融点：１３０−１３１℃（分解）。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ： 3.54-3.73
(4H, m), 4.31(1H, t,J=7Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz), 7.
81(1H, s), 8.02(1H, bs) 。
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド（例示化合物
番号１−１） ４．０g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸と４．６g の２−ニトロキシエチルアミン硝酸
塩を８０mlの無水テトラヒドロフランに懸濁し、氷冷
下、１１．４mlのトリエチルアミンと５．３mlのジエチ
ルシアノリン酸を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌
した。減圧下、溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エ
チルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。得られた褐色の油状物を酢酸
エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−により、分離精製して、褐色結晶の目的化合物を
得た。さらに、酢酸エチルより再結晶することにより目
的化合物を淡黄色針状晶として１．６８g 得た。 融点：１３０−１３１℃（分解）。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ： 3.54-3.73
(4H, m), 4.31(1H, t,J=7Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz), 7.
81(1H, s), 8.02(1H, bs) 。
【００５０】実施例２ （４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−
オキソ−５−メチルチアゾリジン−４−イル−カルボキ
サミド（例示化合物番号１−５） ３２２mgの（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−
４−チアゾリジンカルボン酸と、４０６mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩を４０mlのテトラヒドロフラン
に懸濁し、氷冷撹拌下、１．３３mlのトリエチルアミン
と０．３６mlのジエチルシアノリン酸を加え、反応混合
物を室温で１時間２５分撹拌した。減圧下、溶媒を留去
して得られた残留物に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた黄色の油状物をジクロルメタン：メタノ−ル
（２０：１）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−により、分離精製して、淡黄色油状物の目
的化合物を３２４mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.61(3H, d, J=6H
z), 3.55-3.77(2H, m),4.04(2H, bs), 4.59(2H, t, J=5
Hz), 7.61(1H, s), 7.73(1H, t, J=6Hz)。
オキソ−５−メチルチアゾリジン−４−イル−カルボキ
サミド（例示化合物番号１−５） ３２２mgの（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−
４−チアゾリジンカルボン酸と、４０６mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩を４０mlのテトラヒドロフラン
に懸濁し、氷冷撹拌下、１．３３mlのトリエチルアミン
と０．３６mlのジエチルシアノリン酸を加え、反応混合
物を室温で１時間２５分撹拌した。減圧下、溶媒を留去
して得られた残留物に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた黄色の油状物をジクロルメタン：メタノ−ル
（２０：１）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−により、分離精製して、淡黄色油状物の目
的化合物を３２４mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.61(3H, d, J=6H
z), 3.55-3.77(2H, m),4.04(2H, bs), 4.59(2H, t, J=5
Hz), 7.61(1H, s), 7.73(1H, t, J=6Hz)。
【００５１】実施例３Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ−５−フェ
ニルチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化
合物番号１−７） １０５mgの２−オキソ−５−フェニル−４−チアゾリジ
ンカルボン酸および７９．５mgの２−ニトロキシエチル
アミン硝酸塩を１０mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに溶解し、氷冷撹拌下、０．０７mlのトリエチルア
ミンと９０mgの１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応
液を１夜撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。残留物に酢
酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黄色の油状物に
エ−テルを加え、析出した黄色結晶を瀘取し、ジクロル
メタン：メタノ−ル（４０：１）を展開溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により、分離精製し
て、淡黄色結晶の目的化合物を３４mg得た。 融点：１３９−１４０℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.62-3.80
(2H, m), 4.28(1H, d,J=4Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz), 5.
24(2H, bs), 7.32-7.52(5H, m), 7.64(1H, bs)。
ニルチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化
合物番号１−７） １０５mgの２−オキソ−５−フェニル−４−チアゾリジ
ンカルボン酸および７９．５mgの２−ニトロキシエチル
アミン硝酸塩を１０mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに溶解し、氷冷撹拌下、０．０７mlのトリエチルア
ミンと９０mgの１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応
液を１夜撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。残留物に酢
酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黄色の油状物に
エ−テルを加え、析出した黄色結晶を瀘取し、ジクロル
メタン：メタノ−ル（４０：１）を展開溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により、分離精製し
て、淡黄色結晶の目的化合物を３４mg得た。 融点：１３９−１４０℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.62-3.80
(2H, m), 4.28(1H, d,J=4Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz), 5.
24(2H, bs), 7.32-7.52(5H, m), 7.64(1H, bs)。
【００５２】実施例４Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５、５−ジメチル−２
−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例
示化合物番号１−１７） ３６０mgの５、５−ジメチル−２−オキソ−４−チアゾ
リジンカルボン酸および４１７mgの２−ニトロキシエチ
ルアミン硝酸塩を５０mlの無水テトラヒドロフランに懸
濁し、氷冷撹拌下、１．３８mlのトリエチルアミンと
０．３７mlのジエチルシアノリン酸を加えた。反応液を
室温で４時間撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。残留物
に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた淡黄色の油
状物をジクロルメタン：メタノ−ル（５０：１）を展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によ
り、分離精製して、白色結晶物を得た。得られた結晶を
エ−テルで再結晶して、白色結晶の目的化合物を１８０
mg得た。 融点：９８−１００℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.51(3H, s), 1.74
(3H, s), 3.63-3.72(2H, m), 4.13(1H, s), 4.59(2H,
t,J=5Hz), 6.52(1H, s), 6.95(1H, bs) 。
−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例
示化合物番号１−１７） ３６０mgの５、５−ジメチル−２−オキソ−４−チアゾ
リジンカルボン酸および４１７mgの２−ニトロキシエチ
ルアミン硝酸塩を５０mlの無水テトラヒドロフランに懸
濁し、氷冷撹拌下、１．３８mlのトリエチルアミンと
０．３７mlのジエチルシアノリン酸を加えた。反応液を
室温で４時間撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。残留物
に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた淡黄色の油
状物をジクロルメタン：メタノ−ル（５０：１）を展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によ
り、分離精製して、白色結晶物を得た。得られた結晶を
エ−テルで再結晶して、白色結晶の目的化合物を１８０
mg得た。 融点：９８−１００℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.51(3H, s), 1.74
(3H, s), 3.63-3.72(2H, m), 4.13(1H, s), 4.59(2H,
t,J=5Hz), 6.52(1H, s), 6.95(1H, bs) 。
【００５３】実施例５Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−（フラン−２−イ
ル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサ
ミド （例示化合物番号１−１０） ５００mgの５−（フラン−２−イル）−２−オキソ−４
