CZ282529B6

CZ282529B6 - Nové thiazolidinonové a oxazolidinonové deriváty jejich výroba a jejich použití jako vasodilatátorů

Info

Publication number: CZ282529B6
Application number: CS92916A
Authority: CZ
Inventors: Ishihara Sadao; Saito Fujio; Yoshioka Takao; Koike Hiroyuki; Miyake Sigeki; Mizuno Hiroshi
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1992-03-26
Publication date: 1997-08-13
Also published as: KR0152097B1; IE67383B1; EP0506434A1; PH30493A; CN1031824C; IS3828A; ATE118770T1; CA2064108C; NO921159L; CN1113435A; HU9201033D0; CZ91692A3; CN1096265C; HK123595A; ES2072095T3; IE920966A1; IL101395A; IS1746B; JPH05213910A; RU2055073C1

Abstract

Sloučeniny vzorce I, ve kterém W znamená atom síry nebo kyslíku a X znamená skupinu vzorce -N/R.sup.1.n./-, nebo W znamená skupinu vzorce -N/R.sup.1.n./- a X znamená atom síry nebo kyslíku; R.sup.1 .n.je vodík, alkyl nebo aralkyl; R.sup.2 .n.a R.sup.3 .n.jsou každý vodík, alkyl, aralkyl, aryl nebo aromatická heterocyklická skupina; R.sup.4 .n.je vodík, alkyl nebo aralkyl; a A je alkylen, který je popřípadě substituovan karboxyskupinou; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery. Tyto látky mají cennou vasodilatační aktivitu a mohou se použít k léčení a prevenci kardiovaskulárních poruch a insuficiencí.ŕ

Description

Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny, způsob jejích výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem.

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny nových thiazolidinonových a oxazolidinonových derivátů s vasodilatačním účinkem, způsobu výroby těchto látek, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, určených zejména k léčení srdečních a cévních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Kardiovaskulární onemocnění jsou ve světě dobře známou a vzrůstající příčinou smrti a invalidity. Značné úsilí bylo věnováno hledání léků, schopných léčení nebo prevence takových onemocnění.

Nitroglycerin se často užívá a byl užíván mnoho let k terapii kardiovaskulárních chorob, zejména angíny pectoris, ale tato sloučenina má několik nevýhod při jejím použití jako léku. Například sloučenina je snadno inaktivována v játrech (účinek prvého průchodu) a trvání účinku je velmi krátké. Nadto působí lék někdy nepříznivé reakce, jako je bolest hlavy, závratě a tachykardie, jako následek snížení pacientova krevního tlaku. Proto bylo po mnoho let snahou objevit antianginózní léky, mající dlouhodobé účinky, ale bez problémů s efektem prvého průchodu.

Nyní byla námi objevena nová série sloučenin, které jsou považovány za léky, splňující tento cíl.

Nejblíže v předchozím stavu techniky sloučeninám podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, popsané v US patentu č. 4 200 640, který zahrnuje řadu sloučenin, včetně N-(2-nitrooxyethyl)3-pyridinkarboxamidu, který je uváděn jako látka s koronámě vasodilatačním účinkem.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I

(I),

R⁴ kde

W znamená atom síry nebo kyslíku, a

X znamená skupinu obecného vzorce -N(R*) -, nebo

W znamená skupinu obecného vzorce -N(R’) a

- 1 CZ 282529 B6

X znamená atom síry nebo kyslíku,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž aryl v dále uvedeném významu je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku,

R² a R³, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, v němž arylová skupina v dále uvedeném významu je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, aiyl, v dále uvedeném významu, nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s aromatickým kruhem o 5 nebo 6 atomech v kruhu, v němž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a zbývající atomy v kruhu jsou atomy uhlíku, přičemž heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), nebo kondenzovaný kruhový systém, v němž je aromatická heterocyklická skupina ve svrchu uvedeném významu kondenzována s benzenovým kruhem,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž arylová skupina v dále uvedeném významu je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, a

A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jedním substituentem ze skupiny karboxyskupina, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a aryloxykarbonyl s arylovou částí v dále uvedeném významu, arylové skupiny obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v nejméně jednom aromatickém kruhu a jsou nesubstituované nebo jsou substituovány nejméně jedním substituentem b) v dále uvedeném významu, substituenty a) se volí ze skupiny:

alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, kde R^a a R^b, stejné nebo různé znamenají vodík nabo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, a substituenty b) se volí ze skupiny:

alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, skupina obecného vzorce -NR^aR^b, kde R^a a R^b mají svrchu uvedený význam, hydroxyskupina a nitroskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Vynález se rovněž vztahuje na prostředky pro léčení a profylaxi kardiovaskulárních chorob a insulficienci, zmíněné prostředky obsahují účinné množství nejméně jednoho koronárního vasodilatátoru ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterých zmíněný koronární vasodilatátor je vybrán ze skupiny, tvořené sloučeninami vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.

-2CZ 282529 B6

Vynález se rovněž vztahuje na metodu pro léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních poruch nebo insulficienci, která je tvořena aplikací nejméně jednoho koronárního vasodilatátoru savcům, například lidem, trpícím nebo vnímavých na kardiovaskulární poruchy nebo insulficience, ve které zmíněný koronární vasodilatátor je vybrán ze skupiny, pozůstávající ze sloučenin vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.

Vynález se dále vztahuje na způsoby výroby sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, které jsou v dalším podrobněji popsány.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou buď thiazolidinonové nebo oxazolidinonové deriváty, a nitrooxyalkylkarbamoylová skupina může být buď v poloze 4 [W znamená atom kyslíku nebo síry a X znamená skupinu vzorce -N(R*)-], nebo v poloze 5 [W znamená skupinu vzorce -N(R*)- a X znamená atom kyslíku nebo síry], tyto sloučeniny mohou být reprezentovány vzorci la a Ib.

O

R²

— R³

CO-N-A-ONO₂ (la),

R¹ R⁴

	R¹ i	R²
	1 ^N\	/
	/ 1	1—^r3
O	\ J		(Ib),
	X¹	CO-N-A-ONO,
	R¹	R⁴

ve kterých

A, R¹, R², R³ a R⁴ mají shora definovaný význam a

X¹ znamená atom kyslíku nebo síry.

Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, kde R¹, R², R³, R⁴, R^a, R^b, substituenty (a) nebo substituenty (b) znamenají alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, to může být skupina s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek. butylové, terč, butylové, pentylové, isopentylové, neopentylové, 2-methylbutylové, 1-ethylpropylové, 4methylpentylové, 3-methylpentylové, 2-methylpentylové, 1-methylpentylové, 3,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, 1,1-dimethylbutylové, 1,2-dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylové, 2,3 -dimethylbutylové, 2-ethylbutylové, hexylové a isohexylové skupiny, ze kterých

-3I jsou výhodné ty alkylové skupiny, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku. Mnohem výhodněji R¹, R², R³, R⁴, R^a, R^b, substituenty (a) a substituenty (b) jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, nejvýhodněji methylovou skupinu.

Kde R² nebo R³ znamenají arylovou skupinu, ta má od 6 do 10 uhlíkových atomů kruhu v nejméně jednom aromatickém kruhu a je buď nesubstituovaná, nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze shora definovaných substituentů (b) a níže uvedených v příkladech. Skupina mnohem výhodněji má 6 nebo 10 uhlíkových atomů kruhu a ještě mnohem výhodněji fenylovou nebo naftylovou (1- nebo 2-naftylovou) skupinu, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná, ze kterých je nejvíce preferovaná fenylová skupina. Kde skupina je substituovaná, není zde žádná určitá limitace počtu substituentů, vyjma, že může být určena počtem substituovatelných poloh nebo možná sterickými omezeními, avšak obecně jsou výhodné 1 až 3 substitenty. Mnohem výhodněji skupina má 1 substituent neboje nesubstituovaná, a nej výhodněji je skupina nesubstituovaná. Příklady substituovaných skupin zahrnují 2-, 3-a 4-nitrofenylové, 2-, 3-a 4-chlorfenylové, 2,4-dichlorfenylové, 3,5-dichlorfenylové, 2,4,6-trichlorfenylové, 2-, 3- a 4-fluorfenylové, 2,4-difluorfenylové, 3,5-difluorfenylové, 2,4,6-trifluorfenylové, 2-, 3- a 4-bromfenylové, 2,4-dibromfenylové, 3,5-dibromfenylové, 2,4,6-tribromfenylové, 2-, 3- a 4—methoxyfenylové, 2,4-dimethoxyfenylové, 3,5dimethoxyfenylové, 2,4,6-trimethoxyfenylové, 2-, 3- a 4-methylfenylové, 2,4-dimethylfenylové, 3,5-dimethylfenylové, 2,4,6-trimethylfenylové, 2-, 3-a 4-hydroxyfenylové, 2,4dihydroxyfenylové, 3,5-dihydroxyfenylové, 2,4,6-trihydroxyfenylové, 2-, 3- a 4-aminofenylové, 2,4-diaminofenylové, 3,5-diaminofenylové, 2,4,6-triaminofenylové a 2-, 3- a 4methylaminofenylové skupiny. Z těch fenylové, 1-naftylové, 2-naftylové, 3-nitrofenylové, 4chlorfenylové, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenylové, 2-, 3- nebo 4-methylfenylové, 4-fluorfenylové a 2 -, 3- nebo 4 -hydroxyfenylové skupiny jsou výhodné a fenylové, 4-methoxyfenylové, 4-methylfenylové a 4-hydroxyfenylové jsou nejvýhodnější.

Kde R¹, R², R³ nebo R⁴ znamená aralkylovou skupinu, je to alkylová skupina, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná nejméně jednou arylovou skupinou. Alkylová skupina může být skupina s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 4, výhodně od 1 do 3 atomů uhlíku, mnohem výhodněji má 1 nebo 2 atomy uhlíku a nejvýhodněji má 1 atom uhlíku. Příklady takových alkylových skupin zahrnují takové alkylové skupiny, mající od 1 do 4 atomů uhlíku a zahrnují alkylové skupiny, uvedené shora v příkladech ve vztahu k R¹ a ostatním skupinám. Arylová část aralkylové skupiny může mít význam, jak definováno a uvedeno v příkladech shora ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R² a R³. Arylová část skupiny je buď nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené shora uvedenými substituenty (b) a níže uvedené v příkladech. Kde je skupina substituovaná, není zde žádné určité omezení v počtu substituentů, vyjma, že může pozůstávat z počtu substituovatelných poloh nebo možná sterickými omezeními, avšak obecně je výhodný počet od 1 do 3 substituentů. Mnohem výhodněji má 1 substituent nebo je nesubstituovaná, nejvýhodnější je skupina nesubstituovaná. Příklady nesubstituovaných skupin zahrnují benzylové, fenethylové, 1-fenylethylové, 1-fenylpropylové, 2-fenylpropylové, 3fenylpropylové, 4-fenylbutylové, difenylmethylové (benzhydrylové), trifenylmethylové (tritylové), 1-naftylmethylové a 2-naftylmethylové skupiny, ze kterých jsou výhodné benzylové a fenethylové skupiny. Příklady substituovaných skupin zahrnují jakoukoli z nesubstituovaných skupin uvedených shora, ale které jsou substituované nejméně jedním ze substituentů (a), zejména 2-, 3- a 4-nitrobenzylové, 2-, 3-a 4-chlorbenzylové, 2,4-dichlorbenzylové, 3,5dichlorbenzylové, 2,4,6-trichlorbenzylové, 2-, 3- a 4 -fluorbenzylové, 2,4-difluorbenzylové, 3,5-difluorbenzylové, 2,4,6-trifluorbenzylové, 2-, 3-a 4-brombenzylové, 2,4-dibrombenzylové, 3,5-dibrombenzylové, 2,4,6-tribrombenzylové, 2-, 3- a 4-methoxybenzylové, 2,4dimethoxybenzylové, 3,5-dimethoxybenzylové, 2,4,6-trimethoxybenzylové, 2-, 3- a 4-methylbenzylové, 2,4-dimethylbenzylové, 3,5-dimethylbenzylové, 2,4,6-trimethylbenzylové, 2-, 3a 4-hydroxybenzylové, 2,4-dihydroxybenzylové, 3,5-dihydroxybenzylové, 2,4,6-trihydroxybenzylové, 2-, 3-a 4-aminobenzylové, 2,4-diaminobenzylové, 3,5-diaminobenzylové, 2,4,6

-4CZ 282529 B6 triaminobenzylové a 2-, 3- a 4-methylaminobenzylové skupiny. Z těch benzylové, 1-naftylmethylové, 2-naftylmethylové, 3-nitrobenzylové, 4-chlorbenzylové, 2-, 3- nebo 4-methoxybenzylové, 2-, 3- nebo 4-methylbenzylové, 4-fluorbenzylové a 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzylové skupiny jsou výhodné, benzylové, 4-methoxybenzylové, 4-methylbenzylové a 4— hydroxybenzylové skupiny jsou výhodnější a benzylová skupina je nej výhodnější.

