DE3033169A1 - 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide - Google Patents
3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxideInfo
- Publication number
- DE3033169A1 DE3033169A1 DE19803033169 DE3033169A DE3033169A1 DE 3033169 A1 DE3033169 A1 DE 3033169A1 DE 19803033169 DE19803033169 DE 19803033169 DE 3033169 A DE3033169 A DE 3033169A DE 3033169 A1 DE3033169 A1 DE 3033169A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- amino
- thiadiazole
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
PATENTANWÄLTE
J. REITSTÖTTER
W. BUNTE (1938-1976)
DR. ING.
W. KINZEBACH
K. P. HÖLLER
TELEFON: (08Θ) 37ΘΒ83
TELEXi B21B208 ISAR D
München, 3.September 1980 M/21 207
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue
New York, N.Y.10022 USA
3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazoi-1-oxide und -1,1-dioxide
130012/0841
-ίο-
Burimamid (Ha) war der erste klinisch wirksame Hg-Rezeptorantagonist.
Er verhindert "bei Mensch und Tier die Magensekretion, jedoch wird er oral nur wenig absorbiert.
(II)
; R =H, Z=CH2, X=S Burimamid
; R =CH3, Z=S, X=S Metiamid
; R =CH3, Z=s, X=NCN Cimetidin
Metiamid (ITb), ein später eingesetzter Hp-Antagonist, ist
wirksamer als Burimamid und ist beim Mensch oral aktiv. Die klinische Verwertbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität
(Agranulozytose) begrenzt. Cimetidin (lic) ist ein genauso wirksamer Hp-Antagonist wie Metiamid, ohne jedoch Agranulozytose
hervorzurufen und ist kürzlich als Antiuleusmittel vertrieben worden. Die Halbwertzeit von Cimetidin ist verhältnismäßig
kurz. Dadurch wird es nötig, mehrfach täglich
130012/0841
-2Θ -
- M-
Tabletten mit Dosiseinheiten von 200 Ms 300 mg in einer therapeutisch festgelegten Form zu verabreichen. Es besteht
somit ein Bedarf an Antiulcrusmitteln, die länger wirken
und/oder wirksamer sind als Cimetidin.
Die Erfindung betrifft Histamin-IL,-Antagonisten, die wirksame
Inhibitoren für die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier sind. Sie sind nützlich zur Behandlung von peptischem
Ulsus und haben die allgemeine Formel
A—n_a_ j zfrrr ι mti" Λ ι
RX
wobei ρ für 1 oder 2 steht
R1 Hydroxy oder NR2R3 ist,
2 3
R und R-^ jeweils und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy-(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di-(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A'-(CH2)m,Z'(CHg)n,-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl sind, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, die un-
R und R-^ jeweils und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy-(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di-(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A'-(CH2)m,Z'(CHg)n,-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl sind, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, die un-
130012/0841
- .34 -
abhängig voneinander ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl,
Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di-
2 3 (niedrig)alkylamino, enthalten kann, wobei R und R nicht
beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl,
Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy,
(Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder
A^(CHg)1111Z' (CHp) ,- sein..können oder R und R zusammen
-CH2CH2X(CH2)r- sein können,
r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist, X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4 ist, wobei, wenn
r für 1 steht, X für Methylen steht , R4 Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl,
(Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist, m und m1 jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von
Null bis einschließlich 2 sind,
η und n' jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von
2 bis einschließlich 4 sind,
Z und Z' jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff
oder Methylen sind,
A und A1 jeweils unabhängig voneinander· Phenyl, Imidazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind,
wobei A und A' unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent
ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl,
Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy,
-(CH9) N=C und -(CH9) NR5R6
^4
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino,
Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
130012/0841
m/21 207 3033163
q eine ganze Zahl von O bis einschließlich 6 ist, jedes IP
unabhängig voneinander wie oben definiert ist oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können, und
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl
oder Phenyl sind, unter der Voraussetzung, daß R^ und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl
■5 6
sein können, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder
Homopiperidino sein können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und Zwischenstufen für die Herstellung
der Verbindungen der Formel I.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomeren, optischen Isomeren und
zwitterionischen Formen der Verbindungen der Formel I sowie Mischungen davon* Wie im folgenden und in den Ansprüchen
verwendet bedeuten die Ausdrücke "(Niedrig)alkyl",
"(Niedrig)alkenyl", "(Niedrig)alkinyl","(Niedrig)alkoxy"
und "(Niedrig)alkylthio" im weitesten Sinne gerad- oder verzweigtkettige
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise
enthalten diese Gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck
"nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt
nicht nur Säureadditionssalze, sondern auch Alkali-und
■Erdalkalisalze. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen
der Formel I Metallsalze, wie Kalium-, Natrium- und Calciumsalze bilden. Es wird angenommen, daß diese Salze
130012/0841
durch Entfernung eines Protons von der Hydroxygruppe (wenn
R Hydroxy ist) oder von einem der Stickstoffatome, die dem Thiadiazolring "benachbart sind, gebildet werden. Dies ist je
doch nur eine Annahme und begrenzt in keiner Weise die Erfindung
.
In den Verbindungen der Formel I sind A und A1 unabhängig
voneinander und vorzugsweise gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Thiadiazolyl-,
Oxadiazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylringe. Insbesondere
sind A und A* unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-,
Thienyl- oder Pyridylringe. Insbesondere bevorzugte A und A1
G-ruppen sind Guanidino-substituierte Thiazolyl— di(niedrig)-alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte
(und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Furyl-, (niedrig)alkylsubstituierte
(und insbesondere methylsubstituierte) Imidazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte
(und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Thiazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkylsubstituierte
(und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte)
Phenyl- und di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkylsubstituierte
(und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte)
Thienyleinheiten.
Vorzugsweise ist m gleich 1 und η 2 oder 3. X ist vorzugsweise
Schwefel, Sauerstoff oder Methylen (und insbesondere Schwefel oder Sauerstoff). R ist vorzugsweise
NR R , wobei R und R vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl,
(Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
A'-iCHg) ,Z'(CH2) ι-. In besonders bevorzugten Ausführungsformen
sind R2 und R^ beide Wasserstoff oder Methyl.
Bei anderen besonders bevorzugten Ausführungsformen sind
130012/0841
m/21 207 3033163
R Wasserstoff und Έ? Wasserstoff, (Niedrig)alkyl (insbesondere
Methyl, Äthyl oder Propyl), (Niedrig)alkenyl (insbesondere 2-Propenyl), (Niedrig)alkrnyl (insbesondere 2-Propinyl)
oder A'-(CH2)m,Z'(CH2) t-» wobei m' vorzugsweise
Null oder 1 ist, n' vorzugsweise 2 oder 3 ist, Z! vorzugsweise
Schwefel oder Sauerstoff ist und A1 vorzugsweise ein substituierter Thiazolyl-, Phenyl- oder Furylring (und
insbesondere guanidinosubstituiertes Thiazolyl oder dimethylaminomethylsubstituiertes
Phenyl oder Furyl) ist.
Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise geht man dabei
von der Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
•7
aus, wobei E. eine leicht abspaltbare Gruppe wie Halogen, Phenoxy,
substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenyl thio,
Alkoxy, Alkylthio und ähnliches ist. Geeignete Abgangsgruppen
sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise ist R' (Niedrig)alkoxy (insbesondere Methoxy).
Die Ausgangssubstanzen der Formel II, wobei ρ 2 ist und R' jeweils Chlor, Methoxy oder Äthoxy ist, sind gut bekannt.
Ihre Herstellung wird im J.Org.Chem. 40, 2743 (1975)
beschrieben. Die Ausgangssubstanzen der Formel II, wobei ρ
2 ist und R7 jeweils Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio,
substituiertes Phenoxy oder substituiertes Phenylthio (Verbindungen der Formel IV und V) ist, können durch
130012/0841
Umsetzung der DiChlorverbindung der Formel III mit dem geeigneten
Alkanol, Alkylthiol, Phenol, Thiophenol, substituierten
Phenol oder substituierten Thiophenol hergestellt werden, so daß die entsprechende Verbindung der Formel IV
oder V erhalten wird, wobei R Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Dies ist im folgenden dargestellt:
O2
H N
R8O7 \»·
IV
O2
III N N
W //
R8S SR8
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Dimethylformamid oder ähnlichem durchgeführt
ρ Q
Wenn der Reaktant E OH oder R SH eine Flüssigkeit ist, z.B.
Methanol, Äthanol, Äthylmercaptan oder Thiophenol, wird die Umsetzung in einem Überschuß dieses Reaktanten als lösungsmittel
durchgeführt. Entsprechende Ausgangssubstanzen der
Formel II, bei der ρ für 1 steht (Verbindungen der Formel VII und VIII), können in derselben Art aus der Verbindung
der Formel II, bei der R^ jeweils Chlor ist (Verbindung VI),
130012/0841
- 86 -
hergestellt werden.
R8O
\ H
R8S SR8
VIII
Die Verbindung VI ist eine neue Verbindung. Sie kann jedoch aus der bekannten Verbindung 3>4-Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[hergestellt gemäß dem Verfahren der Org.Prep.Proced., 1» 255 (1969)J gemäß demselben Verfahren hergestellt werden,
das zur Herstellung der Verbindung der Formel III aus 3>4-Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
benutzt wurde [vgl. J.Org.Chem., 40, 2743 (1975)J. Die Ausgangssubstanzen der
Formeln VII und VIII sind neue Verbindungen und nicht zuvor in der Literatur beschrieben.
In alternativer Weise können die Ausgangssubstanzen der
Formel IV und VII durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Oxaldiimidesters der Formel IX mit SCl2 oder
SpCIp in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
130012/084 1
hergestellt werden, so daß das entsprechend 3,4-disubstituierte
1,2,5-Thiadiazol der Formel X erhalten wird, das
dann zu dem entsprechenden 1-Oxid der Formel VII oder
1,1-Dioxid der Formel IY oxidiert wird.
R8O OR8 p8 np8
ix if.
Verbindung IV
Oxaldiimidester der Formel IX, bei denen R für Methyl,
Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und n-Pentyl steht,
sind gut bekannt. Ihre Herstellung wird in Chem.Ber., 107, 3121 (1974), beschrieben. Entsprechende Verbindungen, bei
denen R für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Niedrig)-alkyl,
(Niedrig)alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert ist,
können durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel X, bei denen R8 für Methyl oder Äthyl
steht, sind in J.Org.Chem., 40, 2749 (1975) beschrieben.
In der Literatur wird berichtet, daß der 1,2,5-Thiadiazolkern
leicht oxidiert werden kann, daß die Oxidation des Thiadiazols mit Persäuren gewöhnlich von einer Zerstörung
des Ringes und der Bildung eines Sulfations begleitet wird und daß Versuche zur Herstellung des 1,2,5-Thiadiazol-1,1-dioxids
durch Oxidation des Stammringes mit Peressigsäure zur Ringspaltung führte. Es wurde nun überraschend gefunden,
daß die 3,4-disubstituierten1,2,5-Thiadiazol-1-oxide
der Formel VII und die 1,1-Dioxide der Formel IV leicht und
130012/0841
M/21 207
in guten Ausbeuten durch Oxidation des entsprechend 3>4-disubstituierten
1,2,5-Ihiadiazols der Formel X mit einer Per
säure, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Chloroform, hergestellt werden können. Die Herstellung des 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxids wird in
Beispiel 4, Stufe A, gezeigt. Die Herstellung des entsprechenden 1,1-Dioxids wird unten gezeigt.
Verfahren Nr.1
3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (1,48 g,
10,1 mMol) [hergestellt gemäß dem in J.Org.Chem., 40, 2749 ' (1975) beschriebenen Verfahren] in 20 ml Chloroform wird
innerhalb von 1 Minute zu einer gerührten Lösung von
m-Ch"lorpefbenzoesäure (4,11 g, 20,3 mMol, Gehalt 85 %) in
60 ml Chloroform gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung am Rückfluß 8 Std. lang erhitzt und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und
Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt und filtriert, was 1,03 g Produkt ergab. Umkristallisation aus
Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200-2G2°C.
10,1 mMol) [hergestellt gemäß dem in J.Org.Chem., 40, 2749 ' (1975) beschriebenen Verfahren] in 20 ml Chloroform wird
innerhalb von 1 Minute zu einer gerührten Lösung von
m-Ch"lorpefbenzoesäure (4,11 g, 20,3 mMol, Gehalt 85 %) in
60 ml Chloroform gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung am Rückfluß 8 Std. lang erhitzt und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und
Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt und filtriert, was 1,03 g Produkt ergab. Umkristallisation aus
Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200-2G2°C.
Analyse C71H^N0O-S:
J 4 6 2 4
J 4 6 2 4
CHNS
ber.: 26,97 3,39 15,72 18,00
gef.: 26,82 3,18 16,09 18,00
gef.: 26,82 3,18 16,09 18,00
Es wurde nun gefunden, daß ein besonders elegantes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VII darin besteht,
daß man in einer Einstufenreaktion eine Verbindung-
130012/0841
der Formel IX direkt mit Thionylchlorid umsetzt.
or*
IX VII
Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel» wie Methylenchlorid, Chloroform oder ähnlichem durchgeführt.
Obwohl die Umsetzung ohne die Zugabe einer Base zur Neutralisation der Säure durchgeführt werden kann, werden
vorzugsweise zwei Äquivalente einer Base zur Entfernung des HOl, das bei der Umsetzung gebildet wird, hinzugegeben. Es
werden dadurch höhere Ausbeuten der Verbindung VII erhalten. Geeignete Basen sind z.B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin
und ähnliche. Dieses Verfahren weist nicht nur eine Stufe weniger auf, sondern ist auch wirtschaftlicher, da die Verwendung
von teuren Oxidierungsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure, vermieden wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur
von ungefähr -20° bis ungefähr 250C, vorzugsweise bei
ungefähr 0° bis ungefähr 100C, durchgeführt werden. Verfahren
Nr.2 zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel VII,
bei der R für Methyl steht, gemäß diesem Verfahren.
130012/0841
3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von Dimethyloxaldiimidat (4,0 g, 34,5 mMol) und
Pyridin (5»71 ml» 5»58 g, 70,6 mMol) in 8 ml CH2Cl2 wurden
tropfenweise unter Stickstoffstrom so schnell zu einer kalten Lösung von Thionylchlorid (2,61 ml, 4,25 g, 34»7 mMol)
in 18 ml CH2Cl2 gegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen
0 und 150C blieb. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 11 ml wäßrigem O,O55n HCl gewaschen.-Die wäßrige Phase wurde zweimal mit
20 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigte organische Phase
getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Isopropylalkohol
umkristallisiert, was 3,0 g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 137 bis 1390C.
Die Verbindungen der Formel I können aus der Verbindung der Formel II nach verschiedenen alternativen Reaktionsschemata
über verschiedenen Klassen von neuen Zwischenstufen hergestellt werden.
13001 2/08
M/21 207
REAKIIONSSCHEMA 1
3033163
Verbindung A(CH-) Z(CH-) NHn
*· πι ί η 2
II \
R9H
A (CH2
(O)
R9H
XI
(0)
J\ 9
R' R
XII
A (CH2)mZ (CH2JnNH R"
Ia
Im Reaktionsschema 1 kann R9 -NR2R5 oder -NH(CH2)n,Z'(CH2)m,A1
sein. Wenn A!, Z', m1 und n1 dieselben sind wie A, Z, m und n,
kann die Umsetzung natürlich in einer Stufe durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit zwei Äquivalenten von
A(CH2)mZ(CH2) M2 durchgeführt werden. Die Zwischenstufen
der Formel XI sind alle neu. Die Zwischenstufen der Formel
XII sind neu mit Ausnahme der Verbindung, bei der ρ für 2,
7 Q
R für Methoxy und R für Morpholino steht. Diese Verbindung
wurde im J.Org.Chem., 40» 2743 (1975) beschrieben. Die Umsetzungen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel
130012/0841
M/21 207 ' '
durchgeführt. Geeigneterweise wird Methanol verwendet. Die
Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die meisten Ausgangssubstanzen sind verhältnismäßig reaktiv und vorzugsweise
wird daher die Umsetzung bei einer Temperatur unter Raumtemperatur, z.B. 0 bis 100C, durchgeführt. Mit den weni
ger reaktiven Verbindungen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Manchmal ist es wünschenswert, um
die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen, die Temperatur der Reaktionsmischung zu erhöhen (z.B. auf 50 bis 600C).
REAKTIONSSCHEMA 2
(O)
Verbindung A(CH-,) Z(CH7) NH-, ν ν
. * η-2>
\\ j ΧΙ
A(CH,) Z(CHn) NH R7
MOH
A(CH2J1nZ
Ib
130012/0841
M/21 207
Im Reaktionsschema 2 steht M für ein Metallkation, vorzugsweise für K+, Li+ oder Na+. Die Umsetzungsbedingungen und
die Lösungsmittel sind dieselben wie für das Reaktions schema 1 Alle Zwischenstufen der Eormel XI sind neue Verbindungen.
REAKTIONSSCHEMA 3
Verbindung
II
10T
10T
R1VH
(O)
HS(CH2)nNH2
(O) ρ
N N
W //
--„-a-
HS(CH-) NH
XIII
HS(CH-JnNH,
R10H
(O) ρ
/S\
N N
HS(CH-) NH
ζ η
ζ η
XV
,10
A(CH2)mX
A (CH-) S(CH-) NH" R10
Zm 2 η
130012/0841
XIV
Im Reaktionsschema 3 steht R10- für -NE E^ oder
-NH(0H2)n,Z'(CH2)m,Al und X für eine gewöhnliche Abgangsgruppe. Geeignete Abgangsgruppen sind z.B. Fluor, Chlor,
Brom, Jod, -0,SR11, wobei R11 für (Niedrig)alkyl [z.B. Methansulf
onat], Aryl oder substituiertes Aryl [z.B. Benzolsulfonat,
p-Bromuenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat] steht, 0,SF,
Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Wirtschaftlichkeitsgründen
wird eine Verbindung, bei der X für Chlor steht, vorzugsweise verwendet. Die Umsetzungsbedingungen für die Herstellung
der Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV sind dieselben, die für das Reaktionsschema 1 beschrieben wurden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit A(CILj)1nX
kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Aceton oder ähnlichem durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder
Isopropanol, durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von ungefähr
bis ungefähr 2000C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Umsetzung langsam, während hohe Temperaturen
normalerweise aufgrund von Zersetzung und der Bildung von Nebenprodukten zu weniger reinen Produkten führen. Normalerweise
wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit
A(CB^)111X zur Herstellung der Verbindung der Formel Ic wird
vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die die Umsetzung erleichtert, da sie als Säureakzeptor wirkt. Geeignete
Basen sind z.B. NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natriumäthoxid und ähnliche. Wenn X für
Hydroxyl steht, wird die Umsetzung in einer konzentrierten Mineralsäure, z.B. HCl (s. Beispiel 25), durchgeführt. Alle
Zwischenstufen der Formel XIII, XIV und XV sind neue Verbindungen.
130012/0841
In einer erfindungsgemäß· bevorzugten Ausführungsform haben
die Verbindungen der Formel I die Struktur
(O)p
CId)
A-(CH-) Z(CH-) NH' NR2R3
wobei ρ 1 oder 2 ist,
2 3
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)aiii nyl, Cyclo-(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, A1^-(CH9L11Z'(CH0) ,-, Phenyl (niedrig) alkyl oder 3.4-
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)aiii nyl, Cyclo-(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, A1^-(CH9L11Z'(CH0) ,-, Phenyl (niedrig) alkyl oder 3.4-
<— m c- η p
Methylendioxybenzyl sind, unter der Voraussetzung, daß R
und R5 nicht beide A'-(CH2)m,Z'(CHg)n,- sind,
m und mT jeweils unabhängig voneinander Null oder 1 sind,
η und nT jeweils unabhängig voneinander 2 oder 3 sind,
Z und Zf jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff
oder Methylen sind,
A und A1 jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl,
Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind, unter der
Voraussetzung, daß A und A' unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste
Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)aikyl,
• NHR4
-N=C und -CH2NR5R6,
^4
und der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)-alkyl, jedes R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff
oder (Niedrig)alkyl, oder die beiden R -Gruppen zusammen
Äthylen sein können, und
R5 und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(Niedrig)alkyl, oder R und R zusammen mit dem Stickstoff-
130012/0841
M/21 207 30331
atom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder
Homopiperidino sein können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen AusfUhrungsform
besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
rO-
2 wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R und R
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl, oder, wenn R Wasserstoff ist, R-^ auch (Niedrig)-alkenyl,
(Niedrig)alkinyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)
alkyl (niedrig) alkyl, Pyridylmethyl oder
sein kann, und R ^ Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat
oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungs-
130012/0841
m/21 207 303316:
- 3? -3g-
form besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
4 wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, jedes R
jeweils und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können und
2 ^
R und R^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder
R und R^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(Niedrig)alkyl, oder, wenn R Wasserstoff ist, R^ auch
(Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Pyridylmethyl,
(Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Pyridylmethyl,
oder -
sein kann, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur
130012/0841
• --58 -
- 39-
N- (Ig)
NR2R3
ρ wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R und
R^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)·
alkyl sind, oder, wenn R2 Wasserstoff ist, R-5 auch (Niedrig)·
alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
R13
sein kann, und R^ Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein
nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat,
Solvat oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
R13
H^ ^N (Ih)
R2R3
130012/0841
£9
wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R und Br jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)
alkyl sind, oder, wenn R2 Wasserstoff ist, R^ auch (Niedrig)
alkenyl, (Niedrig)alkjnyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Pyridylmethyl,
3,4-Methylendioxybenzyl oder
-CH2CH2SCH2
1 *i
sein kann, und R^ Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
sein kann, und R^ Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer weiteren bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
CH2SCH2CH2NH
2 "^
wobei ρ 1 oder 2 ist und R und R^ jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn R2 Wasserstoff ist, R5 auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl
oder
130012/0841
M/21 207
CH.
-CH-CH., SC
2CH2SCH2
'Si
sein kann, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer weiteren bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
(Id)
NR2R3
wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R und R-5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)
alkyl sind, oder, wenn.R Wasserstoff ist, R* auch (Niedrig)
alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
-CH-CH-ZCH--
Δ δ 2
Δ δ 2
sein kann, und R^ und R jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat
oder N-Oxid davon»
1 30012/0841
ORIGINAL. INSPECTED
In einer weiteren bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungs form besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
wobei ρ 1 oder 2 ist, R und R^ jeweils unabhängig voneinan
der Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn R
Wasserstoff ist, R3 auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl
oder
sein kann, und R^ und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff
oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn R^ Wasserstoff
ist, R auch (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl sein
kann, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder
Homopiperidino sein können, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid
davon.
Die besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen
sind
130012/0841
M/21 207 - - ■ . -
a) 3-{2-[(5-Dimethylmainomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino
}-4-methylamino-1 ,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid,
b) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1
,2,5-thiadiazol-1 -oxid,
c) 3-(2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino3-4-äthylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
d) 3-{2- [ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino
5-4-(n-propyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1
,1-dioxid,
e) 3-Allylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl
thio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
f) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino'}
-4- (2-prop i nyl) -amino-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
g) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
h) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
i) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl)-2-furyl)-methylthio]-äthylaminoJ-4-dimethylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
j) 3-{4-(5-Dimethylamino-2-furyl)-butylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
1 30012/0841
H/21 2C7
k) 3,4-Bis-Ϊ2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino5-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
1) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylaminoJ-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
m) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
n) 3-ί2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-{2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino5
1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
o) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
p) 3-ί 2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
q) 3-f 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio1-äthylamino}-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
r) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthiο]-äthylamino
3-4-äthylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid,
s) 3-{2-[(5-Methylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino
}-4-methylamino-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
t) 3-Amino-4-{2-[(-2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
u) 3-Benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino>-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
130012/0841
v) 3-{2-[(3-[Dimethylaminomethyl}-phenyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1f2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
w) 3-Amino-4-{2-[(3-i dimethylaminomethyl}-phenyl)-methylthio]-äthylamino5-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
x) 3-i 2- [ (S-Dimethylaminomethyl^-thienyl) -methyl thio] äthylamino}-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-i-oxid,
y) 3-Amino-4-{4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-butylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
z) 3-Amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
aa) 3-Butylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
bb) 3-Cyclopropylmethyl-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
cc) 3-i2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-[(2-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
dd) 3-Amino-4-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
ee) 4-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino3-3-(i-propylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
130012/0841
-hi-
ff) 3-ί 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
gg) 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino]
-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
hh) 3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
ii) 3-Benzylamino-4-f2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
Jd) 4-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-3-(3-pyridyl)-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
kk) 3-[2-[(2-i2,3-Dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-Amino-4-{2-[(2-{ 2,3-dimethylguanidino3-thiazol-4-yl)
methylthio]-äthylamino3-1 ,2,5-thiadiazol-i-oxid,
mm) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
nn) 3-i2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-4-[(2-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
oo) 3,4-Bi s-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
130012/0841
- 1*6 -
pp) 3-Amino-4- i'2- [ (2-{ 2-methylguanidino3 -thiazol-4-yl) methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
qq) 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
rr) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino ]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
ss) 3-(2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-4-äthylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
tt) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino ] 1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid,
uu) 3-f2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}-4-[(4-pyridyl)-methylamino]-1
,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Ausgangssubstanzen mit der Formel
N N (Ha)
7' N R7
7
wobei jedes R' eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio und Phenoxy oder Phenylthio ist, die gewünschtenfalls einen oder zwei Substituenten ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel Ha ist jedes R' (Niedrig)alkoxy,
wobei jedes R' eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio und Phenoxy oder Phenylthio ist, die gewünschtenfalls einen oder zwei Substituenten ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel Ha ist jedes R' (Niedrig)alkoxy,
130012/0841
Phenoxy oder substituiertes Phenoxy. Besonders bevorzugt ist
7
jedes R Methoxy.
jedes R Methoxy.
