HU211969A9 - Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator - Google Patents
Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator Download PDFInfo
- Publication number
- HU211969A9 HU211969A9 HU95P/P00546P HU9500546P HU211969A9 HU 211969 A9 HU211969 A9 HU 211969A9 HU 9500546 P HU9500546 P HU 9500546P HU 211969 A9 HU211969 A9 HU 211969A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- optionally substituted
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 title description 9
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 title description 9
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 152
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 8
- SZNHDFQTDIMGRV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-1,3-thiazolidine-5-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1CNC(=O)S1 SZNHDFQTDIMGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBNQBNBZAPOSBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(=O)NCCO[N+]([O-])=O)NC(=O)S1 HBNQBNBZAPOSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims description 5
- WSPFZJVPRYXFFX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1CSC(=O)N1 WSPFZJVPRYXFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YFGQVZFEOCXAEE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-5-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(=O)NCCO[N+]([O-])=O)SC(=O)N1 YFGQVZFEOCXAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JNBQWFVMWBIFRO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CC2C(NC(=O)S2)C(=O)NCC[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC2C(NC(=O)S2)C(=O)NCC[N+](=O)[O-] JNBQWFVMWBIFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N (4R)-2-oxo-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEIWCRRLFLDZIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl nitrate;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.NCCO[N+]([O-])=O HEIWCRRLFLDZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSPFZJVPRYXFFX-BYPYZUCNSA-N 2-[[(4r)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 WSPFZJVPRYXFFX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- VVHCQVIHJZRQSA-CRCLSJGQSA-N 2-[[(4s,5r)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C(=O)NCCO[N+]([O-])=O VVHCQVIHJZRQSA-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SIYIEJKMJZHHLD-LURJTMIESA-N 4-[[(4r)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]butyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCCCNC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 SIYIEJKMJZHHLD-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- CSBPDRTULBKGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1OC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 CSBPDRTULBKGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNFYQOCBNMZNNL-BYPYZUCNSA-N 2-[[(5s)-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)[C@@H]1CNC(=O)O1 QNFYQOCBNMZNNL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- XAUYBXHQDHHHGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-thiazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC(=O)S1 XAUYBXHQDHHHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(O)=C1 OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- UTANVRJWTDLNNZ-UHFFFAOYSA-N nitric acid thionyl dichloride Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClS(Cl)=O UTANVRJWTDLNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZWHOTPNCEFWATE-AWEZNQCLSA-N (3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZWHOTPNCEFWATE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XMFFFMBLTDERID-UWTATZPHSA-N (4r)-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1COC(=O)N1 XMFFFMBLTDERID-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- IZSRRYSOHJAGLW-BYPYZUCNSA-N (4r)-n-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 IZSRRYSOHJAGLW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SQZYWKSLUDQBEN-LURJTMIESA-N (4r)-n-(4-hydroxybutyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound OCCCCNC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 SQZYWKSLUDQBEN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JPBQRAMZSMZGGU-GBXIJSLDSA-N (4r,5r)-5-methyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1SC(=O)N[C@@H]1C(O)=O JPBQRAMZSMZGGU-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- HLEWENVVLNOPPW-GBXIJSLDSA-N (4r,5s)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@@H]1C(O)=O HLEWENVVLNOPPW-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- XMFFFMBLTDERID-REOHCLBHSA-N (4s)-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1COC(=O)N1 XMFFFMBLTDERID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMLMGCPTLHPWPY-UWTATZPHSA-N (4s)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- SYJOFPCRKHOCEG-JGVFFNPUSA-N (4s,5r)-2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NC(=O)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 SYJOFPCRKHOCEG-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- HLEWENVVLNOPPW-STHAYSLISA-N (4s,5r)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C(O)=O HLEWENVVLNOPPW-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- KYNKAUUXUQOZSQ-GBXIJSLDSA-N (4s,5r)-5-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1OC(=O)N[C@@H]1C(O)=O KYNKAUUXUQOZSQ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- ITQZGBLSWNNLFL-UWTATZPHSA-N (5r)-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CNC(=O)O1 ITQZGBLSWNNLFL-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ITQZGBLSWNNLFL-REOHCLBHSA-N (5s)-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC(=O)O1 ITQZGBLSWNNLFL-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUHILNORYSYGY-UHFFFAOYSA-N 1-[azido-(4-nitrophenyl)phosphoryl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTUHILNORYSYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVAMNIFSXOGPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-5-phenyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CC=C1 YDVAMNIFSXOGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADHLWAQVDWCGD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-5-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CN=C1 QADHLWAQVDWCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFQOGQYEJPZJH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-5-thiophen-2-yl-1,3-oxazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)OC1C1=CC=CS1 VPFQOGQYEJPZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTVINSXFBCULIV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-5-thiophen-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CS1 RTVINSXFBCULIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEEQYWABIYSFMY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound CN1C(C(=O)NCCO[N+]([O-])=O)CSC1=O AEEQYWABIYSFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHFSOZLZYYZIRT-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound CC1(C)SC(=O)NC1C(=O)NCCO[N+]([O-])=O UHFSOZLZYYZIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVNJLQRGJBYML-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)OC1CC1=CC=CC=C1 RZVNJLQRGJBYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAGZWHXWLCLSB-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-benzyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)SC1CC1=CC=CC=C1 IVAGZWHXWLCLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXEYXBDSMGKKJY-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-naphthalen-1-yl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DXEYXBDSMGKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVNPEVJWHMMFV-SCSAIBSYSA-N 2-[[(4r)-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)[C@H]1COC(=O)N1 MWVNPEVJWHMMFV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- IKJVLZIBMKJVGH-UHNVWZDZSA-N 2-[[(4r,5r)-5-methyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound C[C@H]1SC(=O)N[C@@H]1C(=O)NCCO[N+]([O-])=O IKJVLZIBMKJVGH-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- MWVNPEVJWHMMFV-BYPYZUCNSA-N 2-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)[C@@H]1COC(=O)N1 MWVNPEVJWHMMFV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WSPFZJVPRYXFFX-SCSAIBSYSA-N 2-[[(4s)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)[C@H]1CSC(=O)N1 WSPFZJVPRYXFFX-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LHDRZBBNNHZKBR-VHSXEESVSA-N 2-[[(4s,5r)-2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)[C@H]1NC(=O)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 LHDRZBBNNHZKBR-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- QHYDMWOZRAXLKW-UHNVWZDZSA-N 2-[[(4s,5r)-5-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound C[C@H]1OC(=O)N[C@@H]1C(=O)NCCO[N+]([O-])=O QHYDMWOZRAXLKW-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- QNFYQOCBNMZNNL-SCSAIBSYSA-N 2-[[(5r)-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)[C@H]1CNC(=O)O1 QNFYQOCBNMZNNL-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VIERMOJDBYEKAM-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VIERMOJDBYEKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOKAHZQVQEFAU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-chlorophenyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=C(Cl)C=C1 IWOKAHZQVQEFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWYMVWMMQDLFW-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-(2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate;hydrate Chemical compound O.[O-][N+](=O)OCCN(C)C(=O)C1CSC(=O)N1 LNWYMVWMMQDLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMLMGCPTLHPWPY-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEIGDWIZZXHFRS-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 WEIGDWIZZXHFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEHMOTYLUMKLA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-thiophen-2-yl-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)OC1C1=CC=CS1 MFEHMOTYLUMKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORCSJRFGOHTFL-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-thiophen-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CS1 WORCSJRFGOHTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZKIATGYXDBASFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]propyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCCNC(=O)C1CSC(=O)N1 ZKIATGYXDBASFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPUKTJEFOXMJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2(CC2)CO)C=CC=1 FJPUKTJEFOXMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUNFPBNHELLPPP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCN(C)C)C=CC=1 ZUNFPBNHELLPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVPGEFWZAXBZHR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]sulfanyl-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)SC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 VVPGEFWZAXBZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXLULBJQDZLCPR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(2-phenylethanethioyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)SC(=S)CC1=CC=CC=C1 CXLULBJQDZLCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKJNLSBGBBDHX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(2-phenylethanethioyl)sulfanylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C(O)=O)SC(=S)CC1=CC=CC=C1 KBKJNLSBGBBDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OZYSNRXXQSDGDX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(NC(SC1)=O)C(=O)O OZYSNRXXQSDGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLWNABUNDRNIM-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)SC(=O)NC1C(O)=O FDLWNABUNDRNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXQQUMKUXMISJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MKXQQUMKUXMISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFMFOMRYNNYIRK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)NC(=O)S1 HFMFOMRYNNYIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWDOVKETIOTAR-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CO1 RVWDOVKETIOTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONTGNHFQBZQT-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)SC1CC1=CC=CC=C1 MLONTGNHFQBZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCBAAZMZPYDTA-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)SC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DZCBAAZMZPYDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEQEMAPPMXTCM-UHFFFAOYSA-N N-(2-nitroethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carboxamide Chemical compound [N+](=O)([O-])CCNC(=O)C1NC(OC1)=O ZXEQEMAPPMXTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LPMHDYUMNBBOKR-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound COP(=O)(OC)C#N LPMHDYUMNBBOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHRQMWOXLCFNAV-UHFFFAOYSA-O ethylammonium nitrate Chemical compound CC[NH3+].[O-][N+]([O-])=O AHRQMWOXLCFNAV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Description
A találmány háttere
A találmány új, nitro-oxi-alkil-karbamoil-csoportot tartalmazó tiazolidinon- és oxazolidinon-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó, vérnyomást csökkentő, így például kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményekre, illetve ilyen alkalmazásra, valamint ilyen vegyületek előállítására vonatkozik.
A kardiovaszkuláris megbetegedések ismert módon az egész világon növekvő mértékben vezetnek halálhoz és munkaképtelenséghez, ezért kiterjedt kutatómunka folyik az ilyen típusú megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek kidolgozására.
Jó néhány éve alkalmazzák és ma is széles körben eltetjedt a nitroglicerin a kardiovaszkuláris megbetegedések, különösen az angina pectoris kezelésére, azonban ennek a vegyületnek számos hátránya van gyógyászati felhasználásakor. így például a vegyület könnyen inaktiválódik a májban (az ún. „first-pass effect”), ugyanakkor hatástartama is igen rövid. Továbbá ez a vegyület egyes esetekben olyan hátrányos tüneteket okoz, mint a fejfájás, szédülés és szapora szívverés, a beteg vérnyomásának csökkenése következtében. így jó néhány év óta fenn áll az igény olyan antianginális hatású gyógyszerekre, amelyek hosszan tartó hatásúak, egyidejűleg viszont nem jelentkezik alkalmazásukkor az ún. first-pass effect.
Olyan vegyületeket dolgoztunk ki, amelyek ezeket a célkitűzéseket teljesítik megítélésünk szerint.
A találmány szerinti vegyületekhez leginkább közelálló vegyületeket ismertetnek a 4,200,640 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, mely vegyületek közé tartozik számos, koszorúér-tágító hatású vegyület, többek között a N-(2-nitro-oxi-etil)3-piiridin-karboxamid.
A találmány szerinti vegyületek ugyan emlékeztetnek erre az ismert vegyületre a nitro-oxi-alkil-karbamoil-csoport jelenlétére tekintettel, de különböznek abban, hogy tiazolidinon- vagy oxazolidinon-csoportot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek is rendelkeznek értágító hatással, és - minthogy kevesebb a hátrányos mellékhatásuk - feltételezhetően felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek vagy elégtelenségek, például angina pectoris kezelésére és megelőzésére.
A találmány rövid összefoglalása
A találmány célja tehát új, nitro-oxi-alkil-karbamoil-csoportot tartalmazó tiazolidinon- és oxazolidinonszármazékok kidolgozása.
A találmány további, még specifikusabb célja vérnyomáscsökkentő vegyületek kidolgozása.
A találmány további céljai és előnyei az ezután következő leírásból megismerhetők.
