DE1470258A1

DE1470258A1 - Disubstituierte Isoxazol-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1470258A1
Application number: DE19631470258
Authority: DE
Inventors: Ikuo Adachi; Katsumi Hirose; Hideo Kano; Ryonosuke Kido
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1962-12-22
Filing date: 1963-12-12
Publication date: 1969-06-12
Also published as: BR6355171D0; CH441358A; SE317077B; NL141877B; GB1065889A; FR3192M; DE1795490B1; NL302496A

Description

Shlonogl ft Co·« Ltd., Osaka (Japan)

Dlsubstituierte Isoxazol-Verblndungen und Verfahren zu deren Herstellung·

Die vorliegende Erfindung betrifft dl substituierte Isoxarol-Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen veranschaulicht durch eine der Strukturforaelni

H ein substituierter oder unsubetitulerter isocyollsoher od*r haterocyclischer Ring 1st» sowohl R* als auch Rⁿ sind Wasserstoffatoae oder Niederalkylgruppen, ζ·Β· Methyl« Aethyl, Propel, Butyl, Pentyl, oder die Gruppe der Formel:

ein· heterocyclische Gruppe, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, ine, N-Alkylpiperar.ino, Morphnlino, Xhioaorpholino,

2» S09824/1291 ^{BAD 0RlG1NAL} f

sein und A 1st eine Nlederalkylengruppe, z.B· Methylen, Aethylen, Propylen» Butylen, Pentylen, Isopropylen, Isobutylen, Isopentylenj dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Halogenalkyliaoxazol-Verbindung veranschaulicht durch eine der Strukturformeln*

jrj

" JiJ ⁽ⁿ⁾

jr -

worin X ein Halogenatoo, z.B. Chlor, Brom^ 1st und R und A die obige Bedeutung besitzen, «it einem AoIn der Formel:

H-Nf (HD

^XR»

worin R' und R" die obige Bedeutung aufweisen, reagieren lässt. Der oben durch R bezeichnete isocyclisch« oder heterocyclische Ring kann z.B. sein Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Phenyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Naphthyl oder Chinolyl und der an diesem haftende Substltuent kann z.B. •ein Niöderalkyl, ζ.Β« Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Niederalkoxy, z.B« Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy, Hydroxy. Halogen, Nitro oder Amino·

Bis jetzt sind keine Isoxazol-Derivate alt einer substituierten odor unsubstituierten Alkylamino-Gruppe aa Isoxazol-Ring bekannt. Mit Hilfe äes vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens werden solche Isoxazol-Derivate zum ersten Male £el5.efert. üeberdies wurde festgeatellt, dass diese genannten Isoxazol-Derivate verschiedene pnarmakologlache Wirksamkeiten aufweisen. Die Aufgabenstellung der vorliegenden

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BAD ORIGINAL

Erfindung besteht eoalt im wesentlichen neue Isoxazol-Derivate, die verschiedene pharmakologisehe Wirksamkeiten besitzen, her· zustellen·

Die Auagangs-Halogenalkylisoxazol-Verbindungen (II) können mit Hilfe üblicher Verfahren erhalten werden·

Geaäss dea vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren kann die Reaktion so durchgeführt werden, dass man die Halogen« alkyliiioxazol-Verbindung (II) mit des Aain (III) in eines inerten Lösung seittelaedium, innerhalb »eines weiten Temperaturbereiches, und falls notwendig, in Gegenwart einer basischen Substanz als Säureausscheidungsmittel, umsetzt. Das als Reaktionsmedium verwendbare inerte Lösungsmittel kam z.B, verwendet werden Wasser, wässrige Alkanole, Alkenole, Benzol, Toluol« Xylol, Phenol, Nitrobenzol und ähnliche und dies in Berücksichtigung der Reaktivität mit den Ausgangssaterlalien· Als Beispiele basischer Substanzen können erwähnt werden organische Basen, wie Pyridlnbasen, z«B« Pyridin, icolln, Lutidin_t Collidln, und allphatlsche Amine, ζ·Β. Dimothylaain, Diäthylamln» Triäthylamin, und anorganisch« Basen, wie z.B. Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkaliraatallbicarbonate, z.B. Natrlumblcar« bor.at, Kaliunbicarbona+., und Eräalkalimetallcarbonate, z.B. Calciumcarbonate, Bayliuacarbonat. Die basische Substanz kann in Fora* ei.nea Gcaii.sches;, einer Suspension oder Lösung im gecannter. ine.rton :?j.*gsnisehen Löaungsicittel, oöer im Falle einer FlManislttvVi;, nilein verwftidSet warden. Falls das Aus« gongaaa'Aii (Π.Ό flüssig ist» wird ein Ueberschuss desselben bevor rat; t _f dL· '».r> nicht nv? als Keaktionsmlttel, sondern auch