Kde R² nebo R³ znamená heterocyklickou skupinu, je to aromatická heterocyklická skupina, mající aromatický heterocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů kruhu, ze kterých od 1 do 3 jsou heteroatomy, vybrané ze skupiny, sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající atomy kruhu jsou uhlíkové atomy. Heterocyklická skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené shora definovanými a níže v příkladech uvedenými substituenty (a), nebo taková substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická heterocyklická skupina může být spojena s benzenovým kruhem. Kde jsou 3 heteroatomy, je výhodné, aby nejméně jeden (výhodněji dva) byly atomy dusíku a jeden nebo dva byly atomy dusíku, kyslíku nebo síry (a kde jsou dva, mohou být stejné nebo různé). Kde jsou dva heteroatomy, mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomů dusíku, kyslíku a síry; avšak mnohem výhodněji jeden z nich je atom dusíku nebo kyslíku a druhý je atom dusíku, kyslíku nebo síry. Příklady takových heterocyklických skupin zahrnují furylové, thienylové, pyrrolylové, oxazolylové, isoxazolylové, thiazolylové, isothiazolylové, imidazolylové, pyrazolylové, pyridylové, pyridazinylové, pyrimidinylové, indolylové, chinolylové a chinazolinylové skupiny. Z těchto furylové, thienylové, oxazolylové, isoxazolylové, thiazolylové, isothiazolylové a pyridylové skupiny jsou výhodné a furylové, thienylové a pyridylové skupiny jsou nej výhodnější. Takové skupiny mohou být buď nesubstituovaná nebo mohou být substituované nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů (a), shora definované a níže uvedené v příkladech, výhodně alkylové skupiny, mající od 1 do 6 atomů uhlíku. Kde skupina je substituovaná, není zde žádné určité omezení v počtu substituentů, vyjma, že může pozůstávat v počtu substituovatelných poloh, nebo možná sterickými omezeními, avšak obecně je výhodný počet substituentů od 1 do 3. Nejvýhodněji skupina má 1 substituent nebo je nesubstituovaná a nejvýhodněji je skupina nesubstituovaná.

Kde substituent (a) nebo (b) je alkylová skuupina, tato má od 1 do 6 atomů uhlíku a může mít význam jak shora uvedeno.

Kde substituent (a) nebo (b) je skupina vzorce -NR^aR^b, každá z R^a a R^b, které mohou být stejné nebo různé, je atomem vodílku nebo alkylovou skupinou a alkylová skupina může být jak shora uvedeno. Příklady takových skupin vzorce -NR^aR^b zahrnují aminové, methylaminové, ethylaminové, propylaminové, isopropylaminové, butylaminavé, isobutylaminové, sek.butylaminové, terc.butylaminové, pentylaminové, isopentylaminové, neopentylaminové, hexylaminové, isohexylaminové, dimethylaminové, diethylaminové, N-ethyl-N-propylaminové, dipropylaminové, diisopropylaminové, N-methyl-N-propylaminové a N-methyl-N-butylaminové skupiny, ze kterých aminová skupina je výhodná.

Kde skupiny (b) znamenají alkoxyskupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, může to být skupina s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, a příklady zahrnují methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, isopropoxyskupiny, butoxyskupiny, isobutoxyskupiny, sek.butoxyskupiny, terc.butoxyskupiny, pentylové skupiny, isopentyloxyskupiny, neopentyloxyskupiny, 2-methyIbutoxyskupiny, 1-ethylpropoxyskupiny, 4-methylpentyloxyskupiny, 3-methylpentyloxyskupiny, 2-methylpentyloxyskupiny, 1-methy lpentyloxyskupiny, 3,3-dimethylbutoxyskupiny, 2,2-dimethylbutoxyskupiny, 1,1-dimethylbutoxyskupiny, 1,2-dimethylbutoxyskupiny, 1,3-dimethylbutoxyskupiny, 2,3-dimethylbutoxyskupiny, 2-ethylbutoxyskupiny, hexyloxyskupiny a isohexyloxyskupiny, ze kterých jsou výhodné alkoxyskupiny, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, zejména methoxyskupiny a ethoxyskupiny, a nej výhodněji methoxyskupina.

-5I

Kde substituent (b) znamená atom halogenu, může to být například fluor, chlor, brom nebo jod, a výhodně je to atom fluoru nebo chloru.

Kde A znamená alkylenovou skupinu, může to být skupina s přímým nebo větveným řetězcem, majícím od 2 do 6 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují ethylenové, propylenové, trimethylenové, tetramethylenové, pentamethylenové a hexamethylenové skupiny, ze kterých alkylenové skupiny, obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, jsou výhodnější a nejvýhodnější je ethylenová skupina.

Tyto alkylenové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované nejméně jednou a výhodně pouze jednou karboxyskupinou.

Kde Aje substituovaná alkylenová skupina, sloučenina je kyselinou a může tvořit soli a estery. Není žádné určité omezení v povaze těchto solí a esterů, za předpokladu, že pokud jsou určeny k terapeutickému použití, jsou farmaceuticky přijatelné. Když jsou zamýšleny pro neterapeutické užití, například jako meziprodukty ve výrobě dalších a možná aktivnějších sloučenin, dokonce i toto omezení neplatí. V případě esterů jsou sloučeninami vzorce I, ve kterých substituent na skupině, reprezentované A, je esterifikovaná karboxyskupina, například alkoxykarbonylová nebo aryloxykarbonylová skupina.

Kde tento substituent je atkoxykarbonylová skupina, alkoxy část má od 1 do 6 atomů uhlíku a může být skupinou s přímým nebo větveným řetězcem. Příklady zahrnují methoxykarbonylové, ethoxykarbonylové, propoxykarbonylové, isopropoxykarbonylové, butoxykarbonylové, isobutoxykarbonylové, sek.butoxykarbonylové, terc.butoxykarbonylové, pentyloxykarbonylové, isopentyloxykarbonylové, neopentyloxykarbonylové, 2-methylbutoxykarbonylové, 1-ethylpropoxykarbonylové, 4-methytpentyloxykarbonylové, 3-methylpentyloxykarbonylové, 2methylpentyloxykarbonylové, 1-methytpentyloxykarbonylové, 3,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2,2-dimethylbutoxykarbonylové, 1,1-dimethylbutoxykarbonylové, 1,2-dimethylbutoxykarbonylové, 1,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2-ethylbutoxykarbonylové, hexyloxykarbonylové, isohexyloxykarbonylové skupiny, ze kterých se dává přednost těm alkoxykarbonylovým skupinám, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, zejména methoxykarbonylové a ethoxykarbonylové skupiny. Avšak nesubstituované alkylenové skupiny jsou nej výhodnější.

Kde tento substituent je aryloxykarbonylová skupina, arylová část má od 6 do 10, a výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku, a může být nesubstituovaná nebo substituovaná, jak shora definováno. Příklady takových arylových skupin, tvořících část aryloxykarbonylové skupiny, jsou uvedeny shora ve vztahu k R² a R³. Nejvýhodnější aryloxykarbonylová skupina je fenoxykarbonylová skupina.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých A znamená alkylenovou skupinu, mající karboxysubstituent, nebo ve kterých R² nebo R³ znamená aralkylovou nebo arylovou skupinu, mající hydroxysubstituent, mohou rovněž tvořit soli se zásadami. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, takové jako sodík, draslík nebo lithium, soli s kovy alkalických zemin, takové jako barium nebo kalcium, soli s jinými kovy, takové jako hořčík nebo hliník, soli organických bázi, takové jako soli s dicyklohexylaminem, a soli se zásaditými aminokyselinami, takové jako lysin nebo arginin. Také, když sloučenina podle vynálezu obsahuje zásaditou skupinu ve své molekule, může tvořit adiční soli s kyselinami. Příklady takových adičních solí s kyselinami zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zejména hydrogenhalogénovými kyselinami (takové jako fluorovodíková, bromovodíková, jodovodíková nebo chlorovodíková kyselina), kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, takovými jako methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová kyselina, soli s arylsulfonovými kyselinami, takovými jako benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina, soli s organickými

-6I

CZ 282529 B6

karboxylovými kyselinami, takovými jako kyselina octová, fumarová, vinná, šťavelová, maleinová, jablečná, jantarová nebo citrónová, a soli s aminokyselinami, takovými jako kyselina glutamová nebo aspartová.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nezbytně obsahují několik asymetrických atomů uhlíku ve své molekule, při nej menším v heterocyklickém kruhu, a mohou tak tvořit optické izomery. Ačkoliv všechny tyto izomery jsou zde reprezentovány jediným molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak individuální, izolované izomeiy, tak směsi, včetně jejich racemátů. Kde jsou užity stereospecifické syntetizační techniky nebo jako výchozí materiály jsou užity opticky aktivní sloučeniny, individuální izomery se mohou vyrobit přímo, na druhé straně, jestliže je připravena směs izomerů, individuální izomer se může získat běžnými dělícími technikami.

Výhodnou třídou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich soli, ve kterých:

R¹	znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
R² a R³	jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylalkylových skupin, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jednou skupinou, sestávající z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenů a nitroskupin, naftylmethylových skupin, fenylových skupin, které jsou nesubstituované nebo substituované nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu a nitroskupin, naftylových skupin, a pyridylových, furylových, thienylových, oxazolylových, thiazolylových, isoxazolylových a isothiazotylových skupin, které jsou nesubstituované nebo substituované nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku,
R⁴	znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, a
A	znamená alkylenovou skupinu, která má od 2 do 4 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná neboje substituována nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z karboxyskupin a alkoxykarbonylových skupin, ve kterých alkoxyčást má od 1 do 4 atomů uhlíku.

Mnohem výhodnější třída sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich soli, ve kterých:

R	znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R² a R³	jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z: atomů vodíku, methylových skupin, benzylových a fenethylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené methylovými skupinami, methoxyskupinami, atomy fluoru, atomy chloru a hydroxyskupinami,

	CZ 282529 B6 fenylovými skupinami, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené methylovými skupinami, methoxyskupinami, atomy fluoru, atomy chloru a hydroxyskupinami, a pyridylovými, furylovými a thienylovými skupinami,
R⁴	znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
A	znamená alkylenovou skupinu, která má od 2 do 4 atomů uhlíku.

Ještě více výhodnou třídou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich soli, ve kterých:

W	znamená atom kyslíku nebo atom síry a X znamená skupinu vzorce -NH-, nebo X znamená atom síry a W znamená skupinu vzorce -NH-,
R²	znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené methylovými skupinami, methoxyskupinami a hydroxyskupinami, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené methylovými skupinami, methoxyskupinami a hydroxyskupinami,
R³	znamená atom vodíku,
R⁴	znamená atom vodíku, a
A	znamená alkylenovou skupinu, která má od 2 do 4 atomů uhlíku.

Nej výhodnější třídou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých:

W	znamená atom kyslíku nebo atom síry a X znamená skupinu vzorce -NH-,
R²	znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené methylovými skupinami a methoxyskupinami,
R³	znamená atom vodíku,
R⁴	znamená atom vodíku, a
A	znamená ethylenovou skupinu.