A találmány szerinti vegyületek az (I) képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben W jelentése kén- vagy oxigénatom és X jelentése —N(R')—képletű csoport, vagy E jelentése -N(R’)képletű csoport és X jelentése kén- vagy oxigénatom;
R] jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy olyan aralkilcsoport, amelynél a következőkben definiálásra kerülő arilcsoport helyettesít 1-4 szénatomos alkilcsoportot;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, a következőkben definiálásra kerülő arilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos aralkilcsoportot, a következőkben definiálásra kerülő arilcsoportot vagy olyan aromás heterociklusos csoportot jelent, amely aromás gyűrűjében 5 vagy 6 atomot, ezek közül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, míg a többi gyűrűbeli atom szénatom, továbbá ez a heterociklusos csoport adott esetben helyettesítve lehet a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel, vagy R2 és R3 olyan kondenzált gyűrűs rendszert alkot, amelynél a fentiekben definiált aromás heterociklusos csoport benzolgyűrűvel van kondenzálva;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan aralkilcsoport, amelyben 1-4 szénatomos alkilcsoport a következőkben definiálásra kerülő arilcsoporttal szubsztituált;
A jelentése legalább egy karboxi-szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
az arilcsoport 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz legalább egy aromás gyűrűben, és adott esetben a következőkben definiált (b) szubsztituensek közül legalább egyet hordoz;
az (a) szubsztituensek a következők lehetnek; 1-6 szénatomos alkilcsoportok és -NRaRb képletű csoportok, az utóbbiakban Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, a (b) szubsztituensek a következők lehetnek: 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, halogénatomok, hidroxilcsoportok, nitrocsoportok és -NRaRb képletű csoportok, az utóbbiakban Ra és Rb jelentése a korábban megadott.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei. A találmány tárgyát képezik továbbá kardiovaszkuláris rendellenességek vagy elégtelenségek kezelésére és megelőzésére alkalmas készítmények, amelyek hatásos mennyiségben legalább egy koszorúéri vérnyomáscsökkentő hatóanyagot tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóvagy egyéb hígítóanyaggal összekeverve, mimellett hatóanyagként legalább egy (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák.
A találmány tárgya továbbá kardiovaszkuláris rendellenességek vagy elégtelenségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas eljárás, amely abban áll, hogy egy emlősnek, például embernek, aki kardiovaszkuláris rendellenességtől vagy elégtelenségtől szenved vagy erre érzékeny, legalább egy koszorúéri vérnyomáscsökkentőt adunk be, mimellett ez a koszorúéri
HU 211 969 A9 vérnyomáscsökkentő valamely (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere.
A találmány tárgyát képezi továbbá a későbbiekben részletesen ismertetésre kerülő eljárás az (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására.
A találmány részletes ismertetése
A találmány szerinti vegyületek tiazolidinon- vagy oxazolidinon-származékok lehetnek, és a nitro-oxi-alkilkarbamoil-csoportot vagy a 4-helyzetben [W jelentése oxigén- vagy kénatom és X jelentése -N(R')- képletű csoport] vagy az 5-helyzetben [W jelentése -N(R')- képletű csoport és X jelentése oxigén- vagy kénatom] tartalmazzák. Ennek megfelelően ezek a vegyületek az (la) és (Ib) képletekkel jellemezhetők. Ezekben a képletekben A, R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott, míg X1 jelentése oxigén- vagy kénatom.
Ha a találmány szerinti vegyületeknél R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, az (a) szubsztituens vagy a (b) szubsztituens 1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metilbutil-, 1 -etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-. 1,1 -dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport lehet, mely csoportok közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat. Különösen előnyösen R', R2, R3, R4, Ra, Rb az (a) szubsztituens és a (b) szubsztituens azonos vagy eltérő lehet, és mindegyik 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, a leginkább előnyösen metilcsoportot jelent.
Ha R2 vagy R3 jelentése arilcsoport, akkor ez a csoport legalább egy aromás gyűrűben 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazhat, és helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet. Előnyösebben ez a csoport 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz, és különösen előnyösen fenil- vagy naftilcsoport (1- vagy 2-naftilcsoport) lehet. Ezek a csoportok helyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek. A leginkább előnyös a fenilcsoport. Ha az arilcsoport helyettesített, akkor nincs különösebb megkötés a helyettesítők számát illetően, eltekintve a helyettesíthető helyzetek számából vagy a térbeli gátlásból adódó korlátoktól. Általában előnyös, ha 1-3 szubsztituens van jelen. Különösen előnyös, ha 1 szubsztituens van jelen, vagy ha nincs szubsztituens, a leginkább előnyös ha nincs szubsztituens. A szubsztituált csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-, 3- és 4-nitro-fenilcsoportot, 2-, 3- és 4-klórfenilcsoportot, 2,4-diklór-fenilcsoportot, 3,5-diklór-fenilcsoportot, 2,4,6-triklór-fenilcsoportot, 2-, 3- és 4-fluorfenilcsoportot, 2,4-difluor-fenilcsoportot, 3,5-difluor-fenil-csoportot, 2,4,6-trifluor-fenilcsoportot, 2-, 3- és 4bróm-fenilcsoportot, 2,4-dibróm-fenilcsoportot, 3,5-dibróm-fenil-csoportot, 2,4,6-tribróm-fenilcsoportot, 2-, 3és 4-metoxi-fenilcsoportot, 2,4-dimetoxi-fenilcsoportot, 3,5-dimetoxi-fenilcsoportot, 2,4,6-trimetoxi-fenilcsoportot, 2-, 3- és 4-metil-fenilcsoportot, 2,4-dimetil-fenilcsoportot, 3,5-dimetil-fenilcsoportot, 2,4,6-trimetil-fenilcsoportot, 2-, 3- és 4-hidroxi-fenilcsoportot, 2,4-dihidroxifenilcsoportot, 3,5-dihidroxi-fenilcsoportot, 2,4,6-trihidroxi-fenilcsoportot, 2-, 3- és 4-amíno-fenilcsoportot, 2,4diamino-fenilcsoportot, 3,5-diamino-fenilcsoportot, 2,4,6-triamino-fenilcsoportot és 2-, 3- és 4-(metil-amino)-fenilcsoportot. Az arilcsoportok közül előnyös a fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 3-nitro-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-, 3vagy 4-metoxi-fenil-, 2-, 3- vagy 4-metil-fenil-, 4-fluorfenil- és a 2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil-csoport, a leginkább előnyös a fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-metil-fenil- és a 4hidroxi-fenilcsoport.
Ha R1, R2, R3 vagy R4 jelentése aralkilcsoport, akkor ez a csoport legalább egy arílcsoporttal helyettesített, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot, előnyösen 1-3 szénatomot, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomot és a leginkább előnyösen 1 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen alkil csoportokra példaképpen az R1 és egyéb csoportok jelentése kapcsán felsorolt, 1—4 szénatomos alkilcsoportokat említhetjük. Az aralkilcsoport arilrészét az R2 és R3 jelentése kapcsán definiált és példákkal illusztrált arilcsoportok alkothatják. A csoport arilrésze helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált és a következőkben példákkal illusztrált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet. Ha a csoport helyettesített, nincs különösebb korlátozás a helyettesítők számát illetően, eltekintve a szubsztituálható helyzetek száma vagy a térbeli gátlás szabta korlátozásoktól. Általában azonban előnyösen 1-3 szubsztituens van jelen. Még inkább előnyös, ha 1 szubsztituens van jelen, vagy ha nincs szubsztituens, a leginkább előnyösen a csoport helyettesítetlen. A helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 4-fenilbutil-, difenil-metil- (benzhidril-), trifenil-metil- (tritil-), 1-naftil-metil- és a 2-naftil-metilcsoportot, amelyek közül a benzil- és a fenetilcsoportok előnyösek. A helyettesített csoportokra példaképpen megemlíthetjük az előzőekben felsorolt helyettesítetlen csoportok bármelyikét, amelyek azonban az (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítve vannak. Különösen megemlíthetjük a 2-, 3- és 4-nitro-benzil-, 2-, 3- és 4-klórbenzil-, 2,4-diklór-benzil-, 3,5-diklór-benzil-, 2,4,5triklór-benzil-, 2-, 3- és 4-fluor-benzil-, 2,4-difluorbenzil-, 3,5-difluor-benzil-, 2,4,6-trifluor-benzil-, 2-, 3és 4-bróm-benzil-, 2,4-dibróm-benzil-, 3,5-dibrómbenzil-, 2,4,6-tribróm-benzil-, 2-, 3- és 4-metoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,5-dimetoxi-benzil-, 2,4,6trimetoxi-benzil-, 2-, 3- és 4-metil-benzil-, 2,4-dimetilbenzil-, 3,5-dimetil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 2-,
3- és 4-hidroxi-benzil-, 2,4-dihidroxi-benzil-, 3,5-dihidroxi-benzil-, 2,4,6-trihidroxi-benzil-, 2-, 3- és 4amino-benzil-, 2,4-diamino-benzil-, 3,5-diamino-benzil-, 2,4,6-triamino-benzil- és a 2-, 3- és 4-(metil-amino)-benzilcsoportokat. Ezek közül előnyös a benzil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, 3-nitro-benzil-, 4-klórbenzil-, 2-, 3- vagy 4-metoxi-benzil, 2-, 3- vagy 4-me3
HU 211 969 A9 til-benzil-, 4-fluor-benzil- és 2-, 3- vagy 4-hidoxi-benzil-csoport, különösen előnyös a benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metil-benzil- és a 4-hidroxi-benzilcsoport, a leginkább előnyös a benzilcsoport.
Ha R2 vagy R3 heterociklusos csoportot jelent, akkor ez a csoport 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport lehet, amely 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, míg a többi gyűrűbeli atom szénatom. A heterociklusos csoport helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet, illetve az ilyen helyettesített vagy helyettesítetlen aromás heterociklusos csoport kondenzálva lehet egy benzolgyűrűvel. Ha 3 heteroatom van, akkor előnyösnek tartjuk, hogy legalább egy (előnyösebben 2) nitrogénatom és 1 vagy 2 heteroatom nitrogén-, oxigén- vagy kénatom (és ha 2 további heteroatom van, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek). Ha 2 heteroatom van a gyűrűben, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek, továbbá nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül vannak megválasztva. Előnyösebb azonban, ha az egyik nitrogénvagy oxigénatom és a másik nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Az ilyen heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil. piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolilés a kinazolinilcsoportot. Ezek közül előnyös a furil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil- és a piridilcsoport, a leginkább előnyös a furil- tienil- és a piridilcsoport. Az ilyen csoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek. Ha a csoport helyettesített, akkor nincs különösebb korlátozás a helyettesítők számát illetően, eltekintve a helyettesíthető helyzetek száma vagy térbeli gátlás szabta korlátozásoktól. Általában előnyös, ha 1-3 helyettesítő van jelen. Előnyösebb, ha a csoport 1 helyettesítőt tartalmaz vagy helyettesítetlen, a leginkább előnyös, ha a csoport helyettesítetlen. Ha az (a) vagy (b) szubsztituens alkilcsoport, akkor ez a csoport 1-6 szénatomot tartalmaz és a korábbiakban példaszerűen felsoroltak valamelyike lehet.
Ha az (a) vagy (b) szubsztituens egy -N-RaRb képletű csoport, akkor Ra és Rb mindegyike - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy a korábbiakban példaszerűen illusztrált alkilcsoportok valamelyike lehet. Az -NRaRb általános képletű csoportokra példaképpen megemlíthetjük az amino-, metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino, izobutilamino-, szek-butil-amino-, terc-butil-amino-, pentilamino-, izopentil-amino-, neopentil-amino-, hexil-amino-. izohexil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino, Netil-N-propil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, N-metil-N-propil-amino- és az N-metil-N-butilaminocsoportot, melyek közül az aminocsoport az előnyös.
