DE2532742A1

DE2532742A1 - (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2532742A1
Application number: DE19752532742
Authority: DE
Inventors: Rudiger Dieter Haugwitz; Venkatachala Lakshmi Narayanan
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1974-07-22
Filing date: 1975-07-22
Publication date: 1976-02-12
Also published as: US4003909A; SE7508345L; AU8167675A; NO752577L; NL7507927A; JPS51105067A

Description

(1,2,4-0xadiazol-3-yl)-phenylderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und Arzneimittel"

Priorität: 22. Juli 197η-, V.St.Α., Nr. 490 64-3
9. April 1975, V.St.A., Nr. 566 595

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

In der US-PS 3 27Ο 028 ist der /4"-(5-Chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäureäthylester als Zwischenprodukt beschrieben, das dort weiterreagiert wird, wobei die Chlormethylgruppe durch eine Hydroxymethyl- oder Acetoxymethylgruppe ersetzt wird.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Propyl- oder tert.-

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Butylreste. Als Cycloalkylreste kommen vorzugsweise Ringsysteme mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in Frage, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste. Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" umfaßt vorzugsweise einen niederen Alkylrest, der
durch eine Einfachbindung mit Sauerstoff verbunden ist. Die Ausdrücke "niederer Alkenylrest" und "niederer Alkinylrest" bedeuten unverzweigte oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit mindestens einer Doppelbindung (z.B. Allylrest) bzw. mindestens einer Dreifachbindung (z.B. 2-Propinylrest). Als "substituierte Phenylreste" kommen vorzugsweise solche in Frage, in denen der Phenylrest 1- oder 2fach durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome,
Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen, niedere Alkyl- oder
Alkoxyreste oder durch drei Methoxygruppen substituiert ist. Als "substituierte niedere Alkylreste" kommen solche in Frage, die
durch mindestens ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom, vorzugsweise durch l bis 3 Chlor-, Brom-,oder Fluoratome substituiert sind, beispielsweise die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die Trifluormethy!gruppe. Der Ausdruck "heterocyclisch" umfaßt vorzugs-

• weise fünf- oder sechsgliedrige, 1 bis 3 Heteroatome enthaltende heterocyclische Ringe, wobei als Heteroatome Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome eingesetzt werden. Spezielle Beispiele für diese bevorzugt eingesetzten "heterocyclischen Ringe" sind Thiophen, Furan, Thiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyrrol, Pyrazin, Chinolin, Imidazol, Oxazol und Pyrimidin. Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" umfaßt auch die durch niedere Alkyl- oder
Alkoxyreste substituierten vorstehend genannten Heterocyclen,
beispielsweise das N-Methy!pyrrol. Die Verknüpfung des heterocy-

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clischen Rings kann an jedem beliebigen Kohlenstoffatom erfolgen, wobei z.B. 2-,3- oder 4-Pyridylgruppen, 2- oder 3-Thienylgruppen oder 2- bzw. 3-Furylgruppen vorliegen. Dei? Ausdruck "Salze mit Säuren" umfaßt Salze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Maleate und Citrate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Aminophenyloxadiazols der allgemeinen Formel II, in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel III, in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Rest halo vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 100⁰C in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Aceton, Dioxan oder Acetonitril in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin. Bei Verwendung der vorstehen! genannten neutralen Lösungsmittel ohne eines säurebindenden Mittels wird das Produkt in der Form sei-

' nes Salzes mit Säuren isoliert. Es ist auch möglich, ein Lösungsmittel einzusetzen, das gleichzeitig als säurebindendes Mittel dient, beispielsweise Pyridin, Picoline und Lutidine. Die Reinigung des erhaltenen erfindungsgemäßen Produkts kann in an sich bekannter Weise durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie

• Benzol, Äthylacetat, Chloroform oder Acetonitril oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxid(IV) als Säulenfüllung erfolgen.

