AT339302B

AT339302B - Verfahren zur herstellung von neuen imidazolido-(1,5-c)-thiazolidin-3-spiro-4'-piperidinen und deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT339302B
Application number: AT438374A
Authority: AT
Inventors: Katsuo Arimura; Hideki Ao
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical
Priority date: 1973-05-28
Filing date: 1974-05-28
Publication date: 1977-10-10
Also published as: ATA438374A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und therapeutisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen. 



  In der obigen Formel bedeuten   R1   Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzylgruppe,   einep-Chlorbenzylgruppe,   
 EMI1.2 
 
5-Dimethoxybenzylgruppe, eine 4, 5, 6-Trïmethoxybenzylgruppe, eine Phenäthylgruppe,Äthoxycarbonylgruppe,   eine4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butylgruppe   oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 (worin
Y H, F oder CH 0 darstellt und n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist),
R2 Wasserstoff,   eineAlkylgruppemitlbis4C-Atomen, eineAllylgruppe, einePropargylgruppe,   eine
Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine To- lylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder eine Cinnamyl- (oder   3-Phenylallyl)-gruppe   und
X Sauerstoff oder Schwefel.

   



   Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin   R   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und   R1   die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   R5¯NCX,   (IV) wobei
R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Cyclohexyl- gruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder eine
Cinnamylgruppe darstellt, oder einem Cyanat oder Thiocyanat umgesetzt wird. 



   Wenn die Verbindung der Formel (IV) als einer der Reaktanten verwendet wird, wird die Umsetzung ge-   wöhnlich in einem   Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des   verwendeten Lösungsmittels   während eines Zeitraumes von 1 bis 30 h durchgeführt. Das Lösungsmittel ist beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol, Xy- 

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 lol), ein halogenierter Kohlenwasserstoff (z. B. Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol), ein Äther (z. B. Di- äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan), ein Ester (z. B. Äthylacetat, Butylacetat)   oder ein tert. Amin (z. B.   



  Triäthylamin,   N, N-Diäthylanilin,   Pyridin). Wenn die Umsetzung in einem andern Lösungsmittel als dem tert. Amin durchgeführt wird, ist es vorteilhaft, eine kleine Menge des tert. Amins zuzusetzen. 
 EMI2.1 
 Raumtemperatur bis zu erhöhter Temperatur (z. B. 60 bis 750C) während eines Zeitraumes von etwa 3 h durchgeführt und es werden Verbindungen der Formel (I), worin   R2   Wasserstoff bedeutet, gebildet. 



     Die VerblndungenderFormel (I) konnenmit verschiedenen anorganischen Säuren (z. B.   Salzsäure, Brom-   wasserstoffsäure, Schwefelsäure,   Salpetersäure) oder mit organischen Säuren   (z. B.   Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure) in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel   (HI)   können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   R1   die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin
X und   R   die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. 



   Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Butanol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 1 bis 3 h durchgeführt. 



   Ein spezifisches Beispiel der Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel   (m)   ist das folgende :
Zu einer Mischung von 19 g   1-Benzyl-4-oxopiperidin und   100 ml Äthanol wird eine Mischung von 15 ml konz. Salzsäure und 14 g   L-Cysteinhydrochlorid   zugegeben und das ganze Gemisch 8 h lang am   Rückfluss   erhitzt. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das freigesetzte Öl wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand zweimal aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 23 g   8-Benzyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4, 8-diazaspiro- [4, 5]-decan in   Form weisser Kristalle erhalten werden, Fp. 67 bis 68 C. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 1930C mit Zersetzung. 



   Die folgenden Ausgangsverbindungen der Formel (III) sind   ebenfalls auf ähnliche Weise erhältlich, z. B. :     3-Äthoxycarbonyl-8- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia-4, 8-diazaspiro- [4, 5]-decan,   
Fp. 84 bis 850C ; sein Dihydrochlorid Fp. 198 bis   1990C   (Zers.)   ;   
 EMI2.4 
 
Fp. 171 bis 1720C ; 
8-Cinnamyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro- [4,5]-decandihydrochlorid,
Fp. 1980C (Zers.). 