Ha a (b) szubsztituens 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, 2-metil-butoxi-,
1- etil-propoxi-, 4-metil-pentoxi-, 3-metil-pentoxi, 2-metil-pentoxi-, 1-metil-pentoxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxi-, 2,3-dimetil-butoxi-, 2-etil-butoxi-, hexil-oxi- vagy izohexil-oxicsoport lehet, amelyek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, különösen a metoxi- és az etoxicsoportot, de leginkább előnyös a metoxicsoport.
Ha a (b) szubsztituens halogénatom, akkor ez például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Ha A jelentése alkiléncsoport, akkor ez a csoport
2- 6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlítjük az etilén-, propilén, trimetilén-, tetrametilén, pentametilén- és hexametiléncsoportot, amelyek közül előnyösebbek a 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok, és a leginkább előnyös az etiléncsoport. Ezek az alkiléncsoportok helyettesítetlenek vagy legalább egy, de előnyösen egyetlen egy karboxilcsoporttal helyettesítettek lehetnek.
Ha A jelentése helyettesített alkiléncsoport, akkor a szóban forgó vegyület egy sav, és így sókat és észtereket képezhet. Ezeknek a sóknak és az észtereknek a jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy gyógyászati felhasználásra kerülnek, mert ebben az esetben gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. Ha azonban nem gyógyászati célokra, hanem például más, esetleg hatásosabb vegyületek előállításában köztitermékekként kerülnek felhasználásra, akkor ez a megkötés sem érvényes. Ami az észtereket illeti, ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a jelentésében a helyettesítő egy észterezett karboxilcsoport, például egy alkoxi-karbonil- vagy aril-oxi-karbonilcsoport.
Ha ez a helyettesítő egy alkoxi-karbonilcsoport, akkor az alkoxirész 1-6 szénatomot tartalmaz és egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlítjük a következő csoportokat: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil-, izopentoxi-karbonil-, neopentoxi-karbonil-, 2-metilbutoxi-karbonil-, 1-etil-propoxi-karbonil-, 4-metilpentoxi-karbonil-, 3-metil-pentoxi-karbonil-, 2-metilpentoxi-karbonil-, 1-metil-pentoxi-karbonil-, 3,3-dimetil-butoxi-karbonil-, 2,2-dimetil-butoxi-karbonil-, 1,1-dimetil-butoxi-karbonil-, 1,2-dimetil-butoxi-karbonil-, 1,3-dimetil-butoxi-karbonil-, 2,3-dimetil-butoxi-karbonil-, 2-etil-butoxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil- és izohexil-oxi-karbonilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk azokat az alkoxi-karbonilcsoportokat, amelyek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, különösen a metoxi-karbonil- és az etoxi-karbonilcsoportot. A leginkább előnyösek azonban a helyettesítetlen alkiléncsoportok.
HU 211 969 A9
Ha egy ilyen szubsztituens egy aril-oxi-karbonilcsoport, akkor ennek arilrésze 6-10, előnyösen 6 vagy 10 szénatomot tartalmaz, továbbá helyettesített lehet. Az aril-oxi-karbonil-csoportok ilyen arilrészét képezhető csoportokra példákat R2 és R3 jelentése kapcsán már felsoroltuk. A leginkább előnyös aril-oxi-karbonilcsoport a fenoxi-karbonilcsoport.
Azok az (I) képletű vegyületek, amelyeknél A jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, vagy amelyeknél R2 vagy R3 hidroxilcsoporttal szubsztituált aralkil- vagy arilcsoportot jelent, bázisokkal is sókat képezhetnek. Az ilyen sókra példaképpen említhetünk alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat; alkáliföld fémekkel, például báriummal vagy kalciummal képzett sókat; más fémekkel, például magnéziummal vagy alumíniummal képzett sókat; szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal képzett sókat; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sókat. Ugyanakkor, ha a találmány szerinti (I) képletű vegyületek molekulájukban egy bázikus csoportot tartalmaznak, akkor savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen említhetünk ásványi savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel (például hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), továbbá salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; rövidszénláncú alkil-szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval, trifluor-metán-szulfonsavval vagy etánszulfonsavval képzett sókat; aril-szulfonsavakkal, például benzol-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval képzett sókat; szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval vagy citromsavval képzett sókat; és aminosavakkal, például glutaminsavval vagy aszparáginsavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek szükségszerűen számos aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak molekulájukban, legalábbis a heteroatom gyűrűben, és így optikai izomereket képezhetnek. Bár az összes találmány szerinti vegyületet egyetlen molekulaképlettel jelöltük, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes, izolált izomereket, mind keverékeiket, beleértve racemátjaikat. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatók. Másrészt, ha izomerek keverékét állítjuk elő, akkor az egyes izomerek a szakirodalomból jól ismert szeparálást módszerekkel elkülöníthetők.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek és sóik egy előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot;
1-4 szénatomos alkilcsoportot; a fenilrészen adott esetben legalább egy helyettesítővei, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott helyettesítővei helyettesített, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot;
naftil-metilcsoportot;
adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot;
naftilcsoportot; vagy olyan piridil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportot jelent, amelyek adott esetben legalább egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
A jelentése adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig karboxi- és az alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, 2—4 szénatomos alkiléncsoport.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek és sóik egy még előnyösebb csoportját alkotják azok, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot; metilcsoportot;
adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil-, metoxi- és hidroxilcsoportok és fluor- és klóratomok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált benzil- vagy fenetilcsoportot;
adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil-, metoxi- és hidroxilcsoportok és fluor- és klóratomok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált fenilcsoportot; vagy piridil-, furil- vagy tienilcsoportot jelent;
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport; és
A jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport.
Egy még inkább előnyös csoportját alkotják a találmány szerinti (I) képletű vegyületeknek és sóiknak azok, amelyek képletében
W jelentése oxigén- vagy kénatom és X jelentése iminocsoport, vagy X jelentése kénatom és W jelentése iminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil-, metoxi- és hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil-, metoxiés hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom; és
A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport.
HU 211 969 A9
A találmány szerinti (1) képletű vegyületek leginkább előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében
W jelentése oxigén- vagy kénatom és X jelentése iminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, vagy adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil- és metoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom; és
A jelentése etiléncsoport.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületekre specifikus példaként említhetjük az (la) és (Ib) képletű vegyületeket, amelyeknél A, R2, R3, R4 és X* helyettesítők jelentését az 1. vagy 2. táblázatban soroljuk fel, azaz az 1. táblázat az (la) képletű vegyületekre, míg a 2. táblázat az (Ib) képletű vegyületekre vonatkozik. Ezekben a táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk egyes csoportok azonosítására;
Bu butil
Bz benzil
Et etil
Me metil
Ph fenil
Pr propil
1. táblázat
| A vegyület sorszáma | R1 | R2 | R3 | R4 | A | X1 |
| 1-1. | H | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-2. | Me | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-3. | Et | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-t. | Bz | H | H | H | (Ch2)2 | s |
| 1-5. | H | Me | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-6. | H | Et | H | H | <ch2)2 | s |
| 1-7. | H | Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-8. | H | 2-tie- nil | H | H | <ch2)2 | s |
| 1-9. | H | 3-üe- nil | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-10. | H | 2-furíl | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-11. | H | 3-furii | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-12. | H | 3- no2- Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-13. | H | 4-0- Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-14. | H | 4- MeO- Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-15. | H | 4-tia- zolil | H | H | ích2)2 | s |
| A vegyület sorszáma | R1 | R2 | R3 | R4 | A | X1 |
| 1-16. | H | 3-piri- dil | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-17. | H | Me | Me | H | (CH2)2 | s |
| 1-18. | Me | Me | Me | H | (CH2)2 | s |
| 1-19. | Me | Me | Me | Me | (CHjh | s |
| 1-20. | Et | Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-21. | Et | Et | H | Me | (CH2)4 | s |
| 1-22. | Bz | Me | H | Et | (CHjh | s |
| 1-23. | Bz | Ph | Η | Pr | (CH2)4 | s |
| 1-24. | Bu | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-25. | H | 1-naf- til | H | H | (CHjh | s |
| 1-26. | H | H | H | Me | (CH2)2 | s |
| 1-27. | H | H | H | Bz | (CH2)2 | s |
| 1-28. | H | Bz | H | H | (CH2)2 | s |
| 1-29. | Bz | H | H | H | (CH2)3 | s |
| 1-30. | H | H | H | H | CH(Me)- ch2 | s |
| 1-31. | H | H | H | H | ch2ch (Me) | s |
| 1-32. | H | H | H | H | (CH2)5 | s |
| 1-33. | H | H | H | H | (CH2)6 | s |
| 1-34. | H | H | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-35. | Me | H | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-36. | Et | H | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-37. | Bz | H | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-38. | H | Me | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 1-39. | H | Et | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-40. | H | Ph | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-41. | H | 2-tie- nil | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 1-42. | H | 3-tie- níl | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 1-43. | H | 2-furil | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-44. | H | 3-furil | H | H | (CH2)2 | o |
| 1—45. | H | 3- no2- Ph | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-46. | H | 4-0- Ph | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 1—4-7. | H | 4- MeO- Ph | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 1—48. | H | 4-tia- zolil | H | H | (CH2)2 | o |
| 1—49. | H | 3-piri- dil | H | H | (CH2)2 | o |
HU 211 969 A9
| A vegyület sorszáma | R1 | R2 | R3 | R4 | A | X1 |
| 1-50. | H | Me | Me | H | (CH2)2 | o |
| 1-51. | Me | Me | Me | H | (CH2)2 | o |
| 1-52. | Me | Me | Me | Me | (CH2)2 | o |
| 1-53. | Et | Ph | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 1-54. | Et | Et | H | Me | (Ch2)4 | o |
| 1-55. | Bz | Me | H | Et | (CH2)2 | o |
| 1-56. | Bz | Ph | H | Pr | (ch2)4 | o |
| 1-57. | Bu | H | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-58. | H | 1-naftil | H | H | (CH2)2 | o |
| 1-59. | H | H | H | Me | (CH2)2 | o |
| 1-60. | H | H | H | Bz | (CH2)2 | o |
| 1-61. | H | Bz | H | Bz | (CH2)2 | o |
| 1-62. | H | H | H | H | (CH2)3 | o |
| 1-63. | H | H | H | H | CH(Me)- ch2 | o |
| 1-64. | H | H | H | H | ch2ch- (Me) | o |
| 1-65. | H | H | H | H | (CH2)5 | o |
| 1-66. | H | H | H | H | (CH2)6 | 0 |
| 1-67. | H | H | H | H | (CH2)4 | s |
| 1-68. | H | H | H | H | (CH2)3 | s |
| 1-69. | H | 4-Me- Bz | H | Bz | (Ch2)2 | s |
| 1-70. | H | 4- MeO- Bz | H | Bz | (CH2)2 | s |
| 1-71. | H | 4-F-Bz | H | Bz | (CH2)2 | s |
| 1-72. | H | 4-C1- Bz | H | Bz | (CH2)2 | s |
| 1-73. | H | 4-OH- BZ | H | Bz | (CH2)2 | s |
| 1-74. | H | 4-Me- Ph | H | Bz | (CH2)2 | s |
| 1-75. | H | 4-F-Ph | H | Bz | (CH2)2 | s |
| 1-76. | H | 4-OH- Ph | H | Bz | (CH2)2 | 0 |
| 1-77. | H | 4-Me- Bz | H | Bz | (Ch2)2 | o |
| 1-78. | H | 4- OMe- Bz | H | Bz | (CH2)2 | o |
| 1-79. | H | 4-F-Bz | H | Bz | (ch2)2 | 0 |
| 1-80. | H | 4-C1- Bz | H | Bz | (CH2)2 | o |
| 1-81. | H | 4-OH- Bz | H | Bz | (CH2)2 | 0 |
| A vegyület sorszáma | R1 | R2 | R3 | R4 | A | X1 |
| 1-82. | H | 4-Me- Ph | H | Bz | (CH2)2 | o |
| 1-83. | H | 4-F-Ph | H | Bz | (CHjh | o |
| 1-84. | H | 4-OH- Ph | H | Bz | (CHjh | o |
| 1-85. | H | H | H | Bz | (CH2)4 | o |
2. táblázat
| A vegyület sorszáma: | R‘ | R2 | R3 | R4 | A | X1 |