Die Erfindung betrifft ferner neue Zwischenstufen der Formel
(xvi)
wobei ρ 1 oder 2 ist,
R' eine Abgangsgruppe ist, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)-alkoxy,
(Niedrig)alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy und substituiertes Phenylthio, wobei der Phenylring
einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro enthalten kann, und
R12 A(CH2)mZ(CH2)nNH-, R2R3N- oder HS(CH2)nNH- ist, wobei
R und r3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl,
Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy-(niedrig)alkyl,
(Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl,
Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl,
Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl,
Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl,
Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl,
Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di-(niedrig)alkylamino,
2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl,
Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino,
A^(CHg)1111Z1 (CH2)n,-, Phenyl, Phenyl (niedrig) alkyl, substituiertes
Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl sind, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten,
130012/0841
-W-
ausgewählt jeweils unabhängig voneinander aus (Niedrig)alkyl,
Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten,
ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung,
daß R und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl,
Phenyl, substistuiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino,
Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano,
Amidino, (Niedrig) alkyl amidino oder A1^CH9),,, tZ' (CH9)„ ,-sind,
oder R und R zusammen -CH2CH2X(CH2)r~ sein können,
r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist, X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R^ ist,
unter der Voraussetzung, daß, wenn ρ 2 ist und R' Methoxy
2 "5
ist, R und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden
sind, nicht Morpholino sein können, und daß, wenn r 1 ist, X Methylen ist,
R^ Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl,
(Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist, m und m1 jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von
Null bis einschließlich 2 sind,
η und n' jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 sind,
Z und Z1 jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff
oder Methylen sind,
A und A' jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind,
unter der Voraussetzung, daß A und A1 unabhängig voneinander
einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl,
(Niedrig)alkoxy,
-(CH9) N=C und -(CH9) NR5R6 ,
c α >
Λ <- 1
130012/0841
NHR4
- 50-
und der zweite Substituent ausgewählt unter (Niedrig)alkyl,
Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und
(Niedrig)alkoxy,
q eine ganze Zahl von 0 "bis einschließlich 6 ist,
jedes IT" unabhängig voneinander wie oben definiert ist,
oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können, und Ir und R jeweils unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl
oder Phenyl sind, unter der Voraussetzung, daß R3 und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl
c 6
sein können, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino sind,
oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
sein können, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino sind,
oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel XVI steht R12 für A(CH2)mZ(GH2)nNH-, wobei
A Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder
Pyridyl ist, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt wird
unter (Niedrig)alkyl,
..NHR4
-N=C und -CH2NR5R6,
-N=C und -CH2NR5R6,
^ NHR4
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl; Z ist Schwefel, Sauerstoff oder Methylen;
m ist Null oder 1, η ist 2 oder 3, jedes R ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder die beiden
R -Gruppen können zusammen Äthylen sein, R5 und R sind
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl, oder R^ und R können zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homo-
130012/0841
M/21 207
piperidino sein, und R ist (Niedrig)alkoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel XVI steht R12 für R2R3N-, wobei R2 und R3
jeweils unabhängig voneinander .Wasserstoff, (Niedrig)alkyl,
(Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl-(niedrig)alkyl,
Pyridyl(niedrig)alkyl, A1-(CH2)m,Z'(CH2)n,-,
Phenyl(niedrig)alkyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl sind, un-
2 3 ter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide
A'-(CH2)mtZ' (CH2) ,- sein können', m1 ist Null oder 1,
n' ist 2 oder 3, Z' ist Schwefel, Sauerstoff oder Methylen, A! ist Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Euryl, Thienyl oder
Pyridyl, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter
(Niedrig)alkyl,
/NHR4
-N=C und -CH2NR5R6,
-N=C und -CH2NR5R6,
^-NHR4
jedes R4 ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl,
oder die beiden R-Gruppen können zusammen Äthylen sein, Έτ und R sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(Niedrig)alkyl, oder R^ und R können zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino
sein, und R ist (Niedrig)alkoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel XVI steht R12 für HS(CH9) NH-, wobei η eine ganze
Zahl von 2 bis 4 und R (Niedrig)alkoxy ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel XVI steht R12 für
130012/0841
M/21 207
CH2ZCH2CH2NH-
1 "5 wobei Z Schwefel oder Methylen ist und R Wasserstoff oder
Methyl ist und R (Niedrig)alkoxy ist.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der
12 Verbindungen der formel XVI steht R für
H2ZCH2CH2NH-
wobei Z Schwefel oder Methylen ist, jedes R^" unabhängig von-
einander Wasserstoff oder Methyl ist oder die beiden R Gruppen
zusammen Äthylen sein.können und R' (Niedrig)alkoxy ist.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der
12 Verbindungen der Formel XVI steht R für
130012/0841
M/21 207
Sl
wobei R^ Wasserstoff oder Methyl ist, Z Schwefel oder
Methylen ist und R' (Niedrig)alkoxy ist.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der
12 Verbindungen der Formel XVI steht R für
R13
H3C
43-
NCHn—^« v
CHnZCHnCHnNH-
11^
wobei R-^ Wasserstoff oder Methyl ist, Z Schwefel oder
wobei R-^ Wasserstoff oder Methyl ist, Z Schwefel oder
Methylen ist und R (Niedrig)alkoxy ist.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der
12 Verbindungen der Eormel XVI steht R für
ZCH-CH0NH-
wobei R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff
oder (Niedrig)alkyl sind, Z Schwefel oder Methylen ist und
R (Niedrig)alkoxy ist.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform
12 der Verbindungen der Formel XVI steht R für
R5
130012/0841
wobei R^ und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff
oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn B. Wasserstoff ist,
R auch (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl sein kann,
oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder Homopiperidino sein können, und R (Niedrig)alkoxy ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
(O) ρ
wobei ρ 1 oder 2 ist,
η eine ganze Zahl von 2 bis 4 einschließlich ist,
2 3
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy-(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig) alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl; Cyano, Cyano(niedrig)-alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, k1-(GR2)^1Z'(CH2)n,-Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl sind, wobei der Phenyl-
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy-(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig) alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl; Cyano, Cyano(niedrig)-alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, k1-(GR2)^1Z'(CH2)n,-Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl sind, wobei der Phenyl-
130012/0841
- £4 - Sjf-
ring einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy
und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter
Methylendioxy, Trifluormethyl und Bi(niedrig)alkylamino,
2 3 enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R und R nicht
beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy,
(Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder
ρ -z
A'-(CH2) ,Z1(CHp) ,- sein können, oder R und R zusammen
-CH2CH2X(CH2)r- sein können,
r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist, X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R ist, unter der
Voraussetzung, daß, wenn r 1 ist, X Methylen ist, R4" Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkrnyl,
(Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist, in' eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 ist,
n1 eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist,
Z1 Schwefel, Sauerstoff oder Methylen ist,
A1 Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl,
Thienyl oder Pyridyl ist, unter der Voraussetzung, daß A' einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der
erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl,
(Niedrig)alkoxy,
-(CH0) N=C und -(CH9) NR5R6 ,
^ NHR4
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino,
■Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy, q eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 6 ist,
jedes R unabhängig voneinander wie oben definiert ist, oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können,
130012/0841
M/21 207
- 95 -
-Si-
und Έτ und R unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl,
(Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)-alkyl
oder Phenyl sind, unter der Voraussetzung, daß B. und
R beide nicht Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl sein können,
oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino
sein können, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbin-
2 3 düngen der Formel XVII sind R und R jeweils unabhängig
voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl,
(Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl-(niedrig)alkyl,
Phenyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)-alkyl,
3,4-Methylendioxybenzyl oder A1 (OHo)-Z1 (CH9)-, ,-t
unter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide Af-(CH2)mtZ'(0Η2)η,- sein können; m1 ist eine ganze Zahl
von Null bis einschließlich 2, η und nf sind jeweils unabhängig
voneinander eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4» Z' ist Schwefel, Sauerstoff oder Methylen, A! ist
Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl,
wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)-alkyl,
^NH2
-N=C und -CH2NR5R6 ,
NH2
NH2
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, und R und R sind jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindun-
130012/0841
2 ^ gen der Formel XVII steht η für 2, R und Ir sind jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)allri nyl und
Phenyl(niedrig)alkyl, oder, wenn R Wasserstoff ist, kann
5
R13 XCH,
N "H2
„13
CH2N
CH3
-CH2CH2SCH2—((^ y>— CH2N
R13
CH3
I C H
\J.
/ N oder
130012/0841
- 5T -
sein, wobei Z Schwefel oder Methylen und R Wasserstoff
oder Methyl ist.
Der hier verwendete Ausdruck "nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliche Salz" meinte das Salz der Verbindung der Formel
I mit einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure. Solche Säuren
sind gut bekannt und sind u.a. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamid-, Phosphor-, Salpeter-,
Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-,
Äthandisulfon-, Benzolsulf on-, Essig-, Propion-, Wein-,Zitronen-,
Kampfersulfonsäure und ähnliche. Die Salze werden gemäß bekannten Methoden hergestellt. Es ist für den Fachmann
offensichtlich, daß einige der hier offenbarten Verbindungen der Formel I und der Zwischenprodukte Disalze, Trisalze
usw. bilden. Die Salze der Zwischenprodukte sollen auch nicht auf Salze mit nicht toxischen, pharmazeutisch
verträglichen Säuren begrenzt sein, wenn diese Zwischenprodukte selber nicht als Medikamente verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, daß viele der Verbindungen der Formel I Lösungsmittel enthalten, aus denen sie kristallisiert
wurden. In einigen Fällen scheint es, daß die Produkte richtige Solvate sind, während in anderen Fällen die Produkte
nur rein zufällig die Lösungsmittel enthalten oder eine Mischung von Solvat und zufällig zugegenem Lösungsmittel
sind. Obwohl das Lösungsmittel durch Trocknen bei höheren Temperaturen entfernt v/erden kann, verändert dies
ο Lt ein. gut kristallines Produkt zu eino.u gummiartigen Fest-
130012/0841
stoff. Da die solvatisierten Produkte gewöhnlich einen scharfen
Schmelzpunkt "besaßen, wurden die Produkte gewöhnlich bei Raumtemperatur getrocknet. Wenn das Lösungsmittel selbst nach
längerem Trocknen nicht abgegeben wurde, wurde die Menge an Lösungsmittel durch z.B. NMR-Spektroskopie bestimmt. Die weiter
unten aufgeführten Beispiele geben die Menge an Lösungsmittel (wo es sinnvoll erscheint) an und die Analysen und
Schmelzpunkte beziehen sich auf die solvatisierten Produkte, wenn nicht anders angegeben.
Eür die therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemässen, pharmakologisch aktiven Verbindungen normalerweise in
Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht. Ein solches pharmazeutisches Mittel umfaßt als den (oder einen) wirksamen
aktiven Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung in der Form ihrer Base oder in der Form ihres nicht-toxischen, pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder mittels
rektaler Suppositorien verabreicht werden. Eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen kann verwendet werden. Falls ein
fester Träger verwendet wird, können Tabletten, harte Gelatinekapseln,
Pulver und Pastillen, hergestellt werden. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, geschieht die Herstellung
in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen Lösung zur Injektion oder
in Form einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension. Die pharmazeutischen Mittel werden gemäß geeigneten,
gewöhnlichen Techniken hergestellt.
Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 150 mg,
insbesondere von ungefähr 2 mg bis ungefähr 50 mg. Der aktive
130012/084 1
Bestandteil wird vorzugsweise von zwei- "bis viermal pro Tag
in gleichen Dosierungen verabreicht. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise von 1 mg bis ungefähr 600 mg, insbesondere
von ungefähr 4 mg bis ungefähr 200 mg.
Es wurde berichtet, daß Histamin-Hp-Rezeptorantagonisten
wirksame Inhibitoren der Magensekretion bei Mensch und Tier sind, vgl. Brimblecombe et al., J.Int.Med.Res., 3, 86 (1975)
Die klinische Bewertung des Histamin-Ho-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat gezeigt, daß es ein wirksames therapeutisches
Mittel zur Behandlung von peptischem Ulcus ist, vgl. Gray
et al., Lancet, J_, 8001 (1977). Eines der Standardversuchstiere
zur Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung der Histamin-Hp-Antagonisten ist die Ratte mit Pylorusligatur.
In Tabelle I, unten, sind für viele der erfindungsgemäßen Verbindungen die magenantisekretorischen EDp-Q-Werte in
μΜοΙ/kg (für die Ratte mit Pylorusligatur) wiedergegeben.
Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung bei der Ratte 2 Stunden nach der Pylorusligatur (Shay)
Das Verfahren zur ligatur des Pylorus bei der Ratte wurde von Shay et al., G-astroenterology, 5_,. 53 (1945) entwickelt,
um den perforierenden gastrischen Uleus zu untersuchen. Als
diese Methode jedoch bekannt wurde, wurde sie auch verwendet, um die Magensekretion bei Ratten zu untersuchen, s. Shay et al.,
Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D, A. Am.J.Dig.Dis., 11, 231 (1966). Eine Abänderung dieses Verfahrens wurde in
der vorliegenden Anmeldung zur Bewertung der Verbindung auf ihre magenantisekretorische Wirkung benutzt.
Männliche Long Evans-Ratten, 260-300 g, wurden verwendet.
Die Tiere wurden einzeln in Käfige gegeben und 24 Std. nüchtern gehalten, wobei sie jedoch beliebig viel Wasser zu sich
130012/0841
Λ4-
nehmen konnten. Unter Ätheranästhesie -wurde eine Mittellinienincision
bis zum Magen durchgeführt, und eine Ligatur aus einer Baumwollfaser um den Pylorus gelegt. Nachdem die
Wunde geschlossen worden war, wurde die Verabreichung von Äther gestoppt und die Testverbindung oder der Träger
als Kontrolle intraperitoneal oder subkutan in einer Menge von 1 ml/kg verabreicht. Alle Verbindungen wurden mit einem
Äquivalent HGl löslich gemacht und mit Wasser auf das geeignete Volumen gebracht. Die Tiere wurden in ihre Käfige
zurückgebracht, aus denen die Wasserflaschen entfernt worden waren. Zwei Stunden später wurden sie mit Äther getötet.
Der Magen wurde entfernt und der innerhalb von 2 Std. angesammelte Magensaft wurde zur Bestimmung des Volumens in
ein graduiertes Teströhrchen gegeben. Die titrierbare Säure wurde gemessen, indem eine 1 ml-Probe mit 0,02 NaOH auf
pH 7,0 titriert wurde, wobei eine automatische Bürette und ein elektrometrisches pH-Meter (Radiometer) verwendet wurde.
Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet,
indem das Volumen in Milliliter mit der Säurekonzentration in Milliaquivalenten pro liter multipliziert
wird. Die Prozenthemmung der Säurebildung wird wie folgt
berechnet:
gebildete Säure- - gebildete Säuremen- * Hemmung der = menge (Kontrolle) ge (Arzneimittel)
Säurebildung ~ säuremenge (Kontrolle)
Mindestens fünf Ratten wurden für jede Dosierungsmenge verwendet und ein Minimum von drei Dosierungsniveaus wurden zur
Bestimmung einer Dosis/ Wirkung-Kurve benutzt. Ursprünglich
wurde dieser Test durchgeführt, indem die Testverbindung oder
das Kontrollve-Jiikel intraperitoneal injiziert wurde. Es wur-
130012/0841
de jedoch später gefunden, daß dieser Test empindlicher ist,
wenn eine subkutane Injektion vorgenommen wird. Alle folgenden Tests wurden dann per subkutaner Injektion vorgenommen.
Die Art der Verabreichung jeder Verbindung ist in Tabelle I wiedergegeben.
130012/0841
M/21 207 OnooiCÖ
| Auswirkung der erfindungsgemäßen | Art der Verab | Verbinduni | gen auf die | (4,90-33,O) |
| Magensäurebildung bei Ratten, 2 ligatur |
reichung | Std. nach ι | ier Pylorus- | |
| Verbindungen des | i.p. | ED50 | -X- | (0,26-0,74) |
| Beispiels Nr. | S .C. | (μΜοΐ/kg) | (11,1-82,8) | |
| 1 | i.p. | 12,5 | (0,31-1,33) | |
| 2 | i.p. | ~ 10 | (0,03-2,9) | |
| 3 | i.p. | 0,46 | (0,11-0,69) | |
| 7 | S.C. | 31,1 | (0,02-3,1) | |
| 11 B | i.p. | 0,69 | ||
| 11 C | S.C. | 0,20 | (8,7-141) | |
| 12 | S.C. | 0,28 | (0,02-5,33) | |
| 13 | S .C. | 0,46 | (0,15-0,81) | |
| 1 4 | S .C. | ~ 10 | (0,32-3,7) | |
| 17 | S.C. | 33 | (0,09-1,0) | |
| 18 | S .C. | 0,38 | (0,39-4,91) | |
| 19 | S .C. | 0,34 | (0,19-0,81) | |
| 20 A | S .C. | 1,15 | (0,03-0,15) | |
| 21 | i.p. | 0,30 | (0,16-1,84) | |
| 28 | i.p. | 1,39 | (0,02-0,22) | |
| 31 | S .C. | 0,41 | (0,48-6,46) | |
| 32 | S .C. | 0,08 | ||
| 33 | S .C. | 0,57 | (0,02-0,32) | |
| 35 | S.C. | 0,08 | (0,05-0,41) | |
| 36 | S .C. | 1,59 | (0,015-0,12) | |
| 52 | S .C. | -350 | (0,006-0,04) | |
| 65 | S .C. | 0,07 | (0,04-0,22) | |
| 85 | S .C. | 0,14 | (0,07-0,84) | |
| 86 | s.c. | 0,04 | (0,24-2,69) | |
| 87 | S .C. | 0,02 | (0,07-0,32) | |
| 88 | s.c. | 0,08 | (0,08-2,33) | |
| 89 | s.c. | 0,25 | (0,15-1,88) | |
| 90 | s.c. | 0,86 | (0,45-4,45) | |
| 93 | s.c. | 0,14 | (0,03-0,14) | |
| 9 8 | s.c. | 0,52 | (0,03-0,14) | |
| 104 | s.c. | 0,61 | ||
| 105 | s.c. | 1 ,65 | ||
| 1 10 | s.c. | • 0,05 | ||
| 113 | s.c. | 0,07 | ||
| 117 | s.c. | ^ 0,5 | ||
| 122 | s.c. | ~- 10,0 | ||
| 132 | ~» 0,04 | |||
| 133 | ^ 0,04 |
*Zahlen in Klammern bedeuten 95 % Vertrauensgrenze
- -65 -
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch nach
dem Test unter Verwendung von isolierten rechten Atria von Meerschweinchen (Isolated Guinea Pig Right Atria Test), dem
gastrischen Fi stula-Hundetest (intravenös) /TGastric Fistula
Dog Test7 und dem Heidenhain-Pouch Dog Test (oral) /ßeidenhain
Pouch Dog Test7 untersucht und waren wirksam. Die ersten beiden Tests wurden gemäß dem in der US-PS 4 112 234 beschriebenen
Verfahren "durchgeführt. Der Heidenhain-Pouch Dog Test folgte dem allgemeinen Verfahren von Grossman und Konturek,
Gastroenterology, £6_, 517 (1974).
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville
Products Corporation für Diatomeenerde. Skellysolve B ist
ein eingetragenes Warenzeichen der Skelly Oil Company für eine Petrolätherfraktion mit einem Siedepunkt von 60 bis
68°, die hauptsächlich aus η-Hexan besteht.
Der in einigen Beispielen benutzte Ausdruck "SchfielTchromatographie"
("flash chromatography") betrifft eine verhältnismäßig neue Chromatographietechnik, beschrieben von
W.C.Still et al. in J.Org.Chem., 43.» 2923-2925 (1978).
Es werden dabei feinverteilte Chromatographie-Mittel und Drücke etwas über Atmosphärendruck verwendet, so daß
schnellere chromatographische Auftrennungen erfolgen.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in 0C
angegeben.
130012/0841
Beispiel 1
3-{ 2- [ (Methyl-1 H-imidazol-4-yl) -methyl thio ]-äthylaminol -4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(A) 3-f 2-[ (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio ]-äthylaminoj-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gut gerührten Suspension von 3>4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-i,
1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem in J.Org.Chem., 40, 2743 (1975) ]beschriebenen Verfahren]
in 200 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthy.lamin
(aus dem Dihydrochlorid, 2,73 g, 11 »2 mMol) [hergestellt gemäß derBE-PS 779 775] in 25 ml Methanol gegeben.
Nach 30-minütigem Rühren wurde eine methanolische Lösung der Titelverbindung erhalten. Das TLC (Silika/CH2C12:
CH5OH (90:10)] ergab einen Rf = 0,44.
(B) 3-f2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl-
aminoi-4-(2-prop'inyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu der methanolischen Lösung des Produktes aus Stufe A wurden 7 ml 2-Propinylamin hinzugegeben. Nach 20-minütigem
Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck eingeengt, das zurückgebliebene Öl auf
Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten Chromatograph!ert. Die
entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben und 2,74 g der Titelverbindung als öl erhalten.
Zur zusätzlichen Reinigung wurde diese Substanz mit einer Substanz, die in einem identischen zweiten Experiment erhalten
worden war, zusammengegeben. Die Mischung wurde auf Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei An-
130012/0841
Wendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die
entsprechenden Fraktionen wurden in Methanol gegeben und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,93 g der
Titelverbindung als leicht zerbröckelnder Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 82-1030C. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in
dg-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von 1/3 Mol Methanol.
Analyse für C12H16NgO2S2*
ber.: 42,19 gef.: 42,05
| H | N | 18 | S | |
| 4 | ,97 | 23,95 | 18 | ,27 |
| 5 | ,05 | 24,01 | ,45 | |
3-f2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino1-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gutgerührten Suspension von 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,5 g, 14,0 mMol) in 250 ml trockenem Methanol, das vorher in einem Eisbad auf 2° abgekühlt
worden ist, wurde innerhalb von 25 Minuten eine lösung von 2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylamin (aus
dem Dihydrochlorid, 3,42 g, 14,0 mMol) in 25 ml Methanol getropft. Nach 20-minütigem Rühren bei 2° wurde 6 Minuten
lang wasserfreies Methylamin durch die Lösung geleitet und das Rühren bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstaud auf 50 g Silikagel gegeben und mit
Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen
wurden vereinigt und ergaben 3,2 g der Titelverbindung. Zusätzliche Reinigung des Produktes mit Hilfe von Säulenchromatographie
ergab eine reine Probe der Titelverbindung, die ein amorpher Feststoff mit Schmelzpunkt 98-1100C war.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid ergab die
130012/0841
folgenden Resonanzen:
cf : 7,46 (s, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H);
2,72 (t, 2H); 2,15 (s, 3H).
Analyse für C10H16N6O2S2:
CH N S
ber.: 37,96 5,09 26,56 20,27
gef. (korr. für 1,60 %
H2O): 37,79 5,16 26,52 20,24
3-i2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylaminol-4-{
2-[ (S-methyl-IH-imidazol^-yl)-methyl thio j-äthylaminoJ 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gut gerührten lösung von 3- 2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino
-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
[hergestellt aus dem Dihydrochiorid
von 2-£(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthioi-äthylamin
(2,73 g, 11,2 mMol) nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 1] wurde bei -10° schnell eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamin
(aus dem Dihydrochlorid, 3,41 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem in dem Südafrikanischen Patent 78/2129 beschriebenen Verfahren]
in 35 ml Methanol gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10° wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Die
Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 45 g Silikagel gegeben und unter Verwendung
von 1 Liter Methylenchlorid-Methanol (4:1) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt
und eingeengt, der Rückstand (5,82 g) auf 80 g Aluminiumoxid gegeben und mit Äthylacetat-Methanol bei Anwendung
eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entspre-
130012/0841
chenden Fraktionen wurden vereinigt, durch Celite gefiltert
und unter vermindertem Druck eingeengt, was 2,5 g der !Eitel verbindung ergab, die ein amorpher Feststoff war, der ungefähr
2/3 Mol A'thylacetat enthielt, wie es durch das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid nachgewiesen wurde.
