DE1470261C - Verfahren zur Herstellung von 3,5" disbustituierten Isoxazol-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,5" disbustituierten Isoxazol-DerivatenInfo
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Description
. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 3,5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten der allgemeinen
Formel I
' Rl\
N—A-
r/
gemeinen Formel III ist beträchtlich instabil, und es ist deshalb notwendig, dasselbe gleich nach seiner
Herstellung zu verwenden. Deshalb kann das Verfahren am besten so durchgeführt werden, daß man
die Aminoalkinverbindung der allgemeinen Formel II zum Reaktionsgemisch einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV
in der R eine Phenylgruppe oder den Pyridylrest, R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste bedeuten
oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder
Morpholinring bilden und A den Methylen-, Äthylenoder Propylenrest bedeutet, und deren Salzen. Das
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sjfth bekannter Weise eine Aminoalkinverbindung
der allgemeinen Formel II .
/X
R-C
NOH
N-A-C =
II
in der R1ZR2 und A oben angegebene Bedeutung
besitzen, mit einem Nitriloxyd der allgemeinen Formel III
O-NsC-R III
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls
anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in das Salz überfuhrt.
Es ist bekannt, daß die Reaktion zwischen einem Acetylenderivat und einem Nitriloxyd ein substituiertes
Isoxazol liefert (vgl. zum Beispiel R. C. E1 d e rf i e 1 d, Heterocyclic Compounds, Bd. V [1957], S. 460;
The Chemistry of Heterocyclic Compounds,. Bd. 17 [1962], S. 18). Die erfindungsgemäß erhältlichen
Isoxazol-Derivate weisen ausgezeichnete, pharmakologische Wirksamkeiten auf und sind bislang noch
nicht hergestellt worden.
Die Reaktion zwischen der Aminoalkinverbindung der allgemeinen Formel II und dem Nitriloxyd der
allgemeinen Formel III kann in einem inerten Lösungsmittel innerhalb eines weiten Temperaturbereiches,
d. h. bei Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Lösung, durchgeführt werden. Als
Beispiele für ein. inertes Lösungsmittel können genannt werden Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol ;■
Halogenalkane, ζ. B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran
und Dioxan, Von diesen Lösungsmitteln werden nicht polare Lösungsmittel, wie Benzol, Äther und
Tetrahydrofuran, bevorzugt. Das Nitriloxyd der allworin X ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, bedeutet
und R die eingangs angegebene Bedeutung hat, in dem inerten Lösungsmittel und einer basischen
Substanz, in der sich das Nitriloxyd der allgemeinen Formel III bildet, zusetzt. Gemäß einer anderen
Alternative kann man mit Vorteil eine basische Substanz zu. einem vorher hergestellten Gemisch
des Aminoalkins der allgemeinen Formel II und des Hydroxamylhalogenids der allgemeinen Formel IV in einem inerten Lösungsmittel zugeben,
wobei sich das gebildete Nitriloxyd der allgemeinen Formel III sofort mit dem Aminoalkinderivat der
allgemeinen Formel II umsetzt. Als Beispiele, hier als Säurebindungsmittel verwendete basische Substanzen,
sind zu nennen Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Calciumhydroxyd, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze anorganischer oder organischer schwacher Säuren,
z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, ferner Ammoniak und
Amine, ζ. B. Dimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Dimethylanilin. Statt der genannten basischen
Substanzen kann auch das Aminoalkinderivat der allgemeinen Formel II als Säurebindungsmittel
verwendet werden. , .
Die verwendeten Ausgangsmaterialien, das Aminoalkinderivat
der allgemeinen Formel II, das Nitriloxyd der allgemeinen Formel III bzw. Hydroxamylhalogenid
können mit Hilfe üblicher Verfahren erhalten werden. - -
Die so erhältlichen Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I sind im freien Zustand flüssig
oder fest. Die Verbindungen können mit Hilfe üblicher Verfahren in ihre,Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I und ihre nicht
toxischen Salze weisen stärkere antipyretische, analgetische, entzündungshemmende und/oder hustenreizmildernde
Wirksamkeiten als die des Oxolamins, eines im Handel erhältlichen Medikamentes, auf,
wie dies aus der Tabelle ersichtlich ist.
