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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und therapeutisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel
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und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen.
In der obigen Formel bedeuten R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzylgruppe, einep-Chlorbenzylgruppe,
EMI1.2
5-Dimethoxybenzylgruppe, eine 4, 5, 6-Trïmethoxybenzylgruppe, eine Phenäthylgruppe,Äthoxycarbonylgruppe, eine4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.3
(worin
Y H, F oder CH 0 darstellt und n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist),
R2 Wasserstoff, eineAlkylgruppemitlbis4C-Atomen, eineAllylgruppe, einePropargylgruppe, eine
Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine To- lylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder eine Cinnamyl- (oder 3-Phenylallyl)-gruppe und
X Sauerstoff oder Schwefel.
Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R5¯NCX, (IV) wobei
R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Cyclohexyl- gruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder eine
Cinnamylgruppe darstellt, oder einem Cyanat oder Thiocyanat umgesetzt wird.
Wenn die Verbindung der Formel (IV) als einer der Reaktanten verwendet wird, wird die Umsetzung ge- wöhnlich in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 1 bis 30 h durchgeführt. Das Lösungsmittel ist beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol, Xy-
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lol), ein halogenierter Kohlenwasserstoff (z. B. Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol), ein Äther (z. B. Di- äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan), ein Ester (z. B. Äthylacetat, Butylacetat) oder ein tert. Amin (z. B.
Triäthylamin, N, N-Diäthylanilin, Pyridin). Wenn die Umsetzung in einem andern Lösungsmittel als dem tert. Amin durchgeführt wird, ist es vorteilhaft, eine kleine Menge des tert. Amins zuzusetzen.
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Raumtemperatur bis zu erhöhter Temperatur (z. B. 60 bis 750C) während eines Zeitraumes von etwa 3 h durchgeführt und es werden Verbindungen der Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet, gebildet.
Die VerblndungenderFormel (I) konnenmit verschiedenen anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure) oder mit organischen Säuren (z. B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure) in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (HI) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Butanol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 1 bis 3 h durchgeführt.
Ein spezifisches Beispiel der Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (m) ist das folgende :
Zu einer Mischung von 19 g 1-Benzyl-4-oxopiperidin und 100 ml Äthanol wird eine Mischung von 15 ml konz. Salzsäure und 14 g L-Cysteinhydrochlorid zugegeben und das ganze Gemisch 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das freigesetzte Öl wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand zweimal aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 23 g 8-Benzyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4, 8-diazaspiro- [4, 5]-decan in Form weisser Kristalle erhalten werden, Fp. 67 bis 68 C. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 1930C mit Zersetzung.
Die folgenden Ausgangsverbindungen der Formel (III) sind ebenfalls auf ähnliche Weise erhältlich, z. B. : 3-Äthoxycarbonyl-8- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia-4, 8-diazaspiro- [4, 5]-decan,
Fp. 84 bis 850C ; sein Dihydrochlorid Fp. 198 bis 1990C (Zers.) ;
EMI2.4
Fp. 171 bis 1720C ;
8-Cinnamyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro- [4,5]-decandihydrochlorid,
Fp. 1980C (Zers.).
Die Verbindungender Formel (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze besitzen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, wie Unterdrückung spontaner Motilität, Reserpinpotenzierung, Antimescalineffekt und Unterdrückung des Kampfverhaltens, und sind als Drogen zur Behandlung von Schi-
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thoden getestet :
Methoden
1. Unterdrückung der spontanen Motilität
Jede Gruppe bestehend aus fünf männlichen Mäusen, Rasse dd, mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wur-
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tane Motilität 20 min lang gezählt. Die ED zeigt die Dosis, die für eine 50%ige Unterdrückung der sponta- nen Motilität erforderlich ist.
2. Unterdrückung des Kampfverhaltens
Gemäss dem von Tedeschi et al in"Journal ofPharmacologyandExperimentalTherapeutics", Bd. 125, [1959], S. 28 ff, beschriebenen Verfahren wurden bei Mäusen Kampfsituationen hervorgerufen. Jeder Grup- pe, bestehend aus sechs weiblichen Mäusen (3 Paare), Rasse dd, Gewicht 20 bis 25 g, wurde die Testverbindung oral 60 min vor dem Zeitpunkt verabreicht, wo sie 3 min lang einen elektrischen Fussschock mit einem unterbrochenen Strom von 1, 3 inA bei 650 V und 10 Impulsen/sec erhielten. Als sich drei Kampfsituationen oder weniger innerhalb 3 min zeigten, wurde das Mauspaar als durch die Testverbindung unterdrückt angesehen. Die Kontrollmäuse von 81 Paaren zeigten durchschnittlich das 8, 7fache der Kampfsituationen unter den gleichen Bedingungen.