−チアゾリジンカルボン酸および４７６mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩を５０mlの無水テトラヒドロフ
ランに懸濁し、氷冷撹拌下、１．５８mlのトリエチルア
ミンと０．４７mlのジエチルシアノリン酸を加えた。反
応液を室温で３．５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、
析出した結晶にイソプロピルエ−テルを加え瀘取した。
結晶をジクロルメタンで再結晶して、白色結晶の目的化
合物を４００mg得た。 融点：１１７−１１８℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.53-3.74
(2H, m), 4.41(1H, s),4.57(2H, t, J=5Hz), 5.37(1H,
d, J=3Hz), 6.34-6.38(2H, m), 7.40(1H, s),7.80(1H,
s), 7.87(1H, bs) 。
ル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサ
ミド （例示化合物番号１−１０） ５００mgの５−（フラン−２−イル）−２−オキソ−４
−チアゾリジンカルボン酸および４７６mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩を５０mlの無水テトラヒドロフ
ランに懸濁し、氷冷撹拌下、１．５８mlのトリエチルア
ミンと０．４７mlのジエチルシアノリン酸を加えた。反
応液を室温で３．５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、
析出した結晶にイソプロピルエ−テルを加え瀘取した。
結晶をジクロルメタンで再結晶して、白色結晶の目的化
合物を４００mg得た。 融点：１１７−１１８℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.53-3.74
(2H, m), 4.41(1H, s),4.57(2H, t, J=5Hz), 5.37(1H,
d, J=3Hz), 6.34-6.38(2H, m), 7.40(1H, s),7.80(1H,
s), 7.87(1H, bs) 。
【００５４】実施例６Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキ
ソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド、１水和物
（例示化合物番号１−２６） １．２４g のメチル（２−ニトロキシエチル）アミン硝
酸塩を５０mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸
濁し、氷冷撹拌下、０．９５mlのトリエチルアミン、
１．０g の２−オキソ−４−チアゾリジンカルボン酸お
よび１．３０g の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応
液を４５分間室温で撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。
残留物に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黄色
の油状物をジクロルメタン：酢酸エチル（４：１）を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によ
り、分離精製して、無色の油状物を得た。無色の油状物
に小量のテトラヒドロフランを加え、析出した結晶を瀘
取した。結晶をアセトンで再結晶して、目的化合物を無
色結晶として５０mg得た。 融点：１１０−１１２℃。 NMR スペクトル（DMSO-d6 ）δ： 2.64(3H, s), 3.2
3-3.27(2H, m), 3.60(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 3.77(1H,
dd, J=8Hz, 12Hz), 4.33-4.37(2H, m), 4.70(1H, dd, J
=4Hz,8Hz), 8.47(1H, s) 。
ソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド、１水和物
（例示化合物番号１−２６） １．２４g のメチル（２−ニトロキシエチル）アミン硝
酸塩を５０mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸
濁し、氷冷撹拌下、０．９５mlのトリエチルアミン、
１．０g の２−オキソ−４−チアゾリジンカルボン酸お
よび１．３０g の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応
液を４５分間室温で撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。
残留物に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黄色
の油状物をジクロルメタン：酢酸エチル（４：１）を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によ
り、分離精製して、無色の油状物を得た。無色の油状物
に小量のテトラヒドロフランを加え、析出した結晶を瀘
取した。結晶をアセトンで再結晶して、目的化合物を無
色結晶として５０mg得た。 融点：１１０−１１２℃。 NMR スペクトル（DMSO-d6 ）δ： 2.64(3H, s), 3.2
3-3.27(2H, m), 3.60(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 3.77(1H,
dd, J=8Hz, 12Hz), 4.33-4.37(2H, m), 4.70(1H, dd, J
=4Hz,8Hz), 8.47(1H, s) 。
【００５５】実施例７Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−メチル−２−オキ
ソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミ ド（例示化合
物番号１−２） ４０２mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および３
２６mgの３−メチル−２−オキソチアゾリジン−４−カ
ルボン酸を３５mlのテトラヒドロフランに懸濁し、氷冷
撹拌下、１．３３mlのトリエチルアミンおよひ０．３６
mlのジエチルシアノリン酸を加えた。反応液を３．５時
間室温で撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。残留物に酢
酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶をエタノ−
ルから再結晶して、目的化合物を白色結晶として２４７
mg得た。 融点：１０５−１０６℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 2.94(3H, s), 3.32
(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 3.63-3.78(3H, m), 4.23(1H,
dd, J=4Hz, 9Hz), 4.56-4.67(2H, m), 7.13(1H,bs) 。
ソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミ ド（例示化合
物番号１−２） ４０２mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および３
２６mgの３−メチル−２−オキソチアゾリジン−４−カ
ルボン酸を３５mlのテトラヒドロフランに懸濁し、氷冷
撹拌下、１．３３mlのトリエチルアミンおよひ０．３６
mlのジエチルシアノリン酸を加えた。反応液を３．５時
間室温で撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。残留物に酢
酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶をエタノ−
ルから再結晶して、目的化合物を白色結晶として２４７
mg得た。 融点：１０５−１０６℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 2.94(3H, s), 3.32
(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 3.63-3.78(3H, m), 4.23(1H,
dd, J=4Hz, 9Hz), 4.56-4.67(2H, m), 7.13(1H,bs) 。
【００５６】実施例８Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−（１−ナフチル）
−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド
（例示化合物番号１−２５） ３７０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および５
００mgの５−（１−ナフチル）−２−オキソチアゾリジ
ン−４−カルボン酸を５０mlの無水テトラヒドロフラン
に懸濁し、氷冷撹拌下、１．２３mlのトリエチルアミン
および０．３６mlのジエチルシアノリン酸を加えた。反
応液を４時間室温で撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。
残留物に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶
をエタノ−ルから再結晶して、目的化合物を白色結晶と
して３６７mg得た。 融点：１５１−１５３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.40-3.60
(2H, m), 4.51(1H, d,J=3Hz), 4.55(2H, t, J=5Hz), 5.
83(1H, d, J=3Hz), 7.53-7.64(3H, m), 7.76(1H, d, J=
7Hz), 7.91-8.03(2H, m), 8.18(1H, d, J=7Hz), 8.52(1
H, t, J=6Hz), 8.61(1H, s) 。
−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド
（例示化合物番号１−２５） ３７０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および５
００mgの５−（１−ナフチル）−２−オキソチアゾリジ
ン−４−カルボン酸を５０mlの無水テトラヒドロフラン
に懸濁し、氷冷撹拌下、１．２３mlのトリエチルアミン
および０．３６mlのジエチルシアノリン酸を加えた。反
応液を４時間室温で撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。
残留物に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶
をエタノ−ルから再結晶して、目的化合物を白色結晶と
して３６７mg得た。 融点：１５１−１５３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.40-3.60
(2H, m), 4.51(1H, d,J=3Hz), 4.55(2H, t, J=5Hz), 5.
