DE1545728C

DE1545728C - N Aminoathyl N carbalkoxy piperazin derivate

Info

Publication number: DE1545728C
Authority: DE
Inventors: Michel Paris Delalande
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Publication date: 1972-04-20

Description

1 2

Die Erfindung betrifft N-Amiiioäthyl-N'-carbalkoxy-piperazinderivate der allgemeinen Formel

O1I2

^N-CH₂-CH₂-N^ ^N-COO-R₃ . (1)

R₂ CJH₂ — CH₂ ... -*-'■...,

in welcher die Gruppierung ■·■■ . Beispiel 1

. . ρ N-(/?-Diäthylamino)-äthyl-N'-carbäthoxy-piperazin

X^l XO

/ . - a) N-(/?-DiäthyIamino)-äthyl-piperazin

■ ν ' ■■ ■ 1 Mol Diäthylaminochloräthan-hydrochlorid wird

R in 500 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird

unter Rühren in der Kälte tropfenweise in eine Lösung

a) eine Diäthylaminogruppe oder eine Cyclohexyl- ¹S aus 500 ml Wasser, 1 Mol Piperazin und 2 Mol Na-. aminogruppe darstellt, wenn R₃ eine Äthyl- triumcarbonat gegeben. Die Zugabe dauert etwa

gruppe ist; 3 Stunden.

,.._...,,'. , „ In die abgekühlte Reaktionsmischung werden 500 ml

b) eine Di-(>sobutyl)-ammogruppe darstellt, wenn _{einer 5O}o/ _igeri Natriumcarbonatlösung gegossen, wo-R₃ eine Cyclohexylgruppe oder e.ne Isopropyl- _{20 durch die} organischen Basen freigesetzt und ausgegruppe ist, . _sai_{zen wer}den. Das Produkt wird mit Äther extra-

und deren Salze. h.'^ert> "ker Natriumcarbonatplätzchen getrocknet, der

Äther abgedampft und der Rückstand fraktioniert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam Das Produkt destilliert bei 86⁰C unter einem Druck

zur Behebung von Muskelkrämpfen, insbesondere von 25 von 0,5 mm Hg.

Krämpfen der glatten Muskulatur (mit Ausnahme von . ,„ _. . _s ,,

Krämpfen mechanischen Ursprungs) und von hyper- ^b> N-0-Diäthylamino)-äthyI-N -carbäthoxy-

vagotonischen Erscheinungen. piperazin

Die beanspruchten Verbindungen werden dadurch 1 MoI der vorstehend erhaltenen Verbindung wird

hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 30 in 500 ml absolutem Alkohol mit 1 Mol Chlorkohlen-

Aminoäthylhalogenid der allgemeinen Formel säureäthylester behandelt. Dabei wird 3 Stunden lang

am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird

ο dann abgekühlt und mit 1 Mol Natriumcarbonat ver-

¹ _x setzt. Dann werden 1000 ml Wasser zugesetzt und mit

■ N — CH₂ — CH₂ — Hai (2) 35 Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser

/ gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der

R2 Äther abgedampft. Der Rückstand wird fraktioniert,

wobei das Produkt unter einem Druck von 1 mm Hg entweder _bei i₃₀°_{c übergeht}.

_λ .. _η· . η 14.· ι_ · * j j 40 Die erhaltene Verbindung ist eine viskose in Wasser

a) mit Piperazin zur Reaktion bringt und das so er- . , ,... ,. , -,.. . , ., ,· . .,, , , v.,

^ausf^{chend lo}f f^J ^f^t die in Alkohol Äther

haltene Reaktionsprodukt mit Chlorkohlensäure- ^a _Ä ^usf^che _R ^{nd lo}f f^J ^f^t die in Alkohol, Äther, ester der allgemeinen Formel ^Azeton' ^{Benzo1 leIcht loshch lst}

C₁₃H₂₇N₃O₂:

Cl-C-O-R₃ (3) 'Stickstoffgehalt:

H ^w berechnet: 16,34%, gefunden: 16,28%.

O ' Das Hydrochlorid und das Dihydrochlorid können

in einer Azetonlösung hergestellt und aus Alkohol

umsetzt oder umkristallisiert werden. Das Dihydrochlorid schmilzt

50 bei etwa 225 ⁰C unter Zersetzung und ist in Wasser

b) mit einem Piperazincarbonsäureester der allge- mit mehr als 50 % leicht löslich, sein pH-Wert in einer meinen Formel 10%igen Lösung beträgt etwa 4.

Das in gleicher Weise in Wasser leicht lösliche

\ _;. . . ,< ;■ ■·Monohydrochlorid weist in 10%iger Lösung einen

H-N N-C-O — R₃ (4) 55 pH-Wert von etwa 7 auf.