   Die Verbindungender Formel (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze besitzen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, wie Unterdrückung spontaner Motilität,   Reserpinpotenzierung,     Antimescalineffekt   und Unterdrückung des Kampfverhaltens, und sind als Drogen zur Behandlung von Schi- 
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 thoden getestet : 
Methoden
1. Unterdrückung der spontanen Motilität
Jede Gruppe bestehend aus fünf männlichen Mäusen, Rasse dd, mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wur- 
 EMI3.1 
 tane Motilität 20 min lang gezählt. Die ED zeigt die Dosis, die für eine   50%ige Unterdrückung   der sponta- nen Motilität erforderlich ist. 



   2. Unterdrückung des Kampfverhaltens
Gemäss dem von Tedeschi   et al in"Journal ofPharmacologyandExperimentalTherapeutics", Bd. 125,     [1959],   S. 28 ff, beschriebenen Verfahren   wurden bei Mäusen Kampfsituationen hervorgerufen. Jeder Grup-   pe, bestehend aus sechs weiblichen Mäusen (3 Paare), Rasse dd, Gewicht 20 bis 25 g, wurde die Testverbindung oral 60 min vor dem Zeitpunkt verabreicht, wo sie 3 min lang einen elektrischen Fussschock mit einem unterbrochenen Strom von 1, 3 inA bei 650 V und 10 Impulsen/sec erhielten. Als sich drei Kampfsituationen oder weniger innerhalb 3 min zeigten, wurde das Mauspaar als durch die Testverbindung unterdrückt angesehen. Die Kontrollmäuse von 81 Paaren zeigten durchschnittlich das 8, 7fache der Kampfsituationen unter den gleichen Bedingungen.

   Die   ED, d. h.   die Dosis, die erforderlich ist, um 50% der kämpfenden Paare zu unterdrücken, wurde graphisch bestimmt. 



   3. Reserpinpotenzierung
Die Reserpinpotenzierung wurde durch das von M.D. Aceto in "Toxicology and Applied Pharmacology", Bd. 7,[1965], S. 392ff beschriebene Verfahren gemessen. 30 min nach oraler Verabreichung der Testverbindung an weibliche Mäuse (Rasse dd, Gewicht 20 bis 25 g, wobei jede Gruppe aus vier Tieren bestand) wurde   Reserpin   (10mg/kg Körpergewicht) intraperitoneal injiziert. Der Grad der Blepharoptose beider Augen wurde 16,60, 120 und 180 min nach Verabreichung des Reserpins beobachtet. Die PD zeigt eine wirksame Dosis, die die Wirkung des Reserpins 15 min nach der Verabreichung desselben um 30% potenziert. 



   4. Antimescalinwirkung
Es wurde eine Abänderung des Verfahrens von R. A. Turner (Sereening Method in Pharmacology, herausgegeben von R. A. Turner, S. 73, Academic Press, 1965) angewendet, um die Verhütung von durch Mes-   calininduziertenKratzepisoden zu studieren. Die Testverbindung   wurde Gruppen von jeweils sechs weiblichen Mäusen oral 60 min vor Behandlung mit Mescalinsulfat (30mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal) verabreicht. 



    10min   später wurde die Wirkung der Testverbindung auf die Kratzepisoden 10min lang beobachtet. Die ED50 zeigt die Dosis, die erforderlich ist, um bei 50% der Tiere das Kratzen zu verhindern. 



   5. Methamphetamingruppentoxizität 
 EMI3.2 
 gemäss dem vonG. B. Fink undR. E. Larson in"Journal ofamin   (9mg/kg Körpergewicht,   intraperitoneal) verabreicht und die   ED, d. h.   jene Dosis, die die Sterblichkeit zu 50% hemmt, wurde graphisch aus der Sterblichkeit innerhalb 5 h bestimmt. Die Umgebungstemperatur und die Feuchtigkeit wurden konstant bei 25   0, 5 C   bzw. 55   5% gehalten.   



   6. Akute Toxizität   Die Testverbindung wurde oral an Gruppen von jeweils fünf weiblichen Mäusen verabreicht.   Die   LD   wurde aus letalen Rate   (50%)   innerhalb von 2 Tagen nach Verabreichung der Testverbindung berechnet. 