Specifické příklady individuálních sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorců Ia a Ib shora uvedené, ve kterých A, R², R³ a R⁴ a X mají význam, definovaný v tabulce 1 nebo tabulce 2, přičemž tabulka 1 se vztahuje na sloučeniny vzorce Ia a tabulka 2 na sloučeniny vzorce Ib. V tabulkách jsou užity k identifikaci některých skupin následující zkratky:

ίο

Bu	butyl
Bz	benzyl
Et	ethyl
Me	methyl
Ph	fenyl
Pr	propyl

T abulka 1

slučenina č.	R¹	R²	R³	R⁴	A	X¹
1-1	H	H	H	H	(CH₂)₂	s
1-2	Me	H	H	H	(CH₂)₂	s
1-3	Et	H	H	H	(CH₂)₂	s
1-4	Bz	H	H	H	(CH₂)₂	s
1-5	H	Me	H	H	(CH₂)₂	s
1-6	H	Et	H	H	(CH₂)₂	s
1-7	H	Ph	H	H	(CH₂)₂	s
1-8	H	2 - Thienyl	H	H	(CH₂)₂	s
1-9	H	3 - Thienyl	H	H	(CH₂)₂	s
1-10	H	2 - Furyl	H	H	(ch₂)₂	s
1-11	H	3 - Furyl	H	H	(CH₂)₂	s
1-12	H	3 -NO₂-Ph	H	H	(CH₂)₂	s
1-13	H	4 - Cl -Ph	H	H	(CH₂)₂	s
1-14	H	4 - MeO - Ph	H	H	(ch₂)₂	s
1-15	H	4 - Thiazolyl	H	H	(CH₂)₂	s
1-16	H	3 - Pyridyl	H	H	(CH₂)₂	s
1-17	H	Me	Me	H	(CH₂)₂	s
1-18	Me	Me	Me	H	(ch₂)₂	s
1-19	Me	Me	Me	Me	(CH₂)₂	s
1-20	Et	Ph	H	H	(CH₂)3	s
1-21	Et	Et	H	Me	(CH₂)₄	s
1-22	Bz	Me	H	Et	(ch₂)₂	s
1-23	Bz	Ph	H	Pr	(CH₂)4	s
1-24	Bu	H	H	H	(CH₂)₂	s
1-25	H	1 -Nafthyl	H	H	(CH₂)₂	s
1-26	H	H	H	Me	(CH₂)₂	s
1-27	H	H	H	Bz	(ch₂)₂	s
1-28	H	Bz	H	H	(ch₂)₂	s
1-29	Bz	H	H	H	(CH₂)3	s
1-30	H	H	H	H	CH(Me)CH₂	s
1-31	H	H	H	H	CH₂CH(Me)	s
1-32	H	H	H	H	(CH₂)₅	s
1-33	H	H	H	H	(CH₂)₆	s
1-34	H	H	H	H	(CH₂)₂	o
1-35	Me	H	H	H	(CH₂)₂	o
1-36	Et	H	H	H	(CH₂)₂	o
1-37	Bz	H	H	H	(CH₂)₂	o
1-38	H	Me	H	H	(CH₂)₂	0

-9II slučenina č. R¹ pokračování tabulky 1

R² R³ R⁴

X¹

1-39	H	Et	H	H	(CH₂)₂
1-40	H	Ph	H	H	(CH₂)₂
1-41	H	2 - Thienyl	H	H	(CH₂)₂
1-42	H	3 - Thienyl	H	H	(CH₂)₂
1-43	H	2 - Furyl	H	H	(CH₂)₂
1-44	H	3 - Furyl	H	H	(CH₂)₂
1-45	H	3 - NO₂ - Ph	H	H	(CH,),
1-46	H	4 - Cl - Ph	H	H	(CH₂)₂
1-47	H	4 - MeO - Ph	H	H	(CH₂)₂
1-48	H	4 - Thiazol	H	H	(CH₂)₂
1-49	H	3 - Pyridyl	H	H	(CH₂)2
1-50	H	Me	Me	H	(ch₂)₂
1-51	Me	Me	Me	H	(CH₂)₂
1-52	Me	Me	Me	Me	(CH₂)₂
1-53	Et	Ph	H	H	(ch₂)₃
1-54	Et	Et	H	Me	(CH₂)₄
1-55	Bz	Me	H	Et	(ch₂)₂
1-56	Bz	Ph	H	Pr	(ch₂)₄
1-57	Bu	H	H	H	(CH₂)₂
1-58	H	1 - Nafthyl	H	H	(ch₂)₂
1-59	H	H	H	Me	(ch₂)₂
1-60	H	H	H	Bz	(CH₂)₂
1-61	H	Bz	H	H	(CH₂)₂
1-62	H	H	H	H	(ch₂)₃
1-63	H	H	H	H	CH(Me)CH₂
1-64	H	H	H	H	CH₂CH(Me)
1-65	H	H	H	H	(CH₂)₅
1-66	H	H	H	H	(CH₂)₆
1-67	H	H	H	H	(CH₂)₄
1-68	H	H	H	H	(CH₂)₃
1-69	H	4 - Me - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-70	H	4 - MeO - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-71	H	4 - F - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-72	H	4 - Cl - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-73	H	4 - OH - Bz	H	H	(ch₂)₂
1-74	H	4 - Me - Ph	H	H	(CH₂)₂
1-75	H	4 - F - Ph	H	H	(ch₂)₂
1-76	H	4 - OH - Ph	H	H	(CH₂)₂
1-77	H	4 - Me - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-78	H	4 - OMe - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-79	H	4 - F - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-80	H	4 - Cl - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-81	H	4 - OH - Bz	H	H	(CH₂)₂
1-82	H	4 - Me - Ph	H	H	(CH₂)₂
1-83	H	4 - F - Ph	H	H	(ch₂)₂
1-84	H	4 - OH - Ph	H	H	(CH₂)₂
1-85	H	H	H	H	(CH₂)₄

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOC'OOOww^Kwvj«v)zt^OOOOOOOOO

- 10CZ 282529 B6

Tabulka 2

slučenina č.	R*	R²	R³	R⁴	A
2-1	H	H	H	H	(CH₂)₂
2-2	Me	H	H	H	(ch₂)₂
2-3	Et	H	H	H	(ch₂)₂
2-4	Bz	H	H	H	(CH₂)₂
2-5	H	Me	H	H	(CH₂)2
2-6	H	Et	H	H	(CH₂)₂
2-7	H	Ph	H	H	(CH₂)₂
2-8	H	2 - Thienyl	H	H	(CH₂)₂
2-9	H	3 - Thienyl	H	H	(CH₂)₂
2-10	H	2 - Furyl	H	H	(ch₂)₂
2-11	H	3 - Furyl	H	H	(CH₂)₂
2-12	H	3-NO₂-Ph	H	H	(ch₂)₂
2-13	H	4 - Cl - Ph	H	H	(ch₂)₂
2-14	H	4 - MeO - Ph	H	H	(CH₂)₂
2-15	H	4 - Thiazolyl	H	H	(ch₂)₂
2-16	H	3 - Pyridyl	H	H	(ch₂)₂
2-17	H	Me	Me	H	(CH₂)₂
2-18	Me	Me	Me	H	(ch₂)₂
2-19	Me	Me	Me	Me	(CH₂)₂
2-20	Et	Ph	H	H	(CH₂)₃
2-21	Et	Et	H	Me	(CH₂)₄
2-22	Bz	Me	H	Et	(ch₂)₂
2-23	Bz	Ph	H	Pr	(CH₂)₄
2-24	Bu	H	H	H	(CH₂)₂
2-25	H	1 -Nafthyl	H	H	(CH₂)₂
2-26	H	H	H	Me	(ch₂)₂
2-27	H	H	H	Bz	(CH₂)₂
2-28	H	Bz	H	H	(ch₂)₂
2-29	H	H	H	H	(CH₂)3
2-30	H	H	H	H	CH(Me)CH₂
2-31	H	H	H	H	CH₂CH(Me)
2-32	H	H	H	H	(CH₂)₅
2-33	H	H	H	H	(CH₂)₆
2-34	H	H	H	H	(CH₂)₂
2-35	Me	H	H	H	(CH₂)₂
2-36	Et	H	H	H	(CH₂)₂
2-37	Bz	H	H	H	(CH₂)₂
2-38	H	Me	H	H	(CH₂)₂
2-39	H	Et	H	H	(CH₂)₂
2-40	H	Ph	H	H	(CH₂)₂
2-41	H	2 - Thienyl	H	H	(ch₂)₂
2-42	H	3 - Thienyl	H	H	(CH₂)₂
2-43	H	2 - Furyl	H	H	(ch₂)₂
2-44	H	3 - Furyl	H	H	(ch₂)₂
2-45	H	3 - NO₂ - Ph	H	H	(ch₂)₂
2-46	H	4 - Cl - Ph	H	H	(CH₂)₂
2-47	H	4 - MeO - Ph	H	H	(ch₂)₂
2-48	H	4 - Thiazolyl	H	H	(ch₂)₂

Q O O Q Q O Q Q O O O O Ο O Ό τι ω r/,

-11 1 pokračování tabulky 2

slučenina č.	R^{* 1}	R²	R³	R⁴	A	X¹
2-49	H	3 - Pyridyl	H	H	(CH₂)₂	o
2-50	H	Me	Me	H	(CH₂)₂	0
2-51	Me	Me	Me	H	(ch₂)₂	o
2-52	Me	Me	Me	Me	(CH₂)₂	0
2-53	Et	Ph	H	H	(ch₂)₃	o
2-54	Et	Et	H	Me	(ch₂)₄	o
2-55	Bz	Me	H	Et	(ch₂)₂	o
2-56	Bz	Ph	H	Pr	(ch₂)₄	o
2-57	Bu	H	H	H	(ch₂)₂	0
2-58	H	1 - Nafithyl	H	H	(ch₂)₂	0
2-59	H	H	H	Me	(ch₂)₂	0
2-60	H	H	H	Bz	(ch₂)₂	0
2-61	H	Bz	H	H	(ch₂)₂	o
2-62	H	H	H	H	(ch₂)₃	0
2-63	H	H	H	H	CH(Me)CH₂	0
2-64	H	H	H	H	CH₂CH(Me)	o
2-65	H	4 - Me - Ph	H	H	(CH₂)₂	o
2-66	H	4 - Me - Ph	H	H	(ch₂)₂	s
2-67	H	4 - Me - Bz	H	H	(CH₂)₂	s
2-68	H	4 - MeO - Bz	H	H	(CH₂)₂	s
2-69	H	4 - F - Bz	H	H	(CH₂)₂	s
2-70	H	4 - Cl - Bz	H	H	(ch₂)₂	s
2-71	H	4 - OH - Bz	H	H	(ch₂)₂	s
2-72	H	4 - F - Ph	H	H	(CH₂)₂	s
2-73	H	4 - OH - Ph	H	H	(CH₂)₂	s
2-74	H	4 - Me - Bz	H	H	(ch₂)₂	o
2-75	H	4 - OMe - Bz	H	H	(CH₂)₂	o
2-76	H	4 - F - Bz	H	H	(ch₂)₂	0
2-77	H	4 - Cl - Bz	H	H	(ch₂)₂	0
2-78	H	4 - OH - Bz	H	H	(ch₂)₂	0
2-79	H	4 - F - Ph	H	H	(ch₂)₂	o
2-80	H	4 - OH - Ph	H	H	(ch₂)₂	o
2-81	H	H	H	H	(CH₂)₄	s
2-82	H	H	H	H	(CH₂)₄	o

Ze shora uvedených sloučenin jsou výhodnými sloučeniny č. 1-1, 1-2, 1-5, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 5 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-16, 1-17, 1-25, 1-26, 1-28, 1-30, 1-31, 1-34, 1-35, 1-38, 1-40, 1-41,

1-42, 1-43, 1-44, 1-47, 1-61, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77,

1- 78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 2-1, 2-5, 2-7, 2-14, 2-34, 2-38, 2-40, 2-47, 2-65,

2- 66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72 a 2-73 a mnohem výhodnější jsou sloučeniny č. 1-1, 1-2,

1-5, 1-7, 1-8, 1-14, 1-25, 1-28, 1-30, 1-34, 1-38, 1-41, 1-47, 1-61, 1-69, 1-70, 1-74, 1-78,

2-1,2-7, 2-14, 2-66, 2-67 a 2-68.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č.:

-1. N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid,

-12CZ 282529 B6

1-14. N-(2-nitrooxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid,

1-28. N-(2-nitrooxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-karboxamid,

-34. N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-4-karboxamid,

-47. N-(2-nitrooxyethyl)-5-(4-methoxyfenyI)-2-oxooxazo lidin—4-karboxamid,

1- 61. N-(2-nitrooxyethyl)-5-benzyl-2-oxooxazolidin-4-karboxamid,

2- 1. N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-karboxamid a

2-14. N-(2-nitrooxyethyl)—4-(4—methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-karboxamid.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrobit řadou metod dobře známých v oboru výroby sloučenin tohoto typu. Například v obecných podmínkách je možno tyto látky vyrobit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Π:

(Π), ve které

W, X, R² a R³ mají shora definovaný význam, nebo její aktivní derivát se sloučeninou vzorce ΠΙ

HN - A - OZ

I

R⁴ ve které

R⁴ a A mají shora definovaný význam a

Z znamená atom vodíku nebo nitroskupinu, (ΙΠ), čímž vznikne sloučenina vzorce IV

O

I

R⁴ ve které (IV),

- 13CZ 282529 B6

W, X, R², R³, R⁴, A a Z mají shora definovaný význam, a v případě, že Z znamená atom vodíku, nitruje se sloučenina vzorce IV, čímž vznikne sloučenina vzorce I a popřípadě se převede produkt na sůl nebo se esterifikuje.