83(1H, d, J=3Hz), 7.53-7.64(3H, m), 7.76(1H, d, J=
7Hz), 7.91-8.03(2H, m), 8.18(1H, d, J=7Hz), 8.52(1
H, t, J=6Hz), 8.61(1H, s) 。
【００５７】実施例９Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ−５−（２
−チエニル）チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド
（例示化合物番号１−８） ３５０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および４
００mgの２−オキソ−５−（２−チエニル）チアゾリジ
ン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に反応し
て、目的化合物を白色結晶として２６０mg得た（再結晶
溶媒としてエタノ−ルを用いた。）。 融点：１２０−１２２℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.50-3.78
(2H, m), 4.28-4.30(1H, m), 4.57(2H, t, J=5Hz), 5.5
6(1H, d, J=3Hz), 6.95(1H, dd, J=3Hz,J=5Hz),7.13(1
H, d, J=3Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, s), 7.7
7(1H, bs) 。
−チエニル）チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド
（例示化合物番号１−８） ３５０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および４
００mgの２−オキソ−５−（２−チエニル）チアゾリジ
ン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に反応し
て、目的化合物を白色結晶として２６０mg得た（再結晶
溶媒としてエタノ−ルを用いた。）。 融点：１２０−１２２℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.50-3.78
(2H, m), 4.28-4.30(1H, m), 4.57(2H, t, J=5Hz), 5.5
6(1H, d, J=3Hz), 6.95(1H, dd, J=3Hz,J=5Hz),7.13(1
H, d, J=3Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, s), 7.7
7(1H, bs) 。
【００５８】実施例１０Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ−５−（３
−ピリジル）チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド
（例示化合物番号１−１６） ３００mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および３
３０mgの２−オキソ−５−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に反応し
て、目的化合物を白色結晶として１４０mg得た（再結晶
溶媒としてエタノ−ルを用いた。）。 融点：１３９−１４０℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.50-3.75
(2H, m), 4.21(1H, d,J=3Hz), 4.57(2H, dd, J=5Hz, J=
12Hz), 5.31(1H, d, J=3Hz), 7.31(1H, dd, J=5Hz, J=8
Hz), 7.78-7.92(2H, m), 8.57(1H, d, J=5Hz), 8.72(1
H, s)。
−ピリジル）チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド
（例示化合物番号１−１６） ３００mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および３
３０mgの２−オキソ−５−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に反応し
て、目的化合物を白色結晶として１４０mg得た（再結晶
溶媒としてエタノ−ルを用いた。）。 融点：１３９−１４０℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.50-3.75
(2H, m), 4.21(1H, d,J=3Hz), 4.57(2H, dd, J=5Hz, J=
12Hz), 5.31(1H, d, J=3Hz), 7.31(1H, dd, J=5Hz, J=8
Hz), 7.78-7.92(2H, m), 8.57(1H, d, J=5Hz), 8.72(1
H, s)。
【００５９】実施例１１Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキ
サミド （例示化合物番号１−１２） ３８０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および５
００mgの５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に
反応して、目的化合物を淡黄色粉末として４５０mg得
た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 3.65-3.85(2H, m),
4.35(1H, d, J=3Hz),4.64(2H, t, J=3Hz), 5.30(1H, d,
J=3Hz), 7.02(1H, s), 7.27(1H, bs), 7.62(1H, t, J=
8Hz), 7.84(1H, d, J=8Hz), 8.22(1H, d, J=8Hz), 8.38
(1H, s) 。
ニル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキ
サミド （例示化合物番号１−１２） ３８０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および５
００mgの５−（３−ニトロフェニル）−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に
反応して、目的化合物を淡黄色粉末として４５０mg得
た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 3.65-3.85(2H, m),
4.35(1H, d, J=3Hz),4.64(2H, t, J=3Hz), 5.30(1H, d,
J=3Hz), 7.02(1H, s), 7.27(1H, bs), 7.62(1H, t, J=
8Hz), 7.84(1H, d, J=8Hz), 8.22(1H, d, J=8Hz), 8.38
(1H, s) 。
【００６０】実施例１２Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボ
キサミド （例示化合物番号１−１４） ４０１mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および５
００mgの５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソチ
アゾリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様
に反応して目的化合物を白色針状晶として４０８mg得た
（再結晶溶媒としてジクロルメタンを用いた。）。 融点：１４２−１４３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.50-3.72
(2H, m), 3.81(3H, s),4.20(1H, d, J=3Hz), 4.56(2H,
t, J=5Hz), 5.21(1H, d, J=3Hz), 6.87(2H, d,J=9Hz),
7.40(1H, d, J=9Hz), 7.67(1H, s), 7.76(1H, bs) 。
ェニル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボ
キサミド （例示化合物番号１−１４） ４０１mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および５
００mgの５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソチ
アゾリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様
に反応して目的化合物を白色針状晶として４０８mg得た
（再結晶溶媒としてジクロルメタンを用いた。）。 融点：１４２−１４３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.50-3.72
(2H, m), 3.81(3H, s),4.20(1H, d, J=3Hz), 4.56(2H,
t, J=5Hz), 5.21(1H, d, J=3Hz), 6.87(2H, d,J=9Hz),
7.40(1H, d, J=9Hz), 7.67(1H, s), 7.76(1H, bs) 。
【００６１】実施例１３Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−（４−クロルフェ
ニル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキ
サミド （例示化合物番号１−１３） ３９４mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および５
００mgの５−（４−クロルフェニル）−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に
反応して、目的化合物を白色針状晶として３５０mg得た
（再結晶溶媒としてジクロルメタンを用いた。）。 融点：１２５−１２７℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.50-3.80
(2H, m), 4.18(1H, s),4.57(2H, t, J=5Hz), 5.24(1H,
d, J=3Hz), 7.33(2H, d, J=9Hz), 7.43(1H, d,J=9Hz),
7.91(1H, s), 7.94(1H, bs) 。
ニル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキ
サミド （例示化合物番号１−１３） ３９４mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および５
００mgの５−（４−クロルフェニル）−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に
反応して、目的化合物を白色針状晶として３５０mg得た
（再結晶溶媒としてジクロルメタンを用いた。）。 融点：１２５−１２７℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.50-3.80
(2H, m), 4.18(1H, s),4.57(2H, t, J=5Hz), 5.24(1H,