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 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindungen
<tb> Floropipamid
<tb> Wirkungen <SEP> Verbindung <SEP> A <SEP> (zum <SEP> Vergleich)
<tb> Unterdrückung <SEP> der <SEP> spontanen <SEP> Motilität,
<tb> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> (i. <SEP> p.) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Unterdrückung <SEP> des <SEP> Kampfverhaltens,
<tb> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Reserpinpotenzierung
<tb> PD <SEP> (mg/kg <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Antimescalinwirkung
<tb> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Methamphetamingruppentoxizität
<tb> ED <SEP> (mg/kg) <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> akute <SEP> Toxizität
<tb> LD <SEP> (mg/kg) <SEP> (p.

   <SEP> 0.) <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 
   Im Hinblick auf die durchgeführten Versuche, einschliesslich   der oben angeführten, können die erfindungs- gemäss erhältlichen Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze sicher als psychotrope Mittel zur Behandlung von Schizophrenie, Manie   u.   dgl. in Form von pharmazeutischen Zubereii tungen mit einem geeigneten und herkömmlichen Träger oder Adjuvans oral verabreicht werden, ohne den
Patienten zu schädigen. 



   Die orale tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes hievon für Erwachsene beträgt gewöhnlich
5 bis 50 mg. 



     Die pharmazeutischen Zubereitungen können   in jeder herkömmlichen Form sein, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, injizierbaren Lösungen u. dgl. 



   Beispiele von Formulierungen :
1. 5 mg-und 10 mg-Tabletten wurden aus folgenden Zusammensetzungen hergestellt : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> mg-Tablette <SEP> 10 <SEP> mg-Tablette
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Lactose <SEP> 35, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 30, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Mais <SEP> stärke <SEP> 20, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 20, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 
<tb> mikrokristalline <SEP> Zellulose <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 4, <SEP> 55 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 55 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Methylzellulose <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 70, <SEP> 00mg <SEP> 70, <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 setzungen hergestellt :

   
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Milchsäure <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Glucose <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> für <SEP> Injektion <SEP> eine <SEP> ausreichende <SEP> Menge,
<tb> um <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> auszumachen
<tb> 
 
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : Zu einer Lösung von   7,     9g 3-Äthoxycarbonyl-8- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia-     -4, 8-diazaspiro- [4, 5]-decan   in 80 ml Benzol wurden 4 g Methylisoeyanat und 1 ml Triäthylamin zugesetzt und die Mischung 7 h lang am   Rückfluss   erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter vermin-   dertem   Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 7 g 5,7-Dioxo-6-methylimidazolido-[1,5-c]-thiazolidin-3-spiro-4'-[1'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidinl in Form weisserKristalle erhalten wurden, Fp. 128 bis 129 C. Sein Hydrochlo- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 rid schmilzt bei   2440C (Zers.)   und sein Maleat bei 182 bis   183 C.   



    Beispiel 2 : Eine Mischungaus5g3-Äthoxycarbonyl-8- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-l-thia-4, 8-di-      azaspiro-[4, 5]-decan   und 1, 3g Methylisothioeyanat in 50ml Pyridin wurde 5 1/2 h lang am Rückfluss erhitzt. 



   Nach Abkühlen wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol ex-   trahiert. DieBenzolschichtwurde   zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Benzol abdestilliert wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Äthanol gewaschen und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2, 5 g   6-Methyl-7-oxo-5-thioxoimidazolido-[1, 5-c]-thiazol-     idin-3-spiro-41 -[1'- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl) -piperidin]   in Form weisser Kristalle erhalten wurden,
Fp.   1490C.   



  Beispiel3 :ZueinerLösungvon10g3-Äthoxycarbonyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia-4,8-di-   azaspiro-[4, 5]-decan   in 40 ml 70%igem Eisessig wurden 5 g   Kaliumcyanat   in Form kleiner Portionen unter
Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde etwa 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren während 2 1/2 h auf 60 bis   750C   erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt und   die ReaktionsmischungmitKaliumcarbonat alkalisch gemacht.   Die erhaltene geleeartige Substanz wurde eini- ge Zeit stehen gelassen, um Kristallisation zu bewirken.

   Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 6 g 5,   7-Dioxoimidazolido-[1, 5-c]-thiazoli-     din-3-spiro-4'- [l'- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidm] in Form weisser Kristalle erhalten wurden,   
Fp. 190 bis 191 C (Zers.). Sein Hydrochlorid schmilzt bei 2710C unter Zersetzung. 



   Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 12,   7g 8-Benzyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4, 8-diazaspiro-[4, 5]-de-   can in 80ml Benzol wurden 4 g Methylisocyanat und   1, 5ml   Triäthylamin zugesetzt und die Mischung 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück- stand wurde zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei   9,   5   g 5, 7-Dioxo-6-methylimidazolldo- [1, 5-e]-     - thiazolidin-3-spiro-4'- (1!'-benzylpiperidin)   in Form weisser Kristalle erhalten wurden, Fp. 1380C. 



   Beispiel 5 : Eine Mischung von 9,6g 8-Benzyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan und 3 g Methylisothiocyanat in 60 ml Pyridin wurde 3 h lang am   Rückfluss   erhitzt. Nach Abkühlen wurde das
Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Ben- zol abdestilliert wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristalli- siert, wobei 7 g 6-Methyl-7-oxo-5-thioxoimidazolido-[1,5-c]-thiazolidin-3-spiro-4'-(1'-benzylpiperidin) in
Form weisser Kristalle erhalten wurden, Fp. 124 bis 1250C. 



   Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 32 g 3,8-Diäthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan in
120 ml 70%igem Eisessig wurden 16 g   Kaliumeyanat   in kleinen Portionen unter Rühren zugesetzt. Die Mi- schung wurde bei Raumtemperatur etwa 30 min lang gerührt und dann unter Rühren während 2 h auf 50 bis
600C erhitzt. Kristalle begannen auszufallen. Die Mischung wurde weitere 2 h unter Rühren weiter auf 50 bis
600C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt.

   Die erhaltenen Kristalle wur- den durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 25 g
5,7-Dioxoimidazolido-[1,5-c]-thiazolidin-3-spiro-4'-(1'-äthoxycarbonylpiperidin)in Form   weisserKristalle   erhalten wurden, Fp. 242 bis 2430C. 
 EMI5.1 
 
61 :

   UnterAnwendungderindenobigenBeispielenbeschriebenenVerfahren,unter Verwendung einer äquivalenten Menge des geeigneten Ausgangsmaterials wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> der <SEP> Base
<tb> oder <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 0 <SEP> HBr285 <SEP> (Zers.

   <SEP> ),
<tb> HCI <SEP> 289 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 8 <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 265 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 9 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 0 <SEP> Hel <SEP> 212-213 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Phenyl <SEP> 0 <SEP> HCI <SEP> 256 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Phenäthyl <SEP> 0 <SEP> Maleat <SEP> 167-168
<tb> 12 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 291-292 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> H <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 286 <SEP> (Zers.)
<tb> 14 <SEP> H <SEP> o-Tolyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 279 <SEP> (Zers.)
<tb> 15 <SEP> H <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 268 <SEP> (Zers.)
<tb> 16 <SEP> H <SEP> Cyclohexyl <SEP> 0 <SEP> HBr <SEP> 249-250 <SEP> (Zers.)

  
<tb> 17 <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 212-213
<tb> 18 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 124-125
<tb> 19 <SEP> Butyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> HC1254 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 20 <SEP> Benzyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 195, <SEP> HCI <SEP> 287 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 21 <SEP> Benzyl <SEP> Phenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 168-170
<tb> 22 <SEP> Benzyl <SEP> Allyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 118-119
<tb> 23 <SEP> Benzyl <SEP> Propargyl <SEP> 0 <SEP> Maleat <SEP> 111-113
<tb> 24 <SEP> Benzyl <SEP> Phenäthyl <SEP> 0 <SEP> HCI <SEP> 239 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 25 <SEP> Benzyl <SEP> Cinnamyl <SEP> 0 <SEP> HCI <SEP> 269 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 26 <SEP> p-Chlorbenzyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 198
<tb> 27 <SEP> p-Chlorbenzyl <SEP> p-Chlorbenzyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 135
<tb> 28 <SEP> 3,

   <SEP> 4- <SEP> Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> HC1272 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 29 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxybenzyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 254 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 30 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxybenzyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 118
<tb> 31 <SEP> Phenäthyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 176-177
<tb> 32 <SEP> Phenäthyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 145-146
<tb> 33 <SEP> Acetyl <SEP> Phenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 187-188
<tb> 34 <SEP> Benzoyl <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 246 <SEP> (Zers.)
<tb> 35 <SEP> Benzoyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 161
<tb> 36 <SEP> 3, <SEP> 4,