Die ED, d. h. die Dosis, die erforderlich ist, um 50% der kämpfenden Paare zu unterdrücken, wurde graphisch bestimmt.
3. Reserpinpotenzierung
Die Reserpinpotenzierung wurde durch das von M.D. Aceto in "Toxicology and Applied Pharmacology", Bd. 7,[1965], S. 392ff beschriebene Verfahren gemessen. 30 min nach oraler Verabreichung der Testverbindung an weibliche Mäuse (Rasse dd, Gewicht 20 bis 25 g, wobei jede Gruppe aus vier Tieren bestand) wurde Reserpin (10mg/kg Körpergewicht) intraperitoneal injiziert. Der Grad der Blepharoptose beider Augen wurde 16,60, 120 und 180 min nach Verabreichung des Reserpins beobachtet. Die PD zeigt eine wirksame Dosis, die die Wirkung des Reserpins 15 min nach der Verabreichung desselben um 30% potenziert.
4. Antimescalinwirkung
Es wurde eine Abänderung des Verfahrens von R. A. Turner (Sereening Method in Pharmacology, herausgegeben von R. A. Turner, S. 73, Academic Press, 1965) angewendet, um die Verhütung von durch Mes- calininduziertenKratzepisoden zu studieren. Die Testverbindung wurde Gruppen von jeweils sechs weiblichen Mäusen oral 60 min vor Behandlung mit Mescalinsulfat (30mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal) verabreicht.
10min später wurde die Wirkung der Testverbindung auf die Kratzepisoden 10min lang beobachtet. Die ED50 zeigt die Dosis, die erforderlich ist, um bei 50% der Tiere das Kratzen zu verhindern.
5. Methamphetamingruppentoxizität
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gemäss dem vonG. B. Fink undR. E. Larson in"Journal ofamin (9mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal) verabreicht und die ED, d. h. jene Dosis, die die Sterblichkeit zu 50% hemmt, wurde graphisch aus der Sterblichkeit innerhalb 5 h bestimmt. Die Umgebungstemperatur und die Feuchtigkeit wurden konstant bei 25 0, 5 C bzw. 55 5% gehalten.
6. Akute Toxizität Die Testverbindung wurde oral an Gruppen von jeweils fünf weiblichen Mäusen verabreicht. Die LD wurde aus letalen Rate (50%) innerhalb von 2 Tagen nach Verabreichung der Testverbindung berechnet.
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<tb>
<tb>
Verbindungen
<tb> Floropipamid
<tb> Wirkungen <SEP> Verbindung <SEP> A <SEP> (zum <SEP> Vergleich)
<tb> Unterdrückung <SEP> der <SEP> spontanen <SEP> Motilität,
<tb> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> (i. <SEP> p.) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Unterdrückung <SEP> des <SEP> Kampfverhaltens,
<tb> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Reserpinpotenzierung
<tb> PD <SEP> (mg/kg <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Antimescalinwirkung
<tb> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Methamphetamingruppentoxizität
<tb> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP>
<tb> akute <SEP> Toxizität
<tb> LD <SEP> (mg/kg) <SEP> (p.
<SEP> 0.) <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb>
Im Hinblick auf die durchgeführten Versuche, einschliesslich der oben angeführten, können die erfindungs- gemäss erhältlichen Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze sicher als psychotrope Mittel zur Behandlung von Schizophrenie, Manie u. dgl. in Form von pharmazeutischen Zubereii tungen mit einem geeigneten und herkömmlichen Träger oder Adjuvans oral verabreicht werden, ohne den
Patienten zu schädigen.
Die orale tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes hievon für Erwachsene beträgt gewöhnlich
5 bis 50 mg.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in jeder herkömmlichen Form sein, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, injizierbaren Lösungen u. dgl.