909824/12$^

BAD ORiG¹NAL

als Reaktionslösungsmittel und als SKureausscheidungssdttel dienen kann.

Die so erfindungsges&ss erzeugten disubstitulerten Iloxaxol-Verbindungen (I) sind im freien Zustand flüssig oder fest. ZwecksdLssigkeitshalber können sie bei der Herstellung in ihre Säureadditlonssalse oder quateraäre Salse_t ait Hilfe üblicher Verfahren, uagevandelt werden.

Die so erhaltenen dl substituierten I soxaiol-Verbindung en (I) und ihre nicht-toxischen SaLrβ weisen ia allgemeinen stärkere antlpyretische, analgetischi, entsttndungsheaMnde und/oder hustenrelsaildernde Wirkaaekeiten, als jene eines im Handel erhältlichen Medikaaentes» des Qxolasdns» wie dies aus Tabelle I ersichtlich ist, auf*

BAD ORIGINAL

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Tabelle I

	S	Verbindung	Akute Toxi* zltät LD₅₀ (ng/kg)	Antipyre- tische Wirksamkeit (⁰C)	Anaiget1sehe Wirksamkeit ^50 (mg/kg)	Entzündunge-	I Hustenreiz- aildernde Wirksamkeit ED 50 Cag/kg)	■
	D ORlG	3-Phenyl-5-(2-diäthylamino- äthyl)-1,2,4-oxadlazol (Oxolanin)	775	•0,46	131	heaaende Wirksamkeit	43,2
α (O OB	Z Γ"	3-D imethylaaiinome thyl» 5* phenylisoxazol-hydrochlorid	462	-2,5	113 (-")	6,8
M		3-Diäthylaminomethyl-5* phenyl!soxazol-hydrochlorid	500-600	-1,38	55	30,5	>110 (-)
1291	3-Pyrrolidinoaethyl-5- phenylisoxazol-hydrochlorid	212	-4,67	60 C-)	22,4
	3-Piperidlinomethyl-5-phenyl- ieoxazol-hydr ochlorid	>500	•4,81	39	28,0
3-Morpholinomethyl-5-phenyl· isoxazol-hydrochlorid	>1000	•3,48	138	19,6	>uo f. ^
3-{2-Piperidinoäthyl)-5- phanylis oxazol-hydrochlorid	455	-3,68	. 43	6,8	16,4 -J
3-{2-Pyrrolidinoäthyl)-5- phenylisoxazol-hydrochlorid	500-600	«3,02	93	39,8	28,9 «J
3-< 2-Morpholinoäthyl)-5- phanylisoxazol-hydrochlorid	>800	-3,5	106	35,4	68,2 L-)
3-Phenyl-5-diaethylamino- »ethyli»oxazol-hydrochlorid	>800	-1,68.		37,6
7,7 j

Ta ball,» I (FoTt8«tSUnf)