Analyse für
| C | 5 | H | 24 | N | 22 | S | |
| 38 | ,96 | 4 | ,14 | 24 | ,34 | 22 | ,29 |
| 39 | ,08 | ,96 | ,48 | ,26 | |||
ber.: gef.:
3-i2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamino5-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(A) 3 > 4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (35,2 g,
24,1 mMol) [hergestellt gemäß dem in J.Org.Chem., 40_, 2749
(1975) beschriebenen Verfahren] in 100 ml Chloroform wurde innerhalb von 3 Minuten zu einer gerührten Lösung von
m-Chlorperbenzoesäure (50,7 g, 25,0 mMol, 85 # Gehalt) in
900 ml Chloroform mit 20° gegeben, wobei ein Kältebad verwendet wurde, um ein Ansteigen der Temperatur dieser exothermen
Reaktion über 320C zu verhindern. Nach 3-stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wurde die überschüssige Persäure
mit zusätzlichen 2,0 g 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol umgesetzt
und für 1 Stunde gerührt.
Die organische Lösung wurde zweimal mit 300 ml einer NaHCO,-Lösung extrahiert, mit 250 ml Wasser gewaschen, ge-
130012/0841
trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, was 47,0 g an Produkt ergab. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab
die Titelverbindung (34,0 g). Eine zusätzliche Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab eine analytisch
reine Probe, Schmelzpunkt 135-137°.
| Analyse | für C4H6N2O5S: | > | 29 | C | 3 | H | 17 | N | 1 | 9 | S |
| 29 | ,63 | 3 | ,72 | 17 | ,27 | 1 | 9 | ,77 | |||
| ber.: | ,53 | ,75 | ,26 | ,83 | |||||||
| gef.: | |||||||||||
(B) 3-{2-[ (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl) -methylthio ]-äthylaminoJ-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 3>4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-i-oxid, erhalten
aus der Stufe A, wird mit einer äquimolaren Menge 2-[ (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio ]-äthylamin umgesetzt
und das erhaltene 3-f2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylaminoi-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
wird mit einem Überschuß von Methylamin behandelt und somit die Titelverbindung hergestellt.
3-Hydroxy-4-i2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-
Wenn eine methanolische lösung von 3-i2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylaminoJ-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
[hergestellt nach dem Verfahren der Stufe A von Beispiel 1] mit einer lösung von Natriumhydroxid
in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 12, Stufe B behandelt wird, wird die Titelver-
130012/0841
bindung hergestellt, Schmelzpunkt 263-265° (Zersetzung). Analyse für C9H13N5S2O3:
| 35 | C | H | 32 | 23 | N | 21 | S | |
| ber.: | 35 | ,64 | 4, | 38 | 23 | ,09 | 21 | ,13 |
| gef.: | ,56 | 4, | ,01 | ,13 | ||||
Beispiel 6
3-Ϊ2.-1 (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl thio ]-äthylamino!
-4-methylamino-i, 2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid und
3»4-Bis-i 2-[ ( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl) -methyl thio ]-äthylaminol-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(A) 3-Ϊ2-[ (5-Dimethylaminoäthyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioj-äthylamin
(2,41 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem in der BE-PS 857 388 beschriebenen Verfahren] in 20 ml
trockenem Methanol wurde auf einmal zu einer gutgerührten, kalten (8°) Suspension von 3,4 Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Es wurde 15 Minuten bei 8-10° gerührt und eine methanolische
Lösung der Titelverbindung erhalten.
(B) 3-{2-[ (5-Dimethylaminoäthyl-2-furyl)-methylthio J-äthylaminol-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Wasserfreies Methylamin wurde 6 Minuten lang durch eine gekühlte (1°) methanolische Lösung des Produktes der Stufe A
geleitet. Das Rühren wurde 10 Minuten fortgesetzt und die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde auf 45 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen, wobei Methylen-
130012/0841
chlorid-Methanol (95:5) verwendet wurde, wurden in Methanol
vereinigt, durch Celite gefiltert und dann unter vermindertem Druck eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Umkristallisation
aus Methanol ergab die Titelverbindung (1,76 g), Schmelzpunkt 82-90°; das NMR-Spektrum (100 MHz) in
dg-Dimethylsulfoxid zeigt die Gegenwart von 2/3 Mol Methanol.
Analyse für C ^H21N5O5S2-2/3CH5OH:
C HNS
ber.: 43,10 6,26 18,38 16,83
gef.: 43,30 6,12 18,57 16,96
(korrigiert für 1,72 $> H2O)
(C) 3,4-Bis-{ 2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio ]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Die langsamere Elui e rung skomp on ent e bei Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (9:1) von der Chromatographie in
Stufe B wurde auf 45 g Aluminiumoxid gegeben und mit Äthylacetat-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt
und der Rückstand unter Äther-Acetonitril verrieben,
so daß ein farbloser Peststoff erhalten wurde, der durch Filtration abgetrennt wurde. Es wurden 428 mg der Titelverbindung
als Monohydrat, Schmelzpunkt 92,5-96°, erhalten.
| Analyse für C22H34N6S3°4 | -H2O: | C | 3 | H | 1 | N | 99 | S | 15 |
| 47,12 | 3 | 6,47 | 1 | 4, | 09 | 17, | 39 | ||
| ber.: | 47,28 | 6,48 | 5, | 17, | |||||
| gef.: | für H2O = | ,21 io | |||||||
| Berechnet | H2O | ,32 £ | |||||||
| Gefunden | |||||||||
13Q012/0841
_ J Λ _
Beispiel 7
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-äthylamino-i,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
Eine lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio
]-äthylamin (2,4-1 g, 11,2 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurden auf einmal zu einer gutgerührten kalten
(1°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 1-5° wurde Äthylamin (4>0 ml) hinzugegeben
und das Rühren bei ungefähr 5° für weitere 20 Min. fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt, der Rückstand auf 46 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines
Eluierungsgradienten Chromatograph!ert. Die entsprechenden
Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der gelatineartige Rückstand unter Ither zerrieben und abgefiltert,
so daß 2,81 g des Produktes als farbloser Feststoff erhalten wurden. Zweimalige Timkristallisation aus Methanol
und anschließendes 17-stündiges Trocknen über Pp^5
Raumtemperatur ergab die Titelverbindung,
130012/0841
Schmelzpunkt 155 bis 160°, mit verschiedenartigem Sintern bei 94 bis 96°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid
zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,8 Mol Methanol.
| Analyse | für | C14 | H23N5C | )3s2 | - O ,8CF | I3OH | N | 1 | 6 | S |
| C | H | 7,55 | 1 | 6 | ,07 | |||||
| ber. : | 44 | ,54 | 6 | ,62 | 1 | 7,44 | ,18 | |||
| gef. : | 44 | ,35 | 6 | ,58 | 1 | |||||
3-[2-/"(5-Dimethylaminomethyl -2-furyl)methyl thio7äthylaminoV-4-(2-propinyi)amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/"(5-Dimethylaminomethy1 -2-furyl )methyl thiojäthylamin
(2,41 g, 11,2 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise innerhalb von 25 Minuten zu einer gut gerührten,
kalten (1°) Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-i ,2 ,5-thiadiazol-1 ,1 dioxid
(2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 1 bis 2° wurde eine Lösung von 2-Propinylamin
(4,0 ml) in 10 ml trockenem Methanol auf einmal hinzugegeben. Das Rühren wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur
fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben
und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und aus Methanol kristallisiert,
was 4,0 g Produkt ergab. Umkristallisation aus Methanol und
dann aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung (2,90 g),
Schmelzpunkt 92 bis 100°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg
Dimethylsulfoxid zeigte, daß das Produkt mit 1 Mol Methanol solvati si ert war.
130012/0841
| Analyse | für ( | :15H | 21N5°: | jS2-CH30H: | 1 | N | 15 | S |
| C | H | 1 | 6,85 | 15 | ,43 | |||
| ber. | : | 46 | ,25 | 6,06 | 6,95 | ,73 | ||
| gef. | ; | 46 | ,36 | 6,22 | ||||
-Me thy ΐ ami no -4 -[ 2
-[{
5 -f/N -methyl -N-(2-propinyl )amino7methyl} -2-furyl)methy!thio7äthylamino3-1,2,5-thiadiazo1-1 ,1-dioxid
A. 5-[/N-Methy!-N-(2-propinyl)amino7methyll -2-furanmethanol
Zu in einem Eiswasserbad auf 5° gekühltem Furfurylalkohol
(2,49 g, 25,4 mMol) wurde N-Methylpropargylamin-hydrochlorid
(4,0 g, 37,9 mMol) und 40 °/-iges Formalin (3,13 ml, 41,7
mMol) gegeben und die Mischung unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung
4 1/2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen, mit 40 %-igem
wäßrigen NaOH stark basisch gemacht und 5mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein öliges Produkt ergab (quantitative Ausbeute).
Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung, Kp. 102 bis
106°/0,4 mbar (0,3 mm Hg).
| Ana | 1 | yse | für ( | :10H13N02: | 7 | H | N |
| C | 7 | ,31 | 7,82 | ||||
| ber. | ; | 67,02 | ,44 | 7,93 | |||
| gef. | : | 66,80 | |||||
130012/0841
B. 2-/(5-£/N-Methyl-N-(2-propinyl)amino7methy1j-2-furyl)-methylthio7äthylamin
Eine Lösung von 5-[/N-Methyl-N-(2-propinyl)amino7methyl^ 2-furanmethanol
(40,0 g, 223 mMol) /hergestellt in Stufe AJ in 100 ml eiskalter konzentrierter HCl wurde zu einer
kalten (5°), gerührten Lösung von Cysteamin-hydrochlorid
(27,9 g, 24,6 mMol) in 125 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gegeben. Die Lösung wurde zur Vervollständigung der Reaktion 2 1/2 Tage bei 0° und dann 7 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt,
mit 40 %-iger wäßriger NaOH stark alkalisch gemacht und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte
organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein dickes
öl (46,4 g) erhalten. Eine schnelle Vakuumdestillation des üls ergab die Titel verbindung, Schmelzpunkt 136 bis
140°/0,27 mbar (0,2 mm Hg).
Analyse für C12H18N2OS:
CHNS
ber.: 60,47 7,61 11,76 13,46 %
gef.: 59,82 7,68 11,61 13,27 %
C. 3-Methyl ami no-4-[2-/(5-[/N-methyl-N-(2-propinyl)amino7-methy j-2-furyl)methy1thio7äthy1amino}-1,2,5-thiadiazol-1 ,1 -dioxi. d
Zu einer gerührten, kalten (3°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1
,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol)
in 200 ml trockenem Methanol wurde eine Lösung von 2-/5- I /N-Methyl-N-(2-propinyl)amino7methyl^-2-furyl)methyl thio7äthylamin
(2,68 g, 11,2 mMol) /hergestellt in Stufe BJ
130012/0841
gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 3 bis 7° wurde Methylamin 16 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand auf 100 g Silikagel gegeben und mit
Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines El uierungsgradienten
chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und wiederum auf 100 g Silikagel mit Methylenchlorid-Methanol
bei Anwendung eines El uierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden in
Methylenchlorid gelöst und mit 1 &-iger wäßriger NaOH extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 5 %-iger wäßriger HCl
auf pH 9 gebracht und das abgetrennte 01 dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein schaumartiges Produkt ergab. Umkristal1isation
aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung , Schmelzpunkt
50 bis 51°, klare Schmelze 54 bis 56°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von
ungefähr 1/4 Mol Isopropylalkohol .
Analyse für C1 5H21N5°3S2"1 y'4C3H80:
CHNS
ber.: 47,47 5,82 17,57 16,09 %
gef.: 47,51 6,21 16,40 15,97 %
Beispiel 10
3-J2-//(5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthiojäthy 1 amino] -4-methylamino-1 ,2,5-thiadiazol-1 , 1-dioxid
A. 5-Dimethyl ami ηomethyl-3-methyl-2-furanmethanol
Eine Mischung, die 3-Methyl-2-furfurylalkohol (11,2 g,
130Ö12/0841
0,1 Mol) /hergestellt gemäß dem im J. Am. Chem. Soc.,72,
2195 (1950) beschriebenen Verfahren7, Dimethyl amin-hydrochlorid
(12,23 g, 0,15 Mol) und 37 #-iges wäßriges Formaldehyd (12 ml, 0,15 Mol) enthielt, wurde bei ungefähr 5°
2,5 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt,
mit 12 ml Wasser verdünnt und mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Kthylacetat extrahiert, die
organische Phase getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was die Titel verbindung ergab, Kochpunkt
88 bis 96°/0,067-0,1 mbar (0,05-0,08 mm Hg).
B. 2-/"(5-Dimethyl aminomethyl -3-methyl -2-f uryl)methyl thiojäthylamin
Zu einer Lösung von 2-Aminoäthanthio-hydrochlorid (2,27 g,
20,0 mMol) in 20 ml konzentrierter HCl, die mit einem
Eissalzbad auf -10° gekühlt worden war, wurde tropfenweise 5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furanmethanol (3,38 g,
20,0 mMol) /hergestellt in Stufe K] hinzugegeben, die Mischung
15 Minuten lang gerührt und dann bei 00C über Nacht stehen gelassen. Nach 17 Stunden wurde die kalte Lösung
mit wäßriger KOH-Lösung stark basisch gemacht und dann 5mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische
Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, „was die Titel verbindung ergab (4,16 g),
Sp. 110 bis 120°/0,133 mbar (0,1 mm Hg).
C. 3- {!-[{ 5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthiojäthy1 amino]-4-methyiamino-i,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
Wenn eine Methanol suspension von 3 ,4-Dimethoxy-1 ,2 ,5-thiadiazol-1
,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge 2-/(5-Dimethyl ■
aminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthioyäthylamin /hergestellt
in Stufe B7 umgesetzt wird und das erhaltene 3-^2-/(5-
130012/0841
Dime thy laminomethy1-3-methyl-2-furyl)me thy!thiojäthylaminoj
4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid mit einem Überschuß
von Methylamin behandelt wird, erhält man dadurch die Titel verbindung.
Beispiel 1_1_
3-£2-/*( 5-Dimethyl aminomethy1-4-methyl -2-furyl)methyl thio/äthyl -amino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
A. 2-Dimethy!amiηomethy 1-3-methy!furan
Eine gerührte Lösung von 3-Methyl-2-furfurylalkohol (25,2 g,
22,5 mMol) und Triäthylamin (27,3 g, 27,0 mMol) in 200 ml
Methylenchlorid wurde auf einem Eis-Salzbad auf -15° gekühlt, und eine Lösung von Thionylchlorid (18,0 ml, 24,8 mMol)
in 30 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben,
wobei die Temperatur zwischen -10 und -15° gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die Mischung in Eiswasser gegossen
und die organische Schicht abgetrennt.· Die Methylenchloridphase, die 3-Methyl-2-chlormethylfuran enthielt, wurde bei
0° zu einer gerührten Lösung von Dimethylamin (137,0 g, 3,04 Mol) in 400 ml absolutem Äthanol gegeben und die erhaltene
Lösung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand mit 400 ml Wasser vermischt, mit 40 %-iger wäßriger NaOH stark alkalisch gemacht und 5mal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was 26,0 g der Titel verbindung ergab, Sp. 64
bis 70°/26,6 mbar (20 mm Hg). Ein DC /"SiI ika/CHCl, :CH.OH
(85:15)7 ergab einen Rf = 0,50.
130012/0841
- H.
B . 2-Ch1orme thy T-5-dimethyl ami nome thy T-3-me thy If ti ran
Zu einer Lösung von 2-Dimethylaminomethyl-3-methylfuran
(6,5 g, 37,0 mMol) /hergestellt in Stufe A7 in 250 ml
Chloroform wurde p-Formaldehyd (1,67 g, 55,7 mMol) und Zinkchlorid (312 mg) gegeben und ein langsamer Strom von
HCl-Gas hindurchgeleitet, während bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt,
dann HCl-Gas 15 Minuten hindurchgeleitet und die Mischung für 1 Stunde gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde zusätzliches
p-Formaldehyd (1,67 g, 55,7 mMol) zur Reaktionsmischung hinzugegeben und ein langsamer Strom von HCl-Gas 15 Minuten
hindurchgeleitet. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Celite gefiltert und
das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, was die Titel verbindung ergab (4,97 g), die beim Stehenlassen
kristallisierte und ohne weitere Reinigung in Stufe C verwendet
wurde.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl3 ergab die folgenden
Resonanzen <f : 6,33 (s, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,30 (d, 2H);
2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H).
C. 2-//(5-Dimethylaminomethy1 -4-methyl 2-fury!)methyl thio/-äthylamin
Zu einer Lösung von 2-Chlormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-methylfuran
(773 mg, 3,45 mMol) /"hergestellt in Stufe B7
in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure, die mit einem Eiswasserbad gekühlt worden war, wurde 2-Aminoäthanthiol-hydrochlorid
(3 92 mg, 3,45 mMol) hinzugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde 3 Tage
bei 0° stehengelassen, dann mit 50 %-iger wäßriger KOH
stark basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und 5mal mit Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde
130012/0841
^ 80-
getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei die Ti te!verbindung als Ul erhalten wurde.
Das Produkt wurde in absolutem Äthanol gelöst, mit wäßriger Chiorwasserstoffsäure behandelt und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem Isopropylalkohol
gelöst, mit Holzkohle behandelt, gefiltert und konzentriert, so daß das Hydrochloridsalζ kristallisierte.
Umkristal1 isation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung
als Dihydrochloridsalz, Schmelzpunkt 185 bis 190°
(Zers.).
D. 3-£2-/"(5-Dimethyl aminomethyl -4-methyl -2-furyl )methyl thio7-äthy 1 amino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
Wenn eine Methanol suspension von 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1
,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-/~(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methyl
thiojäthylamin
/hergestellt in Stufe Z] umgesetzt wird und das erhaltene 3-[2-/"(5-Dimethyl aminomethyl -4-methyl -2-furyl )methyl thio7-äthylaminoj-4-methoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
mit einem Überschuß von Methylamin behandelt wird, erhält man die Ti telverbindung .
Beispiel 12
3-[2-/"(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio7äthylamino^
4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
A. 3-[2-/(5-Di methylaminomethyl-2-furyl)methylthio7äthyl -amino] -4-methoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/"(5-Dimethylaminomethyl -2-furylmethyl thio7äthylamin
(2,14 g, 10,0 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde innerhalb von 35 Minuten tropfenweise
130012/084 1
m/21 207
zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(1,78 g, 10,0 mMol) in 180 ml trockenem
Methanol, das zuvor mit einem Eiswasserbad auf 1° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 0° wird eine
Methanol 1 ösung der Titel verbindung erhalten. Ein DC /fSilika/
CH2C12:CH3OH (9:1)7 ergab einen Rf = 0,48.
Ein 2,0 ml Aliquot der Lösung wurde mit 6,0N HCl angesäuert
und unter vermindertem Druck ohne Erhitzen eingeengt, was die Titel verbindung als Hydrochloridsalζ ergab. Das NMR-Spektrum
(100 MHz) in D^O ergab die folgenden Resonanzen S:
6,45 (d, IH); 6,19 (d, 1H); 4,14 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).
B. 3-[2-/"(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio7äthylamino}-4-hydroxy-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer methanolischen Lösung des Produktes der Stufe A,
auf 0° in einem Eiswasserbad gekühlt, wurde eine Lösung von Natriumhydroxid-Pellets (2,10 g, 52,5 mMol) in 25 ml trockenem
Methanol gegeben. Es wurde 2 Stunden bei 0° und 68 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 8,75 ml (52,5 mMol) wäßrigem 6,ON HCl neutralisiert,
nach 10-minütigem Rühren wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus 95 %-igem Äthanol
kristallisiert, was ein Rohprodukt ergab, das in Methanol
aufgelöst, zur Abtrennung des Natriumchlorids filtriert, auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert
wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, was 3,19 g Produkt ergab.
Umkristal1 isation aus wäßrigem Methanol ergab die Titelverbindung,
Schmp. 109 bis 122°.
130012/0841
Analyse für
| N | 17 | 1 | 8 | S | |
| 16 | 33 | 1 | 8 | ,51 | |
| 16 | , | ,81 | |||
C H
ber.: 41,61 5,24
gef.: 41,59 5,32
(korrigiert für 1,15 % H£0)
gef.: 41,59 5,32
(korrigiert für 1,15 % H£0)
3-[2-/"(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methyl thio/ä thy I amino? -4-methyTarnino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 3-J2-/~(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methyl thio7äthyl -
amino]-4-methoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-/(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthioyäthylamin
(3,30 g, 15,4 mMol) in 25 ml Methanol wurde innerhalb von 14 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten
Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1-oxid
(2,50 g, 15,4 mMol) /hergestellt gemäß dem Verfahren in
Beispiel 4, Stufe A7, die in einem Eiswasserbad auf 12 bis 15° gekühlt worden war, gegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, was eine methanolische Lösung der Titelverbindung ergab.
B. 3-[2-/~(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl thio/ätnyl -amino|-4-methylamino-1,2,5-thiadiazo1-1-oxid
Zu der methanolischen Lösung des Produkts der Stufe A,
die in einem Eiswasserbad auf 5° gekühlt worden war, wurde innerhalb von 8 Minuten wasserfreies Methylamin gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt, was ein
130012/0841
m/21 207 -m - 303316
gelbes öl ergab. Dieses Produkt wurde auf 55 g Silikagel
gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeignete Fraktion
wurde eingeengt, in Methanol gelöst und mit Diäthyläther verdünnt, so daß die Titel verbindung als Feststoff
(2,32 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde im Vakuum bei Raumtemperatur 3 Stunden liber P2O5 getrocknet, Schmp. 86 bis
92°.
| Analyse | für | C13H21N5( | D2S2: | 20 | N | 18 | S |
| C | H | 20 | ,39 | 18 | ,67 | ||
| ber. | : | 45,46 | 6,16 | ,41 | ,90 | ||
| gef. | : | 45,24 | 6,24 | ||||
Beispiel 14
3-Ally1amino-4-t2-^(5-dimethylaminomethy1 -2-furyl )methylthiojäthylamino|-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer teilweisen Suspension von 3,4-Dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazol
-1,1-dioxid (2,08 g, 11,7 mMol) in 200 ml Methanol, die
in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, wurde innerhalb von 45 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-/"(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio/äthylamin
in 30 ml Methanol gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurden 10,5 ml Allylamin hinzugefügt und die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 120 g Silikagel gegeben und mit
Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt
unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Iso-
130012/0841
M/21 207
propylalkohol kristallisiert, was die Titel verbindung ergab,
Schmp. 83 bis 86°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethyl
sulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,9 Mol Isopropyl alkohol .
| Ana | lyse | für ( | Ί5Η | 23N5°: | 3S2" | 0,9C3H | 80: | N | 14 | S |
| C | H | ,93 | 14 | ,59 | ||||||
| ber. | : | 48 | ,36 | 6 | ,92 | 15 | ,13 | ,58 | ||
| gef. | ; | 48 | ,46 | 6 | ,96 | 16 | ||||
3-Methylamino-4-J2-/"(5-methylaniinomethyl-2-furyl)methyl thio7~
| äthylami | no}-1 | ,1 -di | ,2,5 | -thiadia | zol | -1,1 | -di | oxid und | 3,4-bis | -{2-/-(5- |
| Methyl | aminome | thyl | -2-furyl | )me | thyl | thi | o_7äthylamino] -1 , | 2,5-thia- | ||
| d i a ζ 01 | -1 | oxid | ||||||||
| A. 3-Methylamino-4-£2-/'(5 | -me | thyl | ami | nomethyl- | )methyl- | |||||
| -2-furyl |
thi07athylaminoj-1,2,5-thiadiazol -1 ,1 -dioxid
Zu einer teil weisen Suspension von 3,4-Dimethoxy-i ,2,5-thiadiazol
(1,89 g, 10,5 mMol) in 210 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden war, wurde auf einmal eine Lösung von
2-/"(5-Methylaminomethyl-2-furyl )methyl thio7äthylamin (0,7 g,
3,51 mMol) /"hergestellt gemäß dem in der belgischen Patentschrift
857 388 beschriebenen Verfahren7 in 21 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und
in einem Eiswasserbad auf 1° gekühlt. Dann wurde wasserfreies Methylamin 6 Minuten durch die Lösung geleitet.
Nach 15-minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 110 g
Silikagel gegeben, wobei ein Eluierungsgradient ausgehend
von Acetonitril des Acetonitril-Methanol-Eisessig von
130012/0841
-IS-
50:50:0,5) verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen, die den zuerst eluierten Bestandteil mit R^ = 0,50 enthielten
/DC-Silika/CH3CN:CH30H:CH3C00H (50:50:1)7, wurden
vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titelverbindung in Form eines Schaums, Schmp. 50 bis
56°, erhalten wurde.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dß Dimethylsulfoxid gab
die folgenden Resonanzen «f: 6,20 (m, 2H); 3,80 (s, 2H);
3,62 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). Das Spektrum zeigte auch die Gegenwart von
ungefähr 0,2 Mol Methanol.
