DE1470258B - Di"ubsti^uierte Isoxazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft disubstituierte Isoxazol-Derivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate, denen eine der allgemeinen Formeln I und II

II

zukommt, in denen R eine Phenylgruppe oder den Pyridylrest und R₁ und R₂ Alkylreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden und A eine Methylen-, Äthylenoder Propylengruppe darstellt.

Das Verfahren zur Herstellung obengenannter disubstituierter Isoxazol-Derivate der allgemeinen Formeln I und II und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Halogenalkylverbindung der allgemeinen Formel III

A-X

oder der allgemeinen Formel IV

X-A

in denen X ein Halogenatom darstellt und R und A die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel V

H-N

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in ihr Salz überführt.

Bisher waren keine Isoxazol-Derivate mit einer substituierten oder unsubstituierten Alkylaminogruppe am Isoxazolring bekannt. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Isoxazol-Derivate verschiedene pharmakologische Wirksamkeiten aufweisen. ....

Die Halogenaikylisoxazolausgangsverbindungen

ίο der allgemeinen Formel III oder IV können mit Hilfe üblicher Verfahren erhalten werden.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Reaktion so durchgeführt werden, daß man die Halogenalkylisoxazol verbindung der allgemeinen Formel III oder IV mit dem Amin der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel innerhalb eines weiten Temperaturbereiches und, falls notwendig, in Gegenwart einer basischen Substanz zur Säurebindung umsetzt.

Als Reaktionsmedium verwendbare inerte Lösungsmittel kommen in Betracht: Wasser, wäßrige Alkanole, Alkanole, Benzol, Toluol, Xylol, Phenol und Nitrobenzol. Als Beispiele basischer Substanzen können erwähnt werden: organische Basen, wie Pyridinbasen,

z. B. Pyridin, Picolin, Butidin, Collidin, und aliphatische Amine, z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, und anorganische Basen, z. B. Alkalimetallcarbonate, z.'B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, z. B. Natriumbicar-, bonat, Kaliumbicarbonat, und Erdalkalimetallcarbo-UI nate, z.B. Calciumcarbonat, Bariumcarbonat. Die

basische Substanz kann in Form eines Gemisches, einer Suspension oder Lösung im genannten inerten organischen Lösungsmittel oder im Falle einer Flüssigkeit allein verwendet werden. Falls das Ausgangsamin der allgemeinen Formel V flüssig ist, wird ein Überschuß desselben bevorzugt, da es nicht nur als Reak-IV tionsmittel, sondern auch als Reaktionslösungsmittel

und als Mittel zur Säurebindung dienen kann.

Die so erhaltenen Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I und II sind im freien Zustand flüssig oder fest. Zweckmäßigkeitshalber können sie bei der Herstellung in ihre Salze mit Hilfe üblicher Verfahren umgewandelt werden.

Die so erhaltenen disubstituierten Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formeln I und II und ihre nicht toxischen Salze weisen im allgemeinen stärkere antipyretische, analgetische, entzündungshemmende und/oder hustenreizmildernde Wirksamkeiten auf als jene des Oxolamins, eines im Handel erhältlichen Medikamentes (vgl. Tabelle I).

Tabelle I Verbindung

3-Phenyl-5-(2-diäthylaminoäthyl)-l,2,4-oxa-

diazol (Oxolamin)

S-Dimethylaminomethyl-S-phenylisoxazol-

hydrochlorid

B-Diäthylaminomethyl-S-phenylisoxazol-

hydrochlorid

S-Pyrrolidinomethyl-S-phenylisoxazol-

hydrochlorid

Akute Toxizität¹) LD₅₀

(mg/kg) 775
462

bis 600
212

Antipyretische Wirksamkeit²)

("O

-0,46

-2,5

-1,38

-4,67

Anulgetische

Wirksamkeit'¹) ED₅₀

(mg/kg)

131
113

55
60

Entzündungshemmende

Wirksamkeit⁴)

6,8
30,5
22,4
28,0

Hustenreizmildernde

Wirksamkeit⁵) ED₅₀

(mg/kg)

43,2

Fortsetzung

Verbindung

Akute Toxizität¹) LD₅₀

(mg/kg) Antipyretische Wirksamkeit²)

CQ

Analgetische

Wirksamkeit³) ED₅₀

(mg, kg)

Entzündungs hemmende

Wirksamkeit*)

ι" ι

( öl

Hustenreizmildernde

Wirksamkeit⁹) ED₃₀.

