DD153838A5

DD153838A5 - Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten 1,2,5-thiadiazol-1-oxiden und-1,1-dioxiden

Info

Publication number: DD153838A5
Application number: DD80223725A
Authority: DD
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; Aldo Antonio Algieri
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1979-09-04
Filing date: 1980-09-04
Publication date: 1982-02-03
Also published as: HU190669B; IT8049609A0; IT1181596B; IL75705A; IL60944A; IL60944A0; IL75705A0; JPS5640675A; JPS6342624B2; JPH0710857B2; ES494765A0; ES8107208A1; JPH0578339A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazol-1-oxiden und -1,1-dioxiden. Die nach dem neuen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wirksame H tief 2-Rezeptor- Antagonisten. Sie finden Verwendung bei der Ulcus-Behandlung.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten 1 ,2 ,5-Thiadiazol-1-oxiden und -1,1-dioxi den, die als Histamin-l-^-Antagonisten zur Ul kus-Behandl ung eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

JBurimamid (Ha) war der erste klinisch wirksame Hp-Rezeptorantagonist. Er verhindert bei Mensch und Tier die Magen-Sekretion» jedoch wird er oral nur wenig absorbiert.

(ID

2CH CH NH-C-NHCH

₂R =H, Z=CH₂, X=S Burimamid j R₂=CH₃, Z=S, X=S Metiamid r R =CH₃, Z=s, X=NCN Cimetidin

-j,- 223 72

Metiamid (lib), ein später eingesetzter H₂-Antagonist, ist wirksamer als Burimamid und ist' beim Mensch oral aktiv. Die klinische Verwertbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität (Agranulozytose) begrenzt. Cimetidin (lic) ist ein genauso wirksamer Hg-Antagonist wie Metiamid, ohne jedoch Agranulozytose hervorzurufen und ist kürzlich als Antiule.usmittel. vertrieben worden. Die Halbwertzeit von Cimetidin ist verhältnismäßig kurz. Dadurch wird es nötig, mehrfach täglich

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Tabletten mit Dosiseinheiten von 200 bis 300 mg in einer therapeutisch festgelegten Form zu verabreichen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Histamin-^-Antagonisten₅ die zur Ulkus-Behandlung eingesetzt werden können. Sie sollen stärker wirksam sein als die bekannten Mittel, keine Toxizität aufweisen und langewirksamsein.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Histamin-^-Antagonisten, die wirksame Inhibitoren für die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier sind, geschaffen. Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen sind nützlich zur Behandlung von peptischem Ulcus und haben die allgemeine Formel

A-(CH₂)- Z(CH.

.wobei"ρ für 1 oder 2 steht

E Hvdroxy oder NR Ir ist,

2 3

R und R Jeweils und unabhängig voneinander Wasserstoff» (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl, Cyclο(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy-(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl, Ui(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl,

M/21 207 . - 4- - 223 725

Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di-(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A^l-(CH₂)_m,Z'(CH₂)_n,-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Bub-Btituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylftiiedrig)alkyl sind, wobei der Phenylring einen öder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind.unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di-(niedrig)alkylamino, enthalten kann, wobei R und R nicht beide Cyclo(niedrig)al.kyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)älkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A'-(CHp) ,Z¹ (CHp) t~ sein.ikönnen oder R und R zusammen )J₇- sein können,

r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist, X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R^ ist, wobei, wenn r für 1 steht/ X für Methylen steht / r4 Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl» (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist,· m und m^f jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 sind, η und n¹ jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 sind,

Z und Z^f jev/eils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind,

A und A' jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind, "wobei A und A¹ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten .enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl_f Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl» (Niedrig)alkoxy,

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_/HHR4 223 725

-(CHp) N=C und -(CH₉) NR⁵R⁶,

^NHR⁴

und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,

q eine ganze Zahl von O bis einschließlich 6 ist, jedes B unabhängig voneinander wie oben definiert ist oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können, und E^ und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alk^-nyl, Cyclo-(niedrig)alkyl oder Phenyl sind, unter der Voraussetzung, daß R-³ und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl sein können, oder Br und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholine, Piperidino, Methylpiperidi.no, N-Methylpiperazino oder · Homopiper-idino sein können,

oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon. ; - '.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch alle möglichen tautomeren Formen, geometrische Isomeren_s optischen Isomeren und . zwitterionischen Formen der Verbindungen der Formel I sowie Mischungen davon hergestellt werden. Wie im folgenden und ;in den Ansprüchen verwendet bedeuten die Ausdrücke "(Niedrig)alkyl", ; "(Niedrig)alkenyl", "(Niedrig)alkinyl","(Niedrig)alkoxy" und "(Niedrig)alkylthio" im weitesten Sinne gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Vcr-r zugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Der Ausdruck "nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt nicht nur Säureadditionssalze, sondern auch Alkali-und Erdalkalisalze. Ss wurde gefunden, daß die Verbindungen ; der Formel I Metallsalze, wie Kalium-, Natrium- und Calciumsalze bilden. Es wird angenommen, daß diese Salze

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durch. Entfernung eines. Protons von der Hydroxygruppe (wenn R Hydroxy ist) oder von einein der Stickstoffatome, die dem Thiadiazdring ."benachbart sind, gebildet werden. Dies ist jedoch nur eine Annahme und begrenzt in keiner V/eise die Erfindung .