| Akute Toxizität | Antipyretische | Analgetische | Entzündungs | Hustenreiz- | |
| LD50 1) | Wirksamkeit2) | Wirksamkeit' | hemmende | mildernde Wirk | |
| Verbindung | mg/kg | ED50 3) | Wirksamkeit*) | samkeit EO50 3) | |
| mg/kg ' | mg/kg | ||||
| 3-Phenyl-5-(2-diäthylaminoäthyl)- | 775 | -0,46 | |||
| 1,2,4-oxadiazol (Oxolamin) ..... | 131 | 6,8 | 43,2 | ||
| 3 - Phenyl - 5 - piperidinomethyl- | 600 bis 700 | -4,2 | |||
| isoxazol-hydrochlorid | 102 | 4,3 | 110 | ||
| 3 - Phenyl - 5 - morpholinomethyl- | 1000 | -2,86 | |||
| isoxazol-hydrochlorid | 147 | 16,7 | 110 | ||
Fortsetzung
| Akute Toxizitüt | |
| Verbindung '.-.'.' | LD50') |
| mg/kg | |
| 3-Phenyl-5-pyrroIidinomethyl- | |
| isoxazol-hydrochlorid ......... | 400 |
| 3-PhenyI-5-(2-dimethylaminoäthyI)- | |
| isoxazol-hydrochlorid | 682 |
| 3-Phenyl-5-(2-piperidinoäthyI)- | |
| isoxazol-citrat . ...:........ | 398 |
| 3-Phenyl-5-(2-morpholinoäthyl)- | |
| isoxazol-hydrochlorid | ^ 700 bis 8(M) |
| 3-Phenyl-5-(2-pyrrölidinoäthyl)- | |
| isoxazol-hydrochlorid | -411 |
| 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropyl)- | |
| isoxazbl-hydrochlorid ..... | 156,8 |
| 3-(2- Py ridyl)-5-(2-diäthy lamino- | |
| äthylisoxazol-citrat | 700 bis 900 |
| 3-(2-,Pyridyl)-6-(2-piperidinoäthyI)- | |
| isoxazol-hydrochlorid | 200 bis 300 |
| 3-(3-Pyridyl)-5-(2-diäthylamino- · | |
| äthyl)-isoxazol-citrat | 500 bis 600 |
|
ipyretische
rksamkeit2) |
Anulgetische
Wirksamkeit ED30 3) |
Entzündungs
hemmende Wirksamkeit4) |
Hustcnreiz-
milderndc Wirk samkeit ED50 5) |
| C | mg/kg | O. .ti |
mg kg |
| 72 | 18,9 | UO | |
| -1,18 | 400 | 23,5 | 110 |
| -4,3 | 78 | 33,6 | 54 : |
| -3,8 | 68 | 27,1 | MO |
| -2,42 7 | 77 | 37,8 | 71,5 |
| -3,58 | 57 | 28,1 | |
| -1,04 | 109 | 14,4 | 65,0 |
| -4,46 | 100 | 26,9 | 38,3 |
| -0,38 | 177 | 18,7 |
') Akute Toxizität: Die Testverbindungen wurden subkutan an Mäusen verabreicht. . . "-..■'.
') Ahtipyretische Wirksamkeit: Die Test verbindungen wurden subkutan an Mäusen mit einer Dosis von KX) mg kg Körpergewicht verabreicht, und die Depression der Körpertemperatur wurde gemessen. . '
3) Analgetische Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan Mäusen verabreicht, und die Wirksamkeit wurde gemäß der
Haffner-Methode (Deutsche Med. Wochenschrift, 55 [1929], S. 731 bis 7.Ή) bestimmt. .
4) Entzündungshemmende Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan an Ratten mit einer Dosis von 100 mg/Tier verabreicht.
wobei die genannten Ratten vorher mit 0,05 ml 3.7*v,iger Formalinlösung behandelt wurden. Die Inhibition des Oedems in Prozenten
wurde dann gemessen.
') Hustenreizmildernde Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan an Meerschweinchen verabreicht, und dann wurden diese
Tiere mit 1'2,5"/Oigcm Ammoniak besprüht. Aus der prozentualen Anzahl der nicht hustenden Meerschweinchen wurde dann die wirksame Dosis 50 errechnet. · ■■.'..-...... .' '. . ..,,..
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 ·
Zu einer Lösung von 0,97 g 4-Dimethylamino-1-butin
(J. Org. Chem., Bd. 17 [1952], S. 1141 bis 1148)
in 3,4 g Triäthylamin wird eine Lösung von 1,6 g Benzohydroxamylchlorid, F. = 48° C, in 10 ml Benzol
bei 5° C unter Rühren zugegeben und das erhaltene Gemisch allmählich auf 60 bis 70° C erhitzt und
1 Stunde gerührt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure geschüttelt.
Die wäßrige Phase wird mit Benzol gewaschen, mit 20°/o'ger Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt. Die erhaltene
Flüssigkeit wird unter reduziertem Druck destilliert. Man erhält 0,83 g 3-Phenyl-5-(2-dimethylaminoäthyl)-isoxazol
als hellgelbes öl, Kp.4 = 151°C Das Hydrochlorid
besteht aus farblosen Nadeln, ¥. = 187 bis
188° C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
B e i s ρ i e 1 2
Eine Benzollösung von Benzonitriloxyd, hergestellt durch Reaktion von 1,6 g Benzohydroxamylchlorid
mit 3,4 g Triäthylamin in 10 ml Benzol bei 5°C, wird mit 0,97 g 4-Dimethylamine-1-butin versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird allmählich auf 60 bis 70ü C erhitzt und anschließend noch 1 Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Man erhält 0,79 g 3-Phenyl-5-(2-dimethyIaminoäthyl)-isoxazol
als hellgelbes öl, Kp.+ = 15 PG.