| 2-1. | H | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-2. | Me | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-3. | Et | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-4. | Bz | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-5. | H | Me | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-6. | H | Et | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-7. | H | Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-8. | H | 2-tienil | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-9. | H | 3-tienil | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-10. | H | 2-furil | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-11. | H | 3-furil | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-12. | H | 3- no2- Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-13. | H | 4-C1- Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-14. | H | 4- MeO- Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-15. | H | 4-tia- zolil | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-16. | H | 3-piri- dil | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-17. | H | Me | Me | H | (ch2)2 | s |
| 2-18. | Me | Me | Me | H | (ch2)2 | s |
| 2-19. | Me | Me | Me | Me | (CH2)2 | s |
| 2-20. | El | Ph | H | H | (Ch2)3 | s |
| 2-21. | Et | Et | H | Me | (ch2)4 | s |
| 2-22. | Bz | Me | H | Et | (CH2)2 | s |
| 2-23. | Bz | Ph | H | Pr | (CH2)4 | s |
HU 211 969 A9
| A vegyület sorszáma: | R1 | R2 | R3 | R4 | A | X1 |
| 2-24. | Bu | H | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-25. | H | l-naftil | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-26. | H | H | H | Me | (CH2)2 | s |
| 2-27. | H | H | H | Bz | (CH2)2 | s |
| 2-28. | H | Bz | H | H | (ch2)2 | s |
| 2-29. | H | H | H | H | (CH2)3 | s |
| 2-30. | H | H | H | H | CH(Me) ch2 | s |
| 2-31. | H | H | H | H | ch2ch (Me) | s |
| 2-32. | H | H | H | H | (CH2)5 | s |
| 2-33. | H | H | H | H | (CH2)6 | s |
| 2-34. | H | H | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-35. | Me | H | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-36. | Et | H | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-37. | Bz | H | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-38. | H | Me | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-39. | H | Et | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-40. | H | Ph | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-41. | H | 2-tienil | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-42. | H | 2-tienil | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-43. | H | 2-furil | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-4-4. | H | 3-furil | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2—45. | H | 3- no2- Ph | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-46. | H | 4-C1- Ph | H | H | (Ch2)2 | 0 |
| 2-47. | H | 4- MeO- Ph | H | H | (Ch2)2 | 0 |
| 2—48. | H | 4-tia- zolil | H | H | (Ch2)2 | o |
| 2—49. | H | 3-piri- dil | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-50. | H | Me | Me | H | (CH2)2 | o |
| 2-51. | Me | Me | Me | H | (CH2)2 | o |
| 2-52. | Me | Me | Me | Me | (CHj)2 | 0 |
| 2-53. | Et | Ph | H | H | (CH2)3 | o |
| 2-54. | Et | Et | H | Me | (CH2)4 | 0 |
| 2-55. | Bz | Me | H | Et | (CH2)2 | 0 |
| 2-56. | Bz | Ph | H | Pr | (CH2)4 | o |
| A vegyület sorszáma: | R1 | R2 | R3 | R4 | A | X1 |
| 2-57. | Bu | H | H | H | (CH^ | o |
| 2-58. | H | l-naftil | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-59. | H | H | H | Me | (CH2)2 | o |
| 2-60. | H | H | H | Bz | (CH2)2 | o |
| 2-61. | H | Bz | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-62. | H | H | H | H | (CHjb | 0 |
| 2-63. | H | H | H | H | CH(Me) CH2 | 0 |
| 2-64. | H | H | H | H | ch2ch (Me) | 0 |
| 2-65. | H | 4-Me- Ph | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-66. | H | 4-Me- Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-67. | H | 4-Me- Bz | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-68. | H | 4- MeO- Bz | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-69. | H | 4-F-Bz | H | H | (Ch2)2 | s |
| 2-70. | H | 4-C1- Bz | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-71. | H | 4-OH- Bz | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-72. | H | 4-F-Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-73. | H | 4-OH- Ph | H | H | (CH2)2 | s |
| 2-74. | H | 4-Me- Bz | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-75. | H | 4- OMe- Bz | H | H | (CH2)2 | o |
| 2-76. | H | 4-F-Bz | H | H | (Ch2)2 | 0 |
| 2-77. | H | 4-C1- Bz | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-78. | H | 4-OH- Bz | H | H | (ch2)2 | o |
| 2-79. | H | 4-F-Ph | H | H | (ch2)2 | 0 |
| 2-80. | H | 4-OH- Ph | H | H | (CH2)2 | 0 |
| 2-81. | H | H | H | H | (CH2)4 | s |
HU 211 969 A9
| A vegyület sorszáma: | R1 | R2 | R3 | R4 | A | X1 |
| 2-82. | H | H | H | H | (CH2)4 | 0 |
A táblázatban felsorolt vegyületek közül előnyösek a következő sorszámúak: 1-1., 1-2., 1-5., 1-7., 1-8., 1-9.,1-10., 1-11., 1-12., 1-13., 1-14., 1-16., 1-17., 1-25., 1-26., 1-28., 1-30., 1-31., 1-34., 1-35., 1-38., 1—40., 1—41., 12-42., 1—43., 1-44., 1-47., 1-61., 1-67., 1-68., 1-69., 1-70., 1-71., 1-72., 1-73., 1-74., 1-75., 1-76., 1-77, 1-78., 1-79., 1-80., 1-81., 1-82., 1-83.,
1- 84., 1-85., 2-1., 2-5., 2-7., 2-14., 2-34., 2-38.,
2- 40., 2-47., 2-65., 2-66., 2-67., 2-68., 2-69., 2-70., 2-71., 2-72. és 2-73. Különösen előnyösek a következő sorszámúak; 1-1., 1-2., 1-5., 1-7., 1-8., 1-14., 1-25., 1-28., 1-30., 1-34., 1-38., 1-41., 1-47., 1-61.,
1- 69., 1-70, 1-74., 1-78., 2-1., 2-7., 2-14., 2-66.,
2- 67. és 2-68. A leginkább előnyös vegyületek a következő sorszámú vegyületek;
1-1. N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid;
1-14. N-(2-nitro-oxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid;
1-28. N-(2-nitro-oxi-etil)-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid;
1-34. N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-4-karboxamid;
1-47. N-(2-nitro-oxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxooxazolidin-4-karboxamid;
1- 61. N-(2-nitro-oxi-etil)-5-benzil-2-oxo-oxazolidin4-karboxamid;
2- 1. N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid; és
2-14. N-(2-nitro-oxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid.
A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például általánosságban az (I) képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely (II) képletű vegyületet - a képletben, W, X, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely (ΠΙ) képletű vegyülettel - a képletben R4 és A jelentése korábban megadott, míg Z jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport - reagáltatjuk, majd - ha Z jelentése hidrogénatom
- egy így kapott (IV) képletű vegyületet - a képletben, W, X, R2, R3, R4, A és Z jelentése a korábban megadott
- nitrálunk egy (I) általános képletű vegyületet kapva;
és végül adott esetben sóképzésnek vagy észterezésnek vetjük alá a kapott terméket.
Közelebbről, az I. képletű vegyületek előállíthatók az A. és B. reakcióvázlatokban bemutatott módon. Ezekben a reakcióvázlatokban W, X, R2, R3, R4 és A jelentése a korábban megadott.
Az A. reakcióvázlat A1. lépése értelmében a megfelelő (I) képletű vegyület előállítására valamely (II) képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát valamely (Illa) képletű vegyülettel reagáltatjuk. Reakcióképes származékként használhatunk például egy savhalogenidet, vegyes savanhidridet vagy reakcióképes észtert; alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk a szabad savval egy kondenzálószer jelenlétében.
Ha egy (II) képletű vegyület savhalogenidjét használjuk („savhalogenides módszer”), akkor a (II) képletű vegyületet először egy halogénezőszerrel (például tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal) reagáltatjuk, majd egy így kapott savhalogenidet egy (Illa) képletű vegyülettel viszünk reakcióba. A reagáltatást adott esetben egy bázis jelenlétében hajthatjuk végre.
Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs közelebbi megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reagensekre. Példaképpen az ilyen bázisokra megemlíthetünk szerves aminokat, így például a trietilamint, N-metil-morfolint, piridint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogénkarbonátot; és alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk szerves aminok használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs közelebbi megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a felhasznált reagensekre, továbbá hogy azokat legalább egy bizonyos mértékben oldja. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy széntetrakloridot; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például acetont; amidokat, különösen zsírsav-amidokat, például Ν,Ν-dimetilformamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éterek és amidok használatát.
A fentiekben említett reagál tatásokat széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen -20 ’C és +150 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozunk mind a (II) képletű vegyületeknek halogénezőszerekkel való reagáltatása során, mind a (Illa) képletű vegyületeknek savhalogenidekkel való reagáltatása során. Előnyösebben a (II) képletű vegyületeknek a halogénezőszerekkel való reagáltatását -10 ’C és +50 ’C között, míg a (Illa) képletű vegyületeknek a savhalogenidekkel való reagáltatását 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől, továbbá a reagensek és az alkalmazott oldószerek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása esetén 15 perc és 24 óra közötti idő, előnyösebben 30 perc és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
HU 211 969 A9
A vegyes savanhidrides módszert úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (Π) képletű vegyületet egy halogén-szénsav-alkil-észterrel (amelynek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz), egy dialkil-ciano-foszfonáttal (amelynek mindkét alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz) vagy egy diaril-foszforil-aziddal (amelynek mindkét arilrésze az R2 és R3 helyettesítők kapcsán említett csoportok valamelyike lehet) reagáltatunk egy vegyes savanhidridet kapva, amelyet azután egy (Illa) képletű vegyülettel reagáltatunk.
A vegyes savanhidrid előállítását úgy végezhetjük, hogy valamely (II) képletű vegyületet egy halogén-karbon savalkil-észterrel, például klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klór-hangyasav-izobutil-észterrel; egy dialkilciano-foszfonáttal, például dimetil-ciano-foszfonáttal vagy dietil-ciano-foszfonáttal; vagy egy diaril-foszforilaziddal, például difenil-foszforil-aziddal, di(p-nitro-fenil)-foszforil-azidddal vagy dinaftil-foszforil-aziddal reagáltatunk, a reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben egy bázis jelenlétében végrehajtva.
Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható bázisok és közömbös oldószerek jellegét illetően nincs megkötés, ezek hasonlóak lehetnek a korábbiakban említett savhalogenides módszernél használt megfelelő anyagokhoz.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 “C és +50 °C, előnyösebben 0 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől, továbbá az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 30 perc és 16 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Egy így kapott vegyes savanhidridet ezután egy (Illa) képletű vegyülettel reagáltatjuk, előnyösen egy közömbös oldószerben, adorr esetben egy bázis jelenlétében. Az ehhze a reagáltatáshoz alkalmazott bázisok és közömbös oldószerek jellege nem lényeges, ezek hasonlóak lehetnek a savhalogenides módszernél korábban említettekhez.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +100 °C, előnyösebben -10 ”C és +50 °C közötti hőmérsékleten dologzhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől, továbbá az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Ha azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparamétereket betartjuk, akkor 15 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 30 perc és 16 óra közötti reakcióidő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Ha ennél a módszernél reagensként egy dialkil-ciano-foszfonátot vagy egy diaril-foszforil-azidot használunk, akkor a (II) képletű vegyületek és a (Illa) képletű vegyületek reagáltatását előnyösen a reakcióelegyben egy bázis jelenlétében hajtjuk végre.
A reakcióképes észteren alapuló módszert úgy hajtjuk végre, hogy valamely (Π) képletű vegyületet egy kondenzálószer (például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol) jelenlétében egy reakcióképes észterezőszenei (például egy N-hidroxi-vegyülettel, így például N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-benztriazollal) reagáltatunk, majd egy így kapott reakcióképes észtert viszünk ezután reakcióba egy (Illa) képletű vegyülettel.