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Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, sind in der DT-OS 2 415 978 der Anmelderin und die Verbindungen II, in denen R einen heterocyclischen Rest darstellt, in der US-PS 3 853 893 der Anmelderin beschrieben. Wie daraus hervorgeht, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II in nachstehender Weise hergestellt:

Die Nitrobenzonitrile der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzung mit einem Salz des Hydroxylamine mit Säuren, beispielsweise dem Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, zu Amidoximen der allgemeinen Formel V umgewandelt, wobei der Rest R in den allgemeinen Formeln IV und V die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

(IV) (V)

CN

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem gegebenenfalls wasserhaltigen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen über einen Zeitraum von etwa 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise'etwa 24 Stunden,und in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt. Die entstandenen Amidoxime V können anschließend auf verschiedene Weise in die Oxadiazole der allgemeinen Formel VI,

(VI)

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in der R ein Wasserstoffatom darstellt, umgewandelt werden:

a) Ein Amidoxim der allgemeinen Formel V wird in überschüssigem Orthoaraeisensäure-(tri-nieder-alkyl)-ester, vorzugsweise dem Tri-

äthylester, gelöst und etwa 0,5 "bis etwa 24- Stunden bei Temperaturen von etwa 100 bis etwa 146°C erhitzt. Das entstandene Produkt VI fällt entweder aus und wird durch Filtration abgetrennt, oder überschüssiger Orthoamexsensäure-(tri-nieder-alkyl)-ester wird abdestilliert und das verbliebene Reaktionsprodukt mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, gewaschen.

b) Ein Amidoxim der allgemeinen Formel V wird etwa 1/2 Minute bis etwa 10 Minuten mit einer etwa äquimolaren Menge Ameisensäure auf ca. 100⁰C erhitzt.

c) Ein Amidoxim der allgemeinen Formel V wird in einem Zeitraum von 1'Minute bis 3 Stunden bei Temperaturen von etwa -10⁰C bis etwa Raumtemperatur durch Umsetzung mit zwei molaren Äquivalenten eines Komplexes von Dimethylformamid-Phosphoroxichloridin einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, cyclisiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das verbliebene Produkt mit Wasser gewaschen. Man erhält die Verbindung der allgemeinen Formel VI.

d) ein Amidoxim der allgemeinen Formel V wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther, bei niederen Temperaturen (etwa -10 bis etwa 10⁰C) gelöst. Anschließend wird das gelöste Amidoxim während etwa 5 Minuten bis etwa 3 Stunden

R098ft7/1iH6

mit einem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel

0 0

Il "

nieder-alkyl-C-O-CH umgesetzt und gerührt.

Die Herstellung von Oxadiazolen der allgemeinen Formel VI, in der R einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 0 0

Ii π „

1 11

R -C-halogenid oder R -C-O-C-R

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V.

Vielfach kann das Acylierungsmittel im Überschuß eingesetzt werden, wobei es gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Im allgemeinen wird jedoch ein inertes organisches Lösungsmittel eingesetzt, beispielsweise Benzol oder Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei etwa 1OO°C oder bei der Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, falls diese geringer ist. Die Umsetzungsdauer beträgt etwa einige Minuten bis etwa 18 Stunden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge an BF,-ätherat durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden in schlechter Ausbeute unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie PtO₂/H₂, Na₂S₂0₄/CH₃0H, Pd/H₂, N₅H₄, NaBH₂S₃ZTHF und Pd/C, in Verbindungen

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der allgemeinen Formel II umgewandelt. Überraschenderweise können die gewünschten Aminoverbindungen II durch katalytische Reduktion der Verbindungen VI unter Verwendung von etwa 5% Palladium-auf-Kohle in Gegenwart von etwa 2 bis 5 Äquivalenten einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in guter Ausbeute hergestellt werden.

In den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen I bedeutet der Rest R ein Wasserstoff- oder Chloratom, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Furyl- oder eine N-Methylpyrry!gruppe. Besonders bevorzugt sind die vorstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen das Oxadiazol sich in p-Stellung bezüglich der Carbaminesterfunktion befindet.

Besonders bevorzugt sind weiterhin die erfindungsgemäßen Verbindüngen I, in denen der Rest R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoff atom, eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-,Phenyl-, 3,4-,5-Trimethoxyphenyl-, 4~Chlorphenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Furyl-

■z

oder N-Methylpyrrylgruppe darstellt, R^ einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eiüen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.