In den Verbindungen der Formel I sind A und A¹ unabhängig voneinander und vorzugsweise gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylringe. Insbe- · sondere sind A und A¹ unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylringe. Insbesondere bevorzugte A und A¹-Gruppen sind Guanidino-substituierte Thiazolj^l-i di(niedrig)-alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Furyl-, (niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere methylsubstituierte) Imidazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsub-stituierte) Thiazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)'-alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Phenyl- und di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl sub stituierte (und insbesondere dimeth.ylaminoineth.ylsubstituierte) Thienyleinheiten. .

Vorzugsweise ist m gleich 1 und η 2 oder 3. X ist vorzugsweise Schwefel, Sauerstoff oder Methylen (und insbesondere Schwefel oder Sauerstoff). R ist vorzugsweise

2 "*> 2

2 > 2 5

NR R » wobei R und R vorzugsweise jeweils unabhängig . voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder A'-(CH₉) ,Z'(CH₉) ,-. In besonders bevorzugten Ausfuh- rungsformen sind R und R"' beide Wasserstoff oder Methyl. Bei anderen besonders bevorzugten Ausführungsformen sind

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R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, (Niedrig)alkyl (insbesondere Methyl, Äthyl oder Propyl), (Niedrig)alkenyl (insbesondere 2-Propenyl), (Niedrig)alkinyl (insbesondere 2-Propinyl) oder A'-iC^^tZ' (CH₂) _ni-» wobei m' vorzugsweise Null oder 1 ist, n^T vorzugsweise 2 oder 3 ist, Z' vorzugsweise Schwefel oder Sauerstoff ist und A¹ vorzugsweise ein substituierter Thiazolyl-, Phenyl- oder Furylring (und insbesondere guanidinosubstituiertes Thiazolyl oder dimethylaminomethylsubstituiertes Phenyl oder Furyl) ist.

Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt v/erden. Vorzugsweise geht man dabei von der Verbindung der allgemeinen Formel

N K

/Λ

R⁷ V

aus, wobei R eine leicht abspaltbare Gruppe wie Kalogen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Alkoxy, Alkylthio und ähnliches ist. Geeignete Abgangsgruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise ist R (Niedrig)alkoxy (insbesondere Methoxy).

Herstellung der Ausgangssubstanzen

Die Ausgangssubstanzen der Formel II, wobei ρ 2 ist und

7 ··

R jeweils Chlor, Methoxy oder Äthoxy ist, sind gut bekannt. Ihre. Herstellung wird im J.Org.Chem. 40, 2743 (1975) beschrieben..Die Ausgangssubstanzen der Formel II* wobei ρ

2 ist und R jeweils Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy oder substituiertes Phenylthio (Verbindungen der Formel IV und V) ist, können durch

Umeetzung der DiChlorverbindung der Formel III mit dem geeigneten Alkanol, Alkylthiol, Phenol, Thiophenol, substituierten Phenol oder substituierten Thiophenol hergestellt •werden» so daß die entsprechende Verbindung der Formel IV oder V erhalten wird, wobei R Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Dies ist im folgenden dargestellt:

IV

2 III N

R⁸S SR⁸

Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Dimethylformamid oder ähnlichem durchgeführt

Q Q

Wenn der Reaktant E OH oder R SH eine Flüssigkeit ist, z.B', Methanol, Äthanol, Äthylmercaptan oder Thiophenol, wird die Umsetzung in einem Überschuß dieses Reaktanten als lösungsmittel durchgeführt. Entsprechende Ausgangs sub stanz, en der Formel II, bei der ρ für 1 steht (Verbindungen der Formel VIl und VIII), können in derselben Art aus der Verbindung der Formel II,· bei der R- jeweils Chlor ist (Verbindung Vl),

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hergestellt -werden.

N N

Cl Cl

VII

»c?

W VI

.H,

RS SR^£

viii

Die Verbindung VI ist eine neue Verbindung. Sie kann jedoch aus der bekannten Verbindung 3»4-Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß dem Verfahren der Org.Prep.Proced., 1» 255 (1969)] gemäß demselben Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung der Verbindung der Formel III aus 3>4~ Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid benutzt wurde [vgl. J.Org.Chem., 40, 2743 (1975)]. Die Ausgangssubstanzen der Formeln VII und VIII sind neue Verbindungen und nicht zuvor in der Literatur beschrieben.