*3"Phn7l- 5-piper ldlnoaettxyl- isoxazol-hydrochlorid'**	600-700	-4,2	102	*\|3 -	>110
3-Phenyl- 5-pyrrolidinoiiethyl- *isoxazol-hydrochlorid**	400	-4,3	72	18,9	>110
3-Phenyl-5-(2-dimethylamino- äthyl)-i soxazol-hydroehlorid	682	-1,18	>400	23,5	>110
2-Phenyl-5-(2-pyrrolidino- athyD-isoxazol-hydrochlorid	411	-2,42	77	37,8	71,5
3-Fnenyl-5-(2-piperidino· äthyD-isoxazol-eitrat	398	-4,3	78	33,6	54
2-Phenyl-5-(2-morpholino- athyl)-isoxazol-hydrochlorid	700-800	-3,8	68	27,1	>110
3-Phenyl-5-(3-piperidinopro- pyl)-ieoxazol-hydrochlorid	156,82	-3,58	57,24	mm	··
3-Phenyl-5-(1-dimathylaoino^ äthyl)-isoxascl-hydrochiorid	231	-3,4	32	32,5
3- Hienyl-5-(1-piperidino- äthyl)-iaoxazol-hydrochlorid	800-1000	-1,65	143	«._t2	*mum*
3-p-Methoxyphenyl-5-(2-di· siethylami ncäthy 1) - i a oxazol- hydrochlorid	325	-1,78	73	25	65,0
3-p-Methoxyphenyl-5-(2-pipe- ridinoftthyl)-iacxazol- hydrochlorid	159	-1,72	>150	36	35,6 ^
3-p-Methoxyphenyl-5-(2-aor- pholinoäthyl)-iioxaxol- hydroehlorid	>1000	•4,16	181	29,3	en QO

- T-

	3-p-Chlorphenyl-5-diäthyl- Kil&OMtbylisox&sol- hydrochlorld	1000	-1,54	X (FortMtiom	M	51,7
	3-p-Chlorphenyl-5-piperldino- mnthyliacxazol-hydroohlorid	768,3	-5,68		6,9	>65,0
	*3-p-Chlorphenyl-5(2-dia·· thylamlnoithyl) -itoacasol- hydroohlorld**	437,8	-1,68	298,3	24,1	>65,0
	3-(2-Pyridyl)-5-(2-dlmethyl- a:ninoäthyl)-i3oxaiol-citrat	800-1000 ·	-1,12	164,2 '	3,7	>65,0
co	3·(2-Pyridyl)~5-(2-pip#ri- dinoäthyl)-isoxazol-hydro-	200-300	-4,46	128,1	26,9	38,3
09824				290
/129			100

Bemerkungen!

(1) Akute Toxizität: Die Testverbindungen wurden subkutan an Mäusen verabreicht·

(2) Antipyretische Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan an Mäusen mit einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht und die Depression der Körpertemperatur wurde gemessen·

(3) Analgetische Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden subkutan Mäusen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde gemäss der Haffner-Methode bestimmt·

(4) Entzündungshemmende Wirksamkeitζ Die Testverbindungen wurden subkutan Ratten mit einer Dosis von 100 mg/Tier verabreicht, die genannten Ratten wurden vorher mit O₉OS ml von 3,7#igem Formalin behandelt* Die perzentuelle Inhibition von Oedem wurde gemessen«

(57 Hustenreizmildernde Wirksamkeit: Die Testverbindungen

wurden subkutan Meerschweinchen verabreicht und dann wurden die Tiere mit 12, Seigern Ammoniak besprüht. Aus der prozentualen Anzahl der njcht-hustenden Meerschweinchen wurde die wirksame Dosis 50 berechnet.

Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im einzelnen mit Hilfe nachfolgender Beispiele näher erläutert·

A) Zu einer Lösung von 2,9 g 3-ChlG.?möthyl~5-phenylisoxazol »it F = 49-50⁰C in 20 ml Toluol werden 1,5 g Dlmothylamln zugegeben und die erhaltene Ι#3ΐιη£ dann bei 110⁰C während 8 Stunden erhitzt. Nach Kühlung wird das

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Reaktionagemiseh ait verdünnter Chlorwasserstoffsäure ge-

schüttelt und die wässrige Phase alt Benzol gewaschen, Bit 2/figer Natriumhydroxydlösung alkali eier t und dann mit Aether geschüttelt· Die Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen» über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt· Die erhaltene Flüssigkeit wird unter reduziertem Druck destilliert und liefert 2,1 g 3-Dlmethylaminomethyl-5-phenylisoxajcol, in Form von hellgelblichem OeI mit Kp ~ 132°C bei 2 mm Hg. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen mit F = 223-225°C, nach Kristallisierung aus Aethanol·