d, J=3Hz), 7.33(2H, d, J=9Hz), 7.43(1H, d,J=9Hz),
7.91(1H, s), 7.94(1H, bs) 。
【００６２】実施例１４Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）−２−オキソチアゾリ
ジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合物番号１−
６８） １．２５ｇの３−ニトロキシプロピルアミン硝酸塩およ
び１．０ｇの２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸
を用いて、実施例１と同様に反応して、目的化合物を淡
黄色結晶として０．６０ｇ得た。 融点：８３−８５℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 2.01(2H, m), 3.35-
3.56(2H, m), 3.63(1H, dd, J=4Hz, J=11Hz), 3.81(1H,
dd, J=4Hz, J=11Hz), 4.34-4.40(1H, m),4.54(2H, t,
J=6Hz), 6.97(1H, s), 7.04(1H, bs) 。
ジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合物番号１−
６８） １．２５ｇの３−ニトロキシプロピルアミン硝酸塩およ
び１．０ｇの２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸
を用いて、実施例１と同様に反応して、目的化合物を淡
黄色結晶として０．６０ｇ得た。 融点：８３−８５℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 2.01(2H, m), 3.35-
3.56(2H, m), 3.63(1H, dd, J=4Hz, J=11Hz), 3.81(1H,
dd, J=4Hz, J=11Hz), 4.34-4.40(1H, m),4.54(2H, t,
J=6Hz), 6.97(1H, s), 7.04(1H, bs) 。
【００６３】実施例１５Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−ベンジル−２−オ
キソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化
合物番号１−２８） ２１０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および２
５０mgの５−ベンジル−２−オキソチアゾリジン−４−
カルボン酸を用いて、実施例１と同様に反応して目的化
合物を淡黄色柱状晶として２２０mg得た（再結晶溶媒と
してエタノ−ルを用いた。）。 融点：１２３−１２４℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.09(1H, d
d, J=9Hz, J=14Hz),3.23(1H, dd, J=7Hz, J=14Hz), 3.4
5-3.75(2H, m), 4.03(1H, s), 4.30-4.40(1H, m), 4.55
(2H, t, J=5Hz), 7.20-7.38(5H, m), 7.53(1H, s), 7.6
8(1H,bs) 。
キソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化
合物番号１−２８） ２１０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩および２
５０mgの５−ベンジル−２−オキソチアゾリジン−４−
カルボン酸を用いて、実施例１と同様に反応して目的化
合物を淡黄色柱状晶として２２０mg得た（再結晶溶媒と
してエタノ−ルを用いた。）。 融点：１２３−１２４℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.09(1H, d
d, J=9Hz, J=14Hz),3.23(1H, dd, J=7Hz, J=14Hz), 3.4
5-3.75(2H, m), 4.03(1H, s), 4.30-4.40(1H, m), 4.55
(2H, t, J=5Hz), 7.20-7.38(5H, m), 7.53(1H, s), 7.6
8(1H,bs) 。
【００６４】実施例１６（４Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合物
番号１−１） （ａ）（４Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド １．０g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸を２０mlのベンゼンに懸濁し、０．９mlの修酸
クロリドと１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加
え、室温下、１．５時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留
去した。得られた淡黄色油状物を１０mlのジクロルメタ
ンに溶解し、氷冷下、１．２５g の２−エタノ−ルアミ
ンのジクロルメタン（２５ml）溶液に滴下した。氷冷
下、１．５時間撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。得ら
れた残査をジクロルメタンとメタノ−ル（９：１）を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によ
り、分離精製して、白色結晶を得た。さらに、酢酸エチ
ルより再結晶して、目的化合物を無色板状晶として０．
６５g 得た。 融点：１１６−１１８℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.20-3.40
(1H, m), 3.50-3.80(5H, m), 4.33(1H, m), 7.36(1H, b
s), 7.57(1H, s)。 （ｂ）（４Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド ３０mlのアセトニトリルに−１０〜０℃で、０．４４g
のニトロニウムテトラフロロホウ素および０．４１g の
２，４，６−トリメチルピリジン（アセトニトリル２０
ml溶液）を加え、同温度で、０．５時間撹拌した。次い
で、０．５０gの（４Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサ
ミドを加え、反応液を室温で４時間撹拌した後、減圧
下、溶媒を留去した。得られた残査に酢酸エチルを加
え、不溶物を瀘過した。ろ液を減圧下、溶媒を留去し、
得られた残査を酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−により、分離精製して、淡黄
色結晶を得た。さらに、酢酸エチルより再結晶して、目
的化合物を白色結晶として８６mg得た。本化合物の融点
およびNMR スペクトルは実施例１の化合物のものと一致
した。
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合物
番号１−１） （ａ）（４Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド １．０g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸を２０mlのベンゼンに懸濁し、０．９mlの修酸
クロリドと１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加
え、室温下、１．５時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留
去した。得られた淡黄色油状物を１０mlのジクロルメタ
ンに溶解し、氷冷下、１．２５g の２−エタノ−ルアミ
ンのジクロルメタン（２５ml）溶液に滴下した。氷冷
下、１．５時間撹拌後、減圧下、溶媒を留去した。得ら
れた残査をジクロルメタンとメタノ−ル（９：１）を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によ
り、分離精製して、白色結晶を得た。さらに、酢酸エチ
ルより再結晶して、目的化合物を無色板状晶として０．
６５g 得た。 融点：１１６−１１８℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.20-3.40
(1H, m), 3.50-3.80(5H, m), 4.33(1H, m), 7.36(1H, b
s), 7.57(1H, s)。 （ｂ）（４Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド ３０mlのアセトニトリルに−１０〜０℃で、０．４４g
のニトロニウムテトラフロロホウ素および０．４１g の
２，４，６−トリメチルピリジン（アセトニトリル２０
ml溶液）を加え、同温度で、０．５時間撹拌した。次い
で、０．５０gの（４Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサ
ミドを加え、反応液を室温で４時間撹拌した後、減圧
下、溶媒を留去した。得られた残査に酢酸エチルを加
え、不溶物を瀘過した。ろ液を減圧下、溶媒を留去し、
得られた残査を酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−により、分離精製して、淡黄
色結晶を得た。さらに、酢酸エチルより再結晶して、目
的化合物を白色結晶として８６mg得た。本化合物の融点
およびNMR スペクトルは実施例１の化合物のものと一致
した。
【００６５】実施例１７（４Ｒ）−Ｎ−（１−ニトロキシメチル）エチル−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示
化合物番号１−３０） １．５g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸および２．３g の（１−ニトロキシメチル）エ
チルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様に反応し
て、目的化合物を白色結晶として０．３５g 得た（再結
晶溶媒としてエタノ−ルを用いた。）。 融点：１１２−１１４℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 1.27(3H,
d, J=7Hz), 3.68(2H,d, J=7Hz), 4.25-4.60(4H, m), 7.
49(1H, d, J=7Hz), 7.72(1H, s)。
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示
化合物番号１−３０） １．５g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸および２．３g の（１−ニトロキシメチル）エ
チルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様に反応し
て、目的化合物を白色結晶として０．３５g 得た（再結
晶溶媒としてエタノ−ルを用いた。）。 融点：１１２−１１４℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 1.27(3H,
d, J=7Hz), 3.68(2H,d, J=7Hz), 4.25-4.60(4H, m), 7.