A reakcióképes észter előállításához alkalmazott reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben hajtjuk végre, oldószerként a korábbiakban említett savhalogenides módszernél felsorolt oldószerek valamelyikét használva.
Ezeket a reagáltatásokat széles hőmérséklettartományokban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reakcióképes észter előállítására -20 C és +50 °C, előnyösebben -10 ’C és +30 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk, míg a reakcióképes észternek valamely (Hla) képletű vegyülettel való reagáltatását előnyösen -20 °C és +50 ’C, előnyösebben -10 ’C és +30 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagál tatásokhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől, továbbá az alkalmazott reagensektől és oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 30 perc és 16 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul mindkét reakció esetében.
A kondenzációs módszert úgy hajtjuk végre, hogy valamely (Π) képletű vegyületet közvetlenül reagáltatunk valamely (Illa) képletű vegyülettel egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy l-(N,N-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében. Ennél a módszernél a reakciókörülmények hasonlóak a reakcióképes észteres módszernél alkalmazott reakciókörülményekhez.
Ha egy (II) képletű vegyület egy aminocsoportot vagy egy monoalkil-aminocsoportot, illetve ha egy (Illa) képletű vegyület egy karboxilcsoportot tartalmaz, akkor előnyösen ezeknek a vegyületeknek az említett csoportjait a reagáltatást megelőzően megvédjük. A védőcsoport jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így azonos eredménnyel hasznosíthatjuk ezeknél a reagál tatásoknál a szerves szintetikus kémiában az ilyen csoportok megvédésére szokásosan alkalmazott védőcsoportok bármelyikét. Az amino- vagy monoalkil-amíno-védő csoportokra példaképpen megemlíthetjük a terc-butoxi-karbonil csoportot és a halogén-acetilcsoportokat, így például a klór-acetil-, bróm-acetilvagy a jód-acetilcsoportot. A karboxi-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a terc-butilcsoportot és az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-benzilcsoportokat, például a 4-metoxi-benzilcsoportot.
A fentiekben említett reagáliatás befejeződése után a védőcsoportot a szerves szintetikus kémiából szokásosan ismert módszerek valamelyikével eltávolítjuk, az eltávolításra alkalmazott módszert a védőcsoport jellegétől függően megválasztva.
így például ha a védőcsoport egy terc-butoxi-karbonil-,
HU 211 969 A9 terc-butil- vagy egy alkoxi-benzilcsoport, akkor eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy közömbös oldószerben (például egy éterben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy 1,2-diklóretánban; vagy egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban) egy savval (például egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval, vagy salétromsavval; vagy egy szerves savval, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval) reagáltatunk 0 ’C és 50 °C közötti hőmérsékleten (előnyösebben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten) 30 perc és 5 óra (előnyösebben 1 óra és 2 óra) közötti időn át. Ha a védőcsoport egy halogén-acetilcsoport, akkor ez eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet közömbös oldószerben (például egy amidban, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy pedig szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban) tiokarbamiddal reagáltatunk 0 °C és 50 ’C közötti (előnyösebben szobahőmérséklet körüli) hőmérsékleten 30 perc és 5 óra (előnyösebben 1 óra és 2 óra) közötti időn át.
A reakció befejeződése után az egyes reagáltatások során kapott terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egyes esetekben a kívánt végterméket a kicsapódott kristályok kiszűrése útján különíthetjük el. Alternatív módon a termék elkülöníthető úgy, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd vízzel nem elegyedő oldószenei, így például etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és végül az oldószert eltávolítjuk, például csökkentett nyomáson végzett desztillálással. A terméket kívánt esetben hagyományos módon tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyrétegkromatografálással.
Az A. reakcióvázlatban bemutatott eljárásnál kiindulási anyagként használt (II) képletű vegyületek a szakirodalomból jól ismertek vagy ismert módon előállíthatok. Példaképpen a következő szakirodalmi publikációkra utalhatunk: Aust. J. Chem., 27, 1891 (1968), J. Chem. Soc., 4614 (1958), J. Pharm. Soc. Japan, 73, 949 (1953), Chem. Berichte, 97, 160 (1958) és J. Chem. Soc. Japan, 82, 1075 (1961).
A B. reakcióvázlatban az (I) képletű vegyületek előállítására egy alternatív módszert mutatunk be.
Ezen reakcióvázlat Bl. lépése értelmében valamely (II) képletű vegyületet vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely (Illb) képletű hidroxilvegyülettel reagáltatjuk, egy (IVa) képletű vegyületet kapva. A reagáltatást végrehajthatjuk például a savhalogenides, vegyes savanhidrides, reakcióképes észteres vagy kondenzálásos módszerrel, mindezeket ismertettük az A. reakcióvázlat A1. lépése kapcsán.
A B. reakcióvázlat B2. lépése értelmében az (I) képletű vegyület előállítására valamely (IVa) általános képletű hidroxilvegyületet egy nitrálószerrel reagáltatunk, adott esetben egy közömbös oldószer jelenlétében.
A reagál tatáshoz használt nitrálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, példaképpen említhetjük a füstölgő salétromsavat, nitro-kollidínium-tetrafluor-borátot, tionil-klorid-nitrátot, tionil-nitrátot és a nitrónium-tetrafluor-borátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a füstölgő salétromsav, nitro-kollidínium-tetrafluor-borát vagy a tionil-klorid-nitrát használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, 1,2-diklóretánt vagy szén-tetrakloridot; étereket, például dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például acetont; nitrileket, például acetonitrilt; amidokat, különösen zsírsav-amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éterek, amidok és szulfoxidok használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleteken, előnyösebben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakció is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől, továbbá az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra közötti idő, előnyösebben 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. így például egyes esetekben a kívánt terméket a kicsapódott kristályok kiszűrése útján különíthetjük el. Alternatív módon a reakcióelegyhez vizet adtunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott terméket kívánt esetben hagyományos módon tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékony rétegkromatograf ál ássál.
Miként a későbbiekben bizonyítani fogjuk, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók angina pectoris kezelésére és megelőzésére. E célból beadhatjuk ezeket a vegyületeket önmagukban vagy előnyösen a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító, kikészítő vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékeik formájában. Ezek a készítmények beadhatók bármely kívánt módon, például orálisan vagy parenterálisan. Kívánt esetben a beadási módtól függő jellegű készítményt állíthatunk elő, így például orális beadás esetén port, szemcsés készítményt, tablettát vagy kapszulát, illetve parenterális beadás esetén injekciós készítményt. A dózis a ke11
HU 211 969 A9 zelendő rendellenesség súlyosságától és jellegétől, továbbá a kezelendő személy korától, testtömegétől és szimptómáitól, valamint a beadás választott módjától függően változhat; általában azonban orális beadás esetén rendszerint egyetlen dózisként 1 mg és 1000 mg, különösen 5 mg és 300 mg, míg intravénás injektálás esetén egyetlen dózisként 0,1 mg és 100 mg, különösen 0,5 mg és 50 mg közötti mennyiség beadását javasoljuk. Ez a mennyiség beadható egyszer vagy többször naponta, például egyszer, kétszer vagy háromszor naponta.
A találmány szerinti vegyületek előállítását közelebbről a következő, nem korlátozó jellegű példákkal kívánjuk megvilágítani, míg az ezekben a példákban használt egyes kiindulási anyagok előállítására vonatkoznak a referenciapéldák. Néhány találmány szerinti vegyület biológiai hatását is bemutatjuk azután.
1. példa (4R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid (1-1. vegyület)
Jeges hűtés közbe, 4,0 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav és 4,6 g N-(2-nitro-oxi-etil)-amin -nitrát 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 11,4 ml trietil-amint és 5,3 ml dietil-cianofoszfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot keverünk. Az így kapott keveréket ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt barna színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott barna színű kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 1,68 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 130-131 'C olvadáspontú (bomlik) színtelen tűkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,54-3,73 (4H, multiplett), 4,31 (1H, triplett, J - 7 Hz), 4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz), 7,81 (1H, szingulett), 8,02 (1H, széles szingulett).
2. példa (4R,5R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-5-metil-tiazolidin-4-karboxamid (1-5. vegyület)
Jeges hűtés és keverés közben 322 mg (4R,5R)-5-metil-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav és 406 mg N-(2-nitrooxi-etil)-amin-nitrát 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,33 ml dietil-amint és 0,36 ml dietil-ciano-foszfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán és 25 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékhoz etil-acetátot elegyítünk. Az így kapott keveréket ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 20; 1 térfogatarányú elegyét használva. így
324 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány sárga olajként.
NMR-spektrum (CDC13) ppm: 1,61 (3H, dublett, J = 6 Hz), 3,55-3,77 (2H, multiplett), 4,04 (2H, széles szingulett), 4,59 (2H, triplett, J = 5 Hz), 7,61 (1H, szingulett), 7,73 (1H, triplett, J = 6 Hz).
3. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-5-fenil-tiazolidin-4-karboxamid (1—7. vegyület)
Jeges hűtés és keverés közben 105 mg 2-oxi-5-fenil-tiazolidin-4-karbonsav és 79,5 mg N-(2-nitro-oxietil)-amin-nitrát 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,07 ml trietilamint és 90 mg l-(N,N-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-hirdokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot elegyítünk. Az így kapott elegyet ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt sárga olajat dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét használva. így 34 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 139-140 C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13) + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,62-3,80 (2H, multiplett), 4,28 (1H, dublett, J = 4 Hz), 4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz), 5,24 (2H, széles szingulett), 7,32-7,52 (5H, multiplett), 7,64 (1H, széles szingulett).
4. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-5,5-dimetil-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid (1-17. vegyület)
Jeges hűtés és keverés közben 360 mg 5,5-dimetil-2oxo-tiazolidin-4-karbonsav és 417 mg N-(2-nitro-oxietil)-amin-nitrát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,38 ml trietil-amint és 0,37 ml dietil-ciano-foszfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot elegyítünk. Az így kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott halványsárga színű olajat ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott kristályokat ezután dietil-éterből átkristályosítjuk, amikor 180 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-100 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) ppm: 1,51 (3H, szingulett),
1,74 (3H, szingulett), 3,63-3,72 (2H, multiplett), 4,13 (1H, szingulett), 4,59 (2H, triplett, J = 5 Hz),
6,52 (1H, szingulett), 6,95 (1H, széles szingulett).
HU 211 969 A9
5. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-5-(fiirán-2-il)-2-oxo-tiazolidin4-karboxaniid (1—10. vegyület)
Jeges hűtés és keverés közben 500 mg 5-(furán-2il)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav és 476 mg N-(2-nitrooxi-etil)-amin-nitrát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,58 ml trietil-amint és 0,47 ml dietil-ciano-foszfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd az ekkor kicsapódott kristályokat diizopropil-éterrel eldörzsöljük és szűréssel elkülönítjük. Az így kapott kristályokat metilén-kloridból átkristályosítjuk, amikor 400 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 117-118 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,53-3,74 (2H, multiplett), 4,41 (1H, szingulett), 4,57 (2H, triplett, J = 5 Hz), 5,37 (1H, dublett, J = 3 Hz), 6,34-6,38 (2H, multiplett), 7,40 (1H, szingulett), 7,80 (1H, szingulett), 7,87 (1H, széles szingulett).
6. példa
N-Metil-N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid-monohidrát (1-26. vegyület)
Jeges hűtés és keverés közben 1,24 g N-metil-N-(2nitro-oxi-etil)-amin-nitrát 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,95 ml trietil-amint, 1,0 g 2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavat és 1.30 g l-(N,N-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidhirokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot elegyítünk. Az így kapott elegyet ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt sárga olajat ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott színtelen olajat kis mennyiségű tetrahidrofuránnal eldörzsöljük a kristályosodás megindulása céljából. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd acetonból átkristályosítjuk. így 50 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-112 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 2,64 (3H, szingulett), 3,23-3,27 (2H, multiplett),
3,60 (1H, dublettek dublettje, J = 4-12 Hz), 3,77 (1H, dublettek dublettje, J = 8-12 Hz), 4,33—4,37 (2H, multiplett), 4,70 (1H, dublettek dublettje. J = 4-8 Hz), 8,47 (1H, szingulett).
7. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-3-metil-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (!-2. vegyület)
Jeges hűtés és keverés közben 402 mg N-(2-nitrooxi-etil)-amin-nitrát és 326 mg 4-metil-2-oxo-tiazolidin4-karbonsav 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,33 ml trietil-amint és 0,36 ml dietil-ciano-foszfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át kevetjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot elegyítünk. A kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 247 mg mennyiségben acím szerinti vegyületet kapjuk 105-106 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) ppm: 2,94 (3H, szingulett),
3,32 (1H, dublettek dublettje, J = 4-12 Hz), 3,633,78 (3H, multiplett), 4,23 (1H, dublettek dublettje, J = 4-9 Hz), 4,56-4,67 (2H, multiplett), 7,13 (1H, széles szingulett).
8. példa
N-(2-Nitro-oxi-ettl)-5-( ]-naftil)-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid (1-25. vegyület)
Jeges hűtés és keverés közben 370 mg N-(2-nitrooxi-etil)-amin-nitrát és 500 mg 5-(l-naftil)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,23 ml trietil-amint és 0,36 ml dietil-ciano-foszfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot keverünk. Az ekkor kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor 367 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 151-153 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,40-3,60 (2H, multiplett), 4,51 (1H, dublett, J = 3 Hz), 4,55 (2H, triplett, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dublett, J = 3 Hz), 7,53-7,64 (3H, multiplett),
7,76 (1H, dublett, J = 7 Hz), 7,91-8,03 (2H, multiplett), 8,18 (1H, dublett, J = 7 Hz), 8,52 (1H, triplett, J = 6 Hz), 8,61 (1H, szingulett).
9. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-5-(2-tienil)-tiazolidin-4karboxamid (1-8. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 350 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot és 400 mg 2-oxo-5-(2-tienil)-tiazolidin-4-karbonsavat használunk. így 260 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 120-122 ”C olvadáspontú (etanolból való átkristályosítás után), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,50-3,78 (2H, multiplett), 4,28^1,30 (1H, multiplett), 4,57 (2H, triplett, J = 5 Hz), 5,56 (1H, dublett, J = 3 Hz), 6,95 (1H, dublettek dublettje, J = 3-5 Hz), 7,13 (1H, dublett, J = 3 Hz), 7,26 (1H, dublett, J = 5 Hz), 7,74 (1H, szingulett), 7,77 (1H, széles szingulett).
HU 211 969 A9
10. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-5-(3-piridil)-tiazolidin4-karboxamid (1-16. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 300 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot és 330 mg 2-oxo-5-(3-pindil)-tiazolidin-4-karbonsavat használunk. így 140 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 139-140 °C olvadáspontú (etanolból való átkristályosítás után), színtelen kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,50-3,75 (2H, multiplett), 4,21 (1H, dublett, J = 3 Hz), 4,57 (2H, dublettek dublettje, J = 5-12 Hz), 5,31 (1H, dublett, J = 3 Hz), 7,31 (1H, dublettek dublettje, J = 5-8 Hz), 7,78-7,92 (2H, multiplett), 8,57 (1H, dublett, J = 5 Hz), 8,72 (1H, szingulett).
11. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-5-(3-nitro-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (1-12. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 380 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot és 500 mg 5-(3-nitro-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4karbonsavat használunk. így 450 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga porként. NMR-spektrum (CDC13) ppm: 3,65-3,85 (2H, multiplett), 4,35 (1H, dublett, J = 3 Hz), 4,64 (2H, triplett, J = 3 Hz), 5,30 (1H, dublett, J = 3 Hz), 7,02 (1H, szingulett), 7,27 (1H, széles szingulett), 7,62 (1H, triplett, J = 8 Hz), 7,84 (1H, dublett, J = 8 Hz), 8,22 (1H, dublett, J = 8 Hz), 8,38 (1H, szingulett).
72. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (1-14. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el. de 401 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot és 500 mg 5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4karbonsavat használunk. így 408 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 142-143 ’C olvadáspontú (metilén-kloridból való átkristályosítás után), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,50-3,72 (2H, multiplett), 3,81 (3H, szingulett), 4,20 (1H, dublett, J = 3 Hz), 4,56 (2H, triplett, J = 5 Hz), 5,21 (1H, dublett, J = 3 Hz), 6,87 (2H, dublett, J = 9 Hz), 7,40 (1H, dublett, J = 9 Hz),
7,67 (1H, szingulett), 7,76 (1H, széles szingulett).
13. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-5-(4-klór-fenii)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (1-13. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 394 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot és 500 mg 5-(4-klór-fenil)-2-oxi-tiazolidin-4-karbonsavat használunk. így 350 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 125-127 ’C olvadáspontú (metilén-kloridból való átkristályosítás után), színtelen tűkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,50-3,80 (2H, multiplett), 4,18 (1H, szingulett), 4,57 (2H, triplett, J = 5 Hz), 5,24 (1H, dublett, J = 3 Hz), 7,33 (2H, dublett, J = 9 Hz), 7,43 1H, dublett, J = 9 Hz), 7,91 (1H, szingulett), 7,94 (1H, széles szingulett).
14. példa
N-(3-Nitro-oxi-propil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (1-68. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,25 g N-(3-nitro-oxi-propil)-aminnitrátot és 1,0 g 2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavat használunk. így 0,60 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 83-85 ’C olvadáspontú, halványsárga kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) ppm: 2,01 (2H, multiplett), 3,35-3,56 (2H, multiplett), 3,63 (1H, dublettek dublettje, J = 4-11 Hz), 3,81 (1H, dublettek dublettje, J = 4-11 Hz), 4,34-4,40 (1H, multiplett), 4,54 (2H, triplett, J = 6 Hz), 6,97 (1H szingulett).
75. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid (1-28. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 210 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot és 250 mg 5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavat használunk. így 220 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 123-124 ’C olvadáspontú (etanolból való átkristályosítás után), halványsárga hasábkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,09 (1H, dublettek dublettje, J = 914 Hz), 3,23 (1H, dublettek dublettje, J = 7-14 Hz), 3,45-3,75 (2H, multiplett), 4,03 (1H, szingulett), 4,30-4,40 (1H, multiplett), 4,55 (2H, triplett, J = 5 Hz), 7,20-7,38 (5H, multiplett), 7,53 (1H, szingulett), 7,68 (1H, széles szingulett).
16. példa (4R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (1-1. vegyület) (a) (4R)-N-(2-Hidroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid
1,0 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav 20 ml benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,9 ml oxalil-kloridot és 1 csepp N,N-dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten
1,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd visszamaradó halványsárga olaj 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 1,25 g 2-etanol-amin 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1,5 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. Az ek14
HU 211 969 A9 kor kapott színtelen kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,65 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 116-118 °C olvadáspontú, színtelen lemezkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,20-3,40 (ÍH, multiplett), 3,50-3,80 (5H, multiplett), 4,33 (ÍH, multiplett), 7,36 (ÍH, széles szingulett), 7,57 (ÍH, szingulett).
16(b) (4R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid
-10 °C és 0 “C közötti hőmérsékleten 30 ml acetonitrilhez hozzáadunk 0,44 g nitrónium-tetrafluor-borátot és 0,41 g 2,4,6-kollidin 20 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd ezt követően hozzáadunk 0,50 g (4R)-N-(2-hidroxi-etil)-2oxo-tiazoIidin-4-karboxamidot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal elegyítjük, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Az ekkor kapott halványsárga kristályokat ezután etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 86 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában.
A termék olvadáspontja és NMR-spektruma azonos az 1. példában ismertetett módon előállított termékével.
17. példa (4R)-N-[ l-(Nitm-oxi-metil)-etilj-2-oxo-tiazolidin4-karboxamid (1-30. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,5 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavat és 2,3 g l-(nitro-oxi-metil)-elil-amin-nitrátot használunk. így 0,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 112-114 °C olvadáspontú (etanolból való átkristályosítás után), színtelen kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7 Hz), 3,68 (2H, dublett, J = 7 Hz), 4,25—4,60 (4H, multiplett), 7,49 (ÍH, dublett, J = 7 Hz), 7,72 (ÍH, szingulett).
18. példa (4R)-N-(2-Nitro-oxi-pivpil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (1-31. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,0 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavat és 3,0 g N-(2-nitro-oxi-propil)-amin-nitrátot használunk. így 24 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 70-72 °C olvadáspontú (etanolból való átkristályosítás után), halványsárga kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) ppm: 1,38 (3H, dublett,
J = 6 Hz), 3,35-3,90 (4H, multiplett), 4,35-4,50 (ÍH, multiplett), 5,20-5,40 (ÍH, multiplett), 6,99 (ÍH, szingulett), 7,16 (ÍH, széles szingulett).
19. példa (4S)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-4-karboxamid (1-34. vegyület)
Jeges hűtés közben 1,0 g (4S)-2-oxo-oxazolidin4-karbonsav és 1,55 g N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,2 ml trietil-amint és 1,5 ml dietil-ciano-foszfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az ekkor kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott barna színű olajat ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásbarna kristályok alakjában. Ezeket a nyers kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 102-103 “C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,40-3,58 (2H, multiplett), 4,10-4,30 (2H, multiplett), 4,45 (ÍH, triplett, J = 8 Hz), 4,56 (2H, triplett, J = 5 Hz), 7,96 (ÍH, szingulett), 8,42 (ÍH, triplett, J = 5 Hz).
20. példa (4S,5R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-4-karboxamid (1-35. vegyület)
A 19. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 180 mg (4S,5R)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-karbonsavat és 230 mg N-(2-nitro-oxietil)-amin-nitrátot használunk. Ezt követően a terméket metilén-kloridból átkristályosítjuk, amikor 41 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 81,582,5 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 1,55 (3H, dublett, J = 6 Hz), 3,53-3,71 (2H, multiplett), 3,89 (ÍH, dublett, J = 7 Hz), 4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz), 4,65-4,75 (ÍH, multiplett),
7,17 (ÍH, széles szingulett), 7,80 (ÍH, széles szingulett).
27. példa (4S,5R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-4-karboxamid (1-40. vegyület)
A 19. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 130 mg (4S,5R)-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-4-karbonsavat és 127 mg N-(2-nitro-oxi-etil)amin-nitrátot használunk. így 72 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122-124 °C olvadáspontú, színtelen lemezkristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,58-3,69 (2H, multiplett), 4,16 (ÍH, dublett, J = 5 Hz), 4,60 (2H, triplett, J = 5 Hz), 5,66 (ÍH, dublett, J = 5 Hz), 7,33-7,53 (6H, multiplett), 7,99 (ÍH, széles szingulett).
HU 211 969 A9
22. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-5-(2-tienil)-oxazolidin4-karboxamid (1—41. vegyület)
A 19. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 500 mg 2-oxo-5-(2-tienil)-oxazolidin4-karbonsavat és 480 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot használunk. így 190 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 101-103 ’C olvadáspontú, halványsárga lemezkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,54-3,73 (2H, multiplett), 4,32 (1H, dublett, J = 5 Hz), 4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz), 5,88 (1H, dublett, J = 5 Hz), 7,02 (1H, triplett, J = 3 Hz), 7,19 (1H, dublett, J = 3 Hz), 7,35 (1H, dublett, J = 6 Hz), 7,58 (1H, széles szingulett), 7,80 (1H, széles szingulett).
23. példa
N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid (2-1. vegyület)
Jeges hűtés közben 0,30 g 2-oxo-tiazolidin-5-karbonsav (a 3. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő) és 0,41 g N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,85 ml trietil-amint és 0,53 ml difenil-foszforil-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetátot használva. A kapott nyers kristályokat diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük és mossuk. így 0,40 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 114115 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában. NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,50-3,67 (2H, multiplett), 3,68-3,80 (1H, multiplett), 3,90-4,02 (1H, multiplett), 4,34 (1H, dublettek dublettje, J = 4-8 Hz), 4,57 (2H, triplett, J = 5 Hz), 6,96 (1H, széles szingulett), 7,90 (1H, széles szingulett).