B) Zu einer Lösung von 3,1 g 3-(2-Chloräthyl)-5-pheny1-isoxazol mit F = 61-62°C in 20 ml Xylol werden 3,0 g Dibutylaiain und 4,8 g Natriumcarbonat zugegeben und die erhaltene Lösung während Θ Stunden unter Rückfluss erhitzt« Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoff säure geschüttelt· Die wässrige Phase wird mit Benzol ££v&3chen, mit 2#lger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann, mit Aether geschüttelt· Die Aetherschicht wird dann Mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei rohes 3-(2-Dibutylaminoäthyl)-5-phenylisoxazol als gelbliches OeI erhalten wird, welches sich bei einer höheren Temperatur als 180⁰C und O₁J. am Hg zersetzt und deshalb nicht durch Destillation goreini^t werden kann. Zu einer ätherischen Lösung des oben erhaltenen OeIa wird eine uethanolische Oxalsäurelösung zugegeben und das erhaltene Gemisch filtriert. Die gesammelte

Substanz vivd aus Aethanol kristallisiert und ergibt 3,0 g

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- ίο -

3-(2-Dibutylaminoäthyl)-5-phenylisoxazol-oxalat als farblose Priemen mit F * 148-149⁰C.

C) In einem verschlossenen Rohr wird ein Gemisch von 3,1 g 3-(2-Chloräthyl)-5-phenylisoxazol mit F = 61-62°C und 20 ml an gesättigtem äthanolischem Ammoniak bei 140⁰C während 10 Stunden erhitzt. Nach Kuhlen wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Flltrat wird unter reduziertem Druck konzentriert, mit Aether vereinigt und die unlösliche Substanz filtriert. Die so erhaltene Substanz wird dann in heissem Aethanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert und aus Aethanol umkrisiallisiert, wobei 1,5 g 3-(2-Amlnoäthyl)-5-phenylisoxazol-hydrochlorid, in Form farbloser Pri3iaen, mit F = 197-19O⁰C, erhalten werden.

Einige Beispiele an I3oxazol-Verbindungen, die In ähnlicher, in oben angeführter Weise herg teilt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestelltϊ

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- 11 -Tabelle II

A-H

L.

Verbindung

-A-

-N

N.

R^rt

Aussehen (F oder Kp)

Salze (F)

j 3-Diaethylaailnomethyl· I S-phanylisoxazol

i 3-Düäthylaminoaethyl-'y-pnenylisoxazol

!3~Dibutylaninomethyl-I 5-phenylisoxazol

3-Piperidinomethyl-.--phenylisoxaaol

— Morphclinomethylhlil

3- Pyrrol!dinonethyl-ί>phenyllsoxazol

3-(2-Amincäthyi)-b-piienylisoxazol

3-(2-Dimethylamino»thyl) · 5-phenylisoxazol

_> 3-(2-DiäthylaminoäthyD- - 5-phenylisoxazol

-CH₂-

-CH₂-

CH₂-

-CH₂-

(H₂-

-CH₂-

-(CH₂)₂-

-N

-O

-α

,/^CH3

-N: flüastg» Kp = 132°C/2 am Hg flüssig, Kp = 144°C/3 on Hg

flüssig, Kp -151°C/0_f2 cam Hg

guamiartig« Substanz

Kristall. F = 91 bis 9$°C

flUseig. Kp = 150OC/2 m Kg

flüssig, Kp = 132-133*C/4 mn Hg

flüssig. Kp s 144-14€öc/2 mm Hg

Hydrochlorid (F = 223-225°C) Hydrochlorid (F = 163-164°C

Ozalat (F = 132-134°C)

Hydrochlorid (F= 225-227°C)

Hydrochlorid (F= 217-219°C)

Hydrochlorid (F= 190-191⁰C)

Hydrochlorid (F= 197-198°C)

Citrat (F = 139-) Picrat (F = 183-185OC) Oxalat (F = 204-205⁰C)

Hydrochlorid (F= 156-157°C) CitTÄt (F = 145-146⁰C) Picrat (F »' 189-19OoC)