(mg/kg)

.^-Piperidinomethyl-S-phenylisoxazol-

hydrochlorid

.VMorphoIinomethyl-S-phenylisoxazol-

hydrochlorid

3-(2-Piperidinoäthyl)-5-phenyIisoxazol-

hydrochlorid

3-(2-PyrroIidinoäthyl)-5-phenylisoxazol-

hydrochlorid

3-(2-Morpholinoäthyl)-5-phenylisoxazol-

hydrochlorid

3-Phenyl-5-dimethyktmino-methylisoxazol-

hydrochlorid '...".....

3-Phenyl-5-piperidino-methylisoxazol-

hydrochlorid

3-Phenyl-5-pyrrolidino-methylisoxazoI-

hydrochlorid

3-Phenyl-5-(2-dirhethylaminoäthyl)-isoxazol-

hydrochlorid

3-Phenyl-5-(2-pyrrolidinoäthyl)-isoxazol-

hydrochlorid

3-Phenyl-5-(2-piperidinoäthyl)-isoxazol-

citrat

3-Phenyl-5-(2-morpho3inoäthyl)-isoxazol-

hydrochlorid

3-Phenyl-5-(3-piperidinopropyl)-isoxazol-

hydrochlorid

3-Phenyl-5-(l-dimethylaminoäthyl)-isoxazol-

hydrochlorid

3-Phenyl-5-( l-piperidinoäthyl)-isoxazol-

hydrochlorid :....!.:..

3-(2-Pyridyl)-5-(2-dimethylaminoäthyl)-

isoxazol-citrat

3-(2-Pyridyl)-5-(2-piperidinoäthyl)-isoxazol-

hydrochlorid

>500

455

5(H) bis >8(M) > 8(X) 6(M) bis 7(M)

4(M)

682

411

398 7(X) bis 8(X)

156.82

231

800 bis KMX) 800 bis KXX) 200 bis -4,81

-3.48

-3.68

-3.02

-3.5

-1.68

-4.2

-4,3

-1.18

-2,42

-4.3

-3.8

-3,58

-3,4

-1,65

-1.12

-4,46

39
138

93
106

102

72
>400

57.24

32
143
290
KM)

19.6

6.8

39.8

35.4

37.6

7.7

4.3

18.9

23.5

37.8

33.6

27.1

32.5 4,2 3.7

26,9

16.4 28.9 68.2

71.5 54

38.3

') Akute Toxizität: Die Testverbindungen wurden subkutan an Mäusen verabreicht.

²) Antipyretische Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan an Mäusen mit einer Dosis von HK) mg kg Körpergewicht verabreicht, und die Depression der Körpertemperatur wurde gemessen.

³) Analgetische Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan Mäusen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde gemäß der Haffner-Methode (Deutsche Med. Woch., 55 [1929], 731 bis 733) bestimmt.

⁴) Entzündungshemmende Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan Ratten mit einer Dosis von KX) mg Tier verabreicht, die genannten Ratten wurden vorher mit 0,05 ml .V?"„iger Formalinlösung behandelt. Die prozentuale Inhibition des Ödems wurde gemessen.

⁵) Hustenreizmildernde Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan Meerschweinchen verabreicht, und dann wurden die Tiere mit 12,5%igem Ammoniak besprüht. Aus der prozentualen Anzahl der nicht hustenden Meerschweinchen wurde die wirksame Dosis 50 berechnet.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im einzelnen an Hand nachfolgender Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

A. Zu einer Lösung von 2,9 g 3-Chlormethyl-5-phenylisoxazol, F. = 49 bis 50° C, in 20 ml Toluol werden 1,5 g Dimethylamin zugegeben, und die erhaltene Lösung wird dann bei 110 C 8 Stunden erhitzt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure geschüttelt und die wäßrige Phase mit Benzol gewaschen, mit 2%'ger Natriumhydroxydlösung alkalisiert und dann mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die erhaltene Flüssigkeit wird unter reduziertem Druck destilliert und liefert 2,1 g 3 - Dimethylaminomethyl - 5 - phenylisoxazol, in Form von hellgelblichem öl, Kp. = 132° C bei 2 mm Hg. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen mit F. = 223 bis 225 C, nach Kristallisierung aus Äthanol.