Il

" Therapeutische Eigenschaften

Die Verbindung besitzt die krampflindernden Ei-

umsetzt, genschaften des Atropins und zugleich die des Papa-

60 verins. Ihre Wirkung erstreckt sich deshalb auf unter-

wobei R₁, R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung haben wie schiedliche Krämpfe der glatten Muskulatur und insin Formel (1) des Hauptanspruches und Hai ein besondere auf solche, die durch Hypervagotonie her-Halogenatom darstellt, und die freien Basen gegebe- vorgerufen werden. Die Verbindung ist jedoch weniger nenfalls in die Salze umwandelt. toxisch als Atropin oder Papaverin.

In den nachfolgenden Beispielen wird die Her- 65 Die Verabreichung von Pilocarpin an das Meerstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und schweinchen ruft eine Speichelabsonderung hervor, deren therapeutische Eigenschaften und Anwendungs- deren Dauer durch gewisse krampfhemmende Mittel möglichkeiten angegeben. verkürzt werden kann:

	die	Versuchs substanz	Atropin	Papaverin
DL 50	von
(intravenös) .		190 mg/kg	95 mg/kg	43 mg/kg
Verkürzung
erreicht durch
gleiche Dosis
50(^g/kg ...	' 55%	87 o/_o	unbe- .^r
			deutend

Beispiel2 .;

N-(/5-Diisobutylamino)-äthyl-N'-carboisopropyloxypiperazin

a) N-(/3-Diisobutylamino)-äthyl-piperazin

1 Mol jö-Bromäthyldiisobutylamin-hydrobromid wird in 500 ml absolutem Alkohol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise in der Wärme und unter Rühren in eine Lösung von 3 Mol wasserfreiem Piperazin in 1000 ml absolutem Alkohol gegeben. Die Zugabe dauert etwa 3 Stunden.

Anschließend läßt man abkühlen, und die erhaltene Lösung wird in einem Bad von 0° ausgefroren. Das Hydrobromid der Piperazinverbindung kristallisiert aus und wird abgesaugt. Der Alkohol wird dann abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Produkt destilliert unter einem Druck von 0,2 mm Quecksilber bei 116⁰C.

b) N-(/?-DiisobutyIamino)-äthyl-N'-carboisopropyloxy-piperazin

1 Mol der erhaltenen Verbindung wird in 11 Benzol gelöst und mit 50 g Chlorkohlensäureisopropylester, der in 200 ml Benzol gelöst ist, behandelt. Die Reaktion ist stark exotherm. Die Lösung läßt man abkühlen, und anschließend wird die Benzollösung mit 200 ml konzentrierter Natriumcarbonatlauge behandelt. Dann werden vorsichtig weitere 50 g Chlorkohlensäureester in Benzol gelöst, zugegeben und anschließend 200 ml Natriumcarbonat. Diese Operation wird insgesamt dreimal wiederholt, Nach der letzten Zugabe des Natriumcarbonats werden die Schichten getrennt, die Benzollösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Das Produkt destilliert unter einem Druck von 0,1mm Quecksilber bei 140⁰C. Es ist eine viskose, ein wenig in Wasser lösliche Flüssigkeit, die in Alkohol, Äther, Azeton, Benzol löslich ist.

Wasser und 78,5 ml Bromwasserstoffsäure mit einer Dichte von 1,58 gelöst. Anschließend wird der Aminoalkohol tropfenweise in die auf 0° abgekühlte Lösung der Bromwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wird dann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird alles, was bis 100⁰C übergeht, abdestilliert (43 ml). Die Destillation wird dann unterbrochen und von neuem 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die gleiche Prozedur (Rückflußsieden, gefolgt von einer Destillation) wird dreimal wiederholt. Nach der dritten Destillation des Wassers wird erheut 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Wasser und anschließend das stabile azeotrope Gemisch mit HBr, das bei 126°C übergeht, destilliert. Der Rückstand wird abgekühlt.und durch Zugabe von Azeton zur Kristallisation gebracht. Er wird abgesaugt und mit Azeton gewaschen. Das Produkt soll 50 bis 51 % Brom enthalten.

Therapeutische Eigenschaften

Die Substanz besitzt die gleichen krampf hemmenden Eigenschaften wie Papaverin in der gesamten glatten Muskulatur, sie ist dabei jedoch weniger toxisch als Papaverin.

C₁₈H₃₇N₃O₂:

Stickstoffgehalt:

berechnet: 12,84°/₀, gefunden: 12,79%. DL 50 (Maus, intravenös) ...