In alternativer Weise können die Ausgangssubstanzen der Formel IV und VII durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Oxaldiimidesters der Formel IX mit SCl^ oder SpCIp in einem inerten Lösungsmittel» wie Dimethylformamid.,

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-ία-

hergestellt werden, so daß das entsprechend 3»4-disub-Btituierte 1,2,5-Thiadiazol der Formel X erhalten wird, das dann zu dem entsprechenden 1-Oxid der Formel VII oder 1,1-Dioxid der Formel IV oxidiert wird.

R⁸O OR⁸ _„_ _R8₀ ' _0R ⁸

V/ _!^U W W^? Verbindung

// W ^sTcI^ 7/ W —^^ VIi

HN NH ^{2 2} NN

IX .

X ^* Verbindung

Oxaldiimidester der Formel IX, bei denen R für Methyl» Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und n-Pentyl steht, sind gut bekannt. Ihre Herstellung wird in Chem.Ber., 107» 3121 (1974), beschrieben. Entsprechende Verbindungen, bei denen R für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert ist, können durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel X, bei denen R für Methyl oder Äthyl steht, sind in J.Org.Chem., 40, 2749 (1975) beschrieben.

In der Literatur wird berichtet, daß der 1,2,5-Thiadiazolkern leicht oxidiert werden kann, daß die Oxidation des Thiadiazols mit Persäuren gewöhnlich von einer Zerstörung 'des Ringes und der Bildung eines Sulfations begleitet wird und daß Versuche zur Herstellung des 1,2,5-Thiadiazol-1,1-dioxids durch Oxidation des Stammringes mit Peressigsäure zur Ringspaltung führte. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die 3>4~disubstituierte?i1,2,5-Thiadiazor~1-oxide der Formel VII und die 1,1-Dioxide der Formel IV leicht und

M/21 207 ' _A

·.-..· - n - 223 725

in guten Ausbeuten durch Oxidation des entsprechend 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazols der Formel X mit einer Persäure, vie m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, hergestellt v/erden können. Die Herstellung des 3>4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxids -wird in Beispiel 4» Stufe A, gezeigt. Die Herstellung des entsprechenden 1»1~Dioxids wird unten gezeigt.

Verfahren Nr.1

3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (1,48 g, 10,1 mMol) [hergestellt gemäß dem in J.Org.Chem., 40, 2749 ' (1975) beschriebenen Verfahren] in 20 ml Chloroform v/ird innerhalb von 1 Minute zu einer gerührten Lö.sung von m-Chlorperbenzoesäure (4,11 g» 20,3 mMol_r Gehalt 85 <?») in 60 ml Chloroform gegeben. Nach .1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung am Rückfluß 8 Std. lang erhitzt und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt und filtriert t was 1,03 g Produkt ergab, Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200-202⁰C.

Analyse C₄H₆N₂O₄S:

C H NS'

ber.:	26,	97	3,	39	15»	72	18,	00
gef.:	26,	82	. 3,	18	16,	09	18,	00

Es wurde nun gefunden, daß ein besonders elegantes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VII darin besteht, daß man in einer Einstufenreaktion eine Verbindung

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der Formel IX direkt mit Thionylchlorid umsetzt.

^IX VII

Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder ähnlichem durchgeführt. Obwohl die. Umsetzung ohne die Zugabe einer Base zur Neutralisation der Säure durchgeführt werden kann, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer Base zur Entfernung des HCl, das bei der Umsetzung gebildet wird, hinzugegeben. Es werden dadurch höhere Ausbeuten der Verbindung VII erhalten. Geeignete Basen sind z.B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin und ähnliche. Dieses Verfahren weist nicht nur eine Stufe weniger auf, sondern ist auch wirtschaftlicher, da die Verwendung von teuren Oxidierungsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure, vermieden wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von ungefähr -20° bis ungefähr 25⁰C, vorzugsweise bei ungefähr 0° bis ungefähr 10⁰C, durchgeführt werden. Verfahren Nr.2 zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel VII,

bei der R für Methyl steht, gemäß diesem Verfahren.

M/21 207 %

yerfahren Nr. 2 .

3»4-Diniethoxy-1,2-, 5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von Dimethyloxaldiimidat (4,0 g, 34,5 mMol) und Pyridin (5,71 ml, 5,58 g, 70,6 mMol) in 8 ml CH₂Cl₂ wurden tropfenweise unter Stickstoffstrom so schnell zu einer kalten lösung von Thionylchlorid (2,61 ml, 4,25 g, 34,7 mMol) in 18 ml CH₂Cl₂ gegeben, daß die Eeaktionstemperatur zwischen 0 und 15⁰C blieb. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 11 ml wäßrigem O,O55n HCl gewaschen.-Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20 ml CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigte organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur. Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was 3,0 g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 137 bis 139⁰C

Die Verbindungen der Formel I können aus der Verbindung der Formel II nach verschiedenen alternativen Reaktionsscheinata über verschiedenen Klassen von neuen Zwischenstufen hergestellt werden.

