DE1795490B1 - 3-(p-Methoxyphenyl)-5-(2-morpholinoaethyl)-isoxazol und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

3-(p-Methoxyphenyl)-5-(2-morpholinoaethyl)-isoxazol und Verfahren zu dessen Herstellung

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DE1795490B1
DE1795490B1 DE19631795490 DE1795490A DE1795490B1 DE 1795490 B1 DE1795490 B1 DE 1795490B1 DE 19631795490 DE19631795490 DE 19631795490 DE 1795490 A DE1795490 A DE 1795490A DE 1795490 B1 DE1795490 B1 DE 1795490B1
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Germany
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isoxazole
methoxyphenyl
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morpholinoethyl
morpholinoaethyl
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Ikuo Adachi
Katsumi Hirose
Hideo Kano
Ryonosuke Kido
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist 3-(p-Methoxyphenyl)-5-(2-morpholinoäthyl)-isoxazol der Formel
N-(CB2J2-
.N
O—CH,
und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3 - ρ - Methoxyphenyl - 5 - (2 - chloräthyl) - isoxazol in an sich bekannter Weise mit Morpholin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in ihr Salz überführt.
Die Chloräthylisoxazol-Ausgangsverbindung kann mit Hilfe üblicher Verfahren erhalten werden.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Reaktion so durchgeführt werden, daß man die Chloräthylisoxazolverbindung mit dem Morpholin in einem inerten Lösungsmittel innerhalb eines weiten Temperaturbereiches, und falls notwendig, in Gegenwart einer basischen Substanz zur Säurebindung umsetzt.
ίο Das als Reaktionsmedium verwendbare, inerte Lösungsmittel kann z. B. als Wasser, wäßrige Alkanole, Alkanole, Benzol, Toluol, Xylol, Phenol und Nitrobenzol verwendet werden. Als basische Substanzen können organische Basen, wie Pyridinbasen, z. B.
Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin und aliphatische Amine, z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin und anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalimetalhbicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und Erdalkalimetallcarbonate, z. B. Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, verwendet werden. Die basische Substanz kann in Form eines Gemisches, einer Suspension oder Lösung im genannten inerten, organischen Lösungsmittel oder im Falle einer Flüssigkeit allein verwendet werden.
Die so erhaltene Isoxazolverbindung obiger Formel ist in freiem Zustand kristallin; zweckmäßigerweise kann diese Verbindung bei der Herstellung in ihre Salze mit Hilfe üblicher Verfahren umgewandelt werden.
Die so erhaltene disubstituierte Isoxazolverbindung und ihre nichttoxischen Salze weisen eine stärkere antipyretische, analgetische, entzündungshemmende und/oder hustenreizmildernde Wirksamkeit auf als jene des Oxolamins, eines im Handel erhältlichen Medikamentes, wie aus folgender Tabelle zu entnehmen ist.
Verbindung Akute Toxizität1)
LD50 (mg/kg)		 Antipyretische
Wirksamkeit2)
CC) 		Analgetische
Wirksamkeit3)
ED50 (mg/kg)		 Entzündungs
hemmende
Wirksamkeit4)
(%)		 Hustenreizmildernde
Wirksamkeit5)
ED50 (mg/kg)
3- Phenyl-5-(2-diäthylamino-
äthyl)-1,2,4-oxadiazol
(Oxolamin)
3-p-Methoxyphenyl-5-(2-
morpholinoäthyl)-
isoxazolhydrochlorid 		775
>1000		 -0,46
-4,16		 131
181		 6,8
29,3		 43,2
>65,0
Bemerkungen
') Akute Toxizität: Die Testverbindungen wurden subkutan an Mäusen verabreicht.
2) Antipyretische Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan an Mäusen mit einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht, und die Depression der Körpertemperatur wurde gemessen.
3) Analgetische Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan Mäusen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde gemäß der Haffner-Methode (Deutsche Med. Woch., 55 (1929), S. 731 bis 733) bestimmt.
4J Entzündungshemmende Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan Ratten mit einer Dosis von 100 mg/Tier verabreicht, die Ratten wurden vorher mit 0,05 ml 3,7%iger Formalinlösung behandelt. Die prozentuale Inhibition des Ödems wurde gemessen.
5) Hustenreizmildernde Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan Meerschweinchen verabreicht, und dann wurden die Tiere mit 12,5%igem Ammoniak besprüht. Aus der prozentualen Anzahl der nicht hustenden Meerschweinchen wurde die wirksame Dosis 50 berechnet.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im einzelnen an Hand des nachfolgenden Beispieles näher erläutert.
Beispiel
Zu einer Lösung von 2,5 g 3-p-Methoxyphenyl-5-(2-chloräthyl)-isoxazol in 20 ml Toluol werden 2,8 g Morpholin zugegeben, worauf die erhaltene Lösung bei 1100C 8 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung geschüttelt. Die entstandene wäßrige Schicht wird mit Benzol gewaschen, mit 2%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, und man erhält 2,4 g 3-p-Methoxyphenyl-5-(2-morpholinoäthyl)-isoxazol in Form von farblosen Nadeln mit F. = 106 bis 1070C. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln, Fp. = 222 bis 224° C, nach Umkristallisieren aus Äthanol.
ORIGINAL INSPECTED

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 3-(p-Methoxyphenyl)-5-(2-morpholinoäthyl)-isoxazol der Formel
und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Methoxyphenyl)-5-(2-morpholinoäthyl)-isoxazol und von dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-p-Methoxyphenyl - 5 - (2 - chloräthyl) - isoxazol in an sich bekannter Weise mit Morpholin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in ihr Salz überfuhrt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 3 - (p - Methoxyphenyl) - 5 - (2 - morpholinoäthyl)-isoxazol als Wirkstoff zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
DE19631795490 1962-12-22 1963-12-12 3-(p-Methoxyphenyl)-5-(2-morpholinoaethyl)-isoxazol und Verfahren zu dessen Herstellung Pending DE1795490B1 (de)

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HU180567B (en) * 1980-03-19 1983-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing derivatives of isooxazole
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KR101220182B1 (ko) 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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NL302496A (de)
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SE317077B (de) 1969-11-10
CH441358A (de) 1967-08-15
FR3192M (fr) 1965-04-16
NL141877B (nl) 1974-04-16
GB1065889A (en) 1967-04-19
BR6355171D0 (pt) 1973-07-19

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