Versuchssubstanz

67 mg/kg

Papaverin

45 mg/kg

a) Wirkung auf glattes Uterusgewebe:

Der Uterus der Ratte kontrahiert spontan in der Brunstperiode; diese Kontraktion kann durch intravenöse Injektion der Versuchssubstanz oder des Papaverins sofort aufgehoben werden. ■

Versuchssubstanz

Papaverin

Wirksame Dosis 3 mg/kg., 3 mg/kg

b) Wirkung auf das Gefäßsystem

Die Untersuchung der Motorik der Gefäße am Hinterbein des Kaninschens ergibt die gleiche gefäßerweiternde Wirkung für die Versuchssubstanz wie beim Papaverin bei der gleichen intraarteriellen Dosis von 500 y/kg.

Die Perfusion der isolierten- Herzkranzgefäße des Kaninchens mit einer Lösung der Versuchssubstanz und des Papaverins nach der Methode von Langend ο r f f ergibt bei einer Konzentration von 10 X/m\ eine herzkranzerweiternde Wirkung von rf 30% für die Versuchssubstanz und von +40% für das Papavenn.

Die Hydrochloride können in trockenem Äther durch Einleiten eines trockenen HCl-Gas-Stromes hergestellt werden. Das Dihydrochlorid schmilzt um 170⁰C unter Zersetzung. Es ist in Wasser mit mehr als 40% leicht löslich und dessen pH-Wert beträgt in einer 10%igen Lösung etwa 4.

Das Monohydrochlorid, das in gleicher Weise in Wasser sehr löslich ist, besitzt in 10%iger Lösung einen pH-Wert von etwa 7.

Das als Ausgangsverbindung benötigte /?-Bromäthyldiisobutylamin-hydrobromid wird wie folgt hergestellt: 44 g Diisobutylaminoäthanol werden in 30 ml

Beispiel 3

N-OS-Diisobutylaminoyäthyl-N'-carbocycIphexyloxypiperazin .

V₅ Mol des nach Beispiel 2, Verfahrensweise a) erhaltenen N-(/?-Diisobutylamino)-äthyl-piperazins wird in 200 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Mischung von Vs Mol Chlorkohlensäurecyclohexylester und 50 ml Benzol gegeben. Die Reaktion verläuft exotherm. Anschließend läßt man abkühlen und behandelt mit 20 ml einer konzentrierten Natriumcarbonatlauge. Ein weiteres Vs Mol Chlorkohlensäurecyclohexylester, gelöst in 50 ml Benzol, wird

zugesetzt und dann weitere 20 ml Natriumcarbonatlösung. Diese Operation wird dreimal wiederholt. Nach der letzten Zugabe des Natriumcarbonats wird abdekantiert, die Benzolschicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Das Produkt geht bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilber bei 183 bis 185°C über. Unterhalb von 15° neigt.es zur Kristallisation. Es ist eine viskose Flüssigkeit, die in Wasser sehr wenig löslich ist, in Äther, Azeton, Alkohol und Benzol jedoch löslich ist und die bei tiefer Temperatur kristallisiert.

C₂₁H₄₁N₃O₃:

Stickstoffgehalt:

berechnet: ll,44°/₀, gefunden 11,55%.

Das Dihydrochlorid kann in wasserfreiem Äther durch Sättigen der ätherischen Lösung mit einem trockenen HCl-Gas-Strom hergestellt werden. Es schmilzt um 170⁰C unter Zersetzung. Es ist ziemlich hygroskopisch, in Wasser mit mehr als 5O°/o leicht löslich, und dessen pH-Wert in einer 10%igen wäßrigen Lösung beträgt etwa 4. Das Monohydrochlorid, das gleichfalls in Wasser sehr löslich ist, weist in 10%'ger Lösung einen pH-Wert von etwa 7 auf.

Therapeutische Eigenschaften

Die Substanz besitzt die gleichen krampf hemmenden Eigenschaften wie das Papaverin in der gesamten glatten Muskulatur. Sie ist jedoch weniger toxisch als Papaverin.

DL 50 (Maus, intravenös) ...

Versuchssubstanz

65 mg/kg

Papaverin

45 mg/kg

Wirkung auf das Gewebe des Verdauungstraktes

Der Durchgang durch den Magen-Darm-Trakt bei der Maus kann durch vorherige orale Verabreichung eines krampfhemmenden Mittels verlangsamt werden.

Flüssigkeit, die in Wasser wenig löslich ist und in Alkohol, Äther, Azeton, Benzol löslich ist.

C₁₅H₂₉N₃O₂
, Stickstoffgehalt:

■berechnet:-14,80%, gefunden: 14,90%.

Das Hydrochlorid und das Dihydrochlorid können in trockenem Azeton hergestellt werden. Sie werden durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt. Das

ίο Dihydrochlorid schmilzt bei 215±1°C und ist in Wasser mit mehr als 40% leicht löslich. Sein pH-Wert in einer 10%igen Lösung beträgt etwa 4. Das Monohydrochlorid, das gleichfalls in Wasser sehr löslich ist, besitzt in 10%iger Lösung einen pH-Wert von ungefähr 7.