49(1H, d, J=7Hz), 7.72(1H, s)。
【００６６】実施例１８ （４Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシプロピル）−２−オキ
ソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド例示化合物
番号１−３１） ２．０g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸および３．０g の２−ニトロキシプロピルアミ
ン硝酸塩を用いて、実施例１と同様に反応して、目的化
合物を淡黄色結晶として２４mg得た（再結晶溶媒として
エタノ−ルを用いた。）。 融点：７０−７２℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.38(3H, d, J=6H
z), 3.35-3.90(4H, m),4.35-4.50(1H, m), 5.20-5.40(1
H, m), 6.99(1H, s), 7.16(1H, bs) 。
ソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド例示化合物
番号１−３１） ２．０g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸および３．０g の２−ニトロキシプロピルアミ
ン硝酸塩を用いて、実施例１と同様に反応して、目的化
合物を淡黄色結晶として２４mg得た（再結晶溶媒として
エタノ−ルを用いた。）。 融点：７０−７２℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.38(3H, d, J=6H
z), 3.35-3.90(4H, m),4.35-4.50(1H, m), 5.20-5.40(1
H, m), 6.99(1H, s), 7.16(1H, bs) 。
【００６７】実施例１９（４Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ
オキサゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合
物番号１−３４） １．０ｇの（４Ｓ）−２−オキソ−４−オキサゾリジン
カルボン酸と１．５５ｇの２−ニトロキシエチルアミン
硝酸塩を２０mlの無水テトラヒドロフランに懸濁し、氷
冷下、３．２mlのトリエチルアミンと１．５mlのジエチ
ルシアノリン酸を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌
した。減圧下、溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エ
チルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。得られた褐色油状物を酢酸エ
チルを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−を用いて、分離精製して、黄褐色結晶の目的化合物
を得た。さらに、酢酸エチルより再結晶することにより
目的化合物を無色針状晶として０．２５g 得た。 融点；１０２−１０３℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ＋DMSO-d6 ）δ： 3.40-3.58
(2H, m), 4.10-4.30(2H, m), 4.45(1H, t, J=8Hz), 4.5
6(2H, t, J=5Hz), 7.96(1H, s), 8.42(1H,t, J=5Hz) 。
オキサゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合
物番号１−３４） １．０ｇの（４Ｓ）−２−オキソ−４−オキサゾリジン
カルボン酸と１．５５ｇの２−ニトロキシエチルアミン
硝酸塩を２０mlの無水テトラヒドロフランに懸濁し、氷
冷下、３．２mlのトリエチルアミンと１．５mlのジエチ
ルシアノリン酸を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌
した。減圧下、溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エ
チルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。得られた褐色油状物を酢酸エ
チルを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−を用いて、分離精製して、黄褐色結晶の目的化合物
を得た。さらに、酢酸エチルより再結晶することにより
目的化合物を無色針状晶として０．２５g 得た。 融点；１０２−１０３℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ＋DMSO-d6 ）δ： 3.40-3.58
(2H, m), 4.10-4.30(2H, m), 4.45(1H, t, J=8Hz), 4.5
6(2H, t, J=5Hz), 7.96(1H, s), 8.42(1H,t, J=5Hz) 。
【００６８】実施例２０（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−
メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル−カルボ
キサミド （例示化合物番号１−３８） １８０mgの（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−
４−オキサゾリジンカルボン酸と２３０mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１９と同様に
して目的化合物を無色針状晶として４１mg得た。なお、
再結晶溶媒としてジクロルメタンを用いた。 融点：８１．５−８２．５℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ＋DMSO-d6 ）δ： 1.55(3H,
d, J=6Hz), 3.53-3.71(2H, m), 3.89(1H, d, J=7Hz),
4.58(2H, t, J=5Hz), 4.65-4.75(1H, m),7.17(1H, bs),
7.80(1H, bs)。
メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル−カルボ
キサミド （例示化合物番号１−３８） １８０mgの（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−
４−オキサゾリジンカルボン酸と２３０mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１９と同様に
して目的化合物を無色針状晶として４１mg得た。なお、
再結晶溶媒としてジクロルメタンを用いた。 融点：８１．５−８２．５℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ＋DMSO-d6 ）δ： 1.55(3H,
d, J=6Hz), 3.53-3.71(2H, m), 3.89(1H, d, J=7Hz),
4.58(2H, t, J=5Hz), 4.65-4.75(1H, m),7.17(1H, bs),
7.80(1H, bs)。
【００６９】実施例２１（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−
オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−４−イル−カル
ボキサミド （例示化合物番号１−４０） １３０mgの（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル
−４−オキサゾリジンカルボン酸と１２７mgの２−ニト
ロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１９と同様
にして目的化合物を無色板状晶として７２mg得た。 融点；１２２−１２４℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ＋DMSO-d6 ）δ： 3.58-3.6
9(2H, m), 4.16(1H,d, J=5Hz), 4.60(2H, t, J=5Hz),
5.66(1H, d, J=5Hz), 7.33-7.53(6H, m),7.99(1H, b
s)。
オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−４−イル−カル
ボキサミド （例示化合物番号１−４０） １３０mgの（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル
−４−オキサゾリジンカルボン酸と１２７mgの２−ニト
ロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１９と同様
にして目的化合物を無色板状晶として７２mg得た。 融点；１２２−１２４℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ＋DMSO-d6 ）δ： 3.58-3.6
9(2H, m), 4.16(1H,d, J=5Hz), 4.60(2H, t, J=5Hz),
5.66(1H, d, J=5Hz), 7.33-7.53(6H, m),7.99(1H, b
s)。
【００７０】実施例２２Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ−５−（２
−チエニル）オキサゾリジン−４−イル−カルボキサミ
ド （例示化合物番号１−４１） ５００mgの２−オキソ−５−（２−チエニル）−４−オ
キサゾリジンカルボン酸と４８０mgの２−ニトロキシエ
チルアミン硝酸塩を用いて、実施例１９と同様にして目
的化合物を淡黄色板状晶として１９０mg得た。 融点；１０１−１０３℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ＋DMSO-d6 ）δ： 3.54-3.7
3(2H, m), 4.32(1H,d, J=5Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz),
5.88(1H, d, J=5Hz), 7.02(1H, t, J=3Hz),7.19(1H, d,
J=3Hz), 7.35(1H, d, J=6Hz), 7.58(1H, bs), 7.80(1
H, bs)。
−チエニル）オキサゾリジン−４−イル−カルボキサミ
ド （例示化合物番号１−４１） ５００mgの２−オキソ−５−（２−チエニル）−４−オ
キサゾリジンカルボン酸と４８０mgの２−ニトロキシエ
チルアミン硝酸塩を用いて、実施例１９と同様にして目
的化合物を淡黄色板状晶として１９０mg得た。 融点；１０１−１０３℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ＋DMSO-d6 ）δ： 3.54-3.7
3(2H, m), 4.32(1H,d, J=5Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz),
5.88(1H, d, J=5Hz), 7.02(1H, t, J=3Hz),7.19(1H, d,
J=3Hz), 7.35(1H, d, J=6Hz), 7.58(1H, bs), 7.80(1
H, bs)。
【００７１】実施例２３Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソチアゾリジ
ン−５−イル−カルボキサミド （例示化合物番号２−
１） ０．３０g の２−オキソ−５−チアゾリジンカルボン酸
及び０．４１g の２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を
１０mlの無水テトラヒドロフランに懸濁し、氷冷下、
０．８５mlのトリエチルアミン及び０．５３mlのジフェ
ニルリン酸アジドを加え、室温で２．５時間撹拌した。
反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残留物
を、酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付し、分離精製して、目的化合物を無
色粉末として得た。さらに、これにイソプロピルエ−テ
ルを加え、瀘過し、洗浄して、目的化合物を無色粉末晶
として０．４０g 得た。 融点：１１４−１１５℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ ppm： 3.50-3.6
7(2H, m), 3.68-3.80(1H, m), 3.90-4.02(1H, m), 4.34
(1H, dd, J=4Hz, J=8Hz), 4.57(2H, t, J=5Hz), 6.96(1
H, bs), 7.90(1H, bs)。
ン−５−イル−カルボキサミド （例示化合物番号２−
１） ０．３０g の２−オキソ−５−チアゾリジンカルボン酸
及び０．４１g の２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を
１０mlの無水テトラヒドロフランに懸濁し、氷冷下、
０．８５mlのトリエチルアミン及び０．５３mlのジフェ
ニルリン酸アジドを加え、室温で２．５時間撹拌した。
反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残留物
を、酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付し、分離精製して、目的化合物を無
色粉末として得た。さらに、これにイソプロピルエ−テ
ルを加え、瀘過し、洗浄して、目的化合物を無色粉末晶
として０．４０g 得た。 融点：１１４−１１５℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ ppm： 3.50-3.6
7(2H, m), 3.68-3.80(1H, m), 3.90-4.02(1H, m), 4.34
(1H, dd, J=4Hz, J=8Hz), 4.57(2H, t, J=5Hz), 6.96(1
H, bs), 7.90(1H, bs)。
【００７２】実施例２４（５Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イル−カルボキサミド （例示化合
物番号２−３４） １１０mgの（５Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−５−
カルボン酸及び１７０mgの２−ニトロキシエチルアミン
硝酸塩を１０mlのテトラヒドロフランに懸濁し、氷冷撹
拌下、０．３５mlのトリエチルアミン及び０．２２mlの
ジフェニルリン酸アジドを加え、室温で６時間撹拌し
た。反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残留
物を、酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−に付し、分離精製して、目的化合物を
淡黄色油状物として得た。さらに、これに酢酸エチルを
加え、析出晶を瀘過し、洗浄して、目的化合物を無色粉
末晶として７９．８mg得た。 融点：１０１−１０３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ ppm： 3.55-3.7
8(3H, m), 3.88(1H, t, J=9Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz),
4.94(1H, dd, J=5Hz, J=9Hz), 6.72(1H, s),7.62(1H, b
s)。
オキサゾリジン−５−イル−カルボキサミド （例示化合
物番号２−３４） １１０mgの（５Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−５−
カルボン酸及び１７０mgの２−ニトロキシエチルアミン
硝酸塩を１０mlのテトラヒドロフランに懸濁し、氷冷撹
拌下、０．３５mlのトリエチルアミン及び０．２２mlの
ジフェニルリン酸アジドを加え、室温で６時間撹拌し
た。反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残留
物を、酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−に付し、分離精製して、目的化合物を
淡黄色油状物として得た。さらに、これに酢酸エチルを
加え、析出晶を瀘過し、洗浄して、目的化合物を無色粉
末晶として７９．８mg得た。 融点：１０１−１０３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ ppm： 3.55-3.7
8(3H, m), 3.88(1H, t, J=9Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz),
4.94(1H, dd, J=5Hz, J=9Hz), 6.72(1H, s),7.62(1H, b
s)。
【００７３】実施例２５（４Ｒ）−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）−２−オキソ
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合物
番号１−６７） （ａ）（４Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド １．２０g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジン
カルボン酸および２．２３g の４−ブタノ−ルアミンと
から、実施例１６（ａ）と同様に反応して、目的化合物
を白色結晶として０．７３５g 得た。 融点：８１−８３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 1.51-1.75(4
H, m), 3.25-3.40(3H,m), 3.55-3.75(4H, m), 4.27(1H,
t, J=7Hz), 7.44(1H, bs), 7.76(1H,s)。 （ｂ）（４Ｒ）−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド １９５mgのニトロニウムテトラフロロホウ素と１５７mg
の２，４，６−トリメチルピリジンおよび２１８mgの
（４Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−オキソ
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミドを用いて、実
施例１６（ｂ）と同様に反応して、目的化合物を無色針
状晶として５５mg得た。 融点：６８−７０℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.60-1.87(4H, m),
3.25-3.46(2H, m),3.61(1H, dd, J=5Hz, J=11Hz), 3.79
(1H, dd, J=9Hz, J=11Hz), 4.38(1H, dd,J=5Hz, J=9H
z), 4.49(2H, t, J=6Hz), 7.15(1H, t, J=6Hz ), 7.35
(1H,s) 。
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合物
番号１−６７） （ａ）（４Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド １．２０g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−チアゾリジン
カルボン酸および２．２３g の４−ブタノ−ルアミンと
から、実施例１６（ａ）と同様に反応して、目的化合物
を白色結晶として０．７３５g 得た。 融点：８１−８３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 1.51-1.75(4
H, m), 3.25-3.40(3H,m), 3.55-3.75(4H, m), 4.27(1H,
t, J=7Hz), 7.44(1H, bs), 7.76(1H,s)。 （ｂ）（４Ｒ）−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）−２−
オキソチアゾリジン−４−イル−カルボキサミド １９５mgのニトロニウムテトラフロロホウ素と１５７mg
の２，４，６−トリメチルピリジンおよび２１８mgの
（４Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−オキソ
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミドを用いて、実
施例１６（ｂ）と同様に反応して、目的化合物を無色針
状晶として５５mg得た。 融点：６８−７０℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.60-1.87(4H, m),
3.25-3.46(2H, m),3.61(1H, dd, J=5Hz, J=11Hz), 3.79
(1H, dd, J=9Hz, J=11Hz), 4.38(1H, dd,J=5Hz, J=9H
z), 4.49(2H, t, J=6Hz), 7.15(1H, t, J=6Hz ), 7.35
(1H,s) 。
【００７４】実施例２６（４Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合物
番号１−１） １．０g の（Ｓ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカル
ボン酸と１．１５g の２−ニトロキシエチルアミン硝酸
塩を用いて、実施例１と同様に反応して、目的化合物を
淡黄色針状晶として０．５０g 得た。 融点：１２９−１３０℃（分解）。 NMR スペクトル（DMSO-d6 ）δ： 3.30-3.37(1H, m),
3.47(2H, dd, J=5Hz,J=11Hz), 3.63-3.71(1H, m), 4.2
5-4.30(1H, m), 4.56(2H, t, J=5Hz), 8.28(1H, s), 8.
36(1H, t, J=5Hz)。
チアゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合物
番号１−１） １．０g の（Ｓ）−２−オキソ−４−チアゾリジンカル
ボン酸と１．１５g の２−ニトロキシエチルアミン硝酸
塩を用いて、実施例１と同様に反応して、目的化合物を
淡黄色針状晶として０．５０g 得た。 融点：１２９−１３０℃（分解）。 NMR スペクトル（DMSO-d6 ）δ： 3.30-3.37(1H, m),
3.47(2H, dd, J=5Hz,J=11Hz), 3.63-3.71(1H, m), 4.2
5-4.30(1H, m), 4.56(2H, t, J=5Hz), 8.28(1H, s), 8.