B. In einem verschlossenen Rohr wird ein Gemisch von 3,1 g 3-(2-Chloräthyl)-5-phenylisoxazoI. F. = bis 62^UC, und 20 ml gesättigtem äthanolischem Am-

moniak bei 140 C IO Stunden erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert, mit Äther vereinigt und die unlösliche Substanz abflltnert. Die so erhaltene Substanz wird dann in heißem Äthanol gelöst, und es wird filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Aceton kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,5 g 3-(2-Aminoäthyl)-5-phcnyIisoxazol-hydrochlorid, in Form farbloser Prismen mit F. = bis 198 C erhalten werden.

Weitere Isoxazolvcrbindungen. die in oben angeführter Weise hergestellt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

R₁

ίτ-Α — Ν

Verbindung

3-Dimcthylaminomcthyl-5-phenylisoxazol

3-Diithytamihomethyl-5-phenylisoxazol

I f

3-Piperidinomethyl-5-phenyIisoxazoi

3-Morpholinomethyl-5-phenylisoxazol

3-PyrroIJdinomethyl-5-phenylisoxazol

3-{2-Dimethylaminoäthyll-5-phenylisoxazol

3-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-pheny Ii ioxazol

S-OPipendinoSthyl)-5-phcrnlisoxazol

3-(2- Mor pholinoithyl)-S-phenylisoxuol

3-(2-Pyrrolidinoathyl>-5-phcnyhsoxa7ol

^J-Pipendinopropyl>-S-phenvIisoxa/ol

— A —

-CH₂-

-CH₂-

-CH₂- -CH₂-

-CH₂-

-(CH₁I₁-

-(CH₂J₂-

-(CH₂J₂-

-(CH₂)₂-

-(CH₂J₂- -(CH₂J₃-

— N

— N

— N

— N

—Ν

— N Aussehen (F. oder Kp.)

flüssig.

Kp.= 132 C2 mm Hg

flüssig,

Kp = 144 C.3 mm Hg

gummiartige Substanz

Kristall.

F. = 91 bis 92 C

flüssig.

K - = ' 50 C 2 mm Hg

flüssig, Kp. = 132 bis 133 C 4 mm Hg

flüssig. Kp. = 144 bis 146 C 2 mm Hg

flüssig.

Kp = 173 C 2 mm Hg

Kristall. F. = 95.5 bis %.5 C

flüssig
flüssig

Salze (F.)

Hydrochlorid

(F. = 223 bis 225 C)

i iydrochlorid

(F. = 163 bis 164 C)

Hydrochlorid

(F. = 225 bis 227 C)

Hydrochlorid

(F. = 217 bis 219 C)

Hydrochlorid

(F. = 190 bis 191 C)

Citrat

(F. = 139 bis 140 C)

Picrat

(F. = 183 bis 185 C)

Oxalat

(F. = 204 bis 205 C)

Hydrochlorid

(F. = 156 bis 157.C)

Citrat

(F. = 145 bis 146¹Q

Picrat

(F. = 189 bis 190 C)

Hydrochlorid

(F. = 216 bis 217 C)

Hydrochlorid

(F. = 223 bis 224 C)

Hydrochlorid

(F. = 188.5 bis 190C)

Hydrochlorid

(F. = 189 bis 190 Cl

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,9 g S-Phenyl-S-chlormethylisoxazol, F. = 70 bis 71 C, in 20 ml Toluol werden 1,5 g Dimethylamin zugegeben, worauf die erhaltene Lösung bei 120 C 8 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann gemäß Beispiel 1, A, behandelt und ergibt 2,5 g 3-Phenyl-5-dimethylamino-

Tabelle

methylisoxazol als hellgelbliches öl, Kp. = 120 bis 123"C/2 mm Hg. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen, F. = 207 bis 208 C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

In analoger Weise werden folgende Isoxazolverbindungen hergestellt, die in der Tabelle III angeführt werden.

R,

Verbindung

3-Phenyl-S-dimethylaminomethylisoxazol

3-Phenyl-5-diäthylaminomethyiisoxazol

3-Phenyl-S-piperidinomethylisoxazol

3- PhenyI-5-morpholinomethylisoxazol

S-Phcnyl-S-pyrroIidinomethylisoxazol

3- Pheny l-5-(2-dimethy laminoäthylj-isoxazol

3-Phenyl-5-(2-diäthylaminoithylj-isoxazol

3-Phenyl-5-(2-piperidinoäthyD-isoxazol

3- Phenyl-5-(2-morpholinoäthylj-isoxazol

3-Phenyl-5-(2-pyiTolidinoäthylHsoxazol

3-Phchylr5-(3-pipcridinopropylj-isoxazol

-CH₂- -CH₂-

-CH₂- -CH₂- -CH₂- ,

-(CH₂J₂- -(CH₂J₂-

-(CH₂J₂- -(CH₂J₂- -(CH₂J₂- -(CH₂J₃-

— N

i \

-N

CH₃

CH₃ C₂H,

C₂H₅

— N

— N

-N

— N

,CH.