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¹S

- 14 -

•REAKTIONSSCHEMA 1

Verbindung A (CH₇) Z (CH_ ) „^

2. m 2 η 2

II

(O)

W //

R⁹H

XII

A(CH₂)_mZ

A (CH-) Z (CH-) NH £. πι zn

Ia

Im Reaktionsschema 1 kann R⁹ -NR²R³ oder -NH(CH₂)_n,Z'(CH₂)_m,A¹ sein. Wenn A¹, Z'» m^! und n¹ dieselben sind wie A, Z, m und n, kann die Umsetzung natürlich in einer Stufe durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit zwei Äquivalenten von ...., ^A^^CIi2^m^Z^^CH2^n^2 ^durcng^e;f'^üiir't werden. Die Zwischenstufen der Pormel XI sind alle neu. Die Zwischenstufen der Formel XII sind neu mit Ausnahme der Verbindung bei der ρ für 2,

7 9 '

R für Methoxy und R für Morpholino steht. Diese Verbindung wurde im J.Org.Chem., 4Oj 2743 (1975) beschrieben. Die Umsetzungen we.rden in einem inerten organischen Lösungsmittel

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durchgeführt. Geeigneterweise wird Methanol verwendet. Die · Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die meisten Ausgangs sub stanz en sind verhältnismäßig reaktiv und vorzugsweise wird daher die Umsetzung bei einer Temperatur unter Raumtemperatur, z.B. 0 bis 10⁰C, durchgeführt. Mit den -weniger reaktiven Verbindungen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Manchmal ist es wünschenswert, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen, die Temperatur der Reaktionsmischung zu erhöhen {z.B. auf 50 bis 6O⁰C).

REAKTIONSSCHEM 2

(O)

Verbindung A (CH₂J^Z(CH₂)_nNH₂ · ν ν _χΐ

\\ Il

A(CH₀) Z(CH-) NH R⁷ λ m / η

MOH

Ib

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Im Reaktionsschema 2 steht M für ein Metallkation, vorzugsweise für K⁺, Li⁺ oder Na⁺. Die .Umsetzungsbedingungen und die Lösungsmittel sind dieselben wie für das Reaktionsschema .1 . Alle Zwischenstufen der Formel XI sind neue Verbindungen.

REAKTIONSSCHEMA 3

Verbindung II

R¹⁰H

HS(CH₂)_nNH₂

(O)

7-

XIII

10

HS(CH₂J_nNH₂

R¹⁰H

(O)

fc //

XV

HS(CH₀) NH δ η

A(CH₂)_mX

V (0)_p

A (CK₉) S(CH₉) NH Am Zn

Ic

XIV

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-. 17 -

Im Reaktionsschema 3 steht E für -NE R* oder -NH(CH₂)_ntZ'(CH₂)_m,A^f und X für eine gewöhnliche Abgangsgruppe. Geeignete Abgangsgruppen sind z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, -CUSB¹¹ _t wobei R¹¹ für (Niedrig)alkyl [z.B. Methansulf onat J, Aryl oder substituiertes Aryl [z.B. Benzolsulfonat p-Bromuenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat] steht, CUSP, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Wirtschaftlichkeitsgründen wird eine Verbindung, bei der- X für Chlor steht, vorzugsweise verwendet. Die Umsetzungsbedingungen für die Herstellung der Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV sind dieselben, die für das Reaktionsschema 1 beschrieben wurden. Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit A(CHp) X kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder ähnlichem durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von ungefähr bis ungefähr 200⁰C 'durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Umsetzung langsam, während hohe Temperaturen normalerweise aufgrund von Zersetzung und der Bildung von Nebenprodukten zu weniger reinen Produkten führen. Normalerweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit A(CH₂)J₁₁X zur Herstellung der Verbindung der Formel Ic wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die die Umsetzung erleichtert, da sie als Säureakzeptor wirkt. Geeignete Basen sind z.B. NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natriumäthoxid und ähnliche. Wenn X für Hydroxyl steht, wird die Umsetzung.in einer konzentrierten Mineralsäure, z.B. HCl (s. Beispiel 25)» durchgeführt. Alle Zwischenstufen der Formel XIII, XIV und XV sind neue Verbindungen.