τι (Fortsetzung)

3-(2-Dibutylaminoäthyl)« 5-phenylisoxazol

3-(2-Piperidinoäthyl)· 5-phenylisoxazol

3-(2-Morr^olinoäthyl)-5-phenylisoxazol

3-(2-Pyrrolidinoäthyl)-5-phenylisoxazol

to j 3-(3-Piporidinopropyl)-5-phenylisoxazol

-n:

-NO \ /

-Q -O

flüssig

flüssig. Kp * 173OC/2 se Hg

Kristall. P = 95, 5-96,5OC

flüssig

Cücalat (P = 148-149⁰C) Hydrochlorid (F= 216-217⁰C

Hydrochloird (F= 223-224°C

Hydrochlorid (F= 188^190°< Hydrochlorid (F= 189-19O⁰C!

OO

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,9 g yon 3-Phenyl-5-chlormethylisoxazol mit F = 70-71⁰C in 20 al Toluol werden 1,5 g Diethylamin zugegeben, vorauf die erhaltene Lösung bei 120⁰C während 8 Stunden erhitzt wird· Das Reaktkmsgemisch wird dann gemass Beispiel 1, A behandelt und ergibt 2,5 g 3-Phenyl-5-dimethylaminoaßthylisoxazol, als hellgebliches OeI alt Kp - 120-123⁰C bei 2 am Hg. Das Hydrochloric! besteht aus farblosen Plättchen und hat, nach Kristallisieren aus Aethanol, ein F = 207-208⁰C.

In ähnlicher Weise werden andere Isoxazol-Verbindungen hergestellt, von welchen einige.Beispiele in der folgenden Tabelle III angeführt werden:

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_H>^AW

- 14 Tabelle III

Verbindung

-A-

-Νί

R"

Aussehen
F oder Kp

Salze, F

3-Phsnyl- 5-dimethylaminoaethyl1soxazöl

3-.?hanyl-5-diäthyl- ° jaminomethylisoxazol

3-Phenyl-5-plperidinonethylisoxazol

3-Phenyl-5-morpholinomethylisoxazol

2~?henyl-5-pyrrolidinoi nie thylisoxazol

3-Phenyl- 5- (2-öiaethylaminoäthyl)-isoxazol

3-Phenyl-5-(2-diathylamincäthyl)-isoxazol

3-Phenyl-5-(2-piperidinoii-hyl) -is oxazol

ί 3-?henyl-5-(2-aorpholi« ξ noäthyl)-isoxazol

3-?h«nyl-5-(2-pyrroli·

l) -lertxa λλΙ

-CH₂-

-CH_n-

_T/^CH3

CH.

t—ν -N ο \ t

-C

flüssig, Kp=
12023⁸C/* on Hg

flüssig, Kp =
128-130OC/2 mm Hg

flüssig

kristallin, F =
44-46OC

flüssig, Kp =
160OC/2 mm Hg

flüssig, Kp =
151OC/4 mm Hg

flüssig, Kp =
161OC/5 mm Hg

kristallin, F =

kristallin, F
70-71OC

kristallin, F *

Hydroohlorid, F = 207-208⁰C

Hydroehlorid, F = 145-146°C Citrat, F = 117-118OC

Hydroqhlorid, F » 225-226°C

Hydroehlorid, F = 205-207⁰C

Kydrochlorid, F β 189-19O°C

Hydrochlorid, F = 187-186^OC

Hydrochlorid, F = 162-163°C Plcrat, F = 175-176OC

Hydrochlorid, F = 223-225°C Hydrochlorid, F » 253-255⁰C

Hydrochlorid, F = 205-206°c

ιί;ι (Fortsetzung)

' ;i«Phenyl-5-(3~piperidino- \ p:opyl)~lsoxa2o3.

S 3"Phenyl-5-(l-dimethyl-

L c:.ncäthyl)-lsoxaz;ol i

; :!.-PliDnyl-5-(l-

i l:noiäthyi)-isoxasöl

CD CO OO Ki

-(CH₂)₃- -CH(CH₃)*

-CH(CH₃)-

■CH.