Insbesondere sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen I bevor-

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zugt, in denen die Reste R und R ein Wasserstoffatom, und R

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einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder eine 4-Fluorphenylgruppe bedeuten.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit anthelminihisciTer sowie antibakterieller und antimykotischer Wirkung. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Trä-

und/

gerstoffen/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich beispielsweise zur Behandlung und/oder Verhinderung parasitärer Helminthosen, die als weit verbreitete und häufig ernsthafte Infektionen bei Haustieren, wie Schweinen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen oder Schafen_rauftreten. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Infektionen, die durch Haemonchus, Ancylostoma, Ostertagia, Trichostrongylus, Gooperia, Hematodirus, Bunostomum, Strongyloides, Oesophagostomum, Trichuris und Moniezia verursacht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können gegebenenfalls in der Form von Futtermittelzusätzen oder als Suspensionen im Trinkwasser verabreicht werden.

Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich weiterhin durch ihre Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien und gegenüber Pilzen aus. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/oder Verhinderung von

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a) Oberflächendermatosen, sowie Bakterien- oder Pilzinfektionen, verursacht durch die Gattungen Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Erysipelothrix, Candida,·Trichophyton, Microsporum und Epidermophyton,

"b) tiefsitzende Pilzinfektionen, verursacht durch Candida, Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma sowie ähnliche Organismen, und weiterhin

c) Soor-Infektionen, verursacht durch die Gattung Candida, insbesondere durch Candida albicans.

Die erfindungsgemäßen Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden.

Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

/4"-(1,2,4—Oxadiazol-5-yl )-phenyl7-^car'^Damiⁿsäuremethylester _> a) p-Nitrobenzamidoxim.

Eine Lösung von 29,6 g (0,20 Mol) p-NItrobenzonitril, 13,9 g (0,20 Mol) Hydroxylamin-HCl und 13,8 g (0,10 Mol) K₃CO in einem Gemisch von 7OO ml Äthanol und 70 ml Wasser wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Anschließend wird Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das entstandene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 21,6 g (60%).

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- ίο -

t>) 3-(4~Nitrophenyl)-1, 2,4-oxadiazol.

Eine Lösung von 25,3 g (O»14· Mol) des gemäß a) erhaltenen p-Nitrobenzamidoxims in 18? ml Orthoameisensauretriäthylester wird mit 2 ml Bortrifluorid-ätharat versetzt. Das entstandene Gemisch wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es fällt ein weißer, kristalliner Niederschlag aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 21,0 g 3-(4~Nitrophenyl)-1,2,4~oxadiazol vom F. 164- bis 165°C.

c) 3-(4—Aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol,

Ein Gemisch von 25,6 g (0,134 Mol) des gemäß b) erhaltenen 3-(4— Nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazols, 22,8 ml (0,268 Mol) Salzsäure und 700 ml Äthanol mit einem lOprozentigen Gehalt von Palladium-auf-Kohle wird 1 Stunde mit Hilfe einer Parr-Hydriervorrichtung reduziert. Danach werdei der Katalysator und das entstandene Aminsalz abfiltriert und mit einer Lösung von 39 ml (0,268 Mol) Tr iäthylamin in 100 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird gemeinsam mit den vereinten Waschwässern getrocknet. Der verbliebene Rückstand wird mit Tetrahydrofuran (THF) versetzt. Danach wird . das unlösliche Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und mit THF gewaschen. Das ursprüngliche Filtrat wird' bis zu einem Rückstand von 17 g (73%) eines Rohprodukts vom F. 97 bis 100⁰C eingeengt. Danach werden 3 g des Rohprodukts in Benzol aufgelöst und die entstandene Lösung durch eine Säule mit 60 g Aluminiumoxid (Stufe IV) als Säulenfüllung chromatographiert. Danach wird das Eluat eingeengt. Man erhält 1,4-3 g 3-(4~Aminophenyl)~1,2,4-oxadiazol vom F. 100 bis 101⁰C in Form von farblosen Nadeln.

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d ) ^4-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl )-phenyl7-car'baminsäure-methylester. Ein Gemisch von 1,91 S (0,012 Mol) des gemäß c) hergestellten 3-(4-Aminophenyl)-1,2,4-oxadiazols und 2;07 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dioxan wird mit 1,41 g (0,015 Mol) Chlorameisensäuremethylester versetzt. Das entstandene Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird bis zur Trockaie eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,39 g (53%) /4-(1,2,4-0xadiazol-3-yl )-phenyl7-^carbaminsäure-methylester vom F. 174,5 bis 176°C.