Analyse für C12H19N5O3S2-O^ CH3OH:
CH N S
ber.: 41,65 5,65 19,96 18,28 %
gef.: 41,,98 5,69 19,54 18,54 % (korrigiert für 1,42 % H2O)
3,4-bis-[2-/~(5-Methylaminomethy1-2-fury1)-methyl thio7ä thy I-amino?-1,2 ,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Die Fraktionen, die die langsamer eluierten Bestandteile der Chromatographie in Stufe A mit Rf = 0,07 enthielten
/DC-Silika/CH3CN:CH30H:CH3C00H (50:50:1)7 wurden vereinigt,
eingeengt und der Rückstand zwischen 2,5N NaOH und Äthylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Äthylacetat
extrahiert, die vereinigte organische Schicht getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titelverbindung
als ein Öl erhalten wurde.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid ergab
die folgenden Resonanzen S : 6,22 (m, 4H); 3,82 (s, 4H);
3,65 (s, 4H); 3,50 (t, 4H); 2,72 (t, 4H); 2,30 (s, 6H).
130012/0841
Beispiel 16
3-£4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)butyl amino--4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid
Eine Lösung von 4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin
(1,5 g, 7,64 mMol) /hergestellt gemäß dem in der US-PS 4 128 658 beschriebenen Verfahren^ in 40 ml trockenem Methanol
wurde tropfenweise während einer Zeit von 45 Minuten zu einer umgerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1 ,1 dioxid
(1,36 g, 7,64 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die vorher in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben.
Nach 15 Minuten bei 3° wurde wasserfreies Methylamin in die gekühlte Lösung 10 Minuten lang eingeleitet. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 60 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben
2,16 g Produkt. Umkristal1 isation aus Acetonitril ergab
die Titelverbindung, Schmp. 152 bis 153°.
Analyse für C14H23 N5O3S:
CHNS
ber.: 49,25 6,79 20,51 9,39 %
gef.: 49,41 6,87 20,61 9,28 %
3-[2-/"(5-Di methyl aminomethyl -2-furyl) methyl thio7ä thy I amino]
4-methyl amino-1 ,2 ,5-thiadiazo!-1,1-dioxid
A. 3-Methylamino-4-(2-mercaptoäthyl)-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid
130012/0841
Eine Lösung von 2-Aminoäthanthiol (aus dem Hydrochlorid 1,91g,
16,8 mMol) in 20 ml Methanol wurde tropfenweise während einer Zeit von 15 Minuten zu einer gut gerührten Suspension
von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-Thiadiazol-1 ,1-dioxid (3,0 g,
16,8 mMol) in 250 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 1° gekühlt worden war, gegeben. Nach 10 Minuten bei
2 bis 4° wurde Methylamin 6 Minuten in die gekühlte Lösung eingeleitet und das Rühren für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur
fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 45 g Silikagel
gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten
Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und das Produkt (2,43 g) aus absolutem Äthanol kristallisiert. Umkristallisation
aus absolutem Äthanol ergab die Titelverbindung,
Schmp. 259 bis 260° (Zers.).
Analyse für C5H10N4O2S2:
CHN
ber.: 27,03 4,54 25,20 % gef.: 27,13 4,55 24,86 %
B. 3-£2-/(5-Dimethylaminomethyl -2-fury!) methyl thiojäthyl -amino}-4-methy!amino-1 ,2,5-thiadiazol-i ,1-dioxid
Eine Mischung, die 3-Methylamino-4-(2-mercaptoäthyl-1 ,2 ,5-thiadiazol-1
,1-dioxid (1,0 g, 4,5 mMol) /hergestellt in Stufe A7 und 5-Dimethylaminomethyl-2-furanmethanol (0,82 g,
4,5 mMol) /hergestellt gemäß dem im J.Chem.Soc, 4728 (1958) beschriebenen VerfahrenJ in 20 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde mit einem Eiswasserbad gekühlt und 2 Stunden gerührt und dann 64 Stunden bei
0° steh -"classen. Die Reaktionsmischung wurde 23 Stunden
130012/0841
bei Raumtemperatur gerührt, ohne Erwärmen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und
Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit
Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit
gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 25 g
Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die
geeignete Fraktion wurde eingeengt und das Produkt aus Metha· nol kristallisiert. Umkristal1 isation aus Methanol ergab
die Titel verbindung, Schmp. 92 bis 96°.
Beispiel 18
3-[2-/"(5-DimethylaminoiTiethyl -2-furyl )methyl thio^äthylamino] -4-methyl amino-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 3-Methylamino-4-(2-mercaptoäthyl )-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid
Eine Lösung von 2-Aminoäthanthiol(aus dem Hydrochlorid,
2,04 g, 18,0 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer
Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1 — oxid
(2,92 g, 18,0 mMol) /hergestellt in Beispiel 4, Stufe A/ in 150 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt
worden war, gegeben. Nach 10 Minuten wurde wasserfreies Methylamin 6 Minuten in die Lösung eingeleitet und
das Rühren für weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur fortge setzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck
eingeengt ,der Rückstand auf 45 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen
130012/G841
wurden vereinigt und eingeengt, so daß 2,74 g Produkt erhalten
wurden. Umkristal1 isation aus Methanol und dann aus
95 %-igem Äthanol ergab die Titel verbindung, Schmp. 191 bis
193°.
B. 3-£2-/(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio7äthyl -ami η ο]-4-methy1 am i η ό-1,2,5-th ia d i a zol-1 -ox i d
Wenn 3-Methylamino-4-(2-mercaptoäthyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
/hergestellt in Stufe kj gemäß dem in Beispiel 25,
Stufe B, beschriebenen Verfahren mit ungefähr einem Äquivalent 5-Dimethylaminomethyl-2-furanmethanol in konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, erhält man die Titel verbindung,, die mit dem Produkt des Beispiels 18
identisch ist.
Beispiel 19
3-[2-/"(5-Dimethy1aminomethyl-2-furyl ) methyl thio7ä thy !amino- -4-dimethyl amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gekühlten (6°) teilweisen Suspension von 3 ,4-Dimethoxy·
1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,08 g, 11 j7 mMol) in 200 ml Metha·
nol wurde während einer Zeit von 45 Minuten eine Lösung von 2-/(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio7äthylamin (2,5 g ,
11,7 mMol) in 50 ml Methanol tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde wasserfreies Dimethylamin 10 Minuten
lang in die Lösung eingeleitet, während die Temperatur bei 6° gehalten wurde. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtempera
tür wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand auf 200 g SiIika gegeben und mit Methy-1enchlonid-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt
und eingeengt und der Rückstand wurde wiederum auf 75 g Aluminiumoxid mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines
130012/0841
| N | 70 | 17 | S | 12 |
| 18, | 89 | 17 | , | 42 |
| 18, | , | |||
Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen
wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, was die Titel verbindung ergab, Schmp. 139 bis 142°.
Analyse für C 19H 24N5°3S2:
C H
ber.: 44,90 6,46
gef.: 44,77 6,25
(korrigiert für 0,51 % H2O)
3-[2-/"(2-Guanidinothiazol -4-yl)methyl thio^äthyl amino- -4-methy1 amino-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/"(2-Guanidinothiazol -4-yl )methyl thio/äthyl amin
(aus dem Dihydrochlorid, 4,27 g, 14,0 mMol) in 30 ml Methanol wurde zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1
,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,50 g, 14,0 mMol) in
250 ml Methanol bei 10° gegeben. Nach 15 Minuten bei 10° wurde die Lösung in einem Kühlbad auf 1° gekühlt und wasserfreies
Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der
Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeignete Fraktion enthielt 4,53 g
Produkt und wurde auf 80 g Aluminiumoxid gegeben und wiederum mit Äthylacetat-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was einen Schaum ergab, der aus Methanol
kristallisierte und 2,38 g der Titel verbindung ergab,
Schmp. 196 bis 198° (Zers.).
130012/0841
Analyse für c ι qH16N8°2S3:
| 31 | C | 4 | H | N | 25 | S | |
| ber. : | 31 | ,90 | 4 | ,28 | 29,77 | 25 | ,55 |
| gef.: | ,85 | ,24 | 29,79 | ,45 | |||
Beispiel 21
3-i2-/(2-Guanidinothiazo1-4-y1 )methylthio7äthylamino?-4-(2-propinyi)amino-T,2,5-thiadiazol-1,1-(H oxid
Eine Lösung von 2-/_"(2-Guanidinothiazol-4-yl )methyl thiojäthyl amin
(aus dem Dihydrochlorid, 3,42 g, 11,2 mMol) in 25 ml
Methanol wurde zu einer gut gerührten, kalten (8°) Suspension von 3S4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid (2,0 g, 11,2
mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15 Minuten bei 8 bis 10° wurde die Lösung in einem Eisbad auf 1° gekühlt und eine
Lösung von 6,0 ml 2-Propinylamin in 15 ml Methanol hinzugefügt.
Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren 15 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Zwei der Fraktionen ergaben ein kristallines Produkt aus Methanol (1,74 g). Das Produkt
wurde in heißem Methanol gelöst, durch Celite filtriert, gekühlt und filtriert, was die Titel verbindung ergab, Schmp.
176 bis 178°.
Analyse für C10H1CN0O0S0:
id Io ο c ο
id Io ο c ο
| 35 | C | 4 | H | 27 | N | 24 | S | |
| ber.: | 35 | ,99 | 4 | ,03 | 28 | ,98 | 24 | ,02 |
| gef ' | ,82 | ,12 | ,41 | ,28 | ||||
130012/0841
3-(2-,/~(2-Dimethylaminomethyl -4-thiazolyl ) methyl thio/ä thy 1 -amino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-i,1 -dioxid
A. N-Carbophenoxy-N-methyiaminoacetonitrii
Zu einer Suspension von Methylaminoacetonitril-hydrochlorid
(100 g, 0,94 MoI) in 1 Liter Methylenchlorid (in einem
Eiswasserbad gekühlt) wurde Triäthylamin (260 ml, 1,88 Mol) und eine Lösung von Phenyl chiorformat (155,0 g, 0,99 Mol)
in 500 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden am Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem
Druck eingeengt, was einen Semi-Feststoff ergab, der in 1 Liter Diäthyläther verteilt und filtriert wurde. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückgebliebene öl wurde im Vakuum destilliert, was die
Titelverbindung (123 g) ergab, Siedepunkt 111 bis 113°/0,33 mbar (0,25 mm Hg). Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl3 gab
die folgenden Resonanzen cf: 7,23 (m, 5H); 4,30 (s, 2H);
3,13 (s, 3H).
B. (N-Carbophenoxy-N-methyl ami no)thioacetamid
Eine Lösung von N-Carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril
(131,0 g, 0,69 Mol) /hergestellt in Stufe KJ und Thioacetamid (57,1 g, 0,71 Mol) in 917 ml trockenem DMF wurde mit
HCl-Gas behandelt,bis eine exotherme Reaktion eintrat. Dann
wurde auf einem Dampfbad 20 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung eines Teils des Lösungsmittels
teilweise unter vermindertem Druck eingeengt, dann mit gesättigter wäßriger NaHCO3 basisch gemacht und zwischen
Äther und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert und die vereinigte Ätherphase wurde mit
Wasser, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und ge-
130012/0841
m/21 207
trocknet. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels
ergab ein ül , das mit Methylcyclohexan verrieben wurde,
so daß ein Produkt in Form eines Feststoffes erhalten wurde. Umkristal1 isation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung,
Schmp. 101 bis 1030C.
Analyse für C-QH12N2O2S:
C HN S
ber.: 53,55 5,40 12,49 14,30 % gef.: 53,65 5,51 12,69 14,41 %
C. 4-Chlormethyl-2-(N-carbophenoxy-N-methy!amino)methyl -thiazol
Zu einer gekühlten Lösung von (N-Carbophenoxy-N-methylamino)thioacetamid
(1,0 g, 4,46 mMol) und trockenem Pyridin (0,36 ml, 4,46 mMol) in 6 ml absolutem Äthanol wurde
eine Lösung von 1 ,3-Dichlorpropanon (0,57 g, 4,49 mMol) in 3 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung wurde
1,5 Stunden am Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückgebliebene öl zwischen Äther
und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinigte Ätherphase mit Wasser,
gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Abdampfen ergab 1,02 g der
Titel verbindung in Form eines viskosen Öls. DC /SiIika/
CH2Cl2=CH3CN (85:15)7 gab Rf = 0,82. Das NMR-Spektrum
(60 MHz) in CDCl3 gab die folgenden Resonanzen : 7,16
(m, 6H); 4,77 (breites s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (breites s, 3H).
l3Ö0t2/0841
m/21 207 _ ^ _ 3033163
D. 2-t/"2-(N-Carbophenoxy-N-methylamino)methyl -4-thiazolyl/-methylthio^äthylamin
Zu einer Lösung von Natriummethoxid (26,1 g, 0,48 Mol) in
290 ml absolutem Äthanol wurde bei 0° und unter Stickstoffatmosphäre Cysteamin-hydrochlorid (27,6 g, 0,24 Mol) und
zusätzlich 218 ml absoluter Äthanol gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0° wurde eine Lösung von 4-Chlormethyl-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methyl
thiazol (72,5 g, 0,24 Mol) in 218 ml absolutem Äthanol während einer Zeit von 15 Minuten
hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und unter vermindertem
Druck eingeengt, was ein öliges Produkt ergab, das zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die wäßrige
Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Wasser gewaschen , getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingeengt, was ein Produkt in Form eines Öls (68,5 g) ergab. Dies wurde mit Fumarsäure (23,6 g)
in n-Propanol behandelt, was das Salz ergab (47,0 g). Umkristal1 isation aus absolutem Äthanol ergab die Titelverbindung
als Salz der Fumarsäure, Schmp. 145 bis 146°.
| Anal | yse | für ( | :15H19N3°; | >VC4 | H4O, | • r |
N | 1 | S |
| C | H | 9,27 | 1 | 4,14 | |||||
| ber | 50,31 | 5,1 | 1 | 9,47 | 4,22 | ||||
| gef | • · | 50,02 | 5,1 | 6 | |||||
130012/0841
E. 2-//(2-Dimethylaminomethyl -4-thiazolyl ) methyl thio7äthyl ami η
Zu einer Lösung von 2-[//2-(N-Carbophenoxy-N-methylamino)-methyl-4-thiazolyl7methylthio}äthylamin
(0,50 g, 1,48 mMol) //hergestellt in Stufe D7 in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran
wurde unter Stickstoffatmosphäre Lithiumaluminiumhydrid (0,17 g, 4,48 mMol) gegeben und die Mischung 0,5
Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurden weitere 10 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und das Heizen 3 Stunden fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 0,17 ml H2O,
0,17 ml 15 %-iger wäßriger NaOH und 0,51 ml H2O behandelt,
durch Celite filtriert und getrocknet. Das Filtrat wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein
Ol ergab, das in absolutem Äthanol gelöst, mit Diäthyläther verdünnt und mit trockener HCl angesäuert wurde. Das hygroskopische
Hydrochloridsalζ der Titel verbindung wurde abgetrennt
und zwischen wäßriger 2,5N NaOH und Methylenchlorid verteilt.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem
Druck eingeengt, was die freie Base der Titel verbindung als ein öl ergab (0,22 g, 0,95 mMol), das mit wasserfreier
Oxalsäure (0,24 g, 1,90 mMol) in 30 ml heißem Acetonitril vereinigt wurde. Das Einengen der Mischung geschah aus heissem
absoluten Äthanol ,was die Titelverbindung als bis-Oxalat
ergab, Schmp. 168-171°.
Analyse für C9H17N3O4S2^C2H2O4:
C H N S
ber.: 37,95 5,15 10,21 15,59 %
gef.: 37,95 5,04 9,81 15,27 %
130012/0841
F. 3-£2-/(2-Di me thyl aminomethyl -4-thiazolyl)methyl thio7äthyl -amino]-4-methyiamino-i,2,5-thiadiazoi-i ,1-dioxid
Zu einer gekühlten (6°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(0,74 g, 4,17 mMol) in 80 ml Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise eine
Lösung von 2-/~(2-Dimethyl aminomethyl -4-thiazolyl )methyl thio7äthylamin
(0,96 g, 4,17 mMol) /hergestellt in Stufe E7 hinzugefügt, was 3-{2-/(Dimethyl aminomethyl -4-thiazolyl )-methyl
thi o7'ä thy I amino} -4-methoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1 , 1 dioxid,
Rf = 0,64 /SiIika/CH2Cl2:CH3OH (9:1)7 ergab. Die
Temperatur wurde bei 6° gehalten und wasserfreies Methylamin 8 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der
Rückstand auf 80 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt
und der Rückstand wiederum auf 25 g Aluminiumoxid mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert, so daß 0,52 g Produkt erhalten wurden. Umkristal1 isation aus Isopropylalkohol/Äther
ergab die Titel verbindungs Schmp. 144 bis 148° (Schaumbildung
).
| Anal | yse | für ( | Ί2Η | 20Ν6°; | ,S3: | H | 22 | N | 25 | S |
| C | 5,35 | 22 | ,32 | 25 | ,55 | |||||
| ber | 38 | ,28 | 5,43 | ,19 | ,40 | |||||
| gef | ■ ■ | 37 | ,89 | |||||||
130012/0 84
3-f2-/X2-DJme thy1 aminomethyl-4-thiazolyl)methy1thio7äthy1 -ami no}-4-methyl amino-1, 2,5-thiadiazol-1-oxid
A. N-Carbäthoxy-N-methyl aminoace tonitril
Triäthylämin (5,2 ml, 37,6 mMol) wurde zu einer Suspension
von Methylaminoacetonitril-hydrochlorid (2,0 g, 18,8 mMol)
in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension
wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von Äthylchlorformat (2,14 g, 19,8 mMol) in 10 ml Methylenchlorid
wurde während einer Zeit von 0,5 Stunden hinzugefügt. Dann
wurde die Mischung 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt,
was einen semi-festen Rückstand ergab, der mit Diäthyläther
verrieben und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und es wurden 2,2 g der Titelverbindung
als ein öl, Siedepunkt 96 bis 98°/6,9 mbar (5,2 mm Hg) erhalten.
B. (N-Carbäthoxy-N-methylamino)thioacetamid
Eine Lösung von N-Carbäthoxy-N-methylaminoacetonitril (9,8 g,
6,9 mMol) /hergestellt in Stufe hj und Thioacetamid (10,35 g,
13,8 mMol) in 175 ml trockenem DMF wurden mit Chlorwasserstoffgas behandelt, bis eine heftige exotherme Reaktion
eintrat. Dann wurde auf einem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten
NaHCOg-Lösung basisch gemacht, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ätherphase wurde unter
vermindertem Druck eingeengt und ergab einen festen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen wurde.
Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß 2,5 g Produkt erhalten
130012/0841
wurden. Umkristall isation aus Äthylacetat-Hexan ergab die
Titelverbindung, Schmp. 91 bis 93°.
Analyse für C
| C | 6 | H | 1 | N | 18 | S | |
| ber.: | 40,89 | 6 | ,87 | 1 | 5,96 | 18 | ,92 |
| gef. : | 40,73 | ,85 | 6,13 | ,86 | |||
C. 2-(N-Carbäthoxy-N-methy1amino)methyl-4-carbäthoxythiazol
Zu einer Lösung von (N-Carbäthoxy-N-methylaminoJthioacetamid
(30,7 g, 0,17 Mol) /hergestellt in Stufe BJ in 180 ml absolutem Äthanol wurde zu einer Lösung von Äthylbrompyruvat
(25,0 ml, 0,20 Mol) in 130 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden am Rückfluß gekocht
und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische
Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurde ein öl erhalten, das auf Silikagel gegeben wurde und mit Diäthyläther als Eluierungssolvens
chromatographiert wurde. Die geeigneten Fraktionen ergaben die Titel verbindung als ein öl. DC Z'Sil ika/CH2Cl 2:
CH3CN (85:15)7 ergab einen Rf = 0,50. Das NMR-Spektrum
(60 MHz) in dg Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen
S : 8,49 (s, 1H); 4,79 (s, 2H); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s,
3H) ; 1,30 (q, 6H).
D. 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol
Zu einer gekühl ten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (8,4 g, 0,22 Mol) in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine
Lösung von 2-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)methyl-4-carbäthoxythiazol
(20,0 g, 0,07 Mol) /hergestellt in Stufe CJ in
130012/0841
-6S-
160 ml trockenem Tetrahydrofuran während einer Zeit von
1 Stunde gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt und mit Na2SO4 und 40 %-igem
wäßrigem Kaliumhydroxid zersetzt. Die Mischung wurde filtriert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es wurden 4,2 g der Titelverbindung als ein öl erhalten.
DC (Aluminiumoxid/CHgCN) ergab Rf = 0,45. Das NMR-Spektrum
(60 MHz) in CDCl3 gab die folgenden Resonanzen S:
7,17 (s, IH); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H).
E. 2-/(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio/äthylamin
Wenn 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol /hergestellt
in Stufe OJ mit Thionylchlorid umgesetzt werden und das erhaltene 2-Dimethylaminomethyl-4-chlormethylthiazol
mit einer äquimolaren Menge Cysteamin-hydrochlorid und zwei Äquivalenten der Base gemäß dem allgemeinen Verfahren
des Beispiels 33, Stufe D, umgesetzt wird, erhält man die Titel verbindung.
F. 3-£2-/(2-Dimethylaminomethy1-4-thiazolyl)methylthio7äthyl -amino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-i-oxid
Wenn eine Methanol suspension von 3,4-Dimethoxy-i ,2,5-thiadiazol-1-oxid
/hergestellt in Beispiel 4, Stufe AJ mit einer äquimolaren Menge 2-/( 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-methylthio/äthylamin
/hergestellt in Beispiel 33, Stufe EJ umgesetzt wird und das erhaltene 3-^2-/( 2-Dimethylaminomethyl
-4-thiazolyl )methylthi o/äthy I amino]-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
mit Methylamin umgesetzt wird, erhält man die Titel verbindung.
130012/0841
- AOO'
Beispiel 24
3-Amino-4-£2-//(2-guanidinothiazol -4-yl )methy 1 thio/äthyl -amino]-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/"(2-Guanidinothiazol -4-yl )methyl thi o/-äthylamin
(2,75 g, 11,9 mMol) /erhalten durch Neutralisation von 2-/(2-Guanidinothiazol -4-yl) methyl thi oj'ä thy I ami n -dihydro Chlorid
(4,0 g, 13,0 mMol) mit 2,5N wäßrigem Natriumhydroxid und Extraktion mit Äthylacetat7 in 30 ml Methanol wurde während
einer Zeit von 1 Stunde zu einer gut angerührten, kai ten (0°)
Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,l-dioxid
(2,12 g, 11,9 mMol) in 220 ml Methanol gegeben. Die Temperatur wird bei 0° gehalten und wasserfreies Ammoniak 6 Minuten in
die Lösung geleitet und das Rühren 0,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand auf 120 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird wiederum auf 40 g
Silikagel mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen
werden vereinigt, im Vakuum konzentriert, filtriert und im Hochvakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung erhalten
wurde, Schmp. 134 bis 149° (Schaumbildung). Das NMR-Spektrum
(100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid/D20/DCl gab die
folgenden Resonanzen/: 7,16 (s, 1H); 3,84 (s, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H) und zeigte die Gegenwart von ungefähr
1,2 Mol Methanol an.
Analyse für C9H14NgO2S3-I^CH3OH:
C H ber.: 30,56 4,72
gef.: 30,19 4,32 (korrigiert für 1,31 % H2O)
130012/0841
| N | 9 | 5 | 23 | S | 99 |
| 27, | 9 | 1 | 24 | , | 71 |
| 27, | |||||
-MA-
3-£ 2-/"(2-Guanidinothiazol -4-yl) me thy! thio7äthylamino]-4-(2-hydroxyäthy!amino)-1,2,5-thiadiazo!-1 ,1-dioxid
Zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1
,1-dioxid (2,05 g, 11,5 mMol) in 200 ml trockenem
Methanol wurde bei 3° und während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-/'(2-Guanidinothiazol -4-yl ) methylthio7äthylamin
(aus dem Dihydrochlorid, 3,5 g, 11,5 mMol) in 40 ml trockenem Methanol gegeben. Nach 15 Minuten bei
3° wurde eine Lösung von Äthanolamiri (1,03 ml, 17,3 mMol) in
10 ml Methanol schnell tropfenweise hinzugegeben, wobei 15 Minuten gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter
vermindertem Druck eingeengt und ergab einen leicht brechenden Schaum, der aus Methanol kristal1isierte. Zweimalige Umkristallisation
aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. = langsame
Verharzung beginnend bei 115°, Zersetzungsbeginn bei 175°.