Beispiele von Formulierungen :
1. 5 mg-und 10 mg-Tabletten wurden aus folgenden Zusammensetzungen hergestellt :
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<tb>
<tb> 5 <SEP> mg-Tablette <SEP> 10 <SEP> mg-Tablette
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP>
<tb> Lactose <SEP> 35, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 30, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP>
<tb> Mais <SEP> stärke <SEP> 20, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 20, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP>
<tb> mikrokristalline <SEP> Zellulose <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 4, <SEP> 55 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 55 <SEP> mg <SEP>
<tb> Methylzellulose <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> mg <SEP>
<tb> 70, <SEP> 00mg <SEP> 70, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP>
<tb>
EMI4.3
setzungen hergestellt :
EMI4.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Milchsäure <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Glucose <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Wasser <SEP> für <SEP> Injektion <SEP> eine <SEP> ausreichende <SEP> Menge,
<tb> um <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> auszumachen
<tb>
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 7, 9g 3-Äthoxycarbonyl-8- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia- -4, 8-diazaspiro- [4, 5]-decan in 80 ml Benzol wurden 4 g Methylisoeyanat und 1 ml Triäthylamin zugesetzt und die Mischung 7 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter vermin- dertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 7 g 5,7-Dioxo-6-methylimidazolido-[1,5-c]-thiazolidin-3-spiro-4'-[1'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidinl in Form weisserKristalle erhalten wurden, Fp. 128 bis 129 C. Sein Hydrochlo-
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rid schmilzt bei 2440C (Zers.) und sein Maleat bei 182 bis 183 C.
Beispiel 2 : Eine Mischungaus5g3-Äthoxycarbonyl-8- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-l-thia-4, 8-di- azaspiro-[4, 5]-decan und 1, 3g Methylisothioeyanat in 50ml Pyridin wurde 5 1/2 h lang am Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol ex- trahiert. DieBenzolschichtwurde zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Benzol abdestilliert wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Äthanol gewaschen und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2, 5 g 6-Methyl-7-oxo-5-thioxoimidazolido-[1, 5-c]-thiazol- idin-3-spiro-41 -[1'- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl) -piperidin] in Form weisser Kristalle erhalten wurden,
Fp. 1490C.
Beispiel3 :ZueinerLösungvon10g3-Äthoxycarbonyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia-4,8-di- azaspiro-[4, 5]-decan in 40 ml 70%igem Eisessig wurden 5 g Kaliumcyanat in Form kleiner Portionen unter
Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde etwa 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren während 2 1/2 h auf 60 bis 750C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt und die ReaktionsmischungmitKaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die erhaltene geleeartige Substanz wurde eini- ge Zeit stehen gelassen, um Kristallisation zu bewirken.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 6 g 5, 7-Dioxoimidazolido-[1, 5-c]-thiazoli- din-3-spiro-4'- [l'- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidm] in Form weisser Kristalle erhalten wurden,
Fp. 190 bis 191 C (Zers.). Sein Hydrochlorid schmilzt bei 2710C unter Zersetzung.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 12, 7g 8-Benzyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4, 8-diazaspiro-[4, 5]-de- can in 80ml Benzol wurden 4 g Methylisocyanat und 1, 5ml Triäthylamin zugesetzt und die Mischung 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück- stand wurde zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 9, 5 g 5, 7-Dioxo-6-methylimidazolldo- [1, 5-e]- - thiazolidin-3-spiro-4'- (1!'-benzylpiperidin) in Form weisser Kristalle erhalten wurden, Fp. 1380C.
Beispiel 5 : Eine Mischung von 9,6g 8-Benzyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan und 3 g Methylisothiocyanat in 60 ml Pyridin wurde 3 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das
Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Ben- zol abdestilliert wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristalli- siert, wobei 7 g 6-Methyl-7-oxo-5-thioxoimidazolido-[1,5-c]-thiazolidin-3-spiro-4'-(1'-benzylpiperidin) in
Form weisser Kristalle erhalten wurden, Fp. 124 bis 1250C.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 32 g 3,8-Diäthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan in
120 ml 70%igem Eisessig wurden 16 g Kaliumeyanat in kleinen Portionen unter Rühren zugesetzt. Die Mi- schung wurde bei Raumtemperatur etwa 30 min lang gerührt und dann unter Rühren während 2 h auf 50 bis
600C erhitzt. Kristalle begannen auszufallen. Die Mischung wurde weitere 2 h unter Rühren weiter auf 50 bis
600C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt.
Die erhaltenen Kristalle wur- den durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 25 g
5,7-Dioxoimidazolido-[1,5-c]-thiazolidin-3-spiro-4'-(1'-äthoxycarbonylpiperidin)in Form weisserKristalle erhalten wurden, Fp. 242 bis 2430C.
EMI5.1
61 :
UnterAnwendungderindenobigenBeispielenbeschriebenenVerfahren,unter Verwendung einer äquivalenten Menge des geeigneten Ausgangsmaterials wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
EMI5.2
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EMI6.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> der <SEP> Base
<tb> oder <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 0 <SEP> HBr285 <SEP> (Zers.