Beispiel 2

/4-(1,2,4-0xadiazol-3-yl )-phenyl7-thiocarbaminsäure-methylester. Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird in Stufe d) anstelle von Chlorameisensäuremethylester eine äquivalente Menge Chlorthioameisensäuremethylester eingesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 3

/^{^}^-(1,2,4-0xadiazol-3-yl)-ph■βnyl·7-caΓbaminsäure-phenylesteΓ. Ein Gemisch von 1,91 g (0,012 Mol) des gemäß Beispiel 1c) hergestellten 3-(4-Aminophenyl)-1,2,4-oxadiazols und 2,07 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dioxan wird mit 2,34 g (0,015 Mol) Chlorameisensaurephenylester versetzt. Das entstandene Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1,58 g der Tite!verbindung vom P. 157 "bis 158°C.

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Beispiel 4·

-(1,2,4--0xadiazol-3-yl)-phenyl7-thiocarbaminsäure-phenylester. Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von Chlorameisensäurephenylester eine äquivalente Menge an Chlorthioameisensäurephenylester eingesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 5

^4-(1,2-4-0xadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäure-2,2,2-trichloräthylester.

Ein Gemisch von 1,61 g (0,01 Mol) des gemäß Beispiel 1c) erhaltenen 3-(4—Aminophenyl)-1,2,4~oxadiazols und 2,07 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dioxan wird mit 3,16 g (0,015 Mol) Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester versetzt. Das entstandene Gemisch wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird über eine mit Aluminiumoxid (Stufe 17) gefüllte Säule chromatographiert (Elutionsmittel: Gemisch aus 5% CHCl,

und Benzol). Man erhält 1,85 g (55%) der Titelverbindung vom F. 108 bis 110⁰C.

Beispiel 6 /»-(1,2,4—Oxadiazol-3-yl)-phenyl7-thiocarbaminsäure-2,2,2-trichlor ätirylester.

Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch wird anstelle des Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylesters eine äquivalente Menge an Chlorthioameisensäure-2,2,2-trichloräthylester eingesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

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Beispiele 7 "bis

^-(1,2,4-0xadiazol-5-yl)-phenyl7-car"baminsäure- "bzw. -thiocarbaminsäureester.

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird anstelle des in d) eingesetzten Chlorameisensäursnethy !esters eine äquivalente Menge der nachstehenden Verbindungen eingesetzt : Chlorameisensäureisopropylester Chlorthioameisensäureisopropylester Chlorameisensäureallylester Chlorthioameisensäureallylester Chlorameisensäure-2-propinyIester Chlorthioameisensäure-2-propiny!ester ChlorameisensäurecyclopropyIester Chlorthioameisensäurecyclopropylester Chlorameisensäurecyclohexylester Chlorthioameisensäurecyclohexylester Chlorameisensäure-4-fluorpheny!ester Chlorthioameisensäure-4-fluorphenyIester Chlorameisensäure-^tethylphenylester Chlorthioameisensäure-4—methoxyphenylester Chlorameisensäure-4-nitrophenylester Chlorameisensäure-2,5-<iichlorphenylester ChlorameisensäuretrifluormethyIester ChlorthioameisensäuretrifluormethyIester Chlorameisensäure-J-brompropylester Chlorthioameisensäure-tert.-butyIester.

Man erhält jeweils:

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/i-(1,2_i4-0xadiazol-3-yl)-phenyl7-^car'^baminsäureisopropylester, /i-(1,2_l4-Oxadiazol-5-yl)-phenyl7-'fcliiocarbaminsäureisopropylester, /4-(1,2_i4-.0xadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäureallylester, /4-(1,2,^-Oxadiazol-3-yl)-phenyl7-thiocarbaminsäureallylester, /4-(1,2,4-0xadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäure-2-propinylester, ^4-(1,2_i4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-thiocarbaminsäure-2-propinylester, /4~(1_l2,4-0xadiazol-3-yl)-phenyl7-carbamInsäurecyclopropylester, /^4-(1,2,4-0xadiazol-3-yl )-phenyl7-^thiocar'^baminsäurecy^cloP^roP7¹-ester, Ä-Ci^^-Oxadiazol^-yl^pheny^-carbaminsäurecyclohexylester, ^4-(1,2,4-0xadiazol-3-yl)-phenyl7-^{thiocailbaminsaurec}y^clohexylester, A-(1,2,4-0xadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäure-4-fluorphenylester, /4-(1,2,4-0xadiazol-3-yl )-phenyX7-thiocarbaminsäure-4-f luorphenylester, Z5-(1,2,4-0xadiazol-3-yl )-phenyl7-^car'^bamiⁿsäure-4-mettiylphenylester, /4-(1,2,4-0xadiazol-3-yl)-phenyl7-thiocarbaminsäure-4-methoxyphenylester, /4-(1,2,4-0xadiazol-3-yl )-phenyl7-^car'^baminsäure-4-nitropheny 1-ester, /4-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäure-2,5-dichlorphenylester, A-(1,2,4-0xadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuretrifluormethylester, /4-(1_l2,4-0xadiazol-3--yl)-phenyl7-thiocarbaminsäuretrifluormethylester,

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-(1,2,4-0xadiazol-3-yl )-phenyl7-carbaminsäure-3-"brompropyl-

ester und
^i-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)-p33.enyl7-thiocarbaminsäure-tert.-butylester.

Beispiele 27 bis

/Substituierte-(1,2,4-oxadiazol-3-yl )-phen:/;L7-carbaminsäuremetlr/lester..

Beispiel 1a) wird wiederholt, jedoch wird anstelle von p-Nitrobenzonitril eine äquivalente Menge der nachstehenden Nitrile eingesetzt :

2-Nitro-3-fflethylbenzonitril 3-Nitro-2-chlorbenzonitril 4-Nitro-3-"brifluormethylbenzonitril 4-Nitro-2-äthoxybenzonitril 2-Nitro-4-phenylbenzonitril 2-Nitro-4-phenoxybenzonitril 2-Nitro-A—dimethylaminobenzonitril. Man erhält:

2-Nitro-3-InethyΓbenzamidoxiln, 3-Nitro-2-chlorbenzamidoxim, 4-Nitro-3-trifluormethylbenzamidoxim, 4-NitΓo-2-äthoxybenzaInidoxiIIl_ϊ 2-Nitro-4—phenylbenzamidoxim, 2-NitΓo-4-phenoxybenzaInidoxim und 2-Nitro-4~ dimethylaminobenzamidoxim.

Gemäß Beispiel 1b) bis 1 d) werden daraus die nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:

/6-Methyl-2-(1,2,4- oxadiazol-3-yl)-phenyi7-carbaminsäuremethylester,

^2-Chlor-3-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuremethylester,
/2-Trifluormethyl-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl/-carbaminsäuremethylester,
_//3-Äthoxy-4-(1,2_i4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

Z5-Phenyl-2-(1,2,4-oxadiazol-3-y1)-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

Z5-Phenoxy-2-(1_t2_i4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuremethylester und

/5-Dimethylamino-2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuremethylester.

In ähnlicher Weise können durch Ersetzen des vorstehend eingesetzten Chlorameisensäuremethylesters durch die in den Beispielen 2 bis 26 eingesetzten Chlorameisensäure- und Chlorthioameisensäureester weitere erfindungsgemäße Verbindungen I erhalten werden.

Beispiel 34 -C5-Pheny 1-1,2,4-oxadiazol-3-yl )-phenyl7-carbaminsäure-methyl-

a) 5-Phenyl-3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol.

Eine Lösung von 10,8 g (0,06 Mol) p-Nitrobenzamidoxim und 8,5 g (0,06 Mol) Benzoylchlorid in 250 ml Dioxan wird 1 Stunde auf dem

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Dampfbad erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml BF,-Et~O versetzt. Die entstandene Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert. Man erhält 8,1 g (50%) 5-Phenyl-3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol.

b) 5-Pheny1-3-(4-aminopheny1)-1,2,4-oxadiazol.

Eine Suspension von 5₅O g (0,02 Mol) des vorstehend gemäß a) erhaltenen 5~Phenyl-3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazols in 200 ml 95prozentigem Äthanol, das 0,5 g 5% Pd/C sowie 3 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird während 1 Stunde in einer Parr-Hydriervorrichtung bei 3»52 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 5-Pheny1-3-(4-aminopheny1 )-1,2,4-oxadiazol.

c) </4"-(5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuremethylester.