Mnohem podrobněji sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit, jak je zobrazeno v následujících reakčních schématech A a B:

Reakční schéma A:

COOH

Reakční schéma B:

stupeň AI

-OH

/ \

R³

COOH stupeň B2 stupeň B1

-ONO₂

- 14II

Ve shora uvedených vzorcích W, X, R², R³, R⁴ a A mají význam definovaný shora.

Ve stupni IA tohoto reakčního schématu sloučenina vzorce I se vyrobí uvedením do reakce sloučeniny vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou vzorce lila. Reaktivní derivát může být například halogenid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny nebo aktivovaný ester, alternativně se reakce může uskutečnit použitím volné kyseliny v přítomnosti kondenzačního činidla.

Když je použit halogenid kyseliny sloučeniny vzorce II (metoda halogenidu kyseliny), sloučenina vzorce II je nejprve uvedena do reakce s halogenačním činidlem (například thionylchloridem nebo chloridem fostorečným) k vytvoření halogenidu kyseliny a pak tento halogenid kyseliny se uvede do reakce se sloučeninou vzorce lila. Reakce se může uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady.

Není zde žádná určitá restrikce, pokud jde o povahu užití zásady, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reagencia. Příklady zásad, které se mohou použít, zahrnují: organické aminy, takové jako triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, takové jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, a uhličitany alkalických kovů, takové jako uhličitan sodný nebo draselný. Z těchto se dává přednost organickým aminům.

Reakce se normálně a výhodně uskuteční v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu užitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na použitá reagencia a že může reagencia při nejmenším v určitém rozsahu rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, které mohou být alifatické, cykloalifatické nebo aromatické, takové jako hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, výhodně halogenované alifatické uhlovodíky, takové jako methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, ethery, takové jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, takové jako aceton, amidy, takové jako N, Ndimethylformamid, N, N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, a sulfoxidy, takové jako dimethylsulfoxid. Z těchto se dává přednost uhlovodíkům, halogenovaným uhlovodíkům, etherům a amidům.

Tyto reakce se mohou uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a určitá reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci v teplotním rozsahu od - 20 °C do 150 °C pro obě reakce sloučeniny vzorce II s halogenujícím činidlem a reakci sloučeniny vzorce lila s halogenidem kyseliny, mnohem výhodněji se reakce sloučeniny Π s halogenačním činidlem uskuteční při-10°C až 50 °C a reakce sloučeniny vzorce lila s halogenidem kyseliny se uskutečňuje při teplotě od 0 °C do 100 °C. Čas, potřebný pro reakce, se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskutečňuje za výhodných shora vyložených podmínek, období od 15 minut do 24 hodin, výhodněji od 30 minut do 16 hodin, bude obvykle dostatečné pro každou reakci.

Metoda smíšeného anhydridu kyseliny se může uskutečnit uvedením do reakce sloučeniny vzorce II s alkylhalogenkarbonátem (ve kterém alkylová skupina má od 1 do 4 atomů uhlíku), dialkylkyanofosfonátem (ve kterém každá alkylová skupina má od 1 do 4 atomů uhlíku) nebo diarylfosfonylazidem (ve kterém každá arylová skupina má význam definovaný shora ve vztahu k R² a R³) k vytvoření smíšeného anhydridu a pak uvedením do reakce produktu se sloučeninou vzorce lila.

Výroba smíšeného anhydridu kyseliny se může uskutečnit uvedením do reakce sloučeniny vzorce II s alkylhalogenkarbonátem, takovým jako ethylchlorformát nebo isobutylchlorformát, dialkylkyanofosfonátem, takovým jako dimethylkyanofosfonát nebo diethylkyanofosfonát, nebo

-15 CZ 282529 B6 diarylfosforylazidem, takovým jako difenylfosforylazid, di (p-nitrofenyl) fosforylazid nebo dinafitylfosforylazid. Reakce se výhodně uskuteční v inertním rozpouštědle a výhodně v přítomnosti zásady.

Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu zásad a inertních rozpouštědel, která mohou být užita v této reakci a jsou podobná těm, která se mohou užít jak je shora popsáno v metodě halogenidu kyseliny.

Reakce může probíhat v širokém rozsahu teplot a přesná teplota reakce není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno vhodné provést reakci při teplotě od - 20 °C do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 °C do 30 °C. Čas, potřebný pro reakci, se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskuteční za shora uvedených výhodných podmínek, období od 15 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 16 hodin, bude obvykle dostatečné.

Reakce sloučeniny vzorce lila s výsledným smíšeným kyselým anhydridem se výhodně uskutečňuje v inertním rozpouštědle a může se uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady. Není zde žádné určité omezení v povaze zásad a inertních rozpouštědel, které se mohou užít v této reakci a jsou podobné těm, které se mohou použít, jak bylo shora popsáno v metodě halogenidu kyseliny.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno vhodným provést reakci při teplotě od - 20 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od - 10°C do 50 °C. Čas, požadovaný pro reakci, se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskuteční za shora uvedených výhodných podmínek, období od 15 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 16 hodin, bude obvykle dostatečné.

V této metodě, když dialkylkyanofosfonát nebo diarylfosforylazid je použit jako reakční činidlo, reakce sloučeniny vzorce II se může výhodně provést se sloučeninou vzorce lila v reakčním systému a v přítomnosti zásady.

Metoda aktivovaného esteru se může provést uvedením do reakce sloučeniny vzorce II v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu) s aktivním esterifikačním činidlem (například N-hydroxy-sloučeniny, jako je Nhydroxysukcinimid nebo N-hydroxybenzotriazol) k vytvoření aktivované esterové sloučeniny a pak uvedením do reakce produktu se sloučeninou vzorce lila.

Reakce, užitá k výrobě sloučeniny aktivovaného esteru, se výhodně uskuteční v inertním rozpouštědle a rozpouštědla, která se mohou v reakci užít, jsou podobná těm užitým, jak shora popsáno v metodě halogenidu kyseliny.

Tyto reakce se mohou uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno vhodné uskutečnit reakci k výrobě sloučeniny aktivovaného esteru při teplotě od -20 °C do 50 °C, mnohem výhodněji od -10°Cdo30°C, a reakce aktivované esterové sloučeniny se sloučeninou vzorce lila se výhodně uskuteční při teplotě od -20 °C do 50 °C, mnohem výhodněji od -10 °C do 30 °C. Čas, vyžadovaný pro reakce, se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskuteční za shora popsaných výhodných podmínek, období od 15 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 16 hodin, bude obvykle dostatečné pro každou z reakcí.

-16CZ 282529 B6

Kondenzační metoda se uskutečňuje reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce IHa přímo v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu nebo hydrochloridu 1-(N, N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Reakční podmínky, užité v této metodě, jsou podobné podmínkám, popsaným shora pro metodu aktivovaného esteru.

Kde sloučenina vzorce II obsahuje aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu a sloučenina vzorce lila obsahuje karboxyskupinu, je výhodné použit sloučeninu, ve které jsou tyto skupiny chráněné. Není žádné určité omezení v povaze ochranných skupin a jakákoli taková skupina, běžně užívaná v organické syntetické chemii, se může stejně použít v této reakci. Příklady vhodných skupin, chránících aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu, zahrnují terc.butoxykarbonylové a halogenacetylové skupiny, například chloracetylové, bromacetylové nebo jodacetylové skupiny.

Příklady skupin, chránících karboxyskupinu, zahrnují: terc.butylové a alkoxybenzylové skupiny, ve kterých alkoxyčást má od 1 do 4 atomů uhlíku, takové jako p-methoxybenzylová skupina.

Ochranná skupina se může odstranit po dokončení shora uvedené reakce, konvenčními prostředky, dobře známými v oboru organické syntetizační chemie, určitá vybraná metoda závisí na povaze ochranné skupiny.

Například, kde ochranná skupina je terc.butoxykarbonylová, terč.butylová nebo alkoxybenzylová skupina, může se odstranit reakcí chráněné sloučeniny v inertním rozpouštědle (například etheru, takovém jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, halogenovaném uhlovodíku, takovém jako methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan, nebo aromatickém uhlovodíku, takovém jako benzen, toluen nebo xylen) s kyselinou (například minerální kyselinou, takovou jako chlorovodíková, sírová nebo dusičná kyselina, nebo organickou kyselinou, takovou jako octová, trifluoroctová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina) při teplotě od 0 °C do 50 °C (výhodněji kolem teploty místnosti) po období od 30 minut do 5 hodin (výhodněji od 1 do 2 hodin). Kde ochranná skupina je halogenacetylová skupina, může se odstranit reakcí chráněné sloučeniny v inertním rozpouštědle (například amidu, takovém jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nebo sulfoxidu, takovém jako dimethylsulfoxid) s thiomočovinou při teplotě od 0 °C do 50 °C (výhodněji při teplotě místnosti) po období od 30 minut do 5 hodin (výhodněji od 1 do 2 hodin).

Po dokončení reakce, žádaná sloučenina, produkovaná každou reakcí, se může regenerovat z reakční směsi konvenčními prostředky. Například, ve vhodných případech, žádaná sloučenina se může regenerovat shromážděním precipitovaných krystalků filtrací. Alternativně se může regenerace provádět zředěním reakční směsi vodou a pak jejím extrahováním s vodou nemísitelným rozpouštědlem, takovým jako ethylacetát, extrakty se potom suší a nakonec se rozpouštědlo odstraní, například destilací za sníženého tlaku. Produkt, je-li to třeba, se může dále přečistit konvenčními prostředky, například rekrystalizaci nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě.

Sloučeniny vzorce II, užité jako výchozí materiály v metodě A, jsou dobře známé, nebo se mohou pohotově vyrobit známými metodami, například jak popsáno v Aust. J. Chem. 21 1891 (1968), J. Chem. Soc., 4614 (1958), J. Pharm. Soc. Japan, 73, 949 (1953), Chem. Berichte 9b, 160 (1958) a J. Chem. Soc. Japan, 82, 1075 (1961).

Reakční schéma B poskytuje alternativní metodu výroby sloučenin vzorce I.

Ve stupni Bl reakčního schématu se vyrobí sloučenina vzorce IVa uvedením do reakce sloučeniny vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu s hydroxysloučeninou vzorce Illb. Reakce se může uskutečnit s použitím například metody halogenidu kyseliny, smíšeného anhydridu kyseliny, aktivovaného esteru nebo kondenzační metody, všechny jak byly shora popsány

- 17!

ve vztahu ke stupni A reakčního schématu A.

Ve stupni B2 sloučenina vzorce I se vyrobí reakcí hydroxysloučeniny vzorce IVa, připravené ve stupni Bl, s nitratačním činidlem, buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle.

Není žádné určité omezení v povaze použitého nitratačního činidla a příklady zahrnují dýmavou kyselinu dusičnou, nitrokollidiniumtetrafluorborát, thionylchloridnitrát, thionylnitrát a nitroniumtetrafluorborát. Z těch se dává přednost dýmavé kyselině dusičné, nitrokollidiniumtetrafluorborátu nebo thionylchloridnitrátu.

Reakce se normálně a výhodně uskuteční v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení v povaze užitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnutá reagencia a že je může, alespoň v jistém rozsahu rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, které mohou být alifatické, cykloalifatické nebo aromatické, takové jako hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, takové jako methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, ethery, takové jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, takové jako aceton, nitrily, takové jako acetonitril, amidy, zejména amidy mastných kyselin, takové jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-2pyrrolidon nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, a sulfoxidy, takové jako dimethylsulfoxid. Z těchto se dává přednost uhlovodíkům, halogenovaným uhlovodíkům, etherům, amidům a sulfoxidům.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné provést reakci při teplotě od -20 °C do 50 °C, mnohem výhodněji kolem teploty místnosti. Čas, potřebný pro reakci, se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za shora uvedených výhodných podmínek, období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 10 hodin, je obvykle dostatečné.

Po dokončení reakce žádaná sloučenina může být regenerována z reakční směsi běžnými prostředky. Například ve vhodných případech žádaná sloučenina může být regenerována shromážděním precipitovaných krystalků filtrací. Alternativně může být regenerována přidáním vody, extrahováním směsi s vodou nemísitelným rozpouštědlem, takovým jako ethylacetát, sušením a nakonec oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku. Produkt může být, je-li třeba, dále přečištěn konvenčními prostředky, například rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě.