<SEP> ),
<tb> HCI <SEP> 289 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 8 <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 265 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 9 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 0 <SEP> Hel <SEP> 212-213 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Phenyl <SEP> 0 <SEP> HCI <SEP> 256 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 11 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Phenäthyl <SEP> 0 <SEP> Maleat <SEP> 167-168
<tb> 12 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 291-292 <SEP>
<tb> 13 <SEP> H <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 286 <SEP> (Zers.)
<tb> 14 <SEP> H <SEP> o-Tolyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 279 <SEP> (Zers.)
<tb> 15 <SEP> H <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 268 <SEP> (Zers.)
<tb> 16 <SEP> H <SEP> Cyclohexyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 249-250 <SEP> (Zers.)
<tb> 17 <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 212-213
<tb> 18 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 124-125
<tb> 19 <SEP> Butyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> HC1254 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 20 <SEP> Benzyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 195, <SEP> HCI <SEP> 287 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 21 <SEP> Benzyl <SEP> Phenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 168-170
<tb> 22 <SEP> Benzyl <SEP> Allyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 118-119
<tb> 23 <SEP> Benzyl <SEP> Propargyl <SEP> 0 <SEP> Maleat <SEP> 111-113
<tb> 24 <SEP> Benzyl <SEP> Phenäthyl <SEP> 0 <SEP> HCI <SEP> 239 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 25 <SEP> Benzyl <SEP> Cinnamyl <SEP> 0 <SEP> HCI <SEP> 269 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 26 <SEP> p-Chlorbenzyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 198
<tb> 27 <SEP> p-Chlorbenzyl <SEP> p-Chlorbenzyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 135
<tb> 28 <SEP> 3,
<SEP> 4- <SEP> Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> HC1272 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 29 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxybenzyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 254 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 30 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxybenzyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 118
<tb> 31 <SEP> Phenäthyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 176-177
<tb> 32 <SEP> Phenäthyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 145-146
<tb> 33 <SEP> Acetyl <SEP> Phenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 187-188
<tb> 34 <SEP> Benzoyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 246 <SEP> (Zers.)
<tb> 35 <SEP> Benzoyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 161
<tb> 36 <SEP> 3, <SEP> 4,
<SEP> 5-Trimethoxybenzoyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 180-181
<tb> 37 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> a-Naphthyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 226
<tb> 38 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 152-153
<tb> 39 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 121
<tb> 40 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> Benzyl <SEP> S <SEP> Base <SEP> 135-136
<tb> 41 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> O <SEP> Base <SEP> 205
<tb>
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EMI7.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R <SEP> X <SEP> Fp.
<SEP> OC <SEP> Base <SEP> oder
<tb> Salz
<tb> 42 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> p-Tolyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 151-152
<tb> 43 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> Benzyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 142-143
<tb> 44 <SEP> Phenacyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 179-180
<tb> 45 <SEP> p-Methoxyphenacyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 181-182
<tb> 46 <SEP> 3-p-Fluorphenyl-3-oxopropyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 157-158
<tb> 47 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Äthyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 104
<tb> 48 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Butyl <SEP> 0 <SEP> HC1170-173
<tb> 49 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 0 <SEP> HCI <SEP> 235-236 <SEP> (Zers.)
<SEP>
<tb> 50 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 140-141
<tb> 51 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 104-106
<tb> 52 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxo- <SEP> 2,5-Dichlorbutyl <SEP> phenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 121-123
<tb> 53 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> o-Tolyl <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 215 <SEP>
<tb> 54 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> o-Nitrophenyl <SEP> O <SEP> Base <SEP> 172
<tb> 55 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 138
<tb> 56 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> a-Naphthyl <SEP> 0 <SEP> HC1253 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 57 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Benzyl <SEP> 0 <SEP> Oxalat <SEP> 198 <SEP> (Zers.)
<SEP>
<tb> 58 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Allyl <SEP> 0 <SEP> Hel <SEP> 185-186 <SEP>
<tb> 59 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Propargyl <SEP> 0 <SEP> HC1242-243 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 60 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Cinnamyl <SEP> 0 <SEP> HC1211-212
<tb> 61 <SEP> 4, <SEP> 4- <SEP> Bis <SEP> - <SEP> (p-fluorphe- <SEP>
<tb> nyl) <SEP> -butyl <SEP> Methyl <SEP> O <SEP> Maleat <SEP> 186
<tb>
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