Ein Gemisch von 2,4 g (0,01 Mol) des vorstehend gemäß b) erhaltenen 5-Phenyl-3-(4--aminophenyl)-1,2,4~oxadiazols und 2,1 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dioxan wird mit 1,4 g (0,015 Mol) Chlorameisensäuremethylester versetzt. Das entstandene Gemisch wird 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält ₍/^z5^:-(5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäure-methy!ester.

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Beispiele 35 "bis 44-

Z4-(5-Substituierte-1, 2,4-oxadiazol-3-yl )-phenyl7-carbaminsäuremetti7/lester.

Beispiel 34 wird wiederholt, jedoch werden anstelle des in a) verwendeten Benzoylchlorids äquivalente Mengen der nachstehenden Verbindungen eingesetzt:
4-Chlorbenzoylchlorid
3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
2-Brombenzoylchlorid
4-Fluorbenzoylchlorid
3-lthylbenzoylchlorid
4-Trifluormethylbenzoy!chlorid
Cyclopropancarbonsäurechlorid
Cyclohexancarbonsaurechlorid
Acetylchlorid
Buttersäurechlorid.

Man erhält die nachstehenden Methylester: Z^-ZB-C^-Chlorphenyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-P^hen3'l7-carbaminsäure-

methylester,

Z4--Z5-(3,4,5-0?rimethoxyphenyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäure-methylester,

Z^~Z5-(2-Bromphenyl )-1,2~4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

/4_/5_(4_Fluorphenyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

/4»/5_(3_Ithylphenyl )-1,2-4-oxadiazol-3-yl?phenyl7-carbaminsäuremethylester,

/4-Z5-(4-Trifluormethy!phenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-■carbaminsäure-methylester,

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ORIGINAL INSPECTED

/5_(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxaaiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

/i-^-Cyclohexyl-i,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

/4*-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl )-phenyl7-carbaminsäure-methylester und

/4-(5-Propyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl/-carbaminsäure-methylester.

In ähnlicher Weise können durch Ersetzen des in den Beispielen 3^- bis 44 eingesetzten Chlorameisensäuremethylesters durch die in den i^ispielen 2 bis 26 eingesetzten Chlorameisensäure- und Chlorthioameisensaureester sowie durch Ersetzen des in Beispiel 34 a) eingesetzten p-Nitrobenzamidoxims durch die in den Beispielen 27 bis 33 verwendeten substituierten Benzamidoxime weitere erfindungsgemäße Verbindungen I erhalten werden.

Beispiel 45

/5-/5-(2-Py r idyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

a) 5-(2-Pyridyl)-3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol. Eine Lösung von 3*6 g (0,02 Mol) p-Nitrobenzamidoxim in 250 ml Dioxan wird mit 4,0 g Picolinsäurechlorid versetzt. Das entstandene Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis ein Niederschlag ausfällt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml BF_x-Et₅O versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt und der dabei ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Der getrocknete Niederschlag wird aus Äthanol

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umkristallisiert. Man erhält 3,2 g (60%) 5-(2-Pyridyl)-3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol vom F. 202 bis 203⁰G.

b ) 5-(2-Pyridyl )-3-(4-aminophenyl )-1, 2,4-oxadiazol. Ein Gemisch von 2,68 g (0,01 Mol) des vorstehend gemäß a) erhaltenen 5-(2-Pyridy])-3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazols, 10 ml lOprozentiger Salzsäure, 190 ml wasserfreiem Äthanol und 0,27 g 3% Pd/C wird bei 3»52 at in einer Parr-Hydriervorrichtung reduziert, bis die erforderliche Menge Wasserstoff absorbiert ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 5-(2-Pyridyl)-3-(4—aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol.

c ) /pr-ß>-(2-Pyridyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester.

Ein Gemisch von 2,4 g (0,01 Mol) des vorstehend gemäß b) erhaltenen 5-(2-Pyridyl)-3-(4-aminophenyx)-1,2,4-oxadiazols und 2,1 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dioxan wird mit 1,4 g (0,015 Mol) Chlorameisensäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält den /4-/5-(2-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester.