C₂H₅

— N

—N

-O. Aussehen (F. oder Kp.),

flüssig, Kp. = 120 bis 123⁰C 2 mm Hg

flüssig. Kp. = 128 bis 13O'C2mmHg

flüssig

kristallin,

F. = 44 bis 46 C

flüssig.

Kp.= 160 C 2 mm Hg

flüssig.

Kp.= 151 C 4 mm Hg

flüssig.

Kp.= 161 C 5 mm Hg

kristallin,

F. = 55 bis 56 C

kristallin,

F. = 70 bis 71 C

kristailin,

F. = 43 bis 44 C

flüssig ,

Salze (F.)

Hydrochlorid

(F. = 207 bis 208 C)

Hydrochlorid

(F. = 145 bis 146 C)

Citrat

(F. = 117 bis 118 C)

Hydrochlorid

(F. = 225 bis 226 C)

Hydrochlorid

(F. = 205 bis 207 C)

Hydrochlorid

(F. = 189 bis 190 C)

Hydrochlorid

(F. = 187 bis 188 C)

Hydrochlorid

(F. = 162 bis 163 C)

Picrat .

(F. = 175 bis 176 C)

Hydrochlorid

(F. = 223 bis 225 C)

Hydrochlorid

(F. =^253 bis 255 C)

Hydrochlorid

(F. = 205 bis 206 C)

Hydrochlorid

(F. = 166 bis 167 C)

^{B e l s p} '^e' ³ delt, und man erhält 1,8 g 3-(2-Pyridyl)-6-{2-dimethyl-Zu einer Lösung von Zl g 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlor- aminoäthyl)-isoxazol als hellgelbes öl, Kp. = 127 C äthylj-isoxazol in 20 ml Toluol werden 1,4 g Di- 65 bei 2 mm Hg. Das Citrat besteht aus farblosen methylamin zugegeben, und die erhaltene Lösung Prismen, welche nach Kristallisieren aus einem Gewird 8 Stunden untei Rückfluß erhitzt. Dann wird misch von Aceton und Methanol einen Schmelzdas Reaktionsgemisch gemäß Beispiel I.A. behan- punkt \on MO bis 111 C haben.

OC9 512

In ähnlicher Weise erhält man die Isoxazolverbindungen in der folgenden Tabelle IV.

Verbindung

3-(2-Pyridyl)-5-(2-dimethylaminoäthyl»
isoxazol

3-(2-Pyridyl)-5-(2-diäthylaminoäthyl)-
isoxazol

3-(2-Pyridyl)-5-(2-piperidinoäthyl)-
isoxazol

3-(3-Pyridyl)-5-(2-diäthylaminoäthyl)-isoxazol

— R

N'

Tabelle IV

R,

R,

N-A

-R

— A —

-(CH₂J₂-

(CH₂)₂

-(CH₂I₂-

— N

— N

— N

— N ,H,

-2 "5

Aussehen (F. oder Kp.)

flüssig

Kp. = 127C/

2 mm Hg

flüssig

Kp.= 127 C
1 mm Hg

flüssig

Kp. = 153 C

1 mm Hg

flüssig

Kp. = 159 C

3 mm Hg

Salze (F.)

Citrat

F. = 110 bis 111⁰C

Citrat

F. = 150 bis 15PC

Hydrochlorid

F. = 218 bis 219'C

Citrat

F. = 151 bis 152'C

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Disubstituierte Isoxazol-Derivate der allgemeinen Formeln I und II

R₁-

A — N

45

N-A

II

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in denen R eine Phenylgruppe oder den Pyridylrest und R₁ und R₂ Alkylreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden und A eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung disubstituierter Isoxazol-Derivatc der allgemeinen Formeln I und II

R.

—N

Ν —Α

und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, in denen R, R₁, R₂ und A die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Halogenalkylverbindung der allgemeinen Formel III

A-X

oder der allgemeinen Formel IV

X-A

in denen X ein Halogenatom darstellt und R und A die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel V „

Η— R V

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in ihr Salz überführt.