-O

-N

flUsslg

flüssig, Kp = 126oc/0_v05 on Hg

kristallin- F = 57, 5-58, 5OC

kristallin, F -107-108°C

HydTQChlorid, F =166-167°C · Hydrochlorid, F = 187-187,5°C

Hytoochlorid, F = 171-173°C Hydrochlorid, F = 199,200,5⁰S

IS) CJl OO

Zu einer Lösung Ton 2,4 g 3«»p-Methoxyphenyl~5-(2-ohlorttthyD-isoxazol in 20 al Toluol werden 1,4 g Dim«thylamin zugegeben, vorauf die so erhaltene Lösung während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann geattss Beispiel 1, A behandelt und »an erhält 2,1 ( 3-p-Me thoxyphenyl-5-(2-<Jime thylaminoä thyl )-i3Oxai;ol alt hellgelbliches OeI mit Kp = 169⁰C bei 3 mm Hg. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen» welches, nach Kristallisieren aus Aethanol, einen F von 189-19O⁰C hat.

In ähnlicher Welse werden andere Isoxazol-Verbindungen

erzeugt» Ton welchen einige Beispiele in der folgenden Tabelle IV angeführt werden:

BAD ORIGINAL

309824/129 1

Tabelle IV

,N-A

OCH,

CO CO K>

Verbludimg	-A-	-<R«	Aussehen Kp oder P	Sals·, F
3-Jp-Me taoxyphenyl- 5- (2-dimethylanino- äthyD-isoxazol 3-p-Metaoxyphenyl- 5- (2-diäthylanino- äthyD-lsoxazol 3-p-Methoxyphenyl-5- (2-piperidinoäthyl)- isox&sol • 3-p-Methoxyphenyl-5- (2-norpholinoäthyl)- isoxacol	-(CHg)₂- -(CHg)₂- -( CHg)₂- -(CHg)₂-	-<^CH3 CH₃ /C Η. ^C2^H5 O -N O	flUa&g. Kp = 169OC/3 mn Hg flüssig» Kp = 181°C/3 mm Hg kristallin, F = 68-69OV kristallin, P = 106-107°C	Hydrochlorid, P = 189-190⁰C I Hydroehlorid, P = 175-176°C Hydrocbaorid, F « 217-218°C Hydpochlorid, F = 222-224°C

η ■

M OM

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2,1 g 3«(2-Pyridyl)«»5-(2-chloräthyD-isoxazol in 20 al Toluol werden 1,4 g Dimethylamin zugegeben und die erhaltene Lösung wird während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt· Dann wird das Reaktlonsgfmisch geoäss Beispiel I₁ A behandelt und man erhält 1,8 g 3-(2«Pyridyl)-6-(2-dimethyla*inoäthyl)-iaoxazol als hellgelbes OeI mit Kp = 127°C bei 2 mm Hg. Das Citrat besteht aus farblosen Prismen, welches nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methanol ein F von HO-IIl⁰C hat.

In ähnlicher Weise erhält oan andere Isoxazol-Verbindungen, von denen einige Beispiele in der folgenden Tabelle V gezeigt werden«

BAD ORIGINAL

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Tah^TL» V

R Rⁿ

ν |pr^R

Verbindung i	-R	-A-	**-C_RU***	F od«r Kp	Sals«, F
3~(2-Pyridyl)-5-(2- öiaethylaoino- fethyl)-isoxazol	•ς».		<i	flttssig, Kp s 127OC/2 on Hg	Citrat, F * 11O-111°C
3-(2-Pyridyl)-5- (2-diäthylaaiino- ätfayD-isoxazol	η			flttssig, Kp a 127OC/1 SM Hg	Citrat, F * 150-151°C
3-C2-Pyridyl)-5- (2-piperidino- äthyl)-isoxazol	η	-(CH₂)₂-	-O	flttssig, Kp s 153OC/1 m Hg	Hydrochlorid, F = 218-219°C IA
3-(3-Pyridyl)-5- (2-dikthylamino- ftthyU-lsoxazol	Ό	-(OH,,,-		flttssig, Kp = 159OC/3 ma Hg	Citrat, F « 151-152OC