' .. · B ei s ρ ie 1 3 ' '■ \
Zu einer Lösung von 3,0 g 5-Piperidino-1-pentin,
Kp.7 = 72 bis 74 C, und 11,1g Triäthylamin in
40 ml Benzol läßt man eine Lösung von Benzohydroxamylchlorid, hergestellt aus 12,1 g Benzaldehydoxim
in 30 ml Benzol bei 10 bis 15'C, unter Rühren zutropfen
und rührt das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 60 bis 70?C. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch
filtriert und das Filtrat mit 5%>ger Chlorwasserstoffsäure
geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit 20%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingeengt, wobei 3,6 g rohes 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropyl)-isoxazol in
Form eines gelblichen Öls erhalten werden. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen, welche
nach Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 166 bis 167 C haben.
B e i s ρ i e I 4 .
Zu einer Lösung von 1,9 g4-Dimethylamino-l-butin
und 3,0 g Triäthylamin in 15 ml Äthanol werden 1,95 g 2-Pyridylhydroxamylchlorid (Bull. Soc. Chim.
Prance [1962], S. 2215 bis 2221) bei 10 bis 121C
unter Rühren zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei 60 bis 65 C gerührt. Das Reak-
tionsgemisch wird dann unter vermindertem Druek
eingeengt, mit einer kleinen Wassermengc vermischt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht
wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und das Lösungs=·
mittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene Flüssigkeit wird mit Petroläther
vermengt und stehengelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden filtriert, und
das Filtral wird eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 1.8 g
3-(2-Pyridyl)-5-(2-dimethylaminoälhyl)-isoxazol als hellgelbes'öl. Kp., = 127 C erhält. Das _ Citrat
besteht aus farblosen Prismen. F.= 110 bis 111 C.
nach Umkristallisieren aus Äthanol. ι?
In entsprechender Weise sind folgende Isoxazolderivate
erhältlich: ...,'"
3-Phenyl-5-dimethylaminometh>liso\a/oI (Hydrochloric!.'
Κ = 207 bis 208 C). ' ' 3-Phenyl-5-diäthylaminomethylisoxazol (Hydro-
chlor'id. F: = 1*45 bis 146 C). '
3-Phenyl-5-piperidinomethyIisoxazor(Hydro-
chjor'id. F. = 225 bis 226 C). 3-Phenyl-5-morpholinonicthylisoxa/oI
(F. = 44 bis 46 C). '
3-Phenyi-5-pyrrolidinomethyIiso\a/ol (H\dro-
chlorid. F."= 18l) bis ll)()'C).
3-Phenyl-5-(2-diäth_\laminoäthyl)-isoxazoI
»Hydrochloric!. Iv = 162 bis" 163 C). w
3-Phenyl-5-(2-piperidinoäthyl)-isoxa/ol
(F. = 55 bis 56 C).
3-Phenyl-5-(2-morpholinoäth>l)-isoxa/.ol
3-Phenyl-5-(2-morpholinoäth>l)-isoxa/.ol
(F. = 70 bis 71 C). '
3-Phenyl-5-(2-p\rroIidinoäthyl)-isoxa/Ol
3-Phenyl-5-(2-p\rroIidinoäthyl)-isoxa/Ol
(F. =^43 bis 44 C). "
3-(2-Pyridyl)-5-(2-diäthylaminoäth_\l)-isoxa/ol
(Citrat. F. = 150 bis J 51 C). " .
3-(2-Pyridyl)-5-(2-piperidinoäthyl)-isoxa/ol
- (Hydrochlorid. I". = 21S bis 219 C). 4"
3-(3-Pyridyl)-5-(2-diäthylaniinoäthyl)-isoxa/ol
(Citrat. V. = 151 bis j 52 C).
Claims (2)
- Patentansprüche:I. Verfahren zur Herstellung 3.5-disubslituierter Isoxazol-Derivale der allgemeinen Formel IR'in der R eine Phenylgruppe oder den Pyridylrcst. R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom^an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-. Piperidin- oder Morpholinring bilden und A den Methylen-, Äthylen- oder Propylenrest bedeutet, und deren Salzen, dadurch g e k e h η ζ e i c h η e t. daß man in an sich bekannter Weise eine Amino-' alkinverbindung der allgemeinen Formel IlR1R,N A-C=CHin der Ri-R2 und A oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Nilriloxyd der alliiemeinen Formel III()< N-C" RIIIin der R die oben angegebene Bedeutung besitzt. in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in das Salz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet. daB das eingesetzte Nitriloxyd der allgemeinen Forme! III erst in der Reaklionsinischung gebildet wird.
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