   <SEP> 5-Trimethoxybenzoyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 180-181
<tb> 37 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> a-Naphthyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 226
<tb> 38 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 152-153
<tb> 39 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 121
<tb> 40 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> Benzyl <SEP> S <SEP> Base <SEP> 135-136
<tb> 41 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> O <SEP> Base <SEP> 205
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R <SEP> X <SEP> Fp.

   <SEP> OC <SEP> Base <SEP> oder
<tb> Salz
<tb> 42 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> p-Tolyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 151-152
<tb> 43 <SEP> Äthoxycarbonyl <SEP> Benzyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 142-143
<tb> 44 <SEP> Phenacyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 179-180
<tb> 45 <SEP> p-Methoxyphenacyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 181-182
<tb> 46 <SEP> 3-p-Fluorphenyl-3-oxopropyl <SEP> Methyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 157-158
<tb> 47 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Äthyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 104
<tb> 48 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Butyl <SEP> 0 <SEP> HC1170-173
<tb> 49 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 0 <SEP> HCI <SEP> 235-236 <SEP> (Zers.)

   <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 140-141
<tb> 51 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 104-106
<tb> 52 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxo- <SEP> 2,5-Dichlorbutyl <SEP> phenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 121-123
<tb> 53 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> o-Tolyl <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 215 <SEP> 
<tb> 54 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> o-Nitrophenyl <SEP> O <SEP> Base <SEP> 172
<tb> 55 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> 0 <SEP> Base <SEP> 138
<tb> 56 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> a-Naphthyl <SEP> 0 <SEP> HC1253 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 57 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Benzyl <SEP> 0 <SEP> Oxalat <SEP> 198 <SEP> (Zers.)

   <SEP> 
<tb> 58 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Allyl <SEP> 0 <SEP> Hel <SEP> 185-186 <SEP> 
<tb> 59 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Propargyl <SEP> 0 <SEP> HC1242-243 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 60 <SEP> 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl <SEP> Cinnamyl <SEP> 0 <SEP> HC1211-212
<tb> 61 <SEP> 4, <SEP> 4- <SEP> Bis <SEP> - <SEP> (p-fluorphe- <SEP> 
<tb> nyl) <SEP> -butyl <SEP> Methyl <SEP> O <SEP> Maleat <SEP> 186
<tb> 
 

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Claims

Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die hier beschriebenen Ausführungsformen beschränkt ; es könnten Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden, ohne vom Rahmen der Erfindung abzuweichen.

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolido-[1,5-c]-thiazolidin-3-spiro-4'-piperidin-Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine p-Chlorben- zylgruppe, eine 4, 5-Dimethoxybenzylgruppe, eine 4, 5, 6-Trimethoxybenzylgruppe, eine Phenäthyl- gruppe, eine Acetylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Trimethoxybenzoylgruppe, eine Methoxycar- bonylgruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe, eine 4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butylgruppe oder eine Grup- pe der allgemeinen Formel EMI8.2 (worin Y H, F oder CH 0 bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) darstellt, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen,

eine Allylgruppe, eine Propargylgrup- pe, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthyl- gruppe oder eine Cinnamylgruppe ist und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R5¯NCX, (IV) in welcher Formel R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Cy- clohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine Tolyl- gruppe,

eine Nitrophenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder eine Cinnamylgruppe bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Cyanat oder Thiocyanat umgesetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher Ri eine 4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 (worin Y H, F oder CH 0 und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Cyanat, Thiocyanat oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder eine Cinnamylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, zur Umsetzung gebracht wird.

EMI9.2 Formel (III), worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine p-Chlorbenzylgruppe, eine 4, 5-Dimethoxybenzylgruppe, eine 4, 5, 6-Trimethoxybenzylgruppe, eine Phenäthylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Trimethoxybenzoylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Äthoxycarbonylgruppe und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Cyanat, Thiocyanat oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe,

eine Phenäthylgruppe oder eine Cinnamylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, zur Umsetzung gebracht wird.