Belsnlel 5

■■■■■■■·■· «

Zu einer Lösung τοη 2,4 g von 3-p-Chlorphenjrl-5-(2-chloräthyl)-ieoxaxol in 20 al Toluol werden I₉5 g Diethylamin zugegeben, worauf die erhaltene Lösung bei 120⁰C während β Stunden erhitzt wird· Das Reaktlonsgemisch wird dann geoKss Beispiel I₉ A behandelt und ergibt 1,9 g 3-p-Chlorph«nyl-5-(2-diaethylaminoäthyl)-isoxazol_> als farbloses OeI Bit Kp * 16O⁰C bei 0,5 s» Hg. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln und hat, nach Kristallisieren aus Aethanol, ein F von 206-207⁰C.

In ähnlicher Weise werden andere Isoxasol-Verbindungen hergestellt, von welchen einige Beispiele in der folgenden Tabelle TI angefahrt werden*

BAD ORIGINAL '909824/1291

Tabelle VI

co ο co co

co

Verbfcflung	*--**	-^RC_R„	Aussehen F oder Kp	ι Hg	Salze, F	F=	187-188°C
S-Tj-Chlorphenyl- 5-diäthyl- aiilnome thyl- i soxazol	-CHg-		flüssig, Kp 145OC/0,! η		Hydrochloric,	Fx	245,5-247°C
3-p-Chlorpheiiyl- 5-piperi- dinoaethyl-isoxazol	rCHg-	-O			Hydrochlorid,	F=	24Q-241°C
3-p-Chlorphenyl-5-aorpho- llnomethyl-isoxarol	-CH₂-	-N O \ /.	———	α Hg	Hydrochlorid,	F=	206-207⁰C
3-p-Chlorphenyl-5·(2- dr.me thyl aainoä thyl) - idoxazol	— (CHn/ «—	"^NXCH₃	flüssig, Kp 160OC/0,5 m	F=	Hydrochlorid,	F	229-230⁰C
3~p-Cnlorphenyl-5-(2- piparidinoäthyl)- iacxazol	— vCHm/m—	-O	kristallin, 74-75OC	ρ s	Hydrochlorid,		= 233-235⁰C
3«p-<hlorphenyl-5-(2- snorphol i noä thyl) - lnoxazol	-(CH₂)J-	-O	kristallin« 123,5-125OC	Hydrochlorid,

Q. •ζ.

O N> cn

Claims

und pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Sals· derselben, worin R eine Phenyl-, Niedaralkylphenyln, Nlederalkoxyphenyl- oder Halogenphenylgruppe ist, R' und R" eind Wasserstoff oder Niederalkyl acler R und R* zusammen, bilden eine Tetramethylene Pentamethylen-j, Hexaaethylen-, Oxatetramethylen-, Oxapenta-

aetaylen-, Oxaihaxamethylen-, Aratetramethylen-, Azapenta-

methylen-, Asahexamethylen-, Thiatetraaethylen-, Thiapenta- «ethylen- oder, Thiahexamethylengruppe und A ist eine Niederalkyleng ruppe ·>

2· Verfahren zur Herstellung disubstituierter Isox»aolT«rbindungen nach Patentanspruch I, einer der folgenden

Strukturformelnx

ΓΊΓ·." ^NB« R» Ij ί

R-< Ji j und ^N-AJ; ^N

worin R ein substituierter oder unsubstituierter ieocyclischer oder hoterooyclischer Rin£ ist, sowohl R' als auch B" 1st ein Wasserstoffato« oder eine Niederalkylgrupps oder die Gruppe der Formel:

909824/1291 bad or,g.nal

eei

Icann eine heterocyclische Gruppe fund A 1st eine Niederalkylen·

gruppe« dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenalkylisoxanol-Verbindung einer der Formeln:

nr^A-^x irt^R

R-JJ^N und X-Al Ji

worin X ein Ualogenatoa ist und R und A die obige Bedeutung hat, alt einem AmIn der Formel:

vorin R* und R" die obige Bedeutung besitzt, umsetzt·

909824/1291