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In einer erfindungsgemäß- bevorzugten 'Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur

(0)p

A-(CH-) Z(CH-) NH' NR²R³ Zm. & η

v;obei ρ 1 oder 2 .ist,

2 3

R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alfei nyl, Cyclo-(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl,

)_nt-, Phenyl(niedrig)alkyl oder 3,4-

Methylendioxybenzyl sind, unter der Voraussetzung? daß R und R⁵ nicht beide A'-(CH₂)_mIZ'(CH₂)_n,- sind, m und m^! jeweils unabhängig voneinander Null oder 1 sind, η und n' jeweils unabhängig voneinander 2 oder.3 sind, Z und Z' jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind*

A und A' jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind, unter der Voraussetzung, daß A und A¹ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,

-N=C und -CH₂NR⁵R⁶,

. ^ NHR⁴

•und der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)-alkyl, jedes R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können," und

"R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder R und R zusammen mit dem Stickstoff-

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atom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino sein können,

oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur

• «Ο) ρ

^⁸N

VV // de)"

^2C«2^CH2^NH

wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R und je\tfeils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl, oder, wenn R Wasserstoff ist, R^D auch (Niedrig)-alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Cyclo(nied rig)alkyl(niedrig)alkyl, Pyridylmethyl oder

1 ^

sein kann, und R " Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder.N-Oxid davon.

In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungs-

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'·',. "^v - 20 -

form besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur

* V'\ ⁵

ZCH₂CH₂NH- -_HR2_R3

wobei ρ 1- oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist·, jedes R jeweils und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können und

R~ und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder, wenn R Wasserstoff ist, R"^ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Pyridylmethyl,

. H

sein kann, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur

M/21 207 ' .

- 21 - 223 725

NR²R³

wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R und R^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)·

ρ "Z.

alkyl sind, oder, wenn R Wasserstoff ist, R^ auch (Niedrig)· alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder

,13

N ^CH3

sein kann, und R^ Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

(Ih)

NR²R³

M/21 207

wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R² und R^ jeweils unabhängig voneinander V/asserstoff oder (Niedrig) alkyl sind, oder, wenn R Viasserstoff ist, R^p auch (Niedrig) alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Pyridylmethyl, 3>4~Methylendioxybenzyl oder

sein kann, und R ^D Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches "Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

In einer weiteren bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur

N ^XN

(Ii)

CH₂SCH₂CH₂NH

2 "5 -

wobei ρ 1 oder 2 ist und R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sindj oder, wenn R Wasserstoff ist, R^p auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl oder

Μ/2.1 207 223 72

sein kann, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

ZCK₂CH₂NIT^ ^NR²R³

wobei ρ 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R und R"^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl sind, oder, wenn. R Wasserstoff ist, R"^ auch (Niedrig)· alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder

5 6 sein kann, und R^ und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

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' - 24 -

wobei ρ 1 oder 2 ist, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder,, wenn R . Wasserstoff ist, R auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder

-CH CH CH-O -

5 6

sein kann, und R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn R⁵.Viasserstoff ist, R. auch (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl sein

5 6 kann, oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholine, Piperidino oder Homopiperidino sein können, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

Die besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen sind

M/21 207 _ 25 -

a) 3-{2-[(5-Dimethylmainomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-niethylamino-1,2,5-thiadiazol-i ,1-dioxid,

b) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

c) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2~furyl)-methylthio]-äthylainino$-4-äthylamino-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid,

d) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino3-4-(n-propyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-

1,1-dioxid,

e) 3-Allylamino-4-{2-[(5"dimethylaminomethyl-2~furyl)-inethylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid,

f) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

g) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}--4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

h) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino'i-4-amino-1 ,2,5-thiadiazol-i-oxid,

i) 3-{2-[(-5-Dimethylaminomethyl)-2-furyl)-methylthio ]-äthylaminoi-4-dimethylaminp-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

j) 3-{4-(5-Dimethylamino-2-furyl)-butylamino}--4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

M/21 207

k). 3,4-Bis-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio ]-äthylamino5-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

1) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1~dioxid,

m) 3-{2~[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-(2-propiiiyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

η) 3-ί 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}-4-{2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino3 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

o) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-amino-1 ,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxi.d,

p) 3-i2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-niethylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

q) 3-f2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthi ο 1-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1~dioxid,

r) 3-(2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino3-4-äthylamino-1,2,5-thiadiazol-1.-oxid,

s) 3-{2-[(5-Methylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylarnino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

t) 3-Amino-4-{2-[(-2-guanidinothiazöl-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid_s

u) 3-Benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)» methylthio]-äthylamino}-1_f2,5-thiadiazol-i,1~dioxid,