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Beispiele 46 bis

^4-(5-Heterocyclo)_i^ 2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl7-carbaminsäuremethylester. Beispiel 45 wird wiederholt, jedoch werden anstelle des in a) eingesetzten Picolinsäurechlorids äquivalente Mengen der nachstehenden Säurechloride verwendet: Nicotinsäurechlorid Isonicotinsäurechlorid Thiophen-2-carbonsäurechlorid Thiazol-4-carbonsäurechlorid Furan-2-carbonsäurechlorid Furan-3-carbonsäurechlorid N-Me thylpyrrol-2-carbonsäurechlorid N-Methylpyrrol-3-carbonsäurechlorid.

Man erhält die nachstehenden Verbindungen:

^4_^5_(3_Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

Z^-Z5-(4-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

Z^~Z5-(2-Thienyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

/5~Z5-(4-Thiazol)-Λ,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

^5_^5_(2_Furyl)-1,2-4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaminsäuremethylester,

Z^-Z5-(3-Furyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl7phenyl7-carbarainsäuremethylester,

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^4__j/5-(N-riethyl-2-pyrrol-1,2,4-oxadiazol-3-yl7-phenyl7-carbaiiiinsäure-methylester und

^4-/5-(N-Methyl-3-pyrrol )-1,2,4- oxadiazol^-yly^-phenyijj^-carbaminsäure-methylester.

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersetzen des Chlorameisensäuremethylesters in den Beispielen 45 bis 53 durch die in den
Beispielen 2 bis 26 verwendeten Chlorameisensäure- und Chlorthioameisensäureester sowie durch Ersetzen des in Beispiel 45 a) verwendeten p-Nitrobenzamidoxims durch die in den Beispielen 27 bis 33 verwendeten substituierten Benzamidoxime weitere erfindungsgemäße Verbindungen I.

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Claims

Patentansprüche

(1,2,4~0xadiazol-3-yl)-phenylderivate der allgemeinen Formel I

(D

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoni, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Phenyl-, Trifluormethyl- oder Phenoxy-

1 gruppe oder einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 5- oder 6gliedrigen 1 Ms 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring oder eine gegebenen-

falls substituierte Phenylgruppe bedeutet, R einen gegebenenfalls durch mindestens ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom substituierten niederen Alkylrest, einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder durch drei Methoxygruppen substituierten Phenylrest darstellt, und deren Salze mit Säuren.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

1 der Rest R ein Wasserstoff- oder Chloratom und der Rest R ein Wasserstoffatom, einen niederen Älkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Pyridyl- oder N-Methylpyrrylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Furyl-, N-Methylpyrryl-, Phenyl-, 4-Chlorphenyl-

3 oder eine 3»4-j5-Trimethoxyphenylgruppe darstellt, R einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen substituierten Älkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der substituierte Älkylrest ein- bis dreifach durch Chlor-, Bromoder Fluoratome, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest X ein Sauerstoff-

1
oder Schwefelatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Älkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Pyridyl- oder N-Methylpyrrylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt und R^ einen gegebenenfalls durch mindestens ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom substituierten niederen Älkylrest, einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest,

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einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder durch drei Methoxygruppen substituierten Phenylrest darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Wasserstoffatom, eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Furyl-, N-Methylpyrryl-, Phenyl-, 4—Chlor phenyl- oder eine 3)4-»5-Trimethoxyphe-

nylgruppe bedeutet, R einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituierten Alkylrest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oderAikinylrest mit

2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

1 3

die Reste R und R Wasserstoffatome bedeuten und der Rest R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder eine 4-Fluorphenylgruppe darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest X ein Sauerstoffatom bedeutet und der Rest R eine Methyl-, Phenyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe darstellt.

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8. Verfahren zur Herstellung der (1,2,4-Oxadiazol-3-yl)-phenylderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Aminophenyloxadiazol der allgemeinen Formel II

R¹

XT S^

(II) N—O

in der R und R die ^_n Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 20 bis 100⁰C in einem organischen Lösungsmittel mit einer Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel III, ο

R³-X-C-halo (III)

in der B? und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Rest halo ein Halogenatom bedeutet, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in das Salz überführt.
9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen.

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