Jak je dále demonstrováno, sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou užít k léčení a profylaxi angíny pectoris. K. tomuto účelu se mohou aplikovat samotné nebo ve směsi s běžnými farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly, vehikuly nebo adjuvancii, jak jsou dobře známé v oboru. Mohou se aplikovat jakoukoli cestou, například orálně nebo parenterálně. Je-li třeba, mohou být utvářeny jako jakékoli přípravky, vhodné pro zamýšlenou aplikační cestu, například mohou být ve formě prášků, granulí, tablet nebo kapslí pro orální podání, nebo ve formě injekcí k parenterální aplikaci. Dávkování se může měnit v závislosti na závažnosti a povaze poruchy, stejně jako na symptomech, věku a tělesné hmotnosti pacienta a vybrané aplikační cestě, avšak v případě orální aplikace se normálně navrhují jednotlivé dávky od 1 do 1000 mg, zejména od 5 do 300 mg, a v případě intravenózní injekce jednotlivé dávky od 0,1 do 100 mg, zejména od 0,5 do 50 mg. Ty se mohou aplikovat jednou nebo vícekrát za den, například jednou až třikrát denně.

-18CZ 282529 B6

Příklady provedení vynálezu

Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu je dále ilustrována následujícími nelimitujícími příklady, zatímco výroba některých výchozích materiálů, užitých v těchto příkladech, je ilustrována v následujících Přípravách. Biologická aktivita některých sloučenin podle vynálezu je rovněž demonstrována.

Příklad 1 (4R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1 - 1)

11,4 ml triethylaminu a 5,3 ml diethylkyanofosfonátu se přidá za chlazení ledem k suspenzi 4 g (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové kyseliny a 4,6 g N-(2-nitrooxyethyl)-aminnitrátu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s ethylacetátem. Výsledná směs se pak promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytkový hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím ethylacetátu jako eluens. Takto získané hnědé krystalky se rekrystalizuj i z ethylacetátu, čímž vznikne 1,68 g výsledné sloučeniny jako bezbarvých jehliček, teploty tání 130 až 131 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

3,54-3,73

4,31

4,58

7,81

8,02 (4H, multiplet), (IH, triplet, J = 7 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (IH, singlet), (IH, široký singlet).

Příklad 2 (4R,5R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxo-5-methylthiazolidin—4-karboxamid (sloučenina č. 1 - 5)

1,33 ml triethylaminu a 0,36 ml diethylkyanofosfonátu se přidá za chlazení ledem a míchání k suspenzi 322 mg (4R,5R)-5-methyl-2-oxothiazolidin—4-karboxylové kyseliny a 406 mg N(2-nitrooxyethyl) aminnitrátu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 1 hodinu a 25 minut při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s ethylacetátem. Výsledná směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a takto získaný zbytkový žlutý olej se přečistí chromatogafií na sloupci přes silikagel, s použitím objemové směsi 20:1 methylenchloridu a methanolu jako eluens, čímž vznikne 324 mg výsledné sloučeniny jako bleděžlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDClj) δ ppm:

1,61

3,55-3,77

4,04 (3H, dublet, J = 6 Hz), (2H, multiplet), (2H, široký singlet),

-19II

4,59

7,61

7,73 (2H, triplet, J = 5 Hz) (1H, singlet), (1H, triplet, J = 6 Hz).

Příklad 3

N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxO“5-fenylthiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1 - 7)

0,07 ml triethylaminu a 90 mg hydrochloridu l-(N,N-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu se přidá za chlazení ledem a míchání k roztoku 105 mg kyseliny 2-oxo-5fenylthiazolidin-4-karboxylové a 79,5 mg N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, a výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s ethylacetátem. Výsledná směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a výsledný žlutý olej se trituruje diethyletherem. Krystalky, které precipitovaly, se shromáždí filtrací a přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 40:1 methylenchloridu a methanolu jako eluens, čímž vznikne 34 mg výsledné sloučeniny jako bleděžluté krystalky, teploty tání 139 až 140 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezoance (CDC1₃ + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

3,62 - 3,80

4,28

4,58

5,24

7,32 - 7,52

7,64 (2H, multiplet), (1H, dublet, J = 4 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (2H, široký singlet), (5H, multiplet), (1H, široký singlet).

Příklad 4

N-(2-nitrooxyethyl)-5,5-dimethyl-2-oxothiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-17)

1,38 ml triethylaminu a 0,37 ml diethylkyanofosfonátu se přidá za chlazení ledem a míchání k suspenzi 360 mg kyseliny 5,5-dimethyl-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 417 mg N-(2nitrooxyethyl)aminnitrátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s ethylacetátem a výsledná směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytkový bleděžlutý olej se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 50:1 methylenchloridu a methanolu jako eluens. Takto získané krystalky se rekrystalizují z diethyletheru, čímž vznikne 180 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 98 až 100 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) (ppm:

1,51

1,74

3,63-3,72 (3H, singlet), (3H, singlet), (2H, multiplet),

-20CZ 282529 B6

4,13

4,59

6,52

6,95 (1H, singlet), (2H, triplet, J = 5 Hz), (1H, singlet), (1H, široký singlet).

Příklad 5

N-(2-nitrooxyethyl)-5-(furan-2-yl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1 - 10)

1,58 ml triethylaminu a 0,47 ml diethylkyanofosfonátu se přidá za chlazení ledem a míchání k suspenzi 500 mg kyseliny 5-(furan-2-yl)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 476 mg N-(2nitrooxyethyl) aminnitrátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá

3,5 hodiny při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Krystalky, které precipitují, se triturují diisopropyletherem a shromáždí se filtrací. Tyto krystalky se rekrystalizují z methylenchloridu, čímž vznikne 400 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 117 až 118 °C.

3,53-3,74	(2H, multiplet),
4,41	(1H, singlet),
4,57	(2H, triplet, J =	5 Hz),
5,37	(1H, dublet, J =	3 Hz),
6,34-6,38	(2H, multiplet),
7,40	(1H, singlet),
7,80	(1H, singlet),
7,87	(1H, široký singlet).

Příklad 6

N-methyl-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid-monohydrát (sloučenina č. 1 - 26)

0,95 ml triethylaminu, 1,0 g kyseliny 2-oxothiazolidin—4-karboxylové a 1,30 g hydrochloridů 1(N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu se přidají za chlazení ledem a míchání k suspenzi 1,24 g N-methyl-IV-(2-nitrooxyethyl)-aminnitrátu v 50 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu a výsledná směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, po kterých se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s ethylacetátem a výsledná směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytkový žlutý olej se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemové směsi 4:1 methylenchloridu a ethylacetátu jako eluens. Takto získaný bezbarvý olej se trituruje s malým množstvím tetrahydrofuranu k vyvolání krystalizace. Krystalky, které precipitují, se shromáždí filtrací a rekrystalizují se z acetonu, čímž vznikne 50 mg výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 110 až 112 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný sulfoxid) δ ppm:

2,64 (3H, singlet),

3,23 - 3,27 (2H, multiplet),

-21 I

3,60 3,77 4,33-4,37 4,70 8,47

(IH, dublet dubletů, J = 4 a 12 Hz), (IH, dublet dubletů, J = 8 a 12 Hz), (2H, multiplet), (IH, dublet dubletů, J = 4 a 8 Hz), (IH, singlet).

Příklad 7

N-(2-nitrooxyethyl)-3-methyl-2-oxothiazolidin-4-karboxamid (sloučenina 1-2)

1,33 ml triethylaminu a 0,36 ml diethylkyanofosfonátu se přidá za chlazení ledem a míchání k suspenzi 402 mg N-(2-nitrooxyethyl)aminonitrátu a 326 mg kyseliny 3-methyl-2oxothiazolidin—4-karboxylové v 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá

3,5 hodiny při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odstraní destilaci za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s ethylacetátem a výsledná směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak se suší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se rekrystalizuje z ethanolu, čímž vznikne 247 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 105 až 106 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

2,94 3,32 3,63-3,78 4,23 4,56 - 4,67 7,13

(3H, singlet), (IH, dublet dubletů, J = 4 a 12 Hz), (3H, multiplet), (IH, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), (2H, multiplet), (IH, široký singlet).

Příklad 8

N-(2-nitrooxyethyl)-5-(l-naftyl)-2-oxothiazolidin—4-karboxamid (sloučenina č. 1-25)

1,23 ml triethylaminu a 0,36 ml diethylkyanofosfonátu se přidá za chlazení ledem a míchání k suspenzi 370 mg N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu a 500 mg kyseliny 5-(l-naftyl)-2oxothiazolídin-4-karboxylové v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s ethylacetátem. Výsledná směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a krystalický zbytek se rekrystalizuje z ethanolu, čímž vznikne 367 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 151 až 153 °C.

3,40 - 3,60

4,51

4,55

5,83

7,53 - 7,64

7,76 (2H, multiplet), (IH, dublet, J = 3 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (IH, dublet, J = 3 Hz), (3H, multiplet), (IH, dublet, J = 7 Hz),

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3 + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

-22CZ 282529 B6

7,91-8,03 8,18 8,52 8,61

(2H, multiplet), (IH, dublet, J = 7 Hz), (IH, triplet, J = 6 Hz), (IH, singlet).

Příklad 9

N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxo-5-(2-thienyl)thiazolidin—4-karboxamid (sloučenina č.I-8)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 1, ale s užitím 350 mg N-(2nitrooxyethyl)aminnitrátu a 400 mg kyseliny 2-oxo-5-(2-thienyI) thiazolidin-4-karboxylové. Získá se 260 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 120 až 122 °C (po rekrystalizací z ethanolu).

3,50-3,78 4,28 - 4,30 4,57 5,56 6,95 7,13 7,26 7,74 7,77

(2H, multiplet), (IH, multiplet), (2H, triplet, J = 5 Hz), (IH, dublet, J = 3 Hz), (IH, dublet dubletů, J = 3 a 5 Hz), (IH, dublet, J = 3 Hz), (IH, dublet, J = 5 Hz), (IH, singlet), (IH, široký singlet).

Příklad 10

N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxo-5-{3-pyridyl) thiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-16)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 1, ale s užitím 300 mg N-(2nitrooxyethyl)aminnitrátu a 330 mg kyseliny 2-oxo-5-(3-pyridyl)thiazolidin—4-karboxylové. Získá se 140 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 139 až 140 °C (po rekrystalizací z ethanolu).

3,50-3,75 4,21 4.57 5.31 7.31 7,78 - 7,92 8.57 8,72

(2H, multiplet), (IH, dublet, J = 3 Hz), (2H, dublet dubletů, J = 5 a 12 Hz), (IH, dublet, J = 3 Hz), (IH, dublet dubletů, J = 5 a 8 Hz), (2H, multiplet), (IH, dublet, J = 5 Hz), (IH, singlet).

-23CZ 282529 B6

Příklad 11

N-(2-nitrooxyethyl)-5-(3-nitrofenyl)-2-oxothiazolidin-^-karboxamid (sloučenina č. 1-12)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 1, ale s použitím 380 mg N-(2nitrooxyethyl)aminnitrátu a 500 mg kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové. Získá se 450 mg výsledné sloučeniny jako bleděžlutý prášek.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,65-3,85

4,35

4,64

5,30

7,02

7,27

7,62

7,84

8,22

8,38 (2H, multiplet), (IH, dublet, J = 3 Hz), (2H, triplet, J = 3 Hz), (IH, dublet, J = 3 Hz), (IH, singlet), (IH, široký singlet), (IH, triplet, J = 8 Hz), (IH, dublet, J = 8 Hz), (IH, dublet, J = 8 Hz), (IH, singlet).

Příklad 12

N-(2-nitrooxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin—4-karboxamid (sloučenina č. 1-14)

Byl opakován postup podobný popsanémnu v příkladu 1, ale s použitím 401 mg N-(2nitrooxyethyl)aminnitrátu a 500 mg kyseliny 5-(4-methoxyfenyl)-2 -oxothiazolidin-4— karboxylové. Získá se 408 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 142 až 143 °C (po rekrystalizací z methylenchloridu).

3,50-3,72

3,81

4.20

4,56

5.21

6,87

7,40

7,67

7,76 (2H, multiplet), (3H, singlet), (IH, dublet, J = 3 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (IH, dublet, J = 3 Hz), (2H, dublet, J = 9 Hz), (IH, dublet, J = 9 Hz), (IH, singlet), (IH, široký singlet).