36(1H, t, J=5Hz)。
【００７５】実施例２７（４Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ
オキサゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合
物番号１−３４） ０．２３g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−オキサゾリジ
ンカルボン酸と０．３６g の２−ニトロキシエチルアミ
ン硝酸塩を用いて、実施例１と同様に反応して、目的化
合物を無色針状晶として０．１６g 得た。 融点：１１０−１１２℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ： 3.47-3.72(2
H, m), 4.30-4.36(1H,m), 4.47-4.63(4H, m), 7.31(1H,
s), 7.89(1H,bs)。
オキサゾリジン−４−イル−カルボキサミド （例示化合
物番号１−３４） ０．２３g の（４Ｒ）−２−オキソ−４−オキサゾリジ
ンカルボン酸と０．３６g の２−ニトロキシエチルアミ
ン硝酸塩を用いて、実施例１と同様に反応して、目的化
合物を無色針状晶として０．１６g 得た。 融点：１１０−１１２℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ： 3.47-3.72(2
H, m), 4.30-4.36(1H,m), 4.47-4.63(4H, m), 7.31(1H,
s), 7.89(1H,bs)。
【００７６】実施例２８（５Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イル−カルボキサミド （例示化合
物番号２−３４） ０．３２g の（５Ｒ）−２−オキソ−５−オキサゾリジ
ンカルボン酸と０．５０g の２−ニトロキシエチルアミ
ン硝酸塩と０．６３mlのジフェニルリン酸アジドを用い
て、実施例１と同様に反応して、目的化合物を淡黄色板
状晶として０．１１g 得た。 融点：１０３−１０５℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.57-3.77(3
H, m), 3.90(1H, t,J=9Hz), 4.60(2H, t, J=5Hz), 4.96
(1H, dd, J=5Hz, J=9Hz), 6.64(1H, s),7.58(1H, bs)。
オキサゾリジン−５−イル−カルボキサミド （例示化合
物番号２−３４） ０．３２g の（５Ｒ）−２−オキソ−５−オキサゾリジ
ンカルボン酸と０．５０g の２−ニトロキシエチルアミ
ン硝酸塩と０．６３mlのジフェニルリン酸アジドを用い
て、実施例１と同様に反応して、目的化合物を淡黄色板
状晶として０．１１g 得た。 融点：１０３−１０５℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.57-3.77(3
H, m), 3.90(1H, t,J=9Hz), 4.60(2H, t, J=5Hz), 4.96
(1H, dd, J=5Hz, J=9Hz), 6.64(1H, s),7.58(1H, bs)。
【００７７】実施例２９（４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−
メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル−カルボ
キサミド （例示化合物番号２−３８） １６７mgの（４Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−４−メチル−
５−オキサゾリジンカルボン酸、２３４mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩および０．３０mlのジフェニル
リン酸アジドを用いて、実施例１と同様に反応して、目
的化合物を無色油状物として４０mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 1.44(3H, d,
J=6Hz), 3.57-3.72(2H, m), 3.94-4.04(1H, m), 4.43
(1H, d, J=6Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz), 6.86(1H, s),
7.59(1H, bs) 。
メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル−カルボ
キサミド （例示化合物番号２−３８） １６７mgの（４Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−４−メチル−
５−オキサゾリジンカルボン酸、２３４mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩および０．３０mlのジフェニル
リン酸アジドを用いて、実施例１と同様に反応して、目
的化合物を無色油状物として４０mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 1.44(3H, d,
J=6Hz), 3.57-3.72(2H, m), 3.94-4.04(1H, m), 4.43
(1H, d, J=6Hz), 4.58(2H, t, J=5Hz), 6.86(1H, s),
7.59(1H, bs) 。
【００７８】実施例３０（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−
メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル−カルボ
キサミド （例示化合物番号２−３８） ３１２mgの（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−４−メチル−
５−オキサゾリジンカルボン酸、３７２mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩および０．４７４mlのジフェニ
ルリン酸アジドを用いて、実施例１と同様に反応して、
目的化合物を無色油状物として８３mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.46(3H, d, J=7Hz),
3.57-3.75(2H, m),4.00-4.10(1H, m), 4.49(1H, d, J=
6Hz), 4.52-4.66(2H, m), 6.23(1H, s),7.44(1H, t, J=
6Hz)。
メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル−カルボ
キサミド （例示化合物番号２−３８） ３１２mgの（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−４−メチル−
５−オキサゾリジンカルボン酸、３７２mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩および０．４７４mlのジフェニ
ルリン酸アジドを用いて、実施例１と同様に反応して、
目的化合物を無色油状物として８３mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 1.46(3H, d, J=7Hz),
3.57-3.75(2H, m),4.00-4.10(1H, m), 4.49(1H, d, J=
6Hz), 4.52-4.66(2H, m), 6.23(1H, s),7.44(1H, t, J=
6Hz)。
【００７９】実施例３１Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−フェニル−２−オ
キソオキサゾリジン−５−イル−カルボキサミド （例示
化合物番号２−４０） １１２mgの２−オキソ−４−フェニル−５−オキサゾリ
ジンカルボン酸、１１０mgの２−ニトロキシエチルアミ
ン硝酸塩および０．２４mlのジフェニルリン酸アジドを
用いて、実施例１と同様に反応して、目的化合物を無色
結晶物として１２mg得た。 融点：１２２−１２４℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.62-3.76(2
H, m), 4.55-4.65(2H,m), 4.70(1H, d, J=5Hz), 5.05(1
H, d, J=5Hz), 6.45(1H, s), 7.30-7.43(6H,m)。
キソオキサゾリジン−５−イル−カルボキサミド （例示
化合物番号２−４０） １１２mgの２−オキソ−４−フェニル−５−オキサゾリ
ジンカルボン酸、１１０mgの２−ニトロキシエチルアミ
ン硝酸塩および０．２４mlのジフェニルリン酸アジドを
用いて、実施例１と同様に反応して、目的化合物を無色
結晶物として１２mg得た。 融点：１２２−１２４℃。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.62-3.76(2
H, m), 4.55-4.65(2H,m), 4.70(1H, d, J=5Hz), 5.05(1
H, d, J=5Hz), 6.45(1H, s), 7.30-7.43(6H,m)。
【００８０】参考例１２−オキソチアゾリジン−５−カルボン酸 （ａ）３−（Ｎ−ベンジルジチオカルボニルアミノ）−
２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル Ｄ，Ｌ−イソゼリン２．０ｇを２０mlのメタノ−ルに懸
濁し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液５mlを加えて、室温
で二昼夜放置した。減圧下で溶媒を留去し、更にベンゼ
ンを加え、共沸乾固して得られた油状物を１３mlのピリ
ジンに溶解し、氷冷撹拌下、２．８mlのトリエチルアミ
ン及び１．６mlの二硫化炭素を加えて、４時間撹拌し
た。ついでベンジルクロライド１．６mlを加えて、氷冷
下で一夜放置した。反応混合物を氷水中に加え、エ−テ
ルで抽出し、抽出液を１Ｎ−塩酸及び重曹水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝
１／２）に付し、分離精製して、目的化合物を淡黄色油
状物として２．６８ｇ得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 2.90-3.30(1H, bs), 3.
82(3H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.13-4.32(1H, m), 4.4
5(1H, br), 4.53(2H, s), 7.20-7.43(6H,m)。 （ｂ）３−アミノ−２−（ベンジルチオカルボニルチ
オ）プロピオン酸・塩酸塩 ２．６８ｇの３−（Ｎ−ベンジルジチオカルボニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルに氷
冷下、２．０mlのチオニルクロライドを加えて、同温度
で、０．５時間撹拌した。減圧下、チオニルクロライド
を留去し、得られた黄色油状物に４０mlの３Ｎ−塩酸を
加えて、２時間加熱還流した。冷却後、減圧下、溶剤を
留去して得られた残留物にアセトンを加え、析出した淡
黄色晶を瀘取し、乾燥して、目的化合物を１．４２ｇ得
た。 融点；１８２−１８５℃（分解）。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.10-3.60(2H,
m), 4.38(2H, s),4.53(1H, t, J=7Hz), 7.28-7.42(5H,
m)。 （ｃ）２−オキソチアゾリジン−５−カルボン酸 １．２ｇの３−アミノ−２−（ベンジルチオカルボニル
チオ）プロピオン酸・塩酸塩を３５mlのエタノ−ルに懸
濁し、１２．０mlの１Ｎ−水酸化ナトリウムを加え、室
温で０．５時間撹拌した。氷冷下、１２．０mlの１Ｎ−
塩酸を加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物にエ−テ
ルを加えて溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、溶媒を留去して、無色粉末を０．５０ｇ得
た。これを酢酸エチルより再結晶して、目的化合物を無
色柱状晶として０．２５ｇ得た。 融点：１４８−１５０℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ： 3.68-3.80(1H,
m), 3.94(1H, dd, J=5Hz, J=10Hz), 4.43(1H, dd, J=5
Hz, J=8Hz), 6.34(1H,bs) 。
２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル Ｄ，Ｌ−イソゼリン２．０ｇを２０mlのメタノ−ルに懸
濁し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液５mlを加えて、室温
で二昼夜放置した。減圧下で溶媒を留去し、更にベンゼ
ンを加え、共沸乾固して得られた油状物を１３mlのピリ
ジンに溶解し、氷冷撹拌下、２．８mlのトリエチルアミ
ン及び１．６mlの二硫化炭素を加えて、４時間撹拌し
た。ついでベンジルクロライド１．６mlを加えて、氷冷
下で一夜放置した。反応混合物を氷水中に加え、エ−テ
ルで抽出し、抽出液を１Ｎ−塩酸及び重曹水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝
１／２）に付し、分離精製して、目的化合物を淡黄色油
状物として２．６８ｇ得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ： 2.90-3.30(1H, bs), 3.
82(3H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.13-4.32(1H, m), 4.4
5(1H, br), 4.53(2H, s), 7.20-7.43(6H,m)。 （ｂ）３−アミノ−２−（ベンジルチオカルボニルチ
オ）プロピオン酸・塩酸塩 ２．６８ｇの３−（Ｎ−ベンジルジチオカルボニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルに氷
冷下、２．０mlのチオニルクロライドを加えて、同温度
で、０．５時間撹拌した。減圧下、チオニルクロライド
を留去し、得られた黄色油状物に４０mlの３Ｎ−塩酸を
加えて、２時間加熱還流した。冷却後、減圧下、溶剤を
留去して得られた残留物にアセトンを加え、析出した淡
黄色晶を瀘取し、乾燥して、目的化合物を１．４２ｇ得
た。 融点；１８２−１８５℃（分解）。 NMR スペクトル（CDCl3+ DMSO-d6）δ： 3.10-3.60(2H,
m), 4.38(2H, s),4.53(1H, t, J=7Hz), 7.28-7.42(5H,
m)。 （ｃ）２−オキソチアゾリジン−５−カルボン酸 １．２ｇの３−アミノ−２−（ベンジルチオカルボニル
チオ）プロピオン酸・塩酸塩を３５mlのエタノ−ルに懸
濁し、１２．０mlの１Ｎ−水酸化ナトリウムを加え、室
温で０．５時間撹拌した。氷冷下、１２．０mlの１Ｎ−
塩酸を加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物にエ−テ
ルを加えて溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、溶媒を留去して、無色粉末を０．５０ｇ得
た。これを酢酸エチルより再結晶して、目的化合物を無
色柱状晶として０．２５ｇ得た。 融点：１４８−１５０℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ： 3.68-3.80(1H,
m), 3.94(1H, dd, J=5Hz, J=10Hz), 4.43(1H, dd, J=5
Hz, J=8Hz), 6.34(1H,bs) 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/04 8829−4Ｃ 417/04 9051−4Ｃ (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 三宅 茂樹 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 水野 洋史 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｗは、硫黄または酸素原子を示し、Ｘは、式−
Ｎ（Ｒ1 ）−を有する基を示すかあるいはＸは、硫黄ま
たは酸素原子を示し、Ｗは、式−Ｎ（Ｒ1 ）−を有する
基を示し、 Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基またはアリー
ルで置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、 Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なって、水素原子、Ｃ
1 −Ｃ6 アルキル基、アリールで置換されたＣ1 −Ｃ4
アルキル基、アリ−ル基または置換されてもよい１乃至
３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有する
５−６員芳香複素環基 (該置換基は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ル、アミノまたはモノーもしくはジーＣ1 −Ｃ6 アルキ
ルアミノを示す。) を示し、 Ｒ4 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基またはアリー
ルで置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、 Ａは、置換されてもよいＣ2 −Ｃ6 アルキレン基 (該置
換基は、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニル
またはアリールオキシカルボニル基を示す。)を示し、 上記アリールは、置換されていてもよいＣ6 −Ｃ10アリ
ール (該置換基は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノーもし
くはジーＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノまたはニトロを示
す。) を示す。］を有するチアまたはオキサゾリジノン
誘導体およびその薬理上許容される塩。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4067972A JPH0780859B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-26 | チアまたはオキサゾリジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6308891 | 1991-03-27 | ||
| JP3-63088 | 1991-03-27 | ||
| JP3-102751 | 1991-05-08 | ||
| JP10275191 | 1991-05-08 | ||
| JP3-330304 | 1991-12-13 | ||
| JP33030491 | 1991-12-13 | ||
| JP4067972A JPH0780859B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-26 | チアまたはオキサゾリジノン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213910A true JPH05213910A (ja) | 1993-08-24 |
| JPH0780859B2 JPH0780859B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=27298042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4067972A Expired - Fee Related JPH0780859B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-26 | チアまたはオキサゾリジノン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0506434B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0780859B2 (ja) |
| KR (1) | KR0152097B1 (ja) |
| CN (2) | CN1031824C (ja) |
| AT (1) | ATE118770T1 (ja) |
| AU (1) | AU647599B2 (ja) |
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| CZ (1) | CZ282529B6 (ja) |
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| ES (1) | ES2072095T3 (ja) |
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| IL (1) | IL101395A (ja) |
| IS (1) | IS1746B (ja) |
| NO (1) | NO304311B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ242154A (ja) |
| PH (1) | PH30493A (ja) |
| RU (1) | RU2055073C1 (ja) |
| TW (1) | TW226015B (ja) |
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| WO1996018620A1 (fr) * | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Sankyo Company, Limited | Composes thiazolidinone ou medicament pour prevenir ou guerir l'angine de poitrine contenant ces composes en tant qu'ingredient actif |
| WO1996026931A1 (fr) * | 1995-03-02 | 1996-09-06 | Sankyo Company, Limited | Derives de thiazolidinone optiquement actifs |
| WO1997000239A1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | Sankyo Company, Limited | Medicament contre l'angine contenant un derive nitroxy comme ingredient actif |
| US5891898A (en) * | 1995-03-02 | 1999-04-06 | Sankyo Company, Limited | Method for treating or preventing ulcerative diseases by administering thia- or oxazolidinone compounds |
| JP2001520670A (ja) * | 1997-03-26 | 2001-10-30 | イッサム・リサーチ・アンド・ディベロープメント・カンパニー・リミテッド・オブ・ザ・ヘブルー・ユニヴァーシティ・オブ・エルサレム | 芳香族及び複素環の硝酸誘導体 |
| JP2014524936A (ja) * | 2011-07-28 | 2014-09-25 | プロメンテイス・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | システインプロドラッグ |
Families Citing this family (6)
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|---|---|---|---|---|
| JP3454531B2 (ja) * | 1991-11-07 | 2003-10-06 | 三共株式会社 | ニトロキシアルキルアミド誘導体 |
| WO1994021248A1 (de) * | 1993-03-15 | 1994-09-29 | Byk Nederland Bv | Verwendung von substituierten alkylnitraten zur behandlung des krankhaft erhöhten augeninnendruckes |
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| BE1010768A3 (nl) * | 1996-11-26 | 1999-01-05 | Dsm Nv | Een werkwijze voor de bereiding van alpha-aminozuuramiden, alpha-aminozuren en derivaten ervan. |
| WO2002069967A1 (fr) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Sankyo Company, Limited | Compositions a absorption percutanee |
| US10239847B1 (en) | 2016-03-03 | 2019-03-26 | Cellactin | Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione |
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