Analyse für c^ -]H18N8°3S3:
C H
ber.: 32,50 4,46
gef.: 32,77 4,21
(korrigiert für 3,85 % WJ))
3-(2-/"(5-Dimethyl aminomethyl-2-furyi )methyl thio7äthyIamino- -4-hydrazino-1,2,5-thiadiaζöl-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-£{ 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio7-äthylamin
(2,41 g, 11,2 mMol) in 30 ml trockenem Methanol wurde
130012/0841
| N | 23 | S | |
| 27 | ,57 | 24 | ,66 |
| 27 | ,90 | ,39 | |
während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten, kalten (Eiswasserbad) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1
,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 250 ml
Methanol gegeben. Es wurde 15 Minuten bei 0° gerührt und eine Lösung von wasserfreiem Hydrazin (1,8 g, 56,13 mMol)
in 30 ml trockenem Methanol auf einmal hinzugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und der feste Rückstand wurde mit Chloroform behandelt und filtriert. Es wurden 3,28 g der Titelverbindung
, Schmp. 170° (Zers.), erhalten.
Beispiel 27
3-Methyl amino-4-[2-//(2-pyr idyl) methyl thipyä thy !amino] -1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/"(2-Pyridyl )methyl thio/äthyl amin (aus dem
Dihydrobromid, 3,5 g, 10,6 mMol) /hergestellt gemäß dem in der
belgischen Patentschrift 779 775 beschriebenen Verfahren/ in
25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
in 200 ml trockenem Methanol, die auf einem Eiswasserbad auf 0 bis 5° gekühlt worden
war, gegeben. Die kalte Lösung wurde 15 Minuten gerührt und dann wasserfreies Methylamin 15 Minuten in die Lösung eingeleitet.
Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Raumtempera tür gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
aus Methanol kristallisiert. Zweimalige Umkristal 1 isation
aus Methanol ergab die Ti te!verbindung, Schmp. 168 bis 171°.
Analyse fur C11H15N5O2S2:
CHNS ber.: 42,15 4,82 22,35 < 20,46 %
gef.: 42,07 4,75 22,28 20,73 %
130012/0841
M/21 207 -Wi- 3033163
Beispiel 28
3-(2-/(4-Methy1-1 ,2,5-OXaCUaZQi-S-VT)methylthio/äthyIamino- -4-methyl ami η 0-1 ^,S-thiadiazoi-IJ-dioxid
A. 3-Hydroxyme thyT-4-methylfurazan
Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-4-furazancarbonsäure
(27,0 g, 0,21 Mol) in 180 ml Tetrahydrofuran, das in einem
Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine 1 ,O2M-Lösung von Boran in Tetrahydrofuran
(825 ml, 0,84 Mol) gegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach 20 Stunden wurde 6N HCl tropfenweise hinzugefügt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte. Dann wurde .
die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt,
mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, so daß 21,0 g Produkt erhalten wurden. Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung, Siedepunkt
99°/1 ,33 mbar (1 mm Hg).
B. 2-/"(4-Methyl -1 ,2,5-oxadiazol -3-yl)methyl thio7äthy! amin
Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-4-methyl furazan (2,49 g,
21,8 mMol) /hergestellt in Stufe KJ und 2-Aminoäthanthiol hydrochlorid
(2,48 g, 21,8 mMol) in 60 ml 48 %-iger wäßriger Bromwasserstoff säure wurde unter Rühren 23 Stunden am Rückfluß
gekocht und dann 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an Bromwasserstoffsäure wurde unter vermindertem
Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Isopropyl-. alkohol gelöst, durch Celite filtriert und das Produkt wurde
aus dem Filtrat kristallisiert. Umkristal1 isation aus Isopropylalkohol
ergab die Titel verbindung als Hydrobromidsalζ ,
130012/0841
Schmp. 142 bis 143°.
C. 3-£2-/*(4-Methyl-1 ,2,5-oxadiazoi -3-yi )methyl thio7äthy1 -aminoj-4-methyl amino-1 ,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
Wenn eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy-i ,2 ,5-thiadiazol-1
,1-dioxid schrittweise mit einer äquimolaren
Menge 2-/"(4-Methyl -1 ,2 ,5-oxadiazol -3-yl )methyl thio/äthyl amin
/hergestellt in Stufe B7 und überschüssigem Methylamin
gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 behandelt wird, erhält man die Titel verbindung.
Beispiel 29
| 3 | -(2-/"(5-Methyl | -1 | ,2 | ,4-oxadi | azol-3-yl | )methyl | th | io7äthyl | ami | noj - |
| 4 | -methylamino-1 | ,2 | ,5 | -thiadia | zol-1 ,1-d | ioxid | ||||
| A | . 2-/"(5-Methyl | -1 | ,2 | ,4-oxadi | azol-3-yl | )methyl | th | io7äthyl | ami | η |
Cysteamin-hydrochlorid (3,03 g, 26,7 mMol) wurde während
einer Zeit von 10 Minuten in mehreren Portionen zu einer gerührten Lösung von Natriummethyl at (2,89 g, 53,4 mMol)
in 50 ml Methanol von 0° gegeben. Es wurde 70 Minuten bei 0° gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3-Chlormethyl-5-methyl-1
,2,4-oxadiazol (3,54 g, 26,7 mMol) in 15 ml Methanol
während einer Zeit von 15 Minuten tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und wiederum in Isopropylalkohol gelöst, dann filtriert
und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titelverbindung (5,64 g) als ein gelbes öl erhalten wurde.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl3 gab die folgenden
Resonanzen J: 3,77 (s, 2H)-, 2,77 (m, 4H); 2,63 (s, 3H).
130012/0841
B. 3-£2-/(5-Methyl-1 ,2,4-oxadiazoT-3-yT)methyUhio7äthyT-amino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
Wenn eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
schrittweise mit 2-/(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio7äthylamin
/hergestellt in Stufe kj und Methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels
2 behandelt wird, erhält man die Titel verbindung.
Beispiel 30
| 3-{2 | -/(2-Me | thyl | -1 | ,3, | 4- | oxadi | azol | azol | -5-yl | )methyl | )methyl | th | i | o7äthyl | ami | noj - |
| 4-me | thy I ami | η ο -1 | ,2 | ,5- | th | i a d i a ζ ο 1 - | 1,1-dioxid | |||||||||
| A. 2 | -/(2-Me | thyl | -1 | ,3, | 4- | oxadi | -5-yl | th | i | o7äthyl | ami | η |
Cysteamin-hydrochlorid (1,13 g, 0,01 Mol) wurde unter
Argon-Atmosphäre zu einer gerührten Lösung von Natriummethylat (1,08 g, 0,02 Mol) in 20 ml Methanol mit 0° gegeben.
Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0° gerührt und die erhaltene Suspension wurde während einer Zeit von 25 Minuten
tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-5-chlormethyl-1,3,4-oxadiazol
(1,32 g, 0,01 Mol) /hergestellt gemäß dem in HeI. Chim. Acta, 5j>, 1979 (1972) beschriebenen
Verfahren7 in 15 ml Methanol von 0° gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis
fast zur Trockene konzentriert, dann mit Methylenchlorid
verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde die Ti te!verbindung (1,92 g) als ein gelbes öl
erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl3 gab die
folgenden- Resonanzen ef: 3,87 (s, 2H); 2,8 (m, 4H); 2,53
(s, 3H).
130012/0841
.
3033163
-/IW-
B. 3-[2-//(2-Methyl-1 ,3 ,4-oxadiazo1 -5-yl) methyl thio7äthyl -amino]-4-methylamino-i ,2 ,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Wenn eine Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1 ,1
dioxid mit einer äquimolaren Menge 2-/(2-Methyl -1 ,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthio7äthylamin
/hergestellt in Stufe A7 und einem Überschuß von Methylamin gemäß dem in Beispiel 2
beschriebenen allgemeinen Verfahren behandelt wird, erhält man die Titel verbindung.
Beispiel 31
3-C2-/"(5-Dimethylaminomethyl-2-thieny1) methyl thio7äthy!amino]
4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/(5-Dimethylaminomethyl -2-thienyl )methyl thio7äthylamin
(1,0 g, 4,34 mMol) /hergestellt gemäß dem in
der belgischen Patentschrift 867 105 beschriebenen Verfahren7 in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von
35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1
,1-dioxid (0,77 g, 4,34 mMol) in 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0 bis
3° gekühlt worden war, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet
und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der
Rückstand wurde auf 50 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril· Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,0 g Produkt. Umkristal1 isation aus Methanol ergab
die Titelverbindung, Schmp. 60,5 bis 66°.
130012/0841
-/öl·-
3-l2-/(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl thio7äthylamino--4-ä thy 1 a m i η ο -1 ,2 ,5 -1 h i a d i a ζ ο 1 -1 - ox i d
Eine Lösung von 2-/"(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio7-äthylamin
(2,64 g, 12,3 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde
während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 3 ,4-Dim6thoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(2,0 g, 12,3 mMol) in 75 ml trockenem Methanol, die in einem
Eiswasserbad auf 8° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurden 4,0 ml Äthylamin hinzugefügt und die Mischung 1 Stun
de bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde
auf 55 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt
und dekantiert. Der Rückstand wurde mit frischem Äther behandelt und ergab 1,5 g der Titel verbindung, Schmp. 68 bis 74°.
Analyse für cj4H23N5°2S2:
| igi | 47 | C | 1 ,24 | 6 | H | 48 | 1 | I | N | 59 | 17 | S | 94 | |
| ber. : | 46 | ,04 | 6 | 33 | 1 | 9, | 37 | 17 | 96 | |||||
| gef.: | ert | ,54 | 9 | h_o; | 9, | |||||||||
| (korr | fur |
O/
Io |
||||||||||||
Beispiel 33
3-J2-/;(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methyl thiojä thy !amino] -4-propy1 ami no-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/~( 5-Dimethyl aminome thy 1 -2-furyl )methyl thio7~
130012/0841
- 1*7 -
äthylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde
während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1 ,1 dioxid
(2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben. Nach
15 Minuten wurde 4,0 ml n-Propylamin auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 55 g Silikagel gegeben und mit
Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt,
unter vermindertem Druck eingeengt und der Sirup mit Äther kristallisiert, so daß 3,7 g der Titelverbindung, Schmp.
164 bis 166°, erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,9 Mol
Methanol.
Analyse für
CHNS ber.: 45,86 6,92 16,82 15,40
gef.: 45,60 6,93 17,03 15,47
Beispiel 34
3-Amino-4-£2-/'(5-dimethy1annnomethyl -2-furyl )methyl thio/äthyl -amino] -1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-/(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio7-äthylamin
(3,3 g, 15,4 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten
Lösung von 3,4-Dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,5 g,
15,4 mMol) in 75 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf gekühlt worden war, gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde wasser-
130012/0841
M/21 207
freies Ammoniak 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde unter,vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit
Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradien· ten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt
und eingeengt, und das Produkt wurde aus Acetonitril kristallisiert. Umkristall isation aus Isopropylalkohol ergab
2,59 g der Titel verbindung. Schmelzpunkt 139 bis 142°.
Analyse für c-] 2H19N5°2S2:
CHNS
ber.: 43,75 5,81 21,26 19,46 %
gef.: 43,71 6,05 21,32 19,51 %
Beispiel 35
3-Amino-4-[2-/'(5-dimethylaminomethyl -2-f uryl )methyl thio7-äthylamino]-1 „2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/"( 5-Dimethyl aminomethyl -2-f uryl )methyl thio7-äthylamin
(2,5 g, 11,7 mMol) in 50 ml trockenem Methanol wird während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut
gerührten Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1 dioxid
(2,08 g, 11,8 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die auf einem Eiswasserbad auf 5° gekühlt worden war, gegeben.
Nach 30 Minuten wurde wasserfreies Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 200 g Silikagel
geben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines El uierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Frak-
130012/0841
-/Motionen wurden vereinigt und eingeengt, so daß 3,6 g Produkt
erhalten wurden. Umkristal1 isation aus Methanol-Äther ergab
die Titel verbindung, Schmp. 156 bis 158°.
| Analyse | für ( | Ί2Η | C | 9Ν5°: | 5S2: | H | 20 | N | 18 | S |
| , | ,54 | 20 | ,28 | 18 | ,56 | |||||
| ber. | • | 41 | 72 | 5 | ,52 | ,33 | ,74 | |||
| gef. | * | 41 | 50 | 5 | ||||||
Beispiel 36
3-Amino-4-[2-/'(2-guanidinothiazol -4-yl )methyl thio/äthylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-/XGuanidinothiazol-4-yl )methylthioyäthylamin
(aus dem Dihydrochlorid, 6,08 g, 20,0 mMol ) in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer
kalten (5°), gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-i ,2,5-thiadiazol-1-oxid
(3,24 g, 20,0 mMol) in 150 ml Methanol gegeben. Nach 1 ,5-stündigem Rühren bei 5 bis 10° wurde wasserfreies
Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und das Ruhren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die
Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 65 g Silikagel gegeben und mit
Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, so daß 4,16 g Produkt aus Methanol erhalten
wurden. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung,
Schmp. 167 bis 170° (Zers.).
130012/0841
- MA-
Analyse für C9H14NgOS3:
C H
ber.: 31,20 4,07 gef.: 30,39 3,97 (korrigiert für 0,48 % H2O)
Umkristal1 isation des Rohprodukts aus 95 %-igem Äthanol ergab
die Titel verbindung als Monohydrat, Schmp. 136 bis 138° (Zers.)
| N | 27 | S | % | |
| 32 | ,35 | 27 | ,76 | % |
| 32 | ,25 | ,91 | ||
| Ana | lyse | für ( | :9H1 | 4Ng0S. | ΓΗ2 | O: | 30 | N | 26 | S |
| C | H | 30 | ,75 | 26 | ,39 | |||||
| ber | 29 | ,66 | 4 | ,42 | ,84 | ,58 | ||||
| gef | • · | 29 | ,92 | 4 | ,42 | |||||
Eine Probe dieses Produktes in Form.ihrer freien Base wurde
in 95 % Äthanol suspendiert, mit einem Äquivalent wäßriger 6,ON Chlorwasserstoffsäure behandelt und filtriert. Es wurde
das Hydrochloridsalz, Schmp. 200 bis 2010C (Zers.), erhalten
Analyse für C9H15ClNgOS3:
| C | 3 | 1 ,02 | H | 20) | N | 26 | 9 | Cl | |
| ber. : | 28,23 | 3 | ,95 | 29, | 41 | 9 | ,26 | ||
| gef. : | 28,26 | ,83 | 29, | ,53 | |||||
| (korrig | i e r t für | % H | |||||||
130012/0841
Beispiel 37
3-Benzy1amino-4-£2-/~(5-dimethylaminomethyl 2-furyi)methyl thio7-äthylaminoj-1 ,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/'(5-Dimethylaminomethyl-2-f uryl )methyl thio7-äthylamin
(2,4 g, 11,2 mMol) in 30 ml trockenem Methanol wurde
während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerühr ten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid
(2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 1 bis 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach
15 Minuten bei 1 bis 3° wurde Benzylamin (1,8 g, 1,83 ml, 16,8 mMol) hinzugefügt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 50 g SiIika
gel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten
Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 4,1 g Produkt. Umkristal1
isation aus wäßrigem Methanol und dann Methanol ergab die Titel verbindung, Schmp. 152° (Zers.). Das NMR-Spektrum
(100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von
ungefähr 1,0 Mol Methanol.
Analyse für C19H25N5O3S2-CH4O:
| 51 | C | 6 | H | 14 | N | |
| ber.: | 51 | ,37 | 6 | ,25 | 14 | ,98 |
| gef. : | ,51 | ,05 | ,78 | |||
130012/0841
Beispiel 38
3-[2-/(3-£Dimethylaminomethyl{ phenyl)methyl thio/äthylamino] -4-methyl amino-1,2 ,5-thiadiazoT-i,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/(3-{Dimethylaminomethyl} phenyl )methyl ΐΙτίο/-äthylamin
(2,51 g, 11,2 mMol) /hergestellt gemäß dem in der belgischen Patentschrift 867 106 beschriebenen Verfahren/ in
25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2°
gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 2 bis 5° wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet
und die Lösung wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur! gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck
eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 2,96 g Prodult. Umkristallisation
aus Acetonitril und dann aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 152 bis 158°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg
Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,6 Mol
Methanol .
Analyse für C15H23N5O2S2O9O CH4O:
CHNS
ber.: 48,20 6,59 18,02 16,49 %
gef.: ' 47,99 6,78 17,81 16,09 %
130012/0841
Beispiel 39
3-Amino-4-{2-/*(3-{dimethylaminomethyl} phenyl )methyl thio7äthyl -aminoj-1 ,2,5-thiadiazoi-i-oxid
Eine Lösung von 2-/'(3-{Dimethylaminomethyl] phenyl )methyl thiojäthylamin
(2,77 g, 12,3 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut
gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(2,0 g, 12,3 mMol) in 100 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 5° gekühlt worden war, gegeben. Nach beendeter
Zugabe wurde die Lösung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf 5° gekühlt. Dann wurde 8 Minuten wasserfreies Ammoniak
in die Lösung eingeleitet. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 55 g Silikagel
gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines
Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen
wurden vereinigt und ergaben 3,0 g Produkt aus Acetonitril. Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung,
Schmp. 122 bis 125°.
| Ana | lyse | für ( | Ί4Η2 | 1N50; | >2: | 6 | H | 20 | N | S |
| C | 6 | ,23 | 20 | ,63 | 18,89 | |||||
| ber. | : | 49, | 53 | ,08 | ,93 | 19,25 | ||||
| gef. | : | 49, | 18 | |||||||
130012/0841
- w*r -
Beispiel 40
3-£2-/"(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl ) methyl thio/äthyl ami no]-4-methy1amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-/"(5-Dimethylaminomethyl -2-thienyl )methyl thio7-äthylamin
(1,5 g, 6,5 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gerührten
Lösung von 3 ,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,06 g,
6,5 mMol) in 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei
3° wurde wasserfreies Methylamin 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wurde auf 75 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben
ein kristallines Produkt aus Acetonitril, ^kristallisation
aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmp. 98,5
bis 102°.
Analyse für C13H21N5OS3:
CHNS
ber.: 43,42 5,89 19,48 26,76 %
gef.: 43,70 5,58 19,71 26,79 %
130012/0841
Beispiel 41
3-Amino-4-[4-(5-dimethylaminomethyl -2-fury!)butyl amino]-1 ,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid
Eine Lösung von 4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin
(1,61 g, 8,2 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während
einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(1,46 g, 8,2 mMol) in 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0 bis 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach
15 Minuten wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit
Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben 1,68 g Produkt. Kristallisation
aus Acetonitril ergab die Titel verbindung, Schmp. 154 bis
156° (Zers.).
Analyse für C13 H 2iN5°3S:
CHNS
ber.: 47,69 6,47 21,39 9,80 %
gef.: 47,73 6,28 21,43 9,84 %
130012/0841
M/21 207 - ]>6 -
! Bei spiel 42
i-
3 -Ami η o-4- [2 -/*( 2- dime thy 1 ami η ome thy 1 -4-thiazolyl) methyl thio7-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/"(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl )methylthio7äthylamin
(0,9 g, 3,89 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer
gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-.
' 1,1-dioxid (0,69 g, 3,89 mMol) in 70 ml Methanol, die auf
8° gekühlt worden war, gegeben. Dann wurde wasserfreies Ammoniak 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung dann
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wurde auf 150 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben 0,66 g Produkt. Der Schaum wurde in 2-Propanol gelöst und bis zur Trockne eingeengt, so daß die Titel verbindung,
Schmp. 60 bis 65°, erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr
0,15 Mol 2-Propanol.
wurde auf 150 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben 0,66 g Produkt. Der Schaum wurde in 2-Propanol gelöst und bis zur Trockne eingeengt, so daß die Titel verbindung,
Schmp. 60 bis 65°, erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr
0,15 Mol 2-Propanol.
Analyse für C11H18N6S3O2-OJSC3HgO:
C H
ber.: 37,02 5,21
gef.: 36,75 5,13
(korrigiert für 2,79 % H2
| N | 62 | 25 | S |
| 22, | 75 | 25 | ,89 |
| 21, | ,03 | ||
130012/0841
-/Ml-
Beispiel 43
3-{2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-äthylamino$-4-methylamino-1,2,5—thiadiazol-1,1-dioxid
(A) Äthyl^-guanidino-S-thiazolcarboxylat-hydrochlorid
Eine Lösung von Amidinothioharnstoff (117 g» 0,99 Mol) und Äthylchlor-a-formylacetat (150 g, 1,0 Mol) in 3,5 Liter
absolutem Äthanol wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Zu diesem
Zeitpunkt wurde zusätzliches Äthylchlor-a-formylacetat (20,0 g, 0,13 Mol) hinzugefügt und 1 Stunde später wurden
weitere 20,0 g Äthylchlor-a-formylacetat hinzugefügt. Nachdem noch 2 Stunden am Rückfluß gekocht worden war, wurde
die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 1,5 Liter Aceton verrieben
und filtriert, so daß 103 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab die !Eitelverbindung,
Schmelzpunkt 204-206°.
Analyse für C7H1
ber gef
(B) 2-Gruanidino-5-hydroxymethylthlazol
Äthyl-2-guanidino-5-thiazolcarboxylat-hydrochlorid (1,0 g,
3,99 mMol) [hergestellt in Stufe A] wurden zu einer gekühlten (Eiswasserbad) Suspension von Lithiumaluminiumhydrid
(0,46 g, 12,1 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt,
mit 0,46 ml H3O, 0,46 ml 15#iger NaOH und 1,38 ml H2O zersetzt
und filtriert. Das Piltrat wurde getrocknet und unter
130012/0841
| C | 4, | H | 22 | N | Cl | 14 | S | ,79 | |
| 33 | ,53 | 4, | 43 | 22 | ,35 | 14, | 97 | 12 | ,92 |
| 33 | ,38 | 40 | ,54 | 13, | 12 | ||||
- 148 -
vermindertem Druck eingeengt, so daß 0,61 g Produkt erhalten wurden, ümkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung,
Schmelzpunkt 168-170°.
Analyse für C5HgN4OS:
C HNS
ber.: 34,87 4,68 32,54 18,62
gef.: 34,55 4,52 32,63 18,54
(C) 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-äthylamin
Cysteamin-hydrochlorid (10,6 g, 9,3 mMol) und 2-Guanidino-5-hydroxymethylthiazol
(16,0 g, 9,3 mMol) [hergestellt in Stufe BJ wurden in 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gelöst und die lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die
Reaktionsmischung wurde gekühlt» mit 40$iger wäßriger NaOH basisch gemacht (pH 11) und filtriert. Es wurden 15 g Produkt
erhalten. Ümkristallisation aus Acetonitril ergab die !Eitelverbindung, Schmelzpunkt 150-153°.
Analyse für C7H1^Np-S9:
| 36 | C | 5 | H | N | 27 | 27 | S | |
| ber.: | 36 | ,34 | 5 | ,66 | 30, | 40 | 27 | ,72 |
| gef.: | ,29 | ,70 | 30, | ,64 | ||||
(D) 3-i 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-äthylaminol·
4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthioJ-äthylamin
(2,0 g, 8,64 mMol) [hergestellt in Stufe Cj in 60 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten
tropfenweise zu einer gutgerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(1,54 g, 8,64 mMol) in 160 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 8° gekühlt
130012/0841
M/21 207
worden war, gegeben. Die Temperatur wurde bei 8° gehalten und wasserfreies Methylamin wurde 8 Minuten in die Lösung
eingeleitet. Es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck
eingeengt und der Rückstand wurde auf 175 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,3 g Produkt, Umkristallisation
aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 225-226° (Zersetzung).
Analyse für C10H16N8O2S5:
| 31 | G | 4 | H | 29 | N | 25 | S | |
| ber.: | 32 | ,90 | 4 | ,28 | 29 | ,76 | 25 | ,55 |
| gef.: | ,07 | ,14 | ,91 | ,60 | ||||
Beispiel 44
3-Amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthioJ-äthylamino
(3,0 g, 13,0 mMol) [hergestellt in Beispiel 43, Stufe CJ in 70 ml Methanol wurde während einer Zeit von
40 Minuten tropfenweise zu einer gutgerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,1 g, 13,0 mMol)
in 200 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden war, gegeben, und wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten in die Lösung
eingeleitet. Es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand wurde auf 225 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3>6 g der Titelverbindung,
130012/0841
- JrtO --MA-
Schmelzpunkt 85-132°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid
zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,3 Mol Acetonitril.
Analyse für C9H14IT8OS3-0,3C2H5IT:
C HNS
ber.s 32,24 4,22 32,41 26,71
gef. (korr. für 1,84 * ^63 4>33 32>55 26>62
3-Cyclopropylamino-4-i2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin
durch eine äquimolare Menge Cyclopropylamin ersetzt wurde und daß das Produkt aus Methanol kristallisiert wurde,
ümkristallisation aus Isopropylalkohol ergab 3,5 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 194-195° (Zersetzung). Das
NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid zeigte die
Gegenwart von ungefähr 1,0 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C15H23N5O3S2-C3HgO:
C HN
| ber.: | 48, | 52 | 7 | ,01 | 15 | ,72 |
| gef.: | 48, | 36 | 6 | ,95 | 14 | ,87 |
130012/0841
-All.