Příklad 13

N-(2-nitrooxyethyl)-5-(4-chlorfenyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-13)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu I, ale s užitím 394 mg N-(2nitrooxyethyl)aminnitrátu a 500 mg kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-2-oxothiazoiidin-4-karboxylové.

-24CZ 282529 B6

Získá se 350 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé jehličky, teploty tání 125 až 127 °C (po rekrystalizací z methylenchloridu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + hexadeuterovaný dimethylsufloxid) δ ppm:

3,50-3,80

4,18

4,57

5,24

7,33

7,43

7,91

7,94 (2H, multiplet), (1H, singlet), (2H, triplet, J = 5 Hz), (1H, dublet, J = 3 Hz), (2H, dublet, J = 9 Hz), (1H, dublet, J = 9 Hz), (1H, singlet), (1H, široký singlet).

Příklad 14

N-(3-nitrooxypropyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-68)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 1, ale s užitím 1,25 g N-(3nitrooxypropyl)aminnitrátu a 1,0 g kyseliny 2-oxothiazolidin-4-karboxylové. Získá se 0,60 g výsledné sloučeniny jako bleděžluté krystalky teploty tání 83 až 85 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2,01

3,35-3,56

3,63

3,81

4,34 - 4,40

4,54

6,97

7,04 (2H, multiplet), (2H, multiplet), (1H, dublet dubletů, J = 4 a 11 Hz), (1H, dublet dubletů, J = 4 a 11 Hz), (1H, multiplet), (2H, triplet, J = 6 Hz), (1H, singlet), (1H, široký singlet).

Příklad 15

N-(2-nitrooxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin—4-karboxamid (sloučenina č. 1-28)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 1, ale s užitím 210 mg N-(2nitrooxyethyl)aminnitrátu a 250 mg kyseliny 5-benzyl-2-oxothiazolidin—4-karboxylové. Získá se 220 mg výsledné sloučeniny jako bleděžluté sloupcovité krystalky, teploty tání 123 až 124 °C 45 (po rekrystalizací z ethanolu).

3,09 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz),

3,23 (1H, dublet dubletů, J = 7 a 14 Hz),

3,45 - 3,75 (2H, multiplet),

4,03 (1H, singlet),

4,30-4,40 (1H, multiplet),

-25CZ 282529 B6

4,55

7,20 - 7,38

7,53

7,68 (2H, triplet, J = 5 Hz), (5H, multiplet), (IH, singlet), (IH, široký singlet).

Příklad 16 (4R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin—4-karboxamid (sloučenina č. 1-1) (a) (4R)-N-(2-hydroxyethyl)-2-oxothiazolidin—4-karboxamid

0,9 ml oxalylchloridu a jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu se přidají k suspenzi 1,0 g kyseliny (4R)-2-oxathiazolidin-4-karboxylové ve 20 ml benzenu a výsledná směs se míchá

1,5 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Roztok zbytkového bleděžlutého oleje, rozpuštěný v 10 ml methylenchloridu, se pak po kapkách přidá k roztoku 1,25 g 2-ethanolaminu ve 25 ml methylenchloridu, při chlazení ledem a směs se míchá 1,5 hodiny při chlazení ledem. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 9:1 methylenchloridu a methanolu jako eluens. Takto získané bezbarvé krystalky se dále rekrystalizují z ethylacetátu, čímž vznikne 0,65 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé destičky, teploty tání 116 až 118 °C.

3,20 - 3,40

3,50-3,80

4,33

7,36

7,57 (IH, multiplet), (5H, multiplet), (IH, multiplet), (IH, široký singlet), (IH, singlet).

(b) (4R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid

0,44 g nitroniumtetrafluorborátu a roztok 0,41 g 2,4,6-kolidinu ve 20 ml acetonitrilu se přidají za teploty od -10 do 0 °C ke 30 ml acetonitrilu a výsledná směs se při stejné teplotě míchá 30 minut. Na konci této doby se ke směsi přidá 0,50 g (4R)-(2-hydroxyethyl)-oxothiazolidin-4karboxamidu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s ethylacetátem a nerozpustné materiály se odfiltrují. Filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím ethylacetátu jako eluens. Takto získané bledě žluté krystalky se rekrystalizují z ethylacetátu, čímž vznikne 86 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky.

Teplota tání a spektrum nukleární magnetické rezonance bylo identické s hodnotami pro sloučeninu, vyrobenou podle popisu příkladu 1.

Příklad 17 (4R)-N-[l-(nitrooxymethyl)ethyl]-2-oxothiazolidin-4-karboxkamid (sloučenina č. 1-30)

-26CZ 282529 B6

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 1, ale s užitím 1,5 g kyseliny (4R)-2oxothiazolidin-4—karboxylové a 2,3 g l-(nitrooxymethyl)ethylaminnitrátu. Získá se 0,35 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 112 až 114°C (po rekrystalizací z ethanolu).

1,27 3,68 4,25 - 4,60 7,49 7,72

(3H, dublet, J = 7 Hz), (2H, dublet, J = 7 Hz), (4H, multiplet), (1H, dublet, J = 7 Hz), (1H, singlet).

Příklad 18 (4R)-N-(2-nitrooxypropyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-31)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 1, ale s užitím 2,0 g kyseliny (4R)-2oxothiazolidin-4-karboxylové a 3,0 g N-(2-nitrooxypropyl)aminnitrátu. Získá se 24 mg výsledné sloučeniny jako bleděžlutých krystalků, teploty tání 70 až 72 °C (po rekrystalizací z ethanolu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,38

3,35 - 3,90

4,35-4,50

5,20 - 5,40

6,99

7,16 (3H, dublet, J = 6 Hz), (4H, multiplet), (1H, multiplet), (1H, multiplet), (1H, singlet), (1H, široký singlet).

Příklad 19 (4S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-34)

3,2 ml triethylaminu a 1,5 ml diethylkyanofosfonátu se přidá za chlazení ledem k suspenzi 1,0 g kyseliny (4S)-2-oxooxazolidin-4-karboxylové a 1,55 g N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a takto získaný zbytkový hnědý olej se přečistí chromatografii na sloupci přes silikagel s použižím ethylacetátu jako eluens, čímž vznikne výsledná sloučenina jako žlutavěhnědé krystalky. Tyto surové krystalky se rekrystalizují z ethylacetátu, čímž vznikne 0,25 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé jehličky, teploty tání 102 až 103 °C

3,40-3,58 (2H, multiplet),

-271

	CZ 282529 B6
4,10-4,30 4,45 4,56 7,96 8,42	(2H, multiplet), (1H, triplet, J = 8 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (IH, singlet), (IH, triplet, J = 5 Hz).

Příklad 20 (4S,5R)-N-(2-nitrooxyethyl)-5-methyl-2-oxooxazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-35)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 19, ale s užitím 180 mg kyseliny (4S,5R)5-methyl-2-oxooxazolidin—4-karboxylové a 230 mg N-(2 -nitrooxyethyl)aminnitrátu, potom se produkt rekrystalizuje z methylenchloridu. Získá se 41 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé jehličky, teploty tání 81,5 až 82,5 °C.

1,55 3,53-3,71 3,89 4,58 4,65 - 4,75 7,17 7,80

(3H dublet, J = 6 Hz), (2H, multiplet), (IH, dublet, J = 7 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (1H, multiplet), (IH, široký singlet), (IH, široký singlet).

Příklad 21 (4S,5R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxo-5-fenyloxazolin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-40)

Byl opakován postup podobný popsanému v příkladu 19, ale s použitím 130 mg kyseliny (4S,5R)-2-oxo-5-fenyloxazolidin—4-karboxylové a 127 mg N-(2-nitrooxyethyl) aminnitrátu. Získá se 72 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé destičky, teploty tání 122 až 124 °C.

3,58-3,69 4,16 4,60 5,66 7,33 - 7,53 7,99

(2H, multiplet), (IH, dublet, J = 5Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (IH, dublet, J = 5 Hz), (6H, multiplet), (IH, široký singlet).

Příklad 22

N-(2-nitrooxyethyl) -2-oxo-5-(2-thienyl)oxazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-41)

Byl opakován postup podobnv popsanému, v příkladu 19, ale s užitím 500 mg kyseliny 2-oxo-28CZ 282529 B6

5-(2-thienyl)oxazoIidin-4-karboxylové a 480 mg N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu. Získá se 190 mg výsledné sloučeniny jako bleděžluté destičky, teploty tání 101 až 103 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCB + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

3,54-3,73 4,32 4.58 5,88 7,02 7,19 7,35 7.58 7,80

(2H, multiplet), (IH, dublet, J = 5 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (IH, dublet, J = 5 Hz), (IH, triplet, J = 3 Hz), (IH, dublet, J = 3 Hz), (IH, dublet, J = 6 Hz), (IH, široký singlet), (IH, široký singlet).

Příklad 23

N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-karboxamid (sloučenina č. 2-1)

0,85 ml triethylaminu a 0,53 ml difenylfosforylazidu se přidají při chlazení ledem k suspenzi 0,30 g kyseliny 2-oxothiazolidin-5-karboxyiové (připravené jak popsáno v přípravě 3) a 0,41 N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím ethylacetátu jako eluens. Takto získané surové krystalky se triturují s diisopropyletherem, shromáždí se filtrací a promyjí se, čímž vznikne 0,40 g výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek, teploty tání 114 až 115 °C.

3,50-3,67	(2H, multiplet),
3,68-3,80	(IH, multiplet),
3,90 - 4,02	(IH, multiplet),
4,34	(IH, dublet dubletů, J = 4 a 8 Hz),
4,57	(2H, triplet, J = 5 Hz),
6,96	(IH, široký singlet),
7,90	(IH, široký singlet).

Příklad 24 (5S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-5-karboxamid (sloučenina č. 2-34)

0,35 ml triethylaminu a 0,22 ml difenylfosforylazidu se přidá při chlazení ledem a míchání k suspenzi 110 mg kyseliny (5S)-2-oxooxazolidin-5-karboxylové (připravené postupem podobným popsanému v přípravě 3) a 170 mg N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím ethylacetátu jako eluens. Takto získaný bleděžlutý olej se trituruje s ethylacetátem a výsledný precipitát se shromáždí filtrací a promyje se, čímž vznikne 79,8 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek, teploty tání 101 až 103 °C.

CZ 282529 B6

3,55-3,78 3,88 4,58 4,94 6,72 7,62

(3H, multiplet), (1H, triplet, J = 9 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (1H, dublet dubletů, J = 5 a 9 Hz), (1H, singlet), (1H, široký singlet).

Příklad 25 (4R)-N-(4-nitrooxybutyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-67)

5 (a) (4R)-N-(4-hydroxybuty l)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid

Podle postupu, podobného způsobu, popsanému v příkladu 16(a), ale s užitím 1,2 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 2,23 g N-(4-hydroxybutyl)aminu, se získá 0,735 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 81 až 83 °C.

1,51 - 1,75 3,25 - 3,40 3,55-3,75 4,27 7,44 7,76

(4H, multiplet), (3H, multiplet), (4H, multiplet), (1H, triplet, J = 7 Hz), (1H, široký singlet), (1H, singlet).

25(b) (4R)-N-(4-nitrooxybutyl)-2-oxothiazolidin-~4-karboxamid

Podle postupu, podobného způsobu, popsanému v příkladu 16(b), ale s užitím 195 mg nitroniumtetrafluorborátu, 157 mg 2,4,6-kolidinu a 218 mg (4R)-N-(4-hydroxybutyl)-2oxothiazolidin-4-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve stupni (a) shora), se získá 55 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé kuličky, teploty tání 68 až 70 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,60-1,87 3,25 - 3,46 3,61 3,79 4,38 4,49 7,15 7,35

(4H, multiplet), (2H, multipiet), (1H, dublet dubletů, J = 5 a 11 Hz), (1H, dublet dubletů, J = 9 a 11 Hz), (1H, dublet dubletů, J = 5 a 9 Hz), (2H, triplet, J = 6 Hz), (1H, triplet, J = 6 Hz), (1H, singlet).

I

CZ 282529 B6

Příklad 26 (4S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxothiazolidin—4-karboxamid (sloučenina č. 1-1)

Podle postupu, podobného způsobu, popsanému v příkladu 1, ale s použitím 1,0 g kyseliny (4S)2-oxothiazolidin—4-karboxylové a 1,15 g N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu, se získá 0,50 g výsledné sloučeniny jako bleděžluté jehličky, teploty tání 129 až 130 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

3,30-3,37 3,47 3,63-3,71 4,25 - 4,30 4,56 8,28 8,36

(IH, multiplet), (2H, dublet dubletů, J = 5 a 11 Hz), (IH, multiplet), (IH, multiplet), (2H, triplet, J = 5 Hz), (IH, singlet), (IH, triplet, J = 5 Hz).