M/21 207

. -"·- 223 725

ν) 3-"i2-[(3-ißimethylaminomethyl}-phenyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

w) 3-Amino-4-ί 2-[(3-ίdimethylaminomethyl}-phenyl)-methylthio]-äthylamino5-1,2 ,5-thiadiazol-i-oxid,

x) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

y)' 3-Ainino-4-{4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-bu'tylaminö}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxidj

z) 3-Amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-methylthio]-äthylainino}-1,2,5-thiadiazoi-1,1-dioxid,

aa) 3-Butylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl»2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-1 ,2_s5-thiadiazol-1,1-dioxid_s

bb) 3-Cyclopropylmethyl-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

cc) 3-i2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-[(2-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

dd) 3-Amino-4-{2-[5-diinethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

ee) 4-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]» äthylamino3-3-(i-propylamino)-1 ,2 ₅5-thiadiazol--1 ,1-dioxid,

M/21 207

ff) 3-f2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthiol-äthylamino}· 4-methylamino-1,2 ,5-thiadiazol-i-oxid,

gg) 3-Amino-4-i2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

hh) 3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamine]-4-methylamino-1,2,5~thiadiazol-1,1-dioxid,

ii) 3-Benzylamino-4-f2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

jj) 4-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-3~(3-pyridyl)-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

kk ) 3- [ 2- [.(2- i 2,3-Dime thylguanidino} -thiazol-4-yl) -methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

11) 3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino3-thiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino3-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

mm) 3-Amino-4-[3-(3-diniethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

nn) 3-C2-[(5-Dimethylaminoinethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-4-[ (2-pyridyl)-methylamino]-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

oo) 3,4-Bis-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-ißethylthio]~ äthylamino3-1,2,5-thiadiazol-i-oxidj

M/21 207

pp) 3-Amino-4-ί'2-[(2-{2-methylguanidino3-thiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

qq) 3-Methylamino-4-[3-(3~piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid,

rr) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

ss) 3-i2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthioj« äthylamino}-4-äthylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

tt) 3~Amine~4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,

uu) 3~f2"[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-4-[(4~pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid«,

Die Erfindung betrifft weiterhin neue Ausgangssubstanzen mit der Formel

N N

7 Vrobei jedes R eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio und Phenoxy oder Phenylthio ist, die gewünschtenfalls einen oder zwei Substituenten ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, XNiedrig)alkoxy und Nitro enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel Ha ist jedes R (Niedrig)alkoxy,

M/21 207 ' 223 72

• - 30 -

Phenoxy oder substituiertes Phenoxy. Besonders bevorzugt ist

7 jedes R Methoxy.

Die Erfindung betrifft ferner neue Zwischenstufen der Formel

(XVI) 7

wobei ρ 1 oder 2 ist, · "

R' eine Abgangsgruppe ist, ausgewählt unter Halogen₅ (Niedrig)· alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy und substituiertes Phenylthio, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro enthalten kann, und

R¹² A(CH₂) Z(CH₂J_nNH-, R²R³N- oder HS(CH₂)_nNH- ist, wobei R und r3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl,. (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkenyl, Cyclo-(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy-(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di-(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, . Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino , . A'-(CH₂)_m,Z^I(CH₂)_n,-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl sind, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten,

M/21 207

ausgewählt jeweils unabhängig voneinander aus (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten, ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)älkylamino, enthalten kann, unter der Voraus-

p V

Setzung, daß R und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substistuiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A'-(CH₉) ,Z'(CH₉) .-

Q ¹X C- VX C. Li.

sind, oder R und R zusammen -CHpCH₂X(CHp) - sein können, r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist, X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ ist,

7 unter der Voraussetzung, daß, wenn ρ 2 ist und· R Methoxy ? 3

ist, R" und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind» nicht Morpholino sein können, und daß, wenn r 1 ist, X Methylen ist,

R⁴ Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist, m und Li' jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 sind,

η und n¹ jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 sind,

Z und Z' jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind,

A und A' jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Puryl, "Thienyl oder Pyridyl sind, unter der Voraussetzung, daß A und A¹ unabhängig voneinander einen oder zwei Substittienten enthalten können, wobei dererste Substituent ausgewählt, wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy,

(CH₀) N=C · und -(CH₉) NR⁵R⁶

M/21 207

und der zweite Substituent ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxyt

q eine ganze Zahl von 0 "bis einschließlich 6 ist, jedes R⁴ unabhängig voneinander wie oben definiert ist, oder die beiden R -Gruppen zusammen Äthylen sein können, und Έτ und R jeweils unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl oder Phenyl sind, unter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl

5 6

sein können, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino sind, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindimgen der Formel XVI steht R¹² für A(CH₂)_fflZ(CH₂)_nNH-, wobei A Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl ist, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,

-N=C und -CH₂NR⁵R⁶,

^ NHR⁴

und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl; Z ist Schwefel, Sauerstoff oder Methylen; m ist Null oder 1» η ist 2 oder 3, jedes R ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder die beiden R -Gruppen können zusammen Äthylen sein, Ic und R sind jeweils unabhängig voneinander Viasserstoff oder (Niedrig)-alkyl, oder R und R können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homo-

M/21 207 .