24. példa (5S)-N-(2-Nitro-oxi-etil )-2-oxo-oxazolidin-5-karboxamid (2-34. vegyület)
Jeges hűtés és keverés közben 110 mg, a 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (5S)-2-oxo-oxazolidin-5-karbonsav és 170 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,35 ml trietil-amint és 0,22 ml difenil-foszforilazidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott halványsárga olajat etil-acetáttal eldörzsöljük, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és mossuk. így 79,8 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 101-103 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,55-3,78 (3H, multiplett), 3,88 (1H, triplett, J = 9 Hz), 4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz), 4,94 (1H, dublettek dublettje, J = 5-9 Hz), 6,72 (1H, szingulett), 7,62 (1H, széles szingulett).
25. példa ( 4R )-N-(4-Nitro-oxi-butil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (1-67. vegyület)
25(a) (4R)-N-(4-Hidroxi-butil)-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid
A 16. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,2 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavat és 2,23 g N-(4-hidroxi-butil)-amint használunk. így 0,735 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 81-83 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 1,51-1,75 (4H, multiplett), 3,25-3,40 (3H, multiplett), 3,55-3,75 (4H, multiplett), 4,27 (1H, triplett), J = 7 Hz), 7,44 (1H, széles szingulett), 7,76 (1H, szingulett).
25(b) (4R)-N-(4-Nitro-oxi-butil)-2-oxo-tiazolidin4-karboxamid
A 16. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 195 mg nitrónium-tetrafluor-borátot 157 mg 2,4,6-kollidint és 218 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (4R)-N-(4hidroxi-butil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamidot használunk. így 55 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 68-70 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) ppm: 1,60-1,87 (4H, multiplett), 3,25-3,46 (2H, multiplett), 3,61 (1H, dublettek dublettje, J = 5-11 Hz), 3,79 (1H, dublettek dublettje, J = 9-11 Hz), 4,38 (1H, dublettek dublettje, J = 5-9 Hz), 4,49 (2H, triplett, J = 6 Hz),
7,15 (1H, triplett, J = 6 Hz), 7,35 (1H, szingulett).
26. példa (4S)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid (1-1. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,0 g (4S)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavat és 1,15 g N-(2-nitro-oxi-etiI)-amin-nitrátot használunk. így 0,50 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 129-130 ’C olvadáspontú (bomlik), halványsárga tűkristályok alakjában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm:
3,30-3,37 (1H, multiplett), 3,47 (2H, dublettek dublettje, J = 5-11 Hz), 3,63-3,71 (IH, multiplett), 4,25-4,30 (1H, multiplett), 4,56 (2H, triplett, J = 5 Hz), 8,28 (1H, szingulett), 8,36 (1H, triplett, J = 5 Hz).
27. példa (4R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-4-karboxamid (1-34. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló mó16
HU 211 969 A9 dón járunk el, de 0,23 g (4R)-2-oxo-oxazolidin-4-karbonsavat és 0,36 g N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot használunk. így 0,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-112 ’C olvadáspontű, színtelen tűkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 és hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,47-3,72 (2H, multiplett), 4,30-4,36 (1H, multiplett), 4,47-4,63 (4H, multiplett), 7,31 (1H, szingulett), 7,89 (1H, széles szingulett).
28. példa (5R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-5-karboxamid <2-34. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,32 g (5R)-2-oxo-oxazolidin-5-karbonsavat, 0,50 g N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot és 0,63 ml difenil-foszforil-azidot használunk. így 0,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 103— 105 ’C olvadáspontú, halványsárga lemezkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) és hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,57-3,77 (3H, multiplett), 3,90 (1H, triplett, J = 9 Hz), 4,60 (2H, triplett, J = 5 Hz), 4,96 (1H, dublettek dublettje, J = 5-9 Hz), 6,64 (1H, szingulett), 7,58 (1H, széles szingulett).
29. példa (4R,5S)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-4-metil-2-oxo-oxazohdin-5-karboxamid (2-38. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 167 mg (4R,5S)-2-oxo-4-metiloxazolidin-5-karbonsavat, 234 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-aminnitrátot és 0,30 ml difenil-foszforil-azidot használunk, így 40 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 és hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 1,44 (3H, dublett, J = 6 Hz), 3,57-3,72 (2H, multiplett), 3,94—4,04 (1H, multiplett), 4,43 (1H, dublett, J = 6 Hz), 4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz),
6,86 (1H, szingulett), 7,59 (1H, széles szingulett).
30. példa (4S,5R)-N-(2-Nitro-oxi-etil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-karboxamid (2-38. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 312 mg (4S,5R)-2-oxo-4-metil-oxazolidin-5-karbonsavat, 372 mg N-(2-nitro-oxi-etil)amin-nitrátot és 0,47 ml difenil-foszforil-azidot használunk. így 83 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) ppm: 1,46 (3H, dublett, J = 7 Hz), 3,57-3,75 (2H, multiplett), 4,00-4,10 (1H, multiplett), 4,49 (1H, dublett, J = 6 Hz), 4,524,66 (2H, multiplett), 6,23 (1H, szingulett), 7,44 (1H, triplett, J = 6 Hz).
31. példa
N-( 2-Nitro-oxi-etil )-4-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-karboxamid (2-40. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 112 mg 2-oxo-4-fenil-oxazolidin-5-karbonsavat 110 mg N-(2-nitro-oxi-etil)-amin-nitrátot és 0,24 ml difenil-foszforil-azidot használunk. így 12 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122— 124 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13 és hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,62-3,76 (2H, multiplett), 4,55-4,65 (2H, multiplett), 4,70 (1H, dublett, J = 5 Hz), 5,05 (1H, dublett, J = 5 Hz), 6,45 (1H, szingulett), 7,307,43 (6H, multiplett).
1. preferenciapélda
3-(N-Benzil-ditio-karbonil-amino)-2-hidroxi-propionsav-metil-észter
2,0 g D,L-izoszerin 20 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon és éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot benzollal elegyítjük. Ezután az oldószert azeotróp desztiHálással eltávolítjuk, míg a maradék száraz nem lesz. A maradékot ezt követően feloldjuk 13 ml piridinben, majd a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben 2,8 ml trietil-amint és 1,6 ml szén-diszulfidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 1,6 ml benzil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően 1 éjszakán át jeges hűtés közben állni hagyjuk, majd ezt követően jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot először 1 N vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 2,68 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm: 2,90-3,30 (1H, széles szingulett), 3,82 (3H, szingulett), 3,95-4,05 (1H, multiplett), 4,13-4,32 (1H, multiplett), 4,45 (1H, széles szingulett), 4,53 (2H, szingulett), 7,20-7,43 (6H, multiplett).
2. referenciapélda
3-Amino-2-(benzil-tio-karbonil-tio)-propionsavhidroklorid
Jeges hűtés közben 2,68 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(N-benzil-ditio-karbonil-amino)-2-hidroxi-propionsav-metil-észterhez hozzáadunk 2,0 ml tionil-kloridot, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a tionil-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt sárga olajhoz 40 ml 3 N vizes sósavoldatot keverünk. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, majd a kicsapódott halványsárga kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 1,42 g mennyiség17
HU 211 969 A9 ben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 182-185 ’C (bomlik).
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,10-3,60 (2H, multiplett), 4,38 (2H, színgulett), 4,53 (H, triplett, J = 7 Hz), 7,28-7,42 (5H, multiplett).
3. referenciapélda
2-Oxo-tiazolidin-5-karbonsav
1,2 g 3-amino-2-(benzil-tio-karbonil-tio)-propionsav-hidroklorid 35 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 12 ml, 1 N vizes nátrium-hidroxidoldatot, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután jeges hűtés közben 12,0 ml 1 N vizes sósavoldattal elegyítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot dietil-éterben feloldjuk. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ekkor kapott 0,50 g tömegű színtelen port etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 148-150 ’C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) ppm: 3,68-3,80 (ÍH, multiplett), 3,94 (ÍH, dublettek dublettje, J = 5 10 Hz), 4,43 (ÍH, dublettek dublettje, J = 5-8 Hz), 6,34 (1H, széles szingulett).
A találmány szerinti vegyületek hatékony kollaterális véredényt tágító hatásúak, ugyanakkor nem mutatják az ún. „first-pass effect”-et, miként ez látható a következőkben ismertetésre kerülő, érzéstelenített kutyákon végzett kísérletből. így tehtá ez a kísérlet igazolja azt, hogy a találmány szerinti vegyületek igen előnyösen hasznosíthatók angina pectoris kezelésére és megelőzésére.
/. kísérleti példa
Kollaterális véredényt tágító hatás vizsgálata
9-13 kg tömegű hím Beagle-kutyákat 30 mg/kg dózisban beadott pentobarbital intravénás injektálása útján érzéstelenítünk, majd a baloldali femorális artériában a szisztémikus vérnyomást mérjük. A karotid artériában az elzáródás alatti periferikus vérnyomás mérésének céljából a baloldali tiroidális artéria elágazó edényeinek egyikébe egy polietilén kanült (Atom Venous Catheter, 2F márkanevű termék) vezetünk be.
A baloldali karotid artériát elzárjuk egy artériacsipesz segítségével 1 percre, majd közvetlenül az elzáródás előtti vérnyomást (P) és a perifériális vérnyomás maximális csökkenését (ΔΡ) mérjük. Ezt követően a femorális vénába bevezetett polietilén kanülön át beadjuk a kísérleti mintát. A kísérleti minta beadása után 5, 15, 30, 45 és 60 perccel a baloldali karotid artériát elzárjuk, mindegyik esetben 1-1 percre, majd a közvetlenül az elzárás előtti vérnyomást (P’) és a perifériális vérnyomás maximális csökkenését (ΔΡ’) ismét mérjük. Minden egyes kísérleti minta kollaterális véredényt tágító hatását (az ún. „kollaterális index”-et Ci) a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
Cl = 100 - (ΔΡ’/Ρ’) X 100 / (ΔΡ/Ρ).
Az 1., 19. és 23. példák szerinti vegyületek mindegyike ebben a kísérletben kiváló kollaterális véredényt tágító hatást mutat.
2. kísérleti példa
Kollaterális véredényt tágító hatás intraportális beadás után
A kísérleti állatok ugyanazok, mint amilyeneket az
1. kísérleti példában használtunk, és ugyanúgy készítjük őket elő, mint az 1. kísérleti példában. A kísérleti mintának intraportális úton való beadása céljából az abdominális, azaz alhasi részt a középvonalnál felvágjuk, majd a bélfodri véna elágazó edényeinek egyikét kipreparáljuk. Ezután a véráram irányába a vénába egy polietilén kanült (Atom Venous Catheter, 2F márkanevű termék) iktatunk. Az ún. „first-pass effect” vizsgálata céljából a kísérleti mintát először intravénásán adagoljuk, majd 60 perc elteltével értékeljük a kollaterális véredényt tágító hatást. 2-3 óra elteltével ugyanilyen mintát intraportálisan adagolunk, majd 60 perc elteltével kiértékeljük a kollaterális véredényt tágító hatást.
Az ]., 19., és 23. példák szerinti vegyületek mindmind kiváló kollaterális véredényt tágító hatást mutatnak ebben a vizsgálatban.