Příklad 27 (4R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-4-karboxamid (sloučenina č. 1-34)

Podle postupu, podobného způsobu, popsanému v příkladu 1, ale s použitím 0,23 g kyseliny (4R)-2-oxooxazolidin-4—karboxylové a 0,36 g N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu, se získá 0,16 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé jehličky, teploty tání 110 až 112 °C.

3.47 - 3,72 4.30 - 4,36 4.47 - 4,63 7.31 7,89

(2H, multiplet), (IH, multiplet), (4H, multiplet), (IH, singlet), (IH, široký singlet).

Příklad 28 (5R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-oxooxazolidin-5-karboxamid (sloučenina č. 2-34)

Podle postupu, podobného způsobu, popsanému v příkladu 1, ale s užitím 0,32 g kyseliny (5R)2-oxooxazolidin-5-karboxylové, 0,50 g N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu a 0,63 ml difenylfosforylazidu, se získá 0,11 g výsledné sloučeniny jako bleděžluté destičky, teploty tání 103 až 105 °C.

3,57-3,77 3,90 4,60

(3H multiplet) (IH, triplet, J = 9 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), -31 -

4,96 6,64 7,58

(1H, dublet dubletů, J = 5 a 9 Hz), (1H, singlet), (1H, široký singlet).

Příklad 29 (4R, 5 S)-N-(2-nitrooxyethyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-karboxamid (sloučenina č. 2-38)

Podle postupu, podobného způsobu, popsanému v příkladu 1, ale s užitím 167 mg kyseliny (4R,5S)-2-oxo-4-methyloxazolidin-5-karboxylové, 234 mgN-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu a 0,30 ml difenylfosforylazidu, získá se 40 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.

1,44 3,57-3,72 3,94 - 4,04 4,43 4.58 6,86 7.59

(3H, dublet, J = 6 Hz), (2H, multiplet), (1H, multiplet), (1H, dublet, J = 6 Hz), (2H, triplet, J = 5 Hz), (1H, singlet), (1H, široký singlet).

Příklad 30 (4S,5R)-N-(2-nitrooxyethyl)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-karboxamid (sloučenina č. 2-38)

Podle postupu, podobného způsobu, popsanému v příkladu 1, ale s užitím 312 mg kyseliny (4S,5R)-2-oxo-4-methyloxazoIidin-5-karboxylové, 372 mg N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu a 0,47 ml difenylfosforylazidu, se získá 83 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,46 3,57-3,75 4,00-4,10 4,49 4,52 - 4,66 6,23 7,44

(3H, dublet, J = 7 Hz), (2H, multiplet), (1H, multiplet), (1H, dublet, J = 6 Hz), (2H, multiplet), (1H, singlet), (1H, triplet, J = 6 Hz).

Příklad 31

N-(2-nitrooxyethyl)-4-fenyl-2-oxooxazolidin-5-karboxamid (sloučenina 2-40)

Podle postupu, podobnému způsobu, popsanému v příkladu 1, ale s užitím 112 mg kyseliny 2oxo-4-fenyloxazolidin-5-karboxylové, 110 mg N-(2-nitrooxyethyl)aminnitrátu a 0,24 ml difenylfosforylazidu, získá se 12 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 122 až 124 °C.

-32CZ 282529 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃+ hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

3,62 - 3,76 (2H, multiplet),

4,55 - 4,65 (2H, multiplet),

4,70 (IH, dublet, J = 5 Hz),

5,05 (IH, dublet, J = 5 Hz),

6,45 (IH, singlet),

7,30 - 7,43 (6H, multiplet).

Příprava 1

Methyl -3-(N-benzyldithiokarbonylamino)-2-hydroxypropionát ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se přidá k suspenzi 2,0 g DL-isoserinu ve 20 ml methanolu a výsledná směs se ponechá stát při teplotě místnosti 2 dny a 2 noci. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku, výsledný zbytek se smísí s benzenem a rozpouštědlo se odstraní azeotropní destilací do sucha. Zbytek se rozpustí ve 13 ml pyridinu a přidá se 2,8 ml triethylaminu a 1,6 ml sirouhlíku při chlazení ledem a míchání roztoku. Výsledná směs se pak míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se přidá 1,6 ml benzylchloridu a reakční směs se ponechá stát přes noc při chlazení ledem. Na konci této doby se vlije do ledu a vody a extrahuje se diethyletherem. Extrakty se pak nejprve promyjí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a pak vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Potom, co se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku, zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 2:1 ethylacetátu a hexanu jako eluens, čímž vznikne 2,68 g výsledné sloučeniny jako bleděžlutý olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2,90 - 3,30	(IH, široký singlet),
3,82	(3H, singlet),
3,95 - 4,05	(IH, multiplet),
4,13-4,32	(IH, multiplet),
4,45	(IH, široký singlet),
4,53	(2H, singlet),
7,20 - 7,43	(6H, multiplet).

Příprava 2

Hydrochlorid 3-amino-2-(benzylthiokarbonylthio) propionové kyseliny

Přidá se 2,0 ml thionylchloridu za chlazení ledem k 2,68 g methyl-3-(N-benzyldithiokarbonylamino)-2-hydroxy-propionátu (připraven podle popisu přípravy 1) a výsledná směs se za stejné teptoty míchá 30 minut. Na konci této doby se zbaví přebytku thionylchloridu destilací za sníženého tlaku. Takto získaný zbytkový žlutý olej se smísí se 40 ml 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Pak se směs chladí, potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s acetonem a precipitované žluté krystalky se shromáždí filtrací, čímž vznikne 1,42 g výsledné sloučeniny, teploty tání 182 až 185 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CPC1₃ + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:

-33I

3,10-3,60 4,38 4,53 7,28-7,42

(2H, multiplet), (2H, singtet), (1H, triplet, J = 7 Hz), (5H, multiplet).

Příprava 3

Kyselina 2-oxothiazolidin-5-karboxylová ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k suspenzi 1,2 g hydrochloridu kyseliny 3-amino-2-(benzylthiokarbonylthio)propionové ve 35 ml ethanolu a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, po kterých se přidá 12,0 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku, výsledný zbytek se rozpustí v diethyletheru a roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku, čímž vznikne 0,50 g bezbarvého prášku. Tento prášek se rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž vznikne 0,25 g výsledné látky jako bezbarvé sloupkové krystalky, teploty tání 148 až 150 °C.

3,68-3,80 3,94 4,43 6,34

(1H, multiplet), (1H, dublet dubletů, J = 5 a 10 Hz) (1H, dublet dubletů, J = 5 a 8 Hz), (1H, široký singlet).

Biologická aktivita

Bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu mají silnou vasodilatační aktivitu na kolaterální cévy a nepodléhají účinku efektu prvého průchodu, jak je ukázáno v následujícím pokuse u anestetizovaných psů, který tak demonstruje, že sloučeniny jsou velmi užitečné pro léčení a prevenci anginy pectoris.

Pokus 1

Testovní postup pro dilatační účinek na kolaterální cévy

Samci psů rodu Bragle, každý o hmotnosti od 9 do 13 kg, se anestezují intravenózní injekcí 30 mg/kg pentobarbitalu a potom byl měřen systémový krevní tlak z levé arteria femoralis. Aby se měřil periferní krevní tlak pod okluzním místem arterie, byla zavedena kanyla do jedné větve cév levé thyroidální arterie. Levá arteria carotis byla uzavřena pomocí arteriální svorky na jednu minutu a byly měřeny krevní tlak právě před okluzí (P) a maximální pokles periferního krevního tlaku (ΔΡ). Potom byl aplikován testovní vzorek skrze polyethylenovou kanylu, zavedenou do véna femoralis. 5, 15, 30, 45 a 60 minut po aplikaci testovního vzorku byla levá arteria carotis okludována po každé na 1 minutu a opět byl měřen krevní tlak právě před okluzí (P') a maximální pokles periferního krevního tlaku (ΔΡ'). Účinek dilatující kolaterální cévy každého testovního vzorku (kolaterální index, Cl) byl vypočten podle následující rovnice:

Cl = 100 - (ΔΡ7 Ρ')χ100 /(ΔΡ/ P)

-34CZ 282529 B6

Všechny sloučeniny z přikladu 1, 19 a 23 byly testovány a všechny vykazovaly výborný dilatační účinek na kolaterální cévy v tomto testu.

Pokus 2

Dilatační účinek na kolaterální cévy po intraportální aplikaci

Užitá pokusná zvířata byla stejná jako v pokusu 1 a byla připravena stejně jako v tomto pokusu. Aby bylo možné aplikovat testovní vzorek intraportálně, byla provedena incise abdominální části podle mediánové linie a jedna větev cév mesenterické vény byla exponována. Polyethylenová kanyla (Atom Venouš Carheter, 2F) byla zavedena do vény ve směru krevního proudu. K vyšetření efektu prvého průchodu byl testovní vzorek nejprve aplikován intravenózně a jeho dilatační účinek na kolaterální cévy byl hodnocen v průběhu 60 minut. Po 2 až 3 hodinách byl identický vzorek aplikován intraportálně a byl hodnocen jeho dilatační účinek na kolaterální cévy v průběhu 60 minut.

Všechny sloučeniny z příkladů 1, 19 a 23 měly velmi dobrý dilatační účinek na kolaterální cévy při provádění tohoto pokusu.

Při provádění svrchu uvedeného pokusu 1 byly pro sloučeniny z příkladů 1, 19 a 23 získány pro dilatační účinek na kolaterální cévy výsledky, které jsou uvedeny v následující tabulce:

sloučenina Cl (60)* při dávce z příkladu č. 0,1 mg / kg

120

1917

2312 * Cl je průměrná hodnota pro index dilatačního účinku na kolaterální cévy v průběhu 60 minut.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I

R⁴ (I),

-35II kde

W znamená atom síiy nebo kyslíku, a

X znamená skupinu obecného vzorce -N(R¹)-, nebo

W znamená skupinu obecného vzorce -N(R’)~, a

X znamená atom síry nebo kyslíku,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž aryl v dále uvedeném významu je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku,

R² a R³, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, v němž arylová skupina v dále uvedeném významu je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl, v dále uvedeném významu, nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s aromatickým kruhem o 5 nebo 6 atomech v kruhu, v němž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a zbývající atomy v kruhu jsou atomy uhlíku, přičemž heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), nebo kondenzovaný kruhový systém, v němž je aromatická heterocyklická skupina ve svrchu uvedeném významu kondenzována s benzenovým kruhem,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž arylová skupina v dále uvedeném významu je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, a

A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jedním substituentem ze skupiny karboxyskupina, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a aryloxykarbonyl s arylovou částí v dále uvedeném významu, arylové skupiny obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v nejméně jednom aromatickém kruhu a jsou nesubstituované, nebo jsou substituovány nejméně jedním substituentem b) v dále uvedeném významu, substituenty a) se volí ze skupiny:

alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, kde R^a a R^b, stejné nebo různé znamenají vodík nabo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, a substituenty b) se volí ze skupiny:

alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu,

-36CZ 282529 B6 skupina obecného vzorce -NR^aR^b, kde R^a a R^b mají svrchu uvedený význam, hydroxyskupina a nitroskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
2. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1

R⁴ kde

W znamená atom síry,

X znamená skupinu obecného vzorce -N(R*) -,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž nesubstituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku,

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl v dále uvedeném významu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s aromatickým kruhem o 5 až 6 atomech v kruhu, z nichž jeden až tři atomy jsou heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, přičemž heterocyklická skupina je nesubstituovaná.

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž nesubstituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, a

A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina, aloxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylu a aryloxykarbonyl o celkem 7 až 11 atomech uhlíku, arylové skupiny ve svrchu uvedeném významu obsahují 6 až 10 atomů uhlíku, nejméně jeden aromatický kruh a jsou nesubstituovaná nebo jsou substituovány nejméně jedním subsituentem z dále uvedené skupiny substituentů b), substituenty ze skupiny b) se volí z následujících skupin akyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

-37CZ 282529 B6 alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina a nitroxyskupina.
3. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1

R⁴ kde

W znamená atom kyslíku, a

X znamená skupinu obecného vzorce -N(R‘)-,

R^l znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž nesubstituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku,

R² a R³, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, v němž nesubstituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl v dále uvedeném významu, nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku v aromatickém kruhu, z nichž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, přičemž heterocyklická skupina je nesubstituovaná,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž nesubstituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, a

A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylu, nebo aiyloxykarbonyl o celkem 7 až 11 atomech uhlíku, arylové skupiny obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu a jsou nesubstituované nebo jsou substituovány nejméně jedním substituentem b) v dále uvedeném významu, substituenty b) se volí ze skupiny

-38CZ Ž82529 B6 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o laž 6 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina a nitroskupina.
4. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 (I),

R⁴ kde

w znamená skupinu obecného vzorce -N(R¹)- a X znamená atom kyslíku nebo síry, R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž nesubstituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku,

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, v němž nesubstituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl v dále uvedeném výzamu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s aromatickým kruhem o 5 nebo 6 atomech v kruhu, z nichž jeden až tři atomy jsou heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, přičemž heterocyklická skupina je nesubstituovaná,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl, v němž nesubstituovaný aryl o 6 až 10 atomech uhlíku je substituentem na alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, a

A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylu nebo aryloxykarbonyl o celkem 7 až 11 atomech uhlíku,

-39CZ 282529 B6 arylové skupiny obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v nejméně jednom aromatickém kruhu a jsou nesubstituované nebojsou substituovány alespoň jedním substituentem b), substituenty b) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina a nitroskupina.
5. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž A znamená alkylenovou skupinu ve významu z nároku 2, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a/nebo alespoň jednou aryloxykarbonylovou skupinou s arylovou částí, definovanou v nároku 2, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 2.
6. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 2.
7. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž R² a R³, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, nebo znamenají uvedené symboly naftyl nebo pyridyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl, a ostatní symboly mají význam z nároku 2.
8. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 2.
9. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou karboxyskupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 2.
10. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž

R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl,

R²aR³, stejné nebo různé, znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

-40CZ 282529 B6 hydroxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina, dále mohou uvedené substituenty znamenat naftylovou skupinu, pyridyl, fuiyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou karboxyskupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, a

W a X mají význam, uvedený v nároku 2.
11. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž

R¹ znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl,

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny methyl, methoxyskupina, atom fluoru, chloru nebo hydroxyskupina, nebo znamenají pyridyl, furyl nebo thienyl,

R⁴ znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, a

WaX mají význam, uvedený v nároku 2.
12. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž

W znamená atom síry,

X znamená skupinu -NH-,

R² znamená atom vodíku nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny methyl, methoxyskupina a hydroxyskupina,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku, a

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku.
13. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž

W znamená atom síry,

X znamená skupinu -NH-,

R² znamená vodík, benzyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jednou methylovou skupinou a/nebo methoxyskupinou,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku, a

A znamená ethylenovou skupinu.
14. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž A znamená alkylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a/nebo nejméně jednou aryloxykarbonylovou skupinou s arylovou částí ve významu z nároku 3.
15. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 3.
16. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž R² a R³, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylalkyl s nesubstituovanou fenylovou částí a alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, naftylmethyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina, nebo znamenají naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 3.
17. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 3.
18. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou karboxyskupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 3.
19. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl,

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a nesubstituovanou fenylovou částí, naftylmethyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu a nitroxyskupina, dále naftyl nebo nesubstituovaný pyridyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou karboxyskupinou a/nebo alkoxykarbonylovou

-42CZ 282529 B6 skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, a

W a X mají význam, uvedený v nároku 3.
20. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž

R¹ znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl,

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl, benzyl, fenethyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny methyl, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru nebo hydroxyskupina, nebo znamenají pyridyl, furyl nebo thienyl,

R⁴ znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, a

W a X mají význam, uvedený v nároku 3.
21. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž

W znamená atom kyslíku,

X znamená skupinu -NH-,

R² znamená vodík, benzyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny methyl, methoxyskupina a hydroxyskupina,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku, a

A je alkylenová skupina o 2 až 4 atomech uhlíku.
22. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž

W znamená atom kyslíku,

X znamená skupinu -NH-,

R² znamená vodík, benzyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jednou methylovou skupinou a/nebo methoxyskupinou,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku, a

-43 CZ 282529 B6

A znamená methylenovou skupinu.
23. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž A znamená alkylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a/nebo nejméně jednou aryloxykarbonylovou skupinou s arylovou částí, definovanou v nároku 4, ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 4.
24. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž X znamená atom kyslíku a ostatní symboly mají význam z nároku 4.
25. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž X znamená atom síry a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 4.
26. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl a ostatní symboly mají význam z nároku 4.
27. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a nesubstituovanou fenylovou částí, naftylmethyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina, nebo znamenají naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 4.
28. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 4.
29. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou karboxylovou skupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 4.
30. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl,

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a nesubstituovanou fenylovou částí, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina, nebo znamenají naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl,

-44CZ 282529 B6

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl, A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou karboxyskupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, a WaX mají význam, uvedený v nároku 4.
31. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž

R¹ znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl,

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl, benzyl nebo fenethyl, který je nesubstituovaný, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny methyl, methoxyskupina, atom fluoru, chloru nebo hydroxyskupina, nebo znamenají pyridyl, furyl nebo thienyl,

R⁴ znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku,

WaX mají význam, uvedený v nároku 4.
32. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž

X znamená atom síry,

W znamená skupinu -NH-,

R² znamená atom vodíku, benzyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny methyl, methoxyskupina a hydroxyskupina,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku, a

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku.
33. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 v nichž A znamená alkylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a/nebo nejméně jednou aryloxykarbonylovou skupinou s arylovou částí ve významu z nároku 1 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.

-45 CZ 282529 B6
34. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ia

R¹ R⁴ kde

A, R^l, R², R³ a R⁴ mají význam, uvedený v nároku 1, a

X¹ znamená atom kyslíku nebo síry.
35. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny podle nároku 34, v nichž X¹ znamená atom kyslíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
36. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny podle nároku 34, v nichž X¹ znamená atom síry a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
37. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Ib (Ib),

R¹ R⁴ kde

A, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam, uvedený v nároku 1, a

X¹ znamená atom kyslíku nebo síry.
38. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny podle nároku 37, v nichž X’ znamená atom kyslíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
39. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny podle nároku 37, v nichž X¹ znamená atom síry a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.

-46CZ 282529 B6
40. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku I, v nichž R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
41. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R² a R³, stejné nebo různé, znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a fenylovou částí nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina, dále znamenají naftylmethyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina, nebo znamená naftyl nebo pyridyl, fúryl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl, vždy nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jednou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
42. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
43. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nejméně jednou karboxylovou skupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
44. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R¹ znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl,

R²aR³, stejné nebo různé, znamenají fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a fenylovou částí, substituovanou nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina, nebo znamenají pyridyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl, vždy substituovaný nejméně jednou alkylovou skuoinou o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenethyl, a

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo subtituovanou nejméně jednou karboxyskupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, a

W a X mají význam, uvedený v nároku 1.

-47CZ 282529 B6
45. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R¹ znamená vodík, methyl nebo benzyl,

R²aR³, stejné nebo různé, znamenají benzyl nebo fenethyl, substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny methyl, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru a hydroxyskupina,

R⁴ znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, a

WaX mají význam, uvedený v nároku 1.
46. Thiazolidinonové a oxazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

W znamená atom kyslíku nebo síry, a

X znamená skupinu -NH—, nebo

X znamená atom síry, a

W znamená skupinu -NH-,

R² znamená benzyl, substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny methyl, methoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku, a

A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku.
47. Thiazolidinonová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, N-(2-nitrooxyethyl)-2oxothiazolidin—4-karboxamid.
48. Thiazolidinonová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, N-(2-nitrooxyethyI)-5(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-karboxamid.
49. Thiazolidinonová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, N-(2-nitrooxyethyl)-5benzyl-2-oxothiazolidin—4-karboxamid.
50. Oxazolidinonová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, N-(2-nitrooxyethyl)-2oxooxazolidin-4-karboxamid.
51. Oxazolidinonová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, N-(2-nitrooxyethyl)-5(4-methoxyfenyl)-2-oxooxazolidin-4-karboxamid.

-48II

I
52. Oxazolidinonová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, N-(2-nitrooxyethyl)-5benzyl-2-oxooxazolidin-4-karboxamid.
53. Thiazolidinonová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, N-(2-nitrooxyethyl)-25 oxothiazolidin-5-karboxamid.
54. Thiazolidinonová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, N-(2-nitrooxyethyl)-4(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-karboxamid.

10
55. Farmaceutický prostředek pro léčení a profylaxi srdečních a cévních poruch nebo nedostatečnosti, vyznačující se tím, že jako účinnou složku pro dilataci koronárních cév obsahuje spolu s farmaceuticky přijatelým nosičem nebo ředidlem nejméně jednu thiazolidinonovou nebo oxazolidinonovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2, 5 až 13 a 47 až 49.
56. Farmaceutický prostředek pro léčení a profylaxi srdečních a cévních poruch nebo nedostatečnosti, vyznačující se tím, že jako účinnou složku pro dilataci koronárních cév obsahuje spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem nejméně jednu thiazolidinonovou nebo oxazolidinonovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, 14 až

20 22 a 50 až 52.
57. Farmaceutický prostředek pro léčení a profylaxi srdečních a cévních poruch nebo nedostatečnosti, vyznačující se tím, že jako účinnou složku pro dilataci koronárních cév obsahuje spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem nejméně jednu

25 thiazolidinonovou nebo oxazolidinonovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 4, 23 až 32, 53 a 54.
58. Farmaceutický prostředek pro léčení a profylaxi srdečních a cévních poruch nebo nedostatečnosti, vyznačující se tím, že jako účinnou složku pro dilataci koronárních

30 cév obsahuje spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem nejméně jednu thiazolidinonovou nebo oxazolidinonovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a 33 až 46.
59. Použití thiazolidinonových a oxazolidinonových sloučenin podle některého z nároků 2, 5 35 až 13 a 47 až 49 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a profylaxi srdečních a cévních poruch nebo nedostatečnosti.
60. Použití thiazolidinonových a oxazolidinonových sloučenin podle některého z nároků 3, 14až22a50až52 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a profylaxi srdečních

40 a cévních poruch nebo nedostatečnosti.
61. Použití thiazolidinonových a oxazolidinonových sloučenin podle některého z nároků 4, 23 až 32, 53 a 54, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a profylaxi srdečních a cévních poruch nebo nedostatečnosti.
62. Použití thiazolidinonových a oxazolidinonových sloučenin podle některého z nároků 1 a 33 až 46 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a profylaxi srdečních a cévních poruch nebo nedostatečnosti.

50
63. Způsob výroby thiazolidinonových a oxazolidinonových sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 2, 5 až 13 a 47 až 49, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

-49CZ 282529 B6 (Π), kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 2, nebo aktivní derivát této látky, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ

HN-A-OZ | (ΠΙ),

R⁴ kde

R⁴ a A mají význam, uvedený v nároku 2, a

Z znamená nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
64. Způsob výroby thiazolidinonových a oxazolidinonových sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 3, 14 až 22 a 50 až 52, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Π (Π), kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 3, nebo aktivní derivát této sloučeniny, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ

HN-A-OZ (III), kde

R⁴aA mají význam, uvedený v nároku 3, a

Z znamená nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

-50CZ 282529 B6
65. Způsob výroby thiazolidinonových a oxazolidinonových sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 4, 23 až 32, 53 a 54, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (Π), kde jednotlivé symboly mají význam, uvedené v nároku 4, nebo aktivní derivát této sloučeniny, se sloučeninou,obecného vzorce III

HN-A-OZ

I

R⁴ (ΠΙ), kde

R⁴ a A mají význam, uvedený v nároku 4, a

Z znamená nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
66. Způsob výroby thiazolidinonových a oxazolidinonových sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 a 33 až 46, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Π kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, nebo aktivní derivát této sloučeniny, se sloučeninou obecného vzorce III

HN-A-OZ

R⁴ (III), kde

R⁴ a A mají význam, uvedený v nároku 1, a

-51 CZ 282529 B6 (IV),

Z znamená atom vodíku nebo nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě, že Z znamená atom vodíku, nitruje sloučenina obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě se výsledný produkt převede na sůl, a v případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž A znamená alkylenovnu skupinu, substituovanou alespoň jednou karboxylovou skupinou, převede se popřípadě tento produkt na farmaceuticky přijatelnnu sůl, nebo se esterifíkuje na sloučeninu vzorce I, v němž A znamená alkylenovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou nebo aryloxykarbonylovou skupinou ve významu z nároku 4.

Konec dokumentu