7 piperidino sein, und R ist (Niedrig)alkoxy.

In einer weiteren "bevorzugten Äusführungsform der Verbindungen der Formel XVI steht R für R R⁵N-, wobei R² und R⁵ jeweils unabhängig voneinander.Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl-(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, A^!-(CH₂)_m,Z'(CH₂)_n,-, Phenyl(niedrig)alkyl oder 3>4-Methylendioxybenzyl sind, un-

2 "5

ter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide A^l-(CH₂)_m,Z^t(CH₂)_n,- sein können', m¹ ist Null oder 1. n¹ ist 2 oder 3, Z' ist Schwefel, Sauerstoff oder Methylen, A' ist Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,

^ NHR⁴

-N=C und -CH₂NR⁵R⁶

^^⁴

jedes R^ ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig) alkyl, oder die beiden R -Gruppen können zusammen Äthylen sein_s R^ und R sind jeweils-unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder R und R können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino sein, und R ist (Niedrig)alkoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen

12

der Formel XVI steht R für HS(CH₂)_nNH-, wobei η eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R (Niedrig)alkoxy ist.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform. der Verbindun-

12 gen der Formel XVI steht R für

•M/21 207

CH₀ZCH₀CH₀NH-O^ 2 2 2

,13

i Z Schwefel oder Methylen ist und R Wasserstoff oder Methyl ist und R (Niedrig)alkoxy ist. .

In einer weiteren "besonders bevorzugten Ausführungsform der

Verbindungen der Formel XVI steht R für

4^H R⁴N

OH₂ZCH₂CH₂NH-

wobei Z Schwefel oder Methylen ist, jedes R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl ist oder die beiden R-

7 Gruppen zusammen Äthylen sein können und R (Niedrig)alkoxy

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der

12 Verbindungen der Formel XVI steht R . für

M/21 207

13 wobei R Wasserstoff oder Methyl ist, Z Schwefel oder

Methylen ist und R (Niedrig)alkoxy ist.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der

12 Verbindungen der Formel XVI steht R für

CH₂ZCH₂CH₂NH-

wobei R Wasserstoff o.der Methyl ist, Z Schwefel oder

Methylen ist und R (Niedrig)alkoxy ist.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der

Verbindungen der Pormel XVI steht R für

wobei R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, Z Schwefel oder Methylen ist und R^ (Niedrig)alkoxy ist.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform

12 der Verbindungen der Formel XVI steht R für

M/21 207

C β

wobei R und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff öder (Niedrig)alkyl sind, oder,, -wenn R-³ Wasserstoff ist, R auch (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl sein kann, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder Homopiperidino sein können, und R (Niedrig)alkoxy ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

(O)_p

N N

HS (CH₂J_nNH^{7 X}NR²R³

wobei ρ 1 oder 2 ist,

η eine ganze Zahl von 2 bis 4 einschließlich ist, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo-(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy-(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthiο(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig) alkylamino, 2, 2,2-Trifluoräthyl, 2-ELuoräthyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(niedrig)-alkyl, Amidino, (Ni e'drig) alkyl amidino; A¹ -(CH₉L₁ |Z '.(CH₉ )„,-Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl sind, wobei der Phenyl-

M/21 207 223

ring einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß E und R^ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl» Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A'-iCH^^Z'¹ (CH₂)_n,- sein können, oder R und Ir zusammen -CH₂CH₂X(CH₂)_r- sein können,

r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist, X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴" ist, unter der Voraussetzung* daß, wenn r 1 ist, X Methylen ist, R⁴ Viasserstoff, (Niedrig)alkyl. (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-allrinyls (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist, m¹ eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 ist, n¹ eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist, Z^! Schwefel, Sauerstoff oder Methylen ist, A¹ Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl» Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Puryl, Thienyl oder Pyridyl ist, unter der Voraussetzung, daß A' einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy,

^ NHR⁴ -(CH₉) N=C und -(CHp)_nNR⁵R⁶ ,

\ A

^ mmr

und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter .(Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,

q eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 6 ist» . jedes R unabhängig voneinander wie oben definiert ist, oder die beiden R'-Gruppen zusammen Äthylen sein können,

M/21 207

und R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)-alkyl oder Phenyl sind, unter der Voraussetzung, daß R und R beide nicht Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl sein können,

S 6 oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidine Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino sein können, oder ein Salz, Hydrat» Solvat oder N-Oxid davon. .