Das als Ausgangsverbindung benötigte /5-Bromäthylcyclohexylamin-hydrobromid wird folgendermaßen hergestellt: 100 g Cyclohexylaminoäthanol werden in einer Mischung von 80 ml Wasser und 215 ml Bromwasserstoffsäure mit einer Dichte von 1,58 gelöst. Die Mischung wird am Rückfluß 1 Stunde erhitzt und dann destilliert, bis die Temperatur 102⁰C übersteigt. Die Destillation wird dann unterbrochen und erneut 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Der gleiche Prozeß wird dreimal wiederholt (Rückfluß gefolgt von einer Destillation). Nach der dritten Destillation des Wassers wird die Mischung zum letzten Mal drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Wasser und anschließend das stabile azeotrope Gemisch von HBr (Siedepunkt 126°C) destilliert, bis insgesamt zusammen mit den vorhergehenden Destillaten eine Menge von 250 ml aufgefangen worden ist. Das abgekühlte Produkt wird durch Zugabe von Azeton zur Kristallisation gebracht. Es wird abgesaugt und aus

Äthylalkohol umkristallisiert. Das Produkt soll 55 bis 56% Brom enthalten. Der Schmelzpunkt beträgt 240° unter Zersetzung.

Therapeutische Eigenschaften

Die Substanz hat eine akute Toxizität, die der des Atropins vergleichbar ist.

Versuchssubstanz

Papaverin

Wirksame Dosis ';... 50 mg/kg 50mg/kg DL 50 (Maus, intravenös) ... .92 mg/kg 95 mg/kg

Versuchssubstanz

Atropin

B e i s ρ i e 1 4

N-(/i-Cyclohexylamino)-äthyl-N'^carbäthoxypiperazin

0,25 Mol /i-Bromäthylcyclohexylamin-hydrobromid (etwa 72 g) werden in 500 ml Wasser gelöst. Dazu werden 250 ml Benzol gegeben und anschließend nach und nach 0,25 Mol wäßriger Natriumcarbonatlösung zugesetzt, wobei nach jeder Zugabe gerührt wird.

Die Benzollösung wird mit 0,50 Mol Carbäthoxypiperazin 6 Stunden lang am. Rückfluß behandelt. Nach 24 Stunden kristallisiert das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung teilweise aus. Die gesamte Reaktionsmischung wird mit einem Überschuß an Nalriumcarbonatlauge behandelt, die benzolische Phase vom Benzol befreit und der Rückstand fraktioniert. Die linier einem Druck von 4 bis 5 mm Quecksilber bei 165 bis 170'C übergehende Fraktion wird aufgefangen. Das Erhaltene ist eine viskose Die Substanz besitzt anticholinergische Eigenschäften wie das Atropin in allen parasympathischen Bereichen.

Wirkung
auf den künstlich hervorgerufenen Husten

. Die vorbeugende Wirkung der Substanz und des Atropins in den Bronchien kann an einem Meerschweinchen veranschaulicht werden, das einem Zitronensäure-Aerosol ausgesetzt worden ist.

60	Schutzwirkung, erzielt mit der gleichen Dosis von 30 mg/kg	Versuchs substanz	Atropin
50%	35%

Die Substanz ist anticholincrgisch ebenso wirksam wie Atropin, sie erweist sich jedoch weniger pupillencrweilcrnd.

Claims

Patentansprüche: 1. N-Aminoäthyl-N'-carbalkoxy-piperazinderivate der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂

■ N — CH₂ — CH₂ — N · ■ N — COO — R,

(D

in welcher die Gruppierung

CH2 — CH₂

10 entweder

^R2

a) eine Diäthylaminogruppe oder eine Cyclohexylaminogruppe darstellt, wenn R₃ eine Äthylgruppe ist;

b) eine Di-(isobutyl)-aminogruppe darstellt, wenn R₃ eine Cyclohexylgruppe oder eine Isopropylgruppe ist,

und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Aminoäthylhalogenid der allgemeinen Formel

N — CH₂ — CH₂ — Hai

(2)

R₂

a) mit Piperazin zur Reaktion bringt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Chlorkohlensäureester der allgemeinen Formel

Cl-C-O-R₃
O

(3)

umsetzt oder

b) mit einem Piperazincarbonsäureester der allgemeinen Formel

H-N
\_

N-

C-O-R₃
O

(4)

umsetzt, wobei R₁, R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung haben wie in Formel (1) des Hauptanspruches und Hai ein Halogenatom darstellt, und die freien Basen gegebenenfalls in die Salze umwandelt.

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