Beispiel 46
3-Cyclopropylmethylamino-4-{ 2-[ (S-dimethylaminomethyl^-
furyl)-methylthioj-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-i, 1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt» mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin
durch eine äquimolare Menge Cyclopropylmethylamin ersetzt wurde und daß das Produkt aus Methanol kristallisiert wurde
ümkristallisation aus Methanol ergab 1,6g der Titelverbindung,
Schmelzpunkt 86-89° (Zersetzung). Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid zeigt die Gegenwart von
ungefähr 1,25 Mol Methanol.
Analyse für C16H25N5O5S2M
ber.:
gef. (korr. für 0,68 % H2O):
Beispiel 47
3- f 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-f uryl) -methylthio j -äthylamino} ■
4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 19 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch
eine äquimolare Menge Morpholin ersetzt wurde. Nach Säulenchromatographie wurde das Produkt aus Isopropylalkohol
kristallisiert. Die Mischung wurde mit Skellysolve B verdünnt und gefiltert, so daß die Titelverbindung erhalten
wurde, Schmelzpunkt 122-127°.
Analyse für C16H25N5O4S2:
| GH4O: | C | 6 | H | 15 | N |
| ,13 | 6 | ,88 | 15 | ,93 | |
| 47 | ,40 | ,49 | ,77 | ||
| 47 | |||||
| * | (korr. | für | O, | 61 5 | 46 | C | 6, | H | 16 | N | |
| ber. | 45 | ,24 | 6, | 06 | 16 | ,86 | |||||
| gef. | ,82 | 06 | ,62 | ||||||||
| a H2O): | |||||||||||
130012/0841
m/21 207
- 1-2ST -
48
3-{2-[(S-Dimethylaminomethyl^-furyl)-methylthio J-äthylamino$-4-(2-methoxyäthylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin
durch eine äquimolare Menge 2-Methoxyäthylamin ersetzt wur de. Nach Säulenchromatographie wurde der Rückstand mit
Isopropylalkohol behandelt, fast bis zur Trockene eingeengt und gekühlt, so daß 3,79 g Produkt erhalten wurden.
Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 56-58°. Das NMR-Spektrum (100 MHz)
in dg-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr
0,6 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C15H25N5O4S2-Co G5H8O:
ber.:
gef. (korr. für 0,74 % H2O):
| C | 6 | H | 1 | 5 | N | |
| 45 | ,90 | 6 | ,83 | 1 | 5 | ,93 |
| 45 | ,50 | ,72 | ,63 | |||
49
3-12-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio ]-äthylamino}·
4-pyrrolidino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 19 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch
eine äquimolare Menge Pyrrolidin ersetzt wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt,
mit Isopropylalkohol behandelt und gefiltert, so daß 3,9 g der Titelverbindung erhalten wurden, Schmelzpunkt 151-152°.
Analyse für C16H2J-Nf-O^S2:
GHN
ber.: 48,09 6,31 17,53
gef.: 48,00 6,10 17,71
130012/0841
3-f 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) -methylthio J -äthylamino}^-piperidino-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 19 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch
eine äquimolare Menge Piperidin ersetzt wurde. Chromatographie ergab 3,8 g Produkt. Umkristallisation aus heißem
wäßrigem Äthanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 106-108°.
Analyse für C18H27N5O3S2:
CHN
| ber. | • • |
(korr. | für | 0, | 2 O1 | 49, | 37 | 6, | 58 | 16, | 94 |
| gef. | 49, | 17 | 6, | 52 | 17, | 14 | |||||
| i H2O): |
Beispiel 51
3-Butylamino-4-f 2-[ (5dimethylaminomethyl-2-furyl) -methylthioj-äthylaminol-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin
durch eine äquimolare Menge Butylamin ersetzt wurde. Das Rohprodukt wurde dreimal chromatographiert und 3,5 Stunden
im Hochvakuum unter Heizen getrocknet, so daß 1,81 g der Titelverbindung erhalten wurde, die einen gummiartigen
Schaum bildete.
Analyse für C16H27N5O3S2:
| • • |
(korr. | für | 1 | ,34 | * | H2O): | 47 | C | 6 | H | 17 | N | |
| ber. | 47 | ,86 | 6 | ,78 | 17 | ,44 | |||||||
| gef. | ,60 | ,81 | ,81 | ||||||||||
130012/0841
M/21 207 JUCJJ Da
3-i 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl thioj-äthyl-
amino}-4-[ (2-pyridyl)-methylaminoJ-1,2,5-thiadiazol-
1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin
durch eine äquimolare Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie
wurden vereinigt und ergaben 3»9 g Produkt. Zwei Umkristallisationen
aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 43-45°. Eine Probe wurde aus
absolutem Äthanol umkristallisiert und der Feststoff wurde im Vakuum bei 60° 6 Stunden erhitzt, um eine Schmelze zu
ergeben. Die Schmelze wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst, durch Filtration bei Raumtemperatur abgetrennt und
im Hochvakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 45-47°. Das NMR-Spektrum
(100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von
ungefähr 1,25 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C18H24N6O5S2*1,25 C5H8O:
CHN
ber.: 51,05 6,70 16,42
gef. (korr. für 0,58 $> H2O): 51»08 6,32 16,03
3-i 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) -methyl thio ]-äthylamino} ^-hydroxylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin
durch eine äquimolare Menge Hydroxylamin ersetzt wurde. Die rohe Reaktionsmischung, wobei das Produkt als ein Öl
130012/0841
3033163
M/21 207
| C | 87 | 5 | H | 1 | 9 | N | S | 74 |
| 39, | 53 | 5 | ,30 | 1 | 9 | ,38 | 17, | 62 |
| 39, | ,04 | ,61 | 17, | |||||
ausgefallen war, wurde so lange am Rückfluß gekocht, bis das gesamte Produkt kristallisierte. Dann wurde filtriert und
getrocknet und es wurden 2,59 g der Titelverbindung, Schmelz punkt 203-205°, erhalten.
Analyse für C12H19N5O4S2:
ber.:
gef. (korr. für 1,18 £ Ho0):
Beispiel 54
3-i 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio J-äthylamino}-4-dodecylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioj-äthylamino
(2,41 g, 11,2 mMol) in 25 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gutgerührten, kalten Suspension von
3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15-minütigem Rühren
bei 2 bis 5° wurde eine lösung von Dodecylamin (4»15 g»
22,4 mMol) in 25 ml Methanol auf einmal zugegeben. Es wurden weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben
und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten
Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde wiederum auf 60 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol
unter Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen von der zweiten
Chromatographie wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und das kristallisierte Produkt wurde durch
Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 2,13 g der
130012/0841
M/21 207
Titelverbindung, Schmelzpunkt 136-139°, erhalten. Analyse für 0ΟΛΕΛτ.Έ(κ01βο:
| 55, | C | 8, | H | 13 | N | S | ,43 | |
| ber.: | 56, | 89 | 8, | 79 | 13 | ,58 | 12 | ,61 |
| gef.: | 16 | 57 | ,38 | 12 | ||||
3-(2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio J-äthylaminoj -4-methoxyamino-i, 2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin
durch eine äquimolare Menge Methoxyamin ersetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt,
währenddessen sich ein kristallines Prezipitat bildete. Die Lösung wurde gekühlt und filtriert, und der abgetrennte
Peststoff wurde getrocknet. Es wurden 3,8 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 224-226° (Zersetzung),
erhalten.
Analyse für
ber.:
gef.:
gef.:
| σ | 5 | H | 18 | S | ,08 | |
| 41 | ,59 | 5 | ,64 | 18 | 17 | ,16 |
| 41 | ,25 | ,54 | N | 17 | ||
| ,65 | ||||||
| ,50 |
3-{ 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio J-äthylaminoi-4-propylamino-i, 2, 5-thiadiazol-1,1 -dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch
eine äquimolare Menge Propylamin ersetzt wurde. Chromato-
130012/0841
- te? -
graphie ergab 3,5 g eines kristallinen Produkts, Umkristallisation
aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 194-196° (Zersetzung).
Analyse für
| C | 6, | H | 17 | N | S | ,84 | |
| 44, | 64 | 6, | 24 | 17 | ,35 | 23 | ,87 |
| 44, | 66 | 02 | ,88 | 23 | |||
ber.:
gef.:
gef.:
Beispiel 57
3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthioJ-äthylamino^-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio J-äthylamin (2,84 g, 12,3 mMol) in 25 ml Methanol wurde
während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(2,0 g, 12,3 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15-minütigem
Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Anwendung
eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,73 g Produkt.
Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 149-152° (Zersetzung).
130012/08A
M/21 207
Beispiel 58
3-{ 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio ]-äthylamino}-4-[(3-pyridyl)-methylaminoj-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch
eine äquimolare Menge 3-Aminomethylpyridin ersetzt wurde.
Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie ergaben 3,10 g der Titelverbindung, die ein Öl war. Das Produkt
wurde in überschüssiger 5$iger HCl gelöst, eingeengt und
dann mit Isopropylalkohol verrieben, so daß ein festes Produkt erhalten wurde. Umkristallisation aus 95 #igem wäßrigem
Äthanol ergab die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz, Schmelzpunkt 143-146,5°.
Analyse für C18H26Cl2N6O2S5:
ber.: 41,13
gef. (korr.für 2,04 Ί» H2O):41,25
Beispiel 59
3-Amino-4-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thi enyl) -methyl thio ]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthioj-äthylamin
(2,0 g, 8,68 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten
lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(1,55 g, 8,68 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15-minütigem
Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und ergab 3,3 g der Titelverbindung.
130012/0841
| H. | 15 | N | S | 30 | |
| 4, | 99 | 16 | ,99 | 18, | 52 |
| 4, | 90 | ,18 | 18, | ||
M/21 207
-TM-
Das NMR-Spektnun (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid ergab
die folgenden Resonanzen:
cf: 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,05 (s, 2H); 5,61 (a, 2H);
5,54 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (a, 6H); das Spektrum zeigte auch die Gegenwart von ungefähr 2/3 Mol Methanol.
5-Benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthioj-äthylaminol-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 51 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch
eine äquimolare Menge Benzylamin ersetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um
das Produkt zu erhalten. Umkristallisation aus Methanol unter Kohlebehandlung ergab 2,65 g der Titelverbindung,
Schmelzpunkt 203-205,5° (Zersetzung).
Analyse für C1QH25N5O2S5:
C H
ber.: 50,53 5,58 gef.: 50,79 5,34
Beispiel 61
5-[5-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 3-[5-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylamin
(2,73 g, 14,0 mMol) [hergestellt gemäß dem in der BE-PS
867 106 beschriebenen Verfahren] in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 60 Minuten tropfenweise zu einer ge-
130012/0841
| N | S | 50 | |
| 15 | ,51 | 21, | 94 |
| 15 | ,78 | 20, | |
M/21 207
| N | 8, | S | 9 | Cl | |
| 17 | ,96 | 8, | 22 | 9 | ,09 |
| 18 | ,24 | 38 | ,05 | ||
rührten Suspension von 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,5 g, 14»0 mMol) in 250 ml Methanol, die in einem
Eiswasserbad auf 4° gekühlt worden war, gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten
durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde
auf 75 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Verwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt, dann in n-Propanol gelöst und mit einem Äquivalent
HCl behandelt, um das Produkt als Hydrochloridsalz zu erhalten. Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol ergab die
Titelverbindung als Hydrochloridsalz, Schmelzpunkt 140-145°
Analyse für C15H24ClN5O5S:
C H
ber.: 46,20 6,20
gef.(korr. für 3,79 % H2O): 46,21 6,06
Beispiel 62
3-ί 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthio J-äthylamino}-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(A) 5-Carbäthoxy-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)-methylthiazol
(N-Carbophenoxy-N-methylamino)-thioacetamid (46,7 g» 0,21 Mol) wurden mit Äthyl-a-formylchloracetat (30,0 g,
0,20 Mol) in 270 ml 1,2-Dichloräthan vereinigt und 2 Stunden
am Rückfluß gekocht. Eine zusätzliche Menge von Äthyla-formylchloracetat
(3,0 g, 0,02 Mol) wurde hinzugefügt und das Heizen wurde 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde zweimal mit 300 ml kaltem, 55&igem
130012/0841
M/21 207
wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert, dann zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen und über Na2SO. getrocknet. Einengen ergab
das Produkt als ein Öl, das langsam kristallisierte. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab 26 g der Titelverbindung,
Schmelzpunkt 81-83°.
Analyse C15H16N2O4S:
C HNS
ber.: 56,24 5fO3 8,74 10,01 gef.: 56,48 4.97 8,54 10,17
(B) 2-Hydroxymethyl-5-dimethylaminomethylthiazol
5-Carbäthoxy-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)-methylthiazol
(19,8 g, 0,62 Mol) [hergestellt in Stufe A) wurde zu einer kalten (5°) gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid
(6,12 g, 0,16 Mol) in 544 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden am
Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt, zersetzt, durch Celite gefiltert und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml 3n HCl gelöst und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf pH 8
eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurden 6,0 g der Titelverbindung als Öl erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl5 ergab
die folgenden Resonanzen cT: 7»5O (s, 1H); 4>85 (s, 2H);
4,15 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s, 6H).
(C) 2-Chlormethyl-5-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid
Thionylchlorid (27,4 g» 0,16 Mol) wurde tropfenweise zu
einer gekühlten (Eiswasserbad) Lösung von 5-Hydroxymethyl-2-dimethylaminomethylthiazol
(8,9 g, 52,0 mMol) [hergestellt in Stufe Bj in 300 ml Methylenchlorid gegeben. Die Mischung
130012/0841
M/21 207
| C | 5 | H | 12 | N | Cl | 63 | |
| 37 | ,01 | 5 | ,32 | 12 | ,33 | 31, | 65 |
| 36 | ,88 | ,11 | ,14 | 31, | |||
wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 12,3 g Produkt erhalten.
Kristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 143-I440.
Analyse für C7H12Cl2N2S:
ber.:
gef.(korr. für 0,91 1° H2O):
(D) 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthioJ-äthylamin
Cysteamin-hydrochlorid (0,2 g, 1,76 mMol) und 5-Chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid
(0,4 g, 1,76 mMol) [hergestellt in Stufe CJ wurden in 2,5 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wurde auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 2 Stunden
wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40#iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet,
gefiltert und eingeengt, so daß 0,3 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl,
zeigte die folgenden Resonanzen cT: 7,50 (s, 1H); 3,95 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 4H); 2,40 (s, 6H);
1,85 (s, 2H).
(E) 3-{ 2-[ ^-Dimethylaminomethylthiazol-S-y^-methylthio J-äthylaminoj-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-L(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthioj-äthylamin
(1,55 g, 6,7 mMol) [hergestellt in Stufe Dj in 60 ml Methanol wurde während einer Zeit von
40 Minuten tropfenweise zu einer Teilsuspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(1,19 g, 6,7 mMol) in 130 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden war, gegeben.
13001270841
■3
Nach beendeter Zugabe wurde wasserfreies Methylamin 8 Minuten in die Lösung eingeleitet, dann über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 150 g Silikagel mit
Acetonitril-Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt
und ergaben 1,05 g Produkt. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab die !Eitelverbindung, Schmelzpunkt 170-172°.
| Analyse | für | C | 12H20N6°2S | 3: | 38, | C | 5 | H | 22 | N | 25 | S |
| 38, | 28 | 5 | ,36 | 22 | ,33 | 25 | ,56 | |||||
| ber.: | 31 | ,32 | ,13 | ,96 | ||||||||
| gef.: | ||||||||||||
Beispiel 63
3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 20 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
durch eine äquimolare Menge des entsprechenden 1-Oxids ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen
der Säulenchromatographie wurden vereinigt und ergaben 4,5 g Produkt. Kristallisation aus absolutem Äthanol ergab 3,05 g
der Titelverbindung, Schmelzpunkt 175-177°.
Analyse für C10H16N8OS5:
G H
ber.: 33,32 4,47 gef.: 33,10 4,42
| N | S | 68 | |
| 31 | ,09 | 26, | 51 |
| 31 | ,00 | 26, | |
130012/0841
Beispiel 64
3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamino}-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamin
(4,15 g, 17,9 mMol) in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung
von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,91 g, 17,9 mMol) in 350 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad gekühlt worden
war, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxidpillen (3,58 g, 89,5 mMol) in Methanol
behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung mit 14,9 ml (89,5 mMol) wäßriger 6,0η HCl
neutralisiert und nach 10 Minuten unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde 2 Stunden mit 70 ml
Wasser bei Raumtemperatur verrieben und gefiltert, um das Produkt zu erhalten. Umkristallisation aus Wasser ergab die
Titelverbindung, Schmelzpunkt 148-151°.
Analyse für C0H15N7O2S5:
ber.: 31,11
gef. (korr. für 5,52 £ H2O): 30,95
Beispiel 65
3-Amino-4-t2-[(2-{2-methylguaiiidino}-thiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(A) 2-{[2-(2-Methylguanidino)-thiazol-4-ylJ-methylthio}-äthylamin
Cysteamin-hydrochlorid (1,89 g, 16,6 mMol) und 2-(2-Methylguanidino)-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid
(4,0 g, 16,6 mMol) [hergestellt aus (N-Methylamidino)-harnstoff und 1,3-
130012/0841
| H | 28 | N | S | 69 | |
| 3 | ,77 | 28 | ,22 | 27, | 11 |
| 3 | ,76 | ,27 | 28, | ||
3033163
M/21 207
Dichlor-2-propanonJ wurden in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
vereinigt und die Lösung wurde auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 2 Stunden
wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40#iger wäßriger NaOH-Lösung basisch
gemacht. Die wäßrige Phase wurde verschiedene Male mit Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet,
gefiltert und eingeengt. Es wurden 3,35 g der Titelverbindung erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D2O
zeigte die folgenden charakteristischen Resonanzen: <f: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
(B) 3-Amino-4-{2-[(2-{2-methylguanidino3-thiazol-4-yl)-methylthio J-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-{2-Methylguanidino}-thiazol-4-yl)-methylthioj-äthylamin
(2,1 g, 8,56 mMol) [hergestellt in Stufe Aj in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von
30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(1,39 g> 8,56 mMol) in 170 ml Methanol, die auf 7° gekühlt worden war, gegeben. Wasserfreies .Ammoniak
wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet, dann wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63 - 38 μπι (230 bis 400 mesh))
mittels Schnell Chromatographie (flash chromatography) und Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen
HPLC-System unter Verwendung von μ-Porasilsilikagel
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und gefiltert. Es wurde
die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 86-91°. Das NMR-Spektrum
(100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegen-
130012/0841
3033163
M/21 207
| C | 5 | H | N | 20 | 24 | S | |
| 35 | ,06 | 5 | ,28 | 28, | 33 | 23 | .21 |
| 35 | ,66 | ,05 | 28, | ,96 | |||
wart von ungefähr 0,8 Mol Äthanol. Analyse für C^H1 ^N8OS3*0,8 C2HgO:
tier.:
gef. (korr. für
Beispiel 66
3-Amino-4-[ 3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino J-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid
Eine Lösung von 3-[ 3-(Dirnethylaminomethyl)-phenoxyJ-propylamin
(2,5 g, 12,9 mMol) in 35 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung
von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben.
Nach 15-minütigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab ein kristallines Produkt. Zweimalige Umkristallisation aus
Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 165,5-166,5° (Zersetzung).
Analyse für C14H21N5O2S:
ber.: 51,99 gef.: 51,58
| H | 21 | N | 9 | S | |
| 6 | ,55 | 22 | ,66 | 10 | ,92 |
| 6 | ,49 | ,03 | ,19 | ||
130012/0841
M/21 207
Beispiel 67
3-Amino-4-12-[(2-methylaminothiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(A) 2-[(2-Methylaminothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamin
Cysteamin-hydrochlorid (2,8 g, 24,6 mMol) und 2-Methylamino-4-chlormethylthiazol
(4,0 g, 24,6 mMol) [hergestellt aus N-Methylthioharnstoff und 1,3-Dichlor-2-propanJ wurden in
20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.gelöst und die
lösung wurde auf einem ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 30-stündigem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung
unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit einer 40#igen wäßrigen NaOH-Lösung basisch
gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet,.gefiltert und eingeengt. Es wurden
1,75 g der Titelverbindung als Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung in Stufe B verwendet wurde.
(B) 3-Amino-4-i2-[(2-methylajninothiazol-4-yl)-methylthio J-äthylaminol -1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das Produkt der Stufe A, oben, wurde danach gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 65, Stufe B, mit 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
und wasserfreiem Ammoniak umgesetzt und wie dort beschrieben, Chromatograph!ert. Die
geeigneten Fraktionen der Schnell Chromatographie wurden vereinigt und eingeengt, so daß 0,5 g Produkt in Form eines
Schaums erhalten wurden. Kristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 180-183° (Zersetzung).
Analyse für C9H14N6OS3:
CHNS
ber.: 33.94 4.43 26,39 30,21
gef. (korr. für 1,41 # H2O): 33,96 4,11 26,27 30,44
130012/0841
Beispiel 68
3-Amino-4-(2-[(2-ί2,3-dimethylguanidino )-thiazol-4-yl)
methylthioJ-äthylaminoj-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(A) 2-[ (2-Ü, 3-Dimethylguanidino} -thiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamin-dihydrochlorid
Cysteamin-hydrochlorid (2,25 g, 19,6 mMol) und 4-Chlormethyl-2-(2,3-dimethylguanidino)-thiazol
(5 g» 19,6 mMol) [hergestellt aus 1,3-Dichlor-2-propanon und (N,N'-Dimethylamidino)-thioharnstoff,
der selbst aus Dimethylcyandithioiminocarbonat und Methylamin hergestellt worden
war] wurden in 17,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gelöst und auf einem Ölbad mit 1000G erhitzt. Nach
24 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus absolutem
Äthanol kristallisiert, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 243-245°.
(B) 3-Amino-4-C2-[(2-[2,3-dimethylguanidinoj-thiazol-4-yl)-methylthioj-äthylaminoj-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das Produkt der Stufe A, oben, wurde im folgenden gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 65, Stufe B, mit 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-i-oxid
und wasserfreiem Ammoniak umgesetzt. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt
201-203° (Zersetzung), erhalten.
Analyse für G11H18N8OS5:
| • • |
(korr. | für | 0, | 88 | * | H2O): | 35 | C | 4 | H | N | 92 | S | 69 | |
| ber. | 34 | ,28 | 4 | ,84 | 29, | 27 | 25, | 92 | |||||||
| gef. | ,93 | ,56 | 30, | 25, | |||||||||||
130012/0841
M/21 207
Beispiel 69
3»4-Bis- {2-L (2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio J-äthylamino}■
1»2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer lösung von Natriummethoxid (2,16 g, 40,0 mMol) in
100 ml CH,OH, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, wurde 2-[ (2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamin-dihydrochlorid
(6,09 g, 20,0 mMol) gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Lösung mit 3,4-Dimethoxy-1
>2,5-thiadiazol-1-oxid (1,62 g, 10 mMol) behandelt. Die
Reaktionsmischung wurde 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde
auf 100 g Silikagel (63 bis 38 pm (230 bis 400 mesh)) mittels
Schnell Chromatographie und Acetonitril-Methanol bei Anwendung
eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten
Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung
von μ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten
Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde die Titelverbindung als amorpher Feststoff
erhalten. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid
zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,11 Mol Äthanol.
Analyse für Cj6H24N12OS50,11 C2HgO:
OHNS
ber.: 34,42 4.39 29,71 28,33
gef. (korr. für 1,86 £ H£0) 34,95 4,41 29,04 27,71
130012/08^1
M/21 207
Beispi-el 70
3-i2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio J-äthylamino} -4
methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(A) 2-[ (2-Aminothiazol-4-yl)-methyl thio]-äthylamin-dihydrochlorid
Cysteamin-hydrochlorid (5,65 g, 50,0 mMol) und 2-Amino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid
(9,25 g, 50,0 mMol) wurde in 70 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und
auf einem Ölbad von 105° erhitzt. Nach 64-stündigem Heizen wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und
der Rückstand wurde mit Aceton verrieben. Das abgetrennte Produkt wurde wiederum mit Äthanol verrieben, gefiltert
und getrocknet. Es wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt 170-200°, erhalten.
Analyse für
| C | H | 90 | N | 02 | S | 46 | Cl | 04 | |
| 27 | ,48 | 4, | 07 | 16, | 91 | 24, | 15 | 27, | 24 |
| 27 | ,29 | 5, | 15, | 24, | 27, | ||||
ber. gef.
(B) 3-[2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-L (2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio J-äthylamin
(aus dem Dihydrochlorid, 3,0 g, 11,4 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von
1,5 Stunden tropfenweise zu einer kalten (5°), gerührten, Teilsuspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,03 g, 11,4 mMol) in 55 ml Methanol gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde wasserfreies Methylamin 30 Minuten in die Lösung
eingeleitet und es wurde 19 Stunden bei 5° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem- Druck eingeengt
und der Rückstand wurde auf 4OO g Silikagel gegeben und
130012/0841
M/21 207
| H | 25 | N | 28 | S | |
| 4, | 32 | 25 | ,13 | 29 | ,76 |
| 4, | 20 | ,06 | ,14 | ||
-JUZ-
unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (7:3) chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Dmkristallisation
aus 95 ^igem Äthanol ergab die Titelverbindung,
Schmelzpunkt 200-201°.