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbin-

2 3 düngen der Formel XVII sind R und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl-(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)-alkyl, 3,4-Methylendioxybenzyl oder A'(CH₉L ,Z ' (CH₉) .-, unter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide A'-(CH₂)_m,Z'(CH₂)_n,- sein können; m¹ ist eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2, η und n' sind jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4, Z' ist Schwefel, Sauerstoff oder Methylen, A' ist Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)· alkyl,

-N=C und -CH₀NR⁵R⁶ ,

und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird hinter (Niedrig)alkyl, und R^J und R sind jeweils unabhängig voneinander ,Wasserstoff' oder .(Niedrig·)alkyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindun-

M/21 207

, 39 -

2 "5

gen der Formel XVII steht η für 2, R und R' sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl und

Phenyl(niedrig)alkyl, oder, wenn R Wasserstoff ist, kann

-CH₂CH₂ZCH₂

^NH

13

sr

CH₂N

CH.

JT\ /^Rl3

ί-Λ J- ^CH2^N\

^b CH₃

^H3^C

öder- -

M/21 207

-CH₂CH₂ZCH₂-

1 "5 sein, wobei Z Schwefel oder Methylen und R Wasserstoff oder Methyl ist.

Der hier verwendete Ausdruck "nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliche Salz" meinte das Salz der Verbindung der Formel I mit einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure. Solche Säuren sind gut bekannt und sind u.a. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamid-, Phosphor-, Salpeter-,. Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Wein-,Zitronen-, Kampfersulfonsäure und ähnliche. Die Salze werden gemäß bekannten Methoden hergestellt. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß einige der hier offenbarten Verbindungen der Formel I und der Zwischenprodukte Disalze, Tri-'salze usw. bilden. Die Salze der Zwischenprodukte sollen auch nicht auf Salze .mit nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren begrenzt sein, wenn diese Zwischenprodukte selber nicht als Medikamente verwendet werden.

Es wurde nun gefunden, daß viele der Verbindungen der Formel I Lösungsmittel enthalten, aus denen sie kristallisiert wurden. In einigen Fällen scheint es, daß die Produkte richtige Solvate sind, während· in anderen Fällen die Produkte nur rein zufällig die Lösungsmittel enthalten oder eine Mischung von Solvat und zufällig zugegenem Lösungsmittel sind.. Obwohl das Lösungsmittel durch Trocknen bei höheren Temperaturen entfernt werden kann, verändert dies oft ein gut kristallines Produkt zu einem gummiartigen Fest-

K/21. 2 07"

.stoff. Da die solvatisierten Produkte gewöhnlich einen scharfen Schmelzpunkt besaßen, wurden die Produkte gewöhnlich bei Raumtemperatur getrocknet. Wenn das Lösungsmittel selbst nach längerem Trocknen nicht abgegeben wurde, wurde die Menge an Lösungsmittel durch z.B. ME-Spektroskopie bestimmt. Die weiter unten aufgeführten Beispiele geben die Menge an Lösungsmittel (wo es sinnvoll erscheint) an und die Analysen und Schmelzpunkte beziehen sich auf die solvatisierten Produkte, wenn nicht anders angegeben.

EUr die therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemässen, pharmakologisch aktiven Verbindungen normalerweise in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht. Ein solches pharmazeutisches Mittel umfaßt als den (oder einen) wirksamen aktiven Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung ih der Form ihrer Base· oder in der Form ihres nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem, pharmazeutisch verträglichen Träger.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder mittels rektaler Suppositorien verabreicht werden. Eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen kann verwendet werden. Falls ein fester Träger verwendet wird, können Tabletten, harte Gelatinekapseln, Pulver und Pastillen,. hergestellt werden. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, geschieht die Herstellung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen Lösung zur Injektion oder in Form einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension . Die pharmazeutischen Mittel werden gemäß geeigneten,, gewöhnlichen Techniken hergestellt.

Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil' in einer Menge von ungefähr 0,5 ^g bis ungefähr 150 mg," insbesondere von ungefähr 2 mg bis ungefähr 50 .mg. Der aktive

M/21 207

·- 42. r

Bestandteil wird vorzugsweise von zwei- bis viermal pro Tag in gleichen Dosierungen verabreicht. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise von 1 mg bis ungefähr 600 mg, insbesondere von ungefähr 4 mg bis ungefähr 200 mg.

Es wurde berichtet, daß-Histamin-B^-Rezeptorantagonisten wirksame Inhibitoren der Magensekretion bei Mensch und Tier sind, vgl. Brimblecombe et al.» J.Int.Med.Res., -^, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-ILp-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat gezeigt, daß es ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischem Ulcus ist, vgl. Gray et al., Lancet, J_» 8001 (1977). Eines der Standardversuchstiere zur Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung der Histamin-Hp-Antagonisten ist die Ratte, mit Pylorusligatur. In Tabelle I» unten, sind für viele der erfindungsgemäßen Verbindungen die magenanti sekretorischen EDj-Q-Werte in μΜοΙ,/kg .._(für„die Ratte mit Pylorusligatur) wiedergegeben.. ·

Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung bei der Ratte 2 Stunden nach der Pylorusligatur (Shay)

Das