Claims (29)
1. (I) általános képletű tiazolidinon- és oxazolidinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik - az (I) általános képletben W jelentése kén- vagy oxigénatom és X jelentése
-N(R‘)~ képletű csoport, vagy W jelentése
-N(R’}~ képletű csoport és X jelentése kén- vagy oxigénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy olyan aralkilcsoport, amelynél a következőkben definiálásra kerülő arilcsoport helyettesít 1-4 szénatomos alkilcsoportot;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, a következőkben definiálásra kerülő arilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos aralkilcsoportot, a következőkben definiálásra kerülő arilcsoportot, vagy olyan aromás heterociklusos csoportot jelent, amely aromás gyűrűjében 5 vagy 6 atomot, ezek közül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, míg a többi gyűrűbeli atom szénatom, továbbá ez a heterociklusos csoport adott esetben helyettesítve lehet a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel, vagy R2 és R3 olyan kondenzált gyűrűs rendszert alkot, amelynél a fentiekben definiált aromás heterociklusos csoport benzolgyűrűvel van kondenzálva;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcso18
HU 211 969 A9 port, vagy olyan aralkilcsoport, amelyben 1-^4 szénatomos alkilcsoport a következőkben definiálásra kerülő arilcsoporttal szubsztituált;
A jelentése legalább egy karboxi-szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
az arilcsoport 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz legalább egy aromás gyűrűben, és adott esetben a következőkben definiált (b) szubsztituensek közül legalább egyet hordoz;
az (a) szubsztituensek a következők lehetnek: 1-6 szénatomos alkilcsoportok és -NRaRb képletű csoportok, az utóbbiakban Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, a (b) szubsztituensek a következők lehetnek: 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, halogénatomok, hidroxilcsoportok, nitrocsoportok és -NRaRb képletű csoportok, az utóbbiakban Ra és Rb jelentése a korábban megadott.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy észter formájában van és A jelentése olyan alkiléncsoport, amely legalább egy, az alkoxi-részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok és arilrészként az 1. igénypontban definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonilcsoportok közül megválasztott helyettesítővel van helyettesítve.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) képletű vegyületek - a képletben A, R’, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, míg X1 jelentése oxigén- vagy kénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) képletű vegyületek - a képletben A, R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, míg X1 jelentése oxigén- vagy kénatom.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenilrészen adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot, naftil-metilcsoportot, adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot, vagy olyan piridil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolil-csoportot jelent, amelyek adott esetben legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése adott esetben legalább karboxilcsoporttal helyettesített, 2—4 szénatomos alkiléncsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, vagy fenetilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a fenilrészen adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, az arilrészben 14 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot, naftilmetilcsoportot, adott esetben legalább egy helyettesítővei, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot, avagy olyan piridil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportot jelent, amelyek adott esetben legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
A jelentése adott esetben legalább egy karboxilcsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomos alkiléncsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
R4 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil-, metoxi- és hidroxilcsoportok és fluor- és klóratomok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált benzil- vagy fenetilcsoport, adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil-, metoxi- és hidroxilcsoportok és fluor- és klóratomok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált fenilcsoportot, vagy piridil-, furilvagy tienilcsoportot jelent;
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport; és
A jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
W jelentése oxigén- vagy kénatom és X jelentése iminocsoport, vagy X jelentése kénatom és W jelentése iminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil-, metoxi- és hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil-, metoxiés hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, és
A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
W jelentése kénatom és X jelentése iminocsoport,
HU 211 969 A9
R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, vagy adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil- és metoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, és
A jelentése etiléncsoport.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-(2-nitro-oxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-(2-nitro-oxi-etil)-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-(2-nitro-oxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid.
18. Gyógyászati készítmény kardiovaszkuláris rendellenességek vagy elégtelenség megelőzésére és kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben legalább egy koszorúéri vérnyomáscsökkentő hatóanyagot tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt, mimellett koszorúéri vérnyomáscsökkentőként az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza.
19. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, vagy fenetilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a fenilrészen adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot, naftil-metilcsoportot, adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilés nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot, vagy olyan piridil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportot jelent, amelyek adott esetben legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
A jelentése adott esetben legalább egy karboxilcsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomos alkiléncsoport.
20. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
W jelentése kénatom és X jelentése iminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, vagy adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil- és metoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, és
A jelentése etiléncsoport.
21. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a koszorúéri vérnyomáscsökkentő hatóanyag az alábbiak közül van megválasztva; N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid, N-(2-nitro-oxi-etil)-5-(4-metoxi-feniI)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid,
N-(2-nitro-oxi-etil)-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4karboxamid,
N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid, és az
N-(2-nitro-oxi-etiI)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid.
22. Eljárás kardiovaszkuláris rendellenességek vagy elégtelenségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy kardiovaszkuláris rendellenességtől vagy elégtelenségtől szenvedő vagy ezekre érzékeny emlősnek legalább egy koszorúéri vérnyomáscsökkentőt adunk be, mimellett koszorúéri vérnyomáscsökkentőként az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül megválasztott használunk.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, vagy fenetilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a fenilrészen adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot, naftil-metilcsoportot, adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot, vagy olyan piridil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportot jelent, amelyek adott esetben legalább 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
A jelentése adott esetben legalább egy karboxilcsoporttal helyettesített, 2—4 szénatomos alkiléncsoport.
24. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
W jelentése kénatom és X jelentése iminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, vagy adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig metil- és metoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, és
A jelentése etiléncsoport.
HU 211 969 A9
25. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a koszorúéri vérnyomáscsökkentő hatóanyag az alábbiak közül van megválasztva:
N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid,
N-(2-nitro-oxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazoIidin-4-karboxamid,
N-(2-nitro-oxi-etil)-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-karboxamid,
N-(2-nitro-oxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid, és az
N-(2-nitro-oxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-5-karboxamid.
26. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy észter formájú és A jelentése az alkoxirészben
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomos alkiléncsoport.
27. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy észter formájú és
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, vagy fenetilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, a fenilrészen adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot, naftil-metilcsoportot, adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot, vagy olyan piridil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportot jelent, amelyek adott esetben legalább 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport. benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
A jelentése az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomos alkiléncsoport.
28. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vegyület észter formájú és
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, vagy fenetilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a fenilrészben adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot, naftil-metilcsoportot, adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot, vagy olyan piridil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportot jelent, a melyek adott esetben legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
A jelentése az alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 2—4 szénatomos alkiléncsoport.
29. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület észter formájú és R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, vagy fenetilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, a fenilrészen adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot, naftil-metilcsoportot, adott esetben legalább egy helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- és nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot, vagy olyan piridil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportot jelent, amelyek adott esetben legalább egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
A jelentése az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 2—4 szénatomos alkiléncsoport.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6308891 | 1991-03-27 | ||
| JP10275191 | 1991-05-08 | ||
| JP33030491 | 1991-12-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211969A9 true HU211969A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=27298042
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201033A HU217969B (hu) | 1991-03-27 | 1992-03-27 | Tiazolidinon- és oxazolidinonszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására |
| HU95P/P00546P HU211969A9 (en) | 1991-03-27 | 1995-06-29 | Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201033A HU217969B (hu) | 1991-03-27 | 1992-03-27 | Tiazolidinon- és oxazolidinonszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5298516A (hu) |
| EP (1) | EP0506434B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0780859B2 (hu) |
| KR (1) | KR0152097B1 (hu) |
| CN (2) | CN1031824C (hu) |
| AT (1) | ATE118770T1 (hu) |
| AU (1) | AU647599B2 (hu) |
| CA (1) | CA2064108C (hu) |
| CZ (1) | CZ282529B6 (hu) |
| DE (1) | DE69201451T2 (hu) |
| DK (1) | DK0506434T3 (hu) |
| ES (1) | ES2072095T3 (hu) |
| FI (1) | FI106260B (hu) |
| HK (1) | HK123595A (hu) |
| HU (2) | HU217969B (hu) |
| IE (1) | IE67383B1 (hu) |
| IL (1) | IL101395A (hu) |
| IS (1) | IS1746B (hu) |
| NO (1) | NO304311B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ242154A (hu) |
| PH (1) | PH30493A (hu) |
| RU (1) | RU2055073C1 (hu) |
| TW (1) | TW226015B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3454531B2 (ja) * | 1991-11-07 | 2003-10-06 | 三共株式会社 | ニトロキシアルキルアミド誘導体 |
| AU6376894A (en) * | 1993-03-15 | 1994-10-11 | Byk Nederland Bv | Use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically increased intra-ocular pressure |
| DE4429461A1 (de) * | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| DE69522118T2 (de) * | 1994-12-15 | 2002-04-25 | Sankyo Co., Ltd. | Thiazolidonon- oder oxazolidinonderivate zur behandlung von angina pectoris und zusammensetzungen die diese als wirkstoffe enthält |
| DE69612967T2 (de) * | 1995-03-02 | 2002-04-04 | Sankyo Co., Ltd. | Optisch aktive thiazolidinonderivate |
| US5925658A (en) * | 1995-03-02 | 1999-07-20 | Sankyo Company, Limited | Optically active thiazolidinone derivative |
| AU6016496A (en) * | 1995-06-14 | 1997-01-15 | Sankyo Company Limited | Antianginal drug comprising nitroxy derivative as active ingredient |
| BE1010768A3 (nl) * | 1996-11-26 | 1999-01-05 | Dsm Nv | Een werkwijze voor de bereiding van alpha-aminozuuramiden, alpha-aminozuren en derivaten ervan. |
| IL120531A (en) * | 1997-03-26 | 2006-12-31 | Yissum Res Dev Co | Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2002069967A1 (fr) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Sankyo Company, Limited | Compositions a absorption percutanee |
| WO2013016727A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Promentis Pharmaceuticals, Inc. | Cysteine prodrugs |
| US10239847B1 (en) | 2016-03-03 | 2019-03-26 | Cellactin | Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200640A (en) * | 1976-04-02 | 1980-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use |
| GB8717068D0 (en) * | 1987-07-20 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nitric ester derivative |
| WO1990012791A1 (en) * | 1989-04-21 | 1990-11-01 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal oxazolidinones |
-
1992
- 1992-03-24 AU AU13122/92A patent/AU647599B2/en not_active Ceased
- 1992-03-24 US US07/856,491 patent/US5298516A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-25 NO NO921159A patent/NO304311B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 IE IE920966A patent/IE67383B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 CA CA002064108A patent/CA2064108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-26 TW TW081102328A patent/TW226015B/zh active
- 1992-03-26 FI FI921340A patent/FI106260B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 IS IS3828A patent/IS1746B/is unknown
- 1992-03-26 JP JP4067972A patent/JPH0780859B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-26 RU SU925011508A patent/RU2055073C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 CZ CS92916A patent/CZ282529B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 CN CN92103119A patent/CN1031824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-27 KR KR1019920005089A patent/KR0152097B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 PH PH44131A patent/PH30493A/en unknown
- 1992-03-27 DE DE69201451T patent/DE69201451T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-27 EP EP92302674A patent/EP0506434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-27 ES ES92302674T patent/ES2072095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-27 DK DK92302674.4T patent/DK0506434T3/da active
- 1992-03-27 AT AT92302674T patent/ATE118770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 HU HU9201033A patent/HU217969B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 NZ NZ242154A patent/NZ242154A/xx unknown
- 1992-03-27 IL IL10139592A patent/IL101395A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-06 US US08/162,675 patent/US5356918A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-26 CN CN95106819A patent/CN1096265C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-29 HU HU95P/P00546P patent/HU211969A9/hu unknown
- 1995-07-27 HK HK123595A patent/HK123595A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6593347B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use | |
| RU2161612C2 (ru) | Производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения | |
| KR20030026979A (ko) | 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약 | |
| HU211969A9 (en) | Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator | |
| JP4314340B2 (ja) | ピロリジン二環性化合物 | |
| EP0812835B1 (en) | Optically active thiazolidinone derivatives | |
| KR100230633B1 (ko) | 니트록시알킬아미드 유도체(Nitroxyalkylamide derivate) | |
| LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
| KR100293334B1 (ko) | 알킬렌디아민유도체 | |
| JP4199314B2 (ja) | シドノンイミン誘導体 | |
| EP0903346A1 (en) | Sydnone imine derivatives | |
| CA2359031C (en) | Thiazolidinone or oxazolidinone derivatives for treatment of ulcerative disease | |
| JPH07258212A (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| JPH10203970A (ja) | 光学活性なニトロキシ誘導体を有効成分とする抗狭心剤 | |
| JPH01156974A (ja) | ベンゾジオキソール誘導体 |