Analyse für CgH1-N6O2S,:
ber.: 32,32
gef.: 32,25
Beispiel 71
3-Amino-4-f2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)Hiiethylthioj-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthioJ-äthylamin
(2,05 g, 8,86 mMol) [hergestellt in Beispiel 62, Stufe Dj in 70 ml Methanol wurde tropfenweise
zu einer kalten (8°) gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(1,44 g, 8,88 niMol) in 170 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten
in die Lösung eingeleitet und dann wurde das Rühren 0,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben. Es wurden 1,76 g
Produkt erhalten. Das Produkt wurde durch Schnell Chromatographie auf 100 g Silikagel (63 bis 38 μΐη (230 bis 400 mesh))
unter Verwendung von Acetonitril-Methanol gereinigt. Die geeigneten
Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde aus Aceton. kristallisiert. Es wurde
die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 131-133°.
Analyse für C11H.r7N^OS,: ·
| • • |
(korr. | für | 0, | 49 5 | 38, | C | 5 | H | 24 | N | 27 | S | |
| ber. | 37, | 13 | 5 | ,24 | 24 | ,26 | 27 | ,76 | |||||
| gef. | 86 | ,06 | ,34 | ,68 | |||||||||
| i H. | |||||||||||||
| ,0): | |||||||||||||
130012/0841
Beispiel 72
3-Amino-4-{ 2-[ (2-aminothiazol-4-yl) -methyl thio ]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[ (2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamin
(aus dem Dihydrochiοrid, 2,62 g, 10,0 mMol) [hergestellt
in Beispiel 70, Stufe A] in 20 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten zu einer kalten (5°) lösung
von 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-i-oxid (1,62 g, 10,0 mMol)
in 50 ml Äthanol gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde
wasserfreies Ammoniak 30 Minuten in die Lösung eingeleitet
und die Lösung wurde 17 Stunden bei 5° gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und
der Rückstand wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von μ-Porasilsilikagel chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde die Titelverbindung
als amorpher Feststoff erhalten. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr
0,4 Mol Äthanol.
Analyse für C8H12N6OS50,4 C2HgO:
ber.:
gef. (korr. für 1,39 # H2O):
| C | 74 | 4 | H | 26 | N | S | 80 |
| 32, | 39 | 4 | ,50 | 28 | ,03 | 29, | 02 |
| 32, | ,28 | ,39 | 30, | ||||
130012/0841
Beispiel 73
3-Me thy !ami no-4-[2-/(2-[2,3-d i me thy Iguarn'di no] thiazol -4-yi )-methylthio7äthylamino]-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/'(2-{2!(3-Dimethylguanidino]thiazol-4-yl)-methyl
th iojäthylamin (2,5 g, 9,64 mMol ) /Tiergestellt in Beispiel
68, Stufe kj in Methanol wurde während einer Zeit von
40 Minuten tropfenweise zu einer kalten (8°), gerührten Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,72 g,
9,64 mMol) in 270 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung
wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63-38 μηι) (230-240 mesh) mittels
Schnellchromatographie chromatographiert und die geeigneten
Fraktionen wurde vereinigt und eingeengt. Es wurde 2,5 g an Produkt als Schaum erhalten. Kristallisation aus wäßrigem
Äthanol ergab die Titel verbindung, Schmp. 132 bis 137°.
Analyse für C12H20N3O2S3:
C H
ber.: 35,63 4,98 gef.: 35,74 5,04
(korrigiert für 4,78 % H
| N | S | 78 | |
| 27 | ,70 | 23, | 56 |
| 27 | ,87 | 23, | |
130012/0841
Beispiel 74
3-[2-/(2-Dimethylaminothiazol-4-yl) me thy T thio7äthylamino] -4-amino-1,2,5-thiadiazoi-T-oxid
A. 2-/(2-Dimethyl ami ηοthiazol-4-yl)me thyTthio7äthylamin
Cysteamin-hydrochlorid (5,24 g, 45,9 mMol) und 2-Dimethylamino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid
(9,8 g, 45,9 mMol) /hergestellt aus dem N,N-Dimethylthioharnstoff und 1,3-Dichlor-2-propanon7
wurde in 45 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf einem ölbad mit 100° 96 Stunden
erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40 %-iger wäßriger NaOH
basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt. Es wurde die Titel verbindung
als öl erhalten, das ohne weitere Reinigung in Stufe B verwendet wurde.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D2O zeigte die folgenden
Resonanzen <f: 6,97 (s, IH); 3,94 (s, 2H); 3,67 (s, 3H);
.- 3,15 (s, 3H); 3,05 (m, 4H).
B . 3-{2-/"(2-Di methyl ami no thiazol -4-yl) methyl thiojä thy! amino] -4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-/(2-Dimethylaminothiazol -4-yl )methyl thio/-äthylamin
(3,5 g, 16,1 mMol) /hergestellt in Stufe K] in 70 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten
tropfenweise zu einer kalten (7°), gerührten Lösung von 394-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,61 g, 16,1 mMol)
in 200 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und nach 30-minütigem
Rühren wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol verrieben
130012/0841
und dann in Methanol gelöst, filtriert und eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels
Schnellchromatographie (flash chromatography) auf 100 g Silikagel (63 bis 38 \im) (230-400 mesh) unter Verwendung
von Methylenchlorid-Methanol chromatographiert. Die geeigneten
Fraktionen wurden vereint und wiederum mittels HPLC auf einer μ-Porasil-SiIikagelkolonne chromatographiert. Die
geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titel verbindung erhalten
wurde, Schmp. 116 bis i22r. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in
dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1/3
Mol Äthanol.
Analyse für C1 0H16OS3 *1/3 C2H60:
CHN
ber.: 36,83 5,22 24,16 % gef.: 36,61 4,06 24,22 % (korrigiert für 11 ,92 % H2O)
3-f2-/"(2-Dimethy1aminuthiazol -4-yl )methyl thio/äthyl ami no] -4-me thy1 amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/~(2-Dimethyl aminothiazol -4-yl )methyl thio/-äthylamin
(2,5 g, 11,5 mMol) /hergestellt in Beispiel 74, Stufe A/ wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise
zu einer kalten (7°), gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,05 g, 11,5 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde 7 Minuten in
die Lösung eingeleitet und nach 30-minütigem Rühren wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
130012/0841
wurde aus Methanol kristallisiert und ergab 1,6 g an Produkt.
Zweimalige Umkristal1 isation aus 2-Methoxyäthanol ergab die
Titel verbindung, Schmp. 227 bis 229°.
Beispiel 76
3-{2-/"(2.-£24midazoTidinyl? iminothiazol -4-yl )methyl thio7äthyl -amino] -4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid
A. 2-/(2-{2-Imidazol idinyl] iminothiazol -4-yl )methylthio/-äthylamin
Cysteamin-hydrochlorid (2,22 g, 19,5 mMol ) und 2-/(2-Imidazol idinyl)imino7-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid
(4,94 g, 19,51 mMol) /hergestellt aus 1 ,3-Dichlor-2-propanon und
N-(2-Imidazolidin-2-yl)thioharnstoff, der wiederum aus
2-(Cyanimino)imidazo!idin hergestellt wurdet wurde in 20 ml
konzentrierter ChIorwasserstoffsäure gelöst und auf .einem
ölbad mit 100° 5,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wurde mit 40 %-iger NaOH basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt.
Es wurden 2,02 g der Titelverbindung erhalten, die ohne weit -e
Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurden.
B. 3-[ 2-/( 2- (2- Imi dazol idiny Ij iminothiazol -4-yl ) methyl thio7-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-/(2-{2-Imidazol idinylj iminothiazol -4-yl )-methylthio7äthylamin
(2,02 g, 7,85 mMol) /hergestellt in Stufe AJ in 85 ml Methanol wurde während einer Zeit von
40 Minuten tropfenweise zu einer kalten (8°), gerührten Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-i ,2 ,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,4 g,
130012/0841
7,85 mMol) in 190 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin
wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet und nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurde 3,5 g an Produkt erhalten. Das Produkt wurde auf einem präparativen HPLC-System
unter Verwendung von μ-Porasil-SiIikagel chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurde
die Titelverbindung, Schmp. 229 bis 231°, erhalten. Umkristal1
isation aus wäßrigem Äthanol ergab die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 136 bis 140°, die sich wieder verfestigte
und wieder bei 219 bis 224° schmolz.
Analyse für C12H18N8°2S3:
C H
ber.: 35,81 4,51 gef.: 35,51 4,43
(korrigiert für 4,59 % H2O)
| N | 23 | S | |
| 27 | ,84 | 23 | ,90 |
| 27 | ,98 | ,56 | |
-{2-/"(5-Dimethyl aminomethyl -2-thienyl ) methyl th
ioj'ä
thy I amino]
4-/"(2-pyridyl )methylamino7-1 ,2 ,5-thiadiazo! -1 ,1 -dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch
eine äquimolare Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde.
Säulenchromatographie des rohen Feststoffes ergab 3,08 g an Produkt. Umkristal1 isation aus Isopropylalkohol ergab die
Ti te!verbindung, Schmp. 162 bis 164° (Zers.).
130012/0841
Analyse für cisH24N6°2S3:
| 47 | C | 5 | H | 18 | N | |
| ber. : | 47 | ,76 | 5 | .34 | 18 | .57 |
| gef.: | ,80 | .32 | .75 | |||
Beispiel 78
3-£2-/f(5-Dimethyl aminomethyl -2-thienyl)methyl thio7äthylaminoj-4-/"(4-pyridyl) methyl ami η oJ-1 ,2 ,5-thiadiazol -1 ,1 -dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine
äquimolare Menge 4-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Nach
Chromatographie wurde das Rohprodukt im heißen Isopropylalkohol
gelöst, vom unlöslichen Material dekantiert und die Lösung wurde mit wasserfreiem HCl behandelt-, so daß die Titelverbindung
als Hydrochloridsalz erhalten wurde. Dieses Salz wurde
in Wasser gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Nach Filtration wurde die Titelverbindung
als freie Base, Schmp. 88 bis 90°, erhalten.
Analyse für C 18 H 24N6°2S3:
C H N
ber.: 47,76 5,34 18,57 %
gef.: 47,54 5,32 19,09 %
(korrigiert für 3,73 % H9O)
130012/0841
"4SO-
Beispiel 79
3-£2-/*(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methyl thio/ä thy I amino? ■
4-äthyTamino-1 ,2 ,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch
eine äquimolare Menge Äthylamin ersetzt wurde. Die geeigneten
Fraktionen der Säulenchromatographie wurden in warmem Isopropylalkohol
gelöst und mit wasserfreiem HCl gesättigt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit
Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,9 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz, Schmo. 246 bis 247° (Zers.),
erhalten.
| Anal | yse | für ( | Ί4Η | C | -O2S3: | 1 | 6 | N | 8 | Cl |
| ,47 | H | 1 | 6 | ,44 | 8 | ,32 | ||||
| ber. | : | 39 | ,81 | 5,68 | ,62 | ,20 | ||||
| gef. | : | 39 | 5,74 | |||||||
Beispiel 80
3-Methylamino-4-/3-(3-piperidinomethyl phenoxy)propylamin
0]-
1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamin
(2,35 g, 9,45 mMol) /hergestellt gemäß der veröffentlichten
U.K. Patentanmeldung 2 023 1337 in 30 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gerührten
Teil suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid
(1,68 g, 9,45 mMol), die in einem Eiswasserbad auf gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurde wasserfreies
130012/0841
M/21 207 -WU-
Methyjamin 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung
wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der
Rückstand wurde mittels Schnellchromatographie (flash chromatography) auf 100 g Silikagel (63-38 \im) (230-400 mesh)
unter Verwendung von Methanol-Acetonitril chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurde 2,2 g an Produkt erhalten. Umkristal1 isation aus Acetonitril
mit Kohlebehandlung ergab die Titelverbindung, Schmp.
182 bis 184°.
| Ana | lyse | für ( | * U 'JON |
27N5°: | 6 | H | 17 | N | 8 | S |
| C | 7 | ,92 | 18 | ,80 | 8 | ,15 | ||||
| ber | 54 | ,94 | ,07 | ,14 | ,29 | |||||
| gef | • · | 54 | ,90 | |||||||
3-Ami η 0-4 -/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino7-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamin
(aus dem Dihydrochlorid, 4,0 g, 12,4 mMol) in 40 ml Methanol
wurde während einer Zeit von 50 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 3 ,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1-oxid (2,01 g,
12,4 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurde
wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde dann 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mittels Schnellchromatographie
(flash chromatography) auf 100 g Silikagel (63-38 μπι)
(230-400 mesh) unter Verwendung von Methanol -Acetoni tri 1 chroma·
130012/0841
m/21 207 ->βι -
tographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurde 4,18 g an Produkt erhalten. Umkristalli
sation aus wäßrigem 95 %-igen Äthanol ergab die Ti tel verbindung ,
Schmp. 155 bis 157° (Zers.).
| Analyse | für ( | Ί7Η | 25 | NnO, O ι |
H | 19 | N | S |
| C | 6,93 | 19 | ,27 | 8,82 | ||||
| ber. | : | 56 | ,1 | 7 | 7,04 | ,57 | 8,63 | |
| gef. | : | 55 | ,9 | 7 | ||||
3-Ami no-4-/"3-(3-piperidinomethyl phenoxy )propyl amino/-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamin
(aus dem Dihydrochlorid, 4,0 g, 12,4 mMol) in 35 ml Methanol
wurde während einer Zeit von 65 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Teil suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1 oxid
(2,22 g, 12,4 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten
wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63-38μπι)
(230-400 mesh) gegeben und mittels Schnei 1 Chromatographie (flash chromatography) unter Verwendung von Methanol-Acetonitril
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurde 3,2 g an Produkt erhalten. Das NMR-Spektrum
(100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die folgenden
Resonanzen <f : 7,2 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); 4,1 (t, 2H); 3,5 (t,
2H), 3,4 (s, 2H); 2,3 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,4 (breit s, 6H).
130012/0841
Beispiel 83
3-{ 2-/-(5-Dimethylaminomethyl -2-thienyl )methyl thiojäthylamino] -4-(3,4-methyl endioxybenzyl amino)-1>2,5-thiadiazo1-T>1-dioxid
Eine Lösung von 2-/f(5-Dimethylaminomethyl -2-thienyl )methyl thio/-äthylamin
(2,02 g, 8,8 mMol) in 30 ml Methanol wurde während
einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3 ,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,56 g,
8,8 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, gegeben. Nach 20' Minuten wurde Piperonyl·
amin (1,46 g, 9,6 mMol) hinzugefügt und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur" gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde bis fast zur Trockene eingeengt, Äther wurde hinzugegeben und die Mischung wurde filtriert. Es wurden 3,47 g an
Produkt erhalten. Umkristallisation aus Methanol ergab die
Titel verbindung, Schmp. 180 bis 182°.
Analyse für C20H25M5°4S3:
CHN
ber.: 48,46 5,08 14,13 % gef.: 48,92 4,88 14,52 %
(korrigiert für 0,38 % H?0)
3-Amino-4-{2-Z"(6-dimethylaminomethyl -2-pyridyl)methyl thio/
äthylaminoj-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 6-(N,N-Dimethylcarbamyl)-2-carbomethoxypyridin
Eine Lösung von 6-Carbomethoxy-2-picolinsäure (22,8 g,
0,13 Mol) in 80 ml Thionylchlorid wurde auf einem ölbad
von 100° 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde unter ver-
130012/0841
M/21 207 - 4*3 -
minderten! Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 200 ml
Dioxan gelöst, das dann tropfenweise zu einer Lösung von Dimethylamin (70 g) in Dioxan gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt und dann bei 4° über Nacht
stehengelassen, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst, mit Methylcyclohexan
verdünnt und filtriert. Es wurden 20,7 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 90 bis 92°.
Analyse für C10H12N2O3:
CHN
ber.: 57,68 5,81 13,46 %
ber.: 57,68 5,81 13,46 %
gef.: 57,64 5,85 13,77 %
B. 6-Di me thy1 ami ηomethy1-2-hydroxymethylpyridin
Eine Lösung von 6-(N,N-Dimethylcarbamyl-2-carbomethoxypyridin
(20,3 g, 97,5 mMol) /hergestellt in Stufe AJ in 200 ml
Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (9,6 g, 0,25 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Na^O^-Lösung zersetzt, filtriert, getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 275 g Aluminiumoxid gegeben und mit Methylenchlorid eluiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 5,2 g der Titel verbindung erhalten.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl3 zeigte die folgenden
Resonanzen^ : 7,38 (m, 3H); 4,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H);
2,27 (s, 6H).
1300T2/0841
C. 2-//(6-Dimethylaminomethyl -2-pyridy 1 )methy1 thio7äthy1amin
Cysteamin-hydrochlorid (3,58 g, 31,5 mMol) und 6-Dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylpyridin
(5,0 g, 30,1 mMol) /hergestellt in Stufe BJ wurden in 50 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure
gelöst und die Lösung wurde 12 Stunden am Rückfluß gekocht und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, mit 40 %-iger
wäßriger NaOH basisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde
mit geringen Mengen Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es wurden 3,14 g der Titelverbindung erhalten.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl3 zeigte die folgenden
Resonanzen^: 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H);
2,7 (m, 4H); 2,28 (s, 6H).
D. 3-Amino-4-{2-/(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio7~
äthy!amino]-1 ,2 ,5-thiadiazol-1-oxid
Wenn eine methanolische Lösung von 3,4-Dimethoxy-i,2 ,5-thiadiazol-1-oxid
nacheinander mit einer äquimolaren Menge 2-//(6-Di methyl aminomethyl -2-pyridyl ) methyl thio^äthyl am in
/hergestellt in Stufe C/ und liberschlissigem Ammoniak behandelt
wird, erhält man die Titel verbindung.
111/M/V.
130012/0841
Claims (2)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
(O)
N N
A-
worin ρ für 1 oder 2 steht,
R1 für Hydroxy oder NR2R5 steht,
2 "5
R und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig) alkyl thio (niedrig) alkyl, Amino (niedrig) alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Bi(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino-(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino-(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)-alkylamino, Bi(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Pluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)-alkylamidino, A'-(CH2)m,Z'(CHg)n,-, Phenyl, Phenyl-(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring
R und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig) alkyl thio (niedrig) alkyl, Amino (niedrig) alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Bi(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino-(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino-(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)-alkylamino, Bi(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Pluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)-alkylamidino, A'-(CH2)m,Z'(CHg)n,-, Phenyl, Phenyl-(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring
130012/0841
M/21 207
einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)-alkoxy
und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)-alkylamino,
enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl,
substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano,
Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder Af-(CH2)m,Z'(CH2)n,
darstellen können, oder
R und R^ zusammen -CH2CH2X(CH2)- darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,
X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4" steht,
unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R^ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl,
(Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m' jeweils unabhängig voneinander für eine ganze
Zahl von Null bis einschließlich 1 stehen,
η und n1 jeweils unabhängig voneinander für eine ganze
Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z1 jeweils unabhängig voneinander für Schwefel»
Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A1 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl
oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A1 unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten
enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl,
Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy,
130012/0841
und -(CH9) NRDR ,
und "wobei, der zweite Substituent ausgewählt wird unter
(Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino,
Hydroxyiüethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht,
jedes R.4 unabhängig Voneinander wie oben definiert ist,
oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen darstellen
können, und
R^ und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl,
Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl stehen, unter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide
Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl darstellen können, oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, Pyrrolidino. Morphol inο, Piperidino,
Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino
darstellen können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches .
Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
1 2 3 2. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R für NR R steht.
3· Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin ρ für 1 oder 2 steht, R1 für NR2R5 steht,
2 3
R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alki'nyl,
Cyclo (niedrig) alkyl (niedrig) alkyl, Pyridyl-(niedrig)alkyl,
A'-(CH2)m,Z'(CHg)n,-, Phenyl(niedrig)-alkyl
oder 3>4-Methylendioxybenzyl stehen, unter der
2 3
Voraussetzung, daß R und R nicht beide A!-(CH2)m,Z'(CHg)n,- darstellen können, m und m1 jeweils unabhängig voneinander für Null oder 1
Voraussetzung, daß R und R nicht beide A!-(CH2)m,Z'(CHg)n,- darstellen können, m und m1 jeweils unabhängig voneinander für Null oder 1
130012/0841
stehen,
η und η1 jeweils unabhängig voneinander für 2 oder 3
stehen,
Z und Zf jeweils unabhängig voneinander für Schwefel,
Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A1 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Ihienyl oder Pyridyl
stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A1 unabhängig
voneinander einen oder auch zwei Substituenten enthalten
können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
-N=C und -CH2NR5R ,
^4
^4
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
jedes R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl steht, oder die beiden R -Gruppen zusammen
Äthylen darstellen können, und R^ und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder (Niedrig)alkyl stehen, oder R5 und R zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino,
N-Methylpiperazino oder Homopiperidino darstellen.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel
130012/0841
worin ρ für 1 oder 2 steht, Z für Schwefel oder
2 3
Methylen steht, R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R Wasserstoff darstellt, R^ auch für (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)-alkyl(niedrig)alkyl, Pyridylmethyl oder
Methylen steht, R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R Wasserstoff darstellt, R^ auch für (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)-alkyl(niedrig)alkyl, Pyridylmethyl oder
stehen kann,
1 ^
und R^ für Wasserstoff oder Methyl steht.
und R^ für Wasserstoff oder Methyl steht.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel
R4N
worin ρ für 1 oder 2 steht, Z für Schwefel oder Methylen steht, jedes R4 unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder Methyl steht, oder die beiden R^"-
2 Gruppen zusammen Äthylen darstellen können, und R und
R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R für Wasserstoff
steht, R auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl,
Pyridylmethyl,
130012/0841
M/21 207
darstellen kann.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 3 der
allgemeinen Formel
worin ρ für 1 oder 2 steht, Z für Schwefel oder
2 1^
Methylen steht, R und R jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R für Wasserstoff steht, R^ auch (Niedrig)alkenyl,
(Niedrig)alkinyl oder
R13
darstellen kann, und R1^ für Wasserstoff oder Methyl steht.
130012/0841
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel
ε13 rr\
W //
,O-
2^ ^2Z22 \r2r3
/ S
worin ρ für 1 oder 2 steht, Z für Schwefel oder Methylen
2 13J
steht, R und Ir jeweils unabhängig voneinander für Was-
steht, R und Ir jeweils unabhängig voneinander für Was-
2 serstoff oder (Niedrig)alkyl stehen oder, wenn R für
Wasserstoff steht, R auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl,
Phenyl(niedrig)alkyl, Pyridylmethyl, 3,4-Methylendioxybenzyl
oder
darstellen kann,
und R ^ für Wasserstoff oder Methyl steht.
8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der
allgemeinen Formel
N N
CH2SCH2CH2NH NR R"
130012/0841
2 3 worin ρ für 1 oder 2 steht und R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl
2 3
stehen oder, wenn R für Wasserstoff steht, R auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
darstellen kann.
9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der
allgemeinen !formel
CH2ZCH2CH2N
worin ρ für 1 oder 2 steht, Z für Schwefel oder Methylen
2 3
steht, R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R für Wasserstoff steht, R auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl
oder
-CH2CH2
darstellen kann, und R^ und R jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen.
130012/0841
M/21 207
10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen
Eormel
2 3 worin ρ für 1 oder 2 steht, R und R jeweils unabhänig
voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen,
oder, wenn R für Wasserstoff steht, R auch (Niedrig)-alkenyl, (Niedrig)alkiTiyl oder
C C
darstellen kann, und R^ und R jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellen, oder, wenn R^ für Wasserstoff steht, R auch (Niedrig)-alkenyl
oder (Niedrig)alkinyl darstellen kann, oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder
Homopiperidino darstellen können.
. 3-{2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio J-äthylamino}-4-(n-propyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
12. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioJ-äthylamino3r-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
130012/08A1
13. 3-{2-[ (2-Guanidinofchiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylJ-4-amino-1,2,5-thiadizo1
-1,1-dioxid.
14 · 3-{2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl) -methylthio J-äthylamino}-4-methylamino-1,2,
5-tMadiazol-1,1-dioxid
15· 3-Amino-4-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthiojäthylaminoi-1,2,5-thiadiazol-1-oxid.
16. 3-Amino-4-{2- [ (2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylaminoj
-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid-monohydrat.
17- 3-Amino-4~i2- [ (2-Guanidinothiazol-4-yl) -methylthio] äthylamino^-1,2,5-thiadiazol-1
-oxid-hydrochlorid.
18. 3-Amino-4-{2-[ (2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-methylthioj-äthylamino3-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
19. 3-Amino-4-[ 3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]
1,2,5-thiadiazol-1-oxid.
20. 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino
J-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
21. 3-Amino-4-L 3- (3-piperidinomethylphenoxy) -propylamino J-1,2,5-thiadiazol-1-oxid.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel
N N
R7
130012/0341
■ - · - 11 -
worin jedes R für Halogen, (Niedrig)alkoxy oder
(Niedrig)alkylthio, oder Phenoxy oder Phenylthio, die
1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Kalogen,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Nitro enthalten, steht.
23. 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-i-oxid.
24. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin ρ für 1 oder 2 steht,
B. eine Abgangsgruppe ausgewählt unter Halogen,
(Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy, Phenylthio,
substituiertes Phenoxy und substituiertes Phenylthio, worin der Phenylring 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt
unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy und Nitro enthalten kann, darstellt, und
R12 für A(CH2)mZ(CH2)nNH-, R2R3N- oder HS(CH2)nNH-steht,
worin R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)-alkyl(niedrig)alkyl,
Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy(niedrig)alkyl,
(Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl,
Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl,
Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig) alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)-alkyl,
Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl,
Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Pluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)-
130012/0841
M/21 207
alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano. Cyano(niedrig(alkyl,
Amidino, (Niedrig) alkyl ami dino, A'-(CH2)m,Z·(GHg)n,-,
Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder
substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der
Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl,Hydroxy,
(Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten
ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di-(niedrig)alkylamino
enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl,
Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino,
Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy,
Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A'-(CH9) ,Z'(CH9) ,- darstellen können,
oder R2 und R zusammen -CH2CH2X(CH2) - darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht, X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R steht,
unter der Voraussetzung, daß. wenn ρ für 2 und R für
2 3
Methoxy steht, R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, nicht Morpholino darstellen können, und daß, wenn r für 1 steht, X Methylen
darstellt»
r4 für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl,
(Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m1 jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 stehen,
η und n' jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z1 jeweils unabhängig voneinander für Schwefel,
Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A1 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazo-IyI,
Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl,
Thienyl oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung,
130012/0841
daß A und A? unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten
enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl,
Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy,
-(CH9) N=C und -(CH9) NR5R6,
^4
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino,
Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 6 steht,
jedes R4 unabhängig voneinander wie oben definiert ist,
ode
und
oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können,
R·5 und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkjmyl,
Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl darstellen, unter der
Voraussetzung, daß R und R nicht beide Cyclo(niedrig)-alkyl
oder Phenyl darstellen, oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino darstellen können,
oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
· Verbindungen der allgemeinen Formel
w //
HS(CH2JnNH' NR2R3
130012/0841
M/21 207 3033163
worin ρ für 1 oder 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 steht,
2 3
R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl,
Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclο(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl,
Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl,
(Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl,
(Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl,
Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino (niedrig) alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino-(niedrig)alkyl,
Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)-alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorathyl,
2-Pluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl,
Cyano,Cyano (niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)-alkylamidino,
A'-(CH2)m,Z·(CH2)n,->
Phenyl, Phenyl-(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes
Phenyl(niedrig)alkyl steht, worin der Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander
ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)-alkoxy
und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Irifluormethyl und Di(niedrig)-alkylamino,
enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R und R^ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl,
substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di-(niedrig)alkylamino,
Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A'-(CH9)_,Z'(CH9) ,-darstellen
können, oder R und R^ zusammen -CH2CH2X(CH2) - darstellen können,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht, X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4- steht,
unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R4" für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl,
(Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
130012/0841
m' für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
steht, .
n' für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 steht, Z1 für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
A' für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazölyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl,
Euryl, Thienyl oder Pyridyl steht, unter der
Voraussetzung, daß A1 einen oder zwei Substituenten
enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl,
Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy,
-(CH2) N=C und -(CH2) NR5R6,
^NHR4
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino,
Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy, q für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 6
steht,
jedes R^ unabhängig voneinander wie oben definiert ist,
oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen darstellen können, und
R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl,
Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl stehen, unter der Voraussetzung, daß Έγ und R nicht beide Cyclo(niedrig)-alkyl
oder Phenyl darstellen können, oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino darstellen,
oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder η-Oxid davon.
26. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
130012/0841
als wichtigen aktiven Bestandteil mindestens' eine Verbindung gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 21 in.Form ihrer Base oder in Form ihres nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
27. Mittel gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 3-Amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthiο
J-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid-monohydrat
ist.
28. Mittel gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 3-Amino-4-{ 2-j. (2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthioj-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid-hydrochlorid
ist.
29· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem
1 2 3
der Ansprüche 1 bis 21, worin R für NR R steht, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
(O) ρ
H N
Λ Λ
•7
worin ρ für 1 oder 2 steht und R jeweils für Halogen
, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy
oder Phenylthio, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy
und Nitro, enthalten kann, steht, in aufeinanderfolgenden Stufen in einem inerten Lösungsmittel mit
einer Verbindung der Formel A(CH9)mZ(CH9LNH9 und einer
Verbindung der Formel RH, worin R für -NR^R steht,
behandelt wird, wobei auch eine umgekehrte Reihenfolge möglich ist,
130012/0841
und daß gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in an
sich bekannter Weise in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder n-Oxid
umgewandelt wird.
30. Verfahren gemäß Anspruch 29, worin RH für
A(CHp) Z(CH9) NH0 steht, dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung in einer Stufe mit zwei Äquivalenten von
2)mZ(CHg)nNH2 durchgeführt wird.
31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R für OH steht, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
(O) ρ
Ν" Ν
Ν" Ν
W //
worin ρ für 1 oder 2 steht und R' jeweils für Halogen , (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy
oder Phenylthio, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy
und Nitro, enthalten können, steht, in einem inerten Lösungsmittel zuerst mit einem Äquivalent einer Verbindung
der Formel A(CH2)fflZ(CH2)nNH2 behandelt wird, und
daß das erhaltene Produkt mit Kalium? Lithium-oder
Natriumhydroxid behandelt wird,
Natriumhydroxid behandelt wird,
und daß gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch
verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder
N-Oxid davon umgewandelt wird.
N-Oxid davon umgewandelt wird.
130012/0841
M/21 207
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 21, worin R für NR R steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen
Formel , .
(O) ρ
r' R
worin ρ für 1 oder 2 steht, und R' jeweils für Halogen , (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy
oder Phenylthio, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy
und Nitro, enthalten können, steht,
(1) in einem inerten organischen Lösungsmittel in zwei Stufen unabhängig von der Reihenfolge mit
Verbindungen der Formeln HS(CH9LNH9 und R10H
n
behandelt wird, worin η für 2 oder 3 steht und R
für -NR2R3 steht,
(2) das erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base
mit einer Verbindung der Formel A(CH9LX behandelt
11 wird, worin X für Fluor, Chlor, Brom, Jod, -0,,SR
11
steht, wobei R für Niedrigalkyl, Phenyl oder durch Methyl oder Brom, 0.,SF, Ac et oxy oder 2,4-Dinitrophenoxy substituiertes Phenyl steht,
steht, wobei R für Niedrigalkyl, Phenyl oder durch Methyl oder Brom, 0.,SF, Ac et oxy oder 2,4-Dinitrophenoxy substituiertes Phenyl steht,
und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch
verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon umgewandelt wird.
130012/0841
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3051146A DE3051146C2 (de) | 1979-09-04 | 1980-09-03 | 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7251779A | 1979-09-04 | 1979-09-04 | |
| US11718280A | 1980-01-31 | 1980-01-31 | |
| US16383180A | 1980-06-07 | 1980-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3033169A1 true DE3033169A1 (de) | 1981-03-19 |
| DE3033169C2 DE3033169C2 (de) | 1989-08-03 |
Family
ID=27372107
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3033169A Expired DE3033169C2 (de) | 1979-09-04 | 1980-09-03 | 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3051146A Expired - Fee Related DE3051146C2 (de) | 1979-09-04 | 1980-09-03 | 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3051146A Expired - Fee Related DE3051146C2 (de) | 1979-09-04 | 1980-09-03 | 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374248A (de) |
| AR (1) | AR240559A1 (de) |
| AT (2) | AT376978B (de) |
| CA (4) | CA1167841A (de) |
| CH (2) | CH658055A5 (de) |
| CS (1) | CS235951B2 (de) |
| CY (2) | CY1360A (de) |
| DE (2) | DE3033169C2 (de) |
| DK (4) | DK160611C (de) |
| FI (1) | FI76795C (de) |
| GB (2) | GB2067987B (de) |
| HK (2) | HK41387A (de) |
| IE (2) | IE50997B1 (de) |
| KE (2) | KE3685A (de) |
| LU (1) | LU82753A1 (de) |
| MY (2) | MY8700585A (de) |
| NL (3) | NL189197C (de) |
| NO (4) | NO160003C (de) |
| NZ (1) | NZ194831A (de) |
| PT (1) | PT71764B (de) |
| SE (5) | SE449099B (de) |
| SG (1) | SG61187G (de) |
| ZW (1) | ZW20580A1 (de) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5838275A (ja) * | 1981-06-15 | 1983-03-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 胃腺分泌阻害剤としてのジアミノイソチアゾ−ル−１−オキサイドおよび−１，１−ジオキサイド |
| EP0081955A2 (de) * | 1981-12-14 | 1983-06-22 | American Home Products Corporation | Benzo-Kondensierte heterocyclische Derivate |
| DE3311281A1 (de) * | 1982-03-29 | 1983-11-24 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| EP0105732A2 (de) * | 1982-10-01 | 1984-04-18 | Beecham Group Plc | Histamin-H2-rezeptoren-Antagonisten der Benzisothiazolamino- und Benzothiadiazinamino Reihe |
| EP0113782A1 (de) * | 1982-07-21 | 1984-07-25 | Rorer International (Overseas) Inc. | Bicyclische stickstoffhaltige heterocyclische äther und thioäther und deren verwendung als arzneimittel |
| EP0123741A1 (de) * | 1983-04-26 | 1984-11-07 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-Guanidino-4-Hydroxymethylthiazole und ihre Derivate |
| DE3522101A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bristol-Myers Co., New York, N.Y. | 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazol-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharamazeutische mittel |
| EP0322335A1 (de) * | 1987-12-17 | 1989-06-28 | Centro Marga Para La Investigacion S.A. | 2-Guanidino-thiazole, deren Herstellung und Verwendung als Zwischenverbindungen im Famotidin-Prozess |
| EP0515121A1 (de) * | 1991-05-21 | 1992-11-25 | Eli Lilly And Company | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für Nizatidine und verwandte Verbindungen |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0040696B1 (de) * | 1980-04-30 | 1986-08-27 | Merck & Co. Inc. | Aminothiadiazole als gastrische Inhibitoren |
| US4760075A (en) * | 1980-10-02 | 1988-07-26 | Eli Lilly And Company | N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds |
| US4904792A (en) * | 1980-10-02 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds |
| US4471122A (en) * | 1981-03-03 | 1984-09-11 | Bristol-Myers Company | Thiadiazole histamine H2 -antagonists |
| EP0065823A1 (de) * | 1981-05-13 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterozyklische Guanidinderivate als Histamin-H-2-Antagonisten |
| DE3271253D1 (en) * | 1981-08-24 | 1986-06-26 | Merck & Co Inc | Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents |
| US4528377A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| US4578471A (en) * | 1982-03-29 | 1986-03-25 | Bristol-Myers Company | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides |
| US4517366A (en) * | 1982-03-29 | 1985-05-14 | Bristol-Myers Company | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles |
| US4528375A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| US4528378A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| FI832519L (fi) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Bristol Myers Co | Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar |
| US4461900A (en) * | 1983-03-14 | 1984-07-24 | American Home Products Corporation | 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives |
| AT387384B (de) * | 1983-03-16 | 1989-01-10 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten |
| US4440933A (en) * | 1983-03-16 | 1984-04-03 | Bristol-Myers Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles |
| US4543352A (en) * | 1983-04-29 | 1985-09-24 | William H. Rorer, Inc. | Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
| DE3326545A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4529731A (en) * | 1983-09-22 | 1985-07-16 | American Home Products Corporation | Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties |
| US4692531A (en) * | 1984-06-22 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| US4612309A (en) * | 1984-10-23 | 1986-09-16 | William H. Rorer, Inc. | Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers |
| GB8501535D0 (en) * | 1985-01-22 | 1985-02-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US4728648A (en) * | 1985-02-09 | 1988-03-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor |
| GB8509276D0 (en) * | 1985-04-11 | 1985-05-15 | Smith Kline French Lab | Pyridine derivatives |
| GB8510680D0 (en) * | 1985-04-26 | 1985-06-05 | Smith Kline French Lab | Pyridine derivatives |
| CA1286297C (en) * | 1985-06-13 | 1991-07-16 | George S. Sach | Pyridine derivatives |
| DE3532880A1 (de) * | 1985-09-14 | 1987-03-26 | Basf Ag | 1,4-disubstituierte pyrazolderivate |
| GB8610867D0 (en) * | 1986-05-02 | 1986-06-11 | Smith Kline French Lab | 3-hydroxypyridines |
| US5248673A (en) * | 1992-12-23 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors |
| US5821371A (en) * | 1994-10-24 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Comany | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
| US5767280A (en) * | 1995-06-01 | 1998-06-16 | Eli Lilly And Company | Process for making heterocyclic compounds |
| MXPA05003867A (es) | 2002-10-09 | 2005-11-23 | Schering Corp | Tiadiazoldioxidos y tiadiazoloxidos como ligandos de receptor cxc-y cc-quimiocina. |
| TW200528450A (en) | 2003-12-19 | 2005-09-01 | Schering Corp | Thiadiazoles as cxc-and cc-chemokine receptor ligands |
| JP4851943B2 (ja) | 2003-12-22 | 2012-01-11 | シェーリング コーポレイション | Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのイソチアゾールジオキシド |
| WO2007005403A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-11 | Schering Corporation | 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands |
| WO2007002764A2 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands |
| US9505728B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-11-29 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
| WO2014009293A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Basf Se | New substituted thiadiazoles and their use as fungicides |
| PE20151521A1 (es) | 2012-12-20 | 2015-11-25 | Inception 2 Inc | Compuestos de triazolona y usos de los mismos |
| MX2016002795A (es) | 2013-09-06 | 2016-05-26 | Inception 2 Inc | Compuestos de triazolona y usos de los mismos. |
| CN105061360B (zh) * | 2015-07-28 | 2018-06-19 | 首都师范大学 | 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法 |
| EP4196793A1 (de) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | Auf lebermakrophagen abzielende h2-blocker zur prävention und behandlung von lebererkrankungen und krebs |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4104381A (en) * | 1973-05-03 | 1978-08-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active compounds |
| US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| US4165377A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidino imidazoles and thiazoles |
| EP0010894A1 (de) * | 1978-10-16 | 1980-05-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Antisekretorisch wirksame heterozyklische Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP0040696A2 (de) * | 1980-04-30 | 1981-12-02 | Merck & Co. Inc. | Aminothiadiazole als gastrische Inhibitoren |
| EP0045155A1 (de) * | 1980-07-30 | 1982-02-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidinderivate |
| EP0073971A1 (de) * | 1981-08-24 | 1983-03-16 | Merck & Co. Inc. | Thiadiazole Oxyde mit antisekretorischer Wirkung |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL22850A (en) * | 1964-03-18 | 1968-12-26 | Merck & Co Inc | 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs |
| CH482712A (de) * | 1964-10-01 | 1969-12-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen |
| US3419573A (en) * | 1965-10-15 | 1968-12-31 | Merck & Co Inc | 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same |
| US3564000A (en) * | 1965-10-15 | 1971-02-16 | Merck & Co Inc | Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives |
| DE1770152A1 (de) * | 1968-04-08 | 1971-09-30 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol |
| US3657237A (en) * | 1968-05-22 | 1972-04-18 | Frosst & Co Charles E | Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration |
| AT348517B (de) * | 1977-01-19 | 1979-02-26 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol |
-
1980
- 1980-09-01 NL NLAANVRAGE8004967,A patent/NL189197C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-09-01 FI FI802740A patent/FI76795C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-01 DK DK371880A patent/DK160611C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-02 GB GB8028326A patent/GB2067987B/en not_active Expired
- 1980-09-02 CY CY136080A patent/CY1360A/xx unknown
- 1980-09-02 NO NO80802576A patent/NO160003C/no unknown
- 1980-09-03 AT AT0443480A patent/AT376978B/de active
- 1980-09-03 DE DE3033169A patent/DE3033169C2/de not_active Expired
- 1980-09-03 PT PT71764A patent/PT71764B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-09-03 CA CA000359493A patent/CA1167841A/en not_active Expired
- 1980-09-03 NZ NZ194831A patent/NZ194831A/en unknown
- 1980-09-03 IE IE1851/80A patent/IE50997B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-03 SE SE8006148A patent/SE449099B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-03 DE DE3051146A patent/DE3051146C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1980-09-03 IE IE1175/86A patent/IE51235B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-04 ZW ZW205/80A patent/ZW20580A1/xx unknown
- 1980-09-04 CS CS816979A patent/CS235951B2/cs unknown
- 1980-09-04 CH CH1760/85A patent/CH658055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-04 CH CH6659/80A patent/CH649764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-04 LU LU82753A patent/LU82753A1/fr unknown
-
1981
- 1981-06-23 US US06/276,586 patent/US4374248A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-11-02 CA CA000431960A patent/CA1248962A/en not_active Expired
- 1982-11-02 CA CA000579079A patent/CA1263114A/en not_active Expired
- 1982-11-02 CA CA000579080A patent/CA1263115A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-13 CY CY140283A patent/CY1402A/xx unknown
- 1983-07-13 GB GB08318949A patent/GB2132190B/en not_active Expired
- 1983-11-29 AR AR29495183A patent/AR240559A1/es active
-
1984
- 1984-02-27 AT AT0064584A patent/AT377257B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403111A patent/SE461733B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403107A patent/SE456580B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403108A patent/SE456582B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403109A patent/SE456581B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-23 NO NO86862501A patent/NO162664C/no unknown
- 1986-12-23 KE KE3685A patent/KE3685A/xx unknown
-
1987
- 1987-04-06 NO NO87871421A patent/NO160781C/no unknown
- 1987-04-06 NO NO87871420A patent/NO161737C/no unknown
- 1987-05-28 HK HK413/87A patent/HK41387A/xx unknown
- 1987-07-20 KE KE3742A patent/KE3742A/xx unknown
- 1987-07-28 SG SG611/87A patent/SG61187G/en unknown
- 1987-12-03 HK HK891/87A patent/HK89187A/xx unknown
- 1987-12-31 MY MY1987585A patent/MY8700585A/xx unknown
- 1987-12-31 MY MY1987735A patent/MY8700735A/xx unknown
-
1990
- 1990-11-09 DK DK269190A patent/DK164702C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-09 DK DK269090A patent/DK164700C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-09 DK DK268990A patent/DK164363C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-09 NL NL9201237A patent/NL9201237A/nl not_active Application Discontinuation
- 1992-07-09 NL NL9201236A patent/NL9201236A/nl not_active Application Discontinuation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4104381A (en) * | 1973-05-03 | 1978-08-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active compounds |
| US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| US4165377A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidino imidazoles and thiazoles |
| EP0010894A1 (de) * | 1978-10-16 | 1980-05-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Antisekretorisch wirksame heterozyklische Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP0040696A2 (de) * | 1980-04-30 | 1981-12-02 | Merck & Co. Inc. | Aminothiadiazole als gastrische Inhibitoren |
| EP0045155A1 (de) * | 1980-07-30 | 1982-02-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidinderivate |
| EP0073971A1 (de) * | 1981-08-24 | 1983-03-16 | Merck & Co. Inc. | Thiadiazole Oxyde mit antisekretorischer Wirkung |
Non-Patent Citations (14)
| Title |
|---|
| Adv. Heterocycl. Chem., 9, 1968, 131, 132 |
| Advances in Heterocyclic Chemistry 9 (1968), S. 131, 132 * |
| Chem. Abstr. 88 (1978) 190580 * |
| Chem. Abstr. 92 (1980) 76539 * |
| Chem. Abstr., 68, 1968, 49609y |
| Chem. Abstr., 70, 1969, 57854f |
| Chem. Abstr., 73, 1970, 45521u |
| J. Med. Chem. 25 (1982) 207-210 * |
| J. Med. Chem. 25 (1982) 210-212 * |
| J. Org. Chem. 32 (1967) 2823-2829 * |
| J. Org. Chem., 40, 1975, 2743-2752 |
| LIEBIG: Ann. Chem., 711, 1968, 174-183 |
| Org. Prep. Proced., 1, 1969, 255ff |
| Proc. Indiana Acad. Sci, 80, 1970, 164ff |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5838275A (ja) * | 1981-06-15 | 1983-03-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 胃腺分泌阻害剤としてのジアミノイソチアゾ−ル−１−オキサイドおよび−１，１−ジオキサイド |
| EP0081955A2 (de) * | 1981-12-14 | 1983-06-22 | American Home Products Corporation | Benzo-Kondensierte heterocyclische Derivate |
| EP0081955A3 (en) * | 1981-12-14 | 1983-12-21 | American Home Products Corporation | Benzo-fused heterocyclic compounds |
| DE3311281A1 (de) * | 1982-03-29 | 1983-11-24 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| AT386599B (de) * | 1982-03-29 | 1988-09-12 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von neuen 3-(amino oder substituierte amino)-4-(substituierte amino)-1,2, 5-thiadiazolen |
| EP0113782A4 (de) * | 1982-07-21 | 1986-03-18 | Rorer Internat Overseas Inc | Bicyclische stickstoffhaltige heterocyclische äther und thioäther und deren verwendung als arzneimittel. |
| EP0113782A1 (de) * | 1982-07-21 | 1984-07-25 | Rorer International (Overseas) Inc. | Bicyclische stickstoffhaltige heterocyclische äther und thioäther und deren verwendung als arzneimittel |
| EP0105732A3 (de) * | 1982-10-01 | 1985-09-04 | Beecham Group Plc | Histamin-H2-rezeptoren-Antagonisten der Benzisothiazolamino- und Benzothiadiazinamino Reihe |
| EP0105732A2 (de) * | 1982-10-01 | 1984-04-18 | Beecham Group Plc | Histamin-H2-rezeptoren-Antagonisten der Benzisothiazolamino- und Benzothiadiazinamino Reihe |
| EP0123741A1 (de) * | 1983-04-26 | 1984-11-07 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-Guanidino-4-Hydroxymethylthiazole und ihre Derivate |
| DE3522101A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bristol-Myers Co., New York, N.Y. | 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazol-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharamazeutische mittel |
| EP0322335A1 (de) * | 1987-12-17 | 1989-06-28 | Centro Marga Para La Investigacion S.A. | 2-Guanidino-thiazole, deren Herstellung und Verwendung als Zwischenverbindungen im Famotidin-Prozess |
| EP0515121A1 (de) * | 1991-05-21 | 1992-11-25 | Eli Lilly And Company | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für Nizatidine und verwandte Verbindungen |
| EP0960880A1 (de) * | 1991-05-21 | 1999-12-01 | Eli Lilly And Company | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für Nizatidine und verwandte Verbindungen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3033169A1 (de) | 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide | |
| DE2951675C2 (de) | Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen | |
| DD201589A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen | |
| DE3218584A1 (de) | 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| US4394508A (en) | Chemical compounds | |
| DD200371A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,4-disubstituierten thiazolen | |
| DD233374A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(n-subst.-guanidino)-4-heteroarylthiazole | |
| WO2005082871A2 (de) | Guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren | |
| DE3340967A1 (de) | Neue aminderivate, salze derselben, verfahren zur herstellung derselben sowie anti-ulcusmittel mit einem gehalt derselben | |
| DE2341753A1 (de) | Neue thiazolderivate | |
| DE2532742A1 (de) | (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| LU82000A1 (de) | Neue thiazolylmethylthioderivate,verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
| CH645354A5 (de) | Chinolyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mischungen. | |
| US4510309A (en) | Histamine H2 -antagonists | |
| US4814341A (en) | 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents | |
| JPH05262761A (ja) | アリールアルキルアミン誘導体 | |
| DE2436263A1 (de) | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1670005A1 (de) | Neue heterocyclische aromatische Verbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD153838A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten 1,2,5-thiadiazol-1-oxiden und-1,1-dioxiden | |
| US4380639A (en) | Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives | |
| US4471122A (en) | Thiadiazole histamine H2 -antagonists | |
| DD295373A5 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha-cyan-beta-oxopropionamiden | |
| US4468399A (en) | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones | |
| EP0110298B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
| DD258812A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ixoxazolderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8172 | Supplementary division/partition in: |
Ref country code: DE Ref document number: 3051145 Format of ref document f/p: P |
|
| Q171 | Divided out to: |
Ref country code: DE Ref document number: 3051145 |
|
| 8172 | Supplementary division/partition in: |
Ref country code: DE Ref document number: 3051146 Format of ref document f/p: P |
|
| Q171 | Divided out to: |
Ref country code: DE Ref document number: 3051146 |
|
| AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 3051145 Format of ref document f/p: P Ref country code: DE Ref document number: 3051146 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 3051146 Format of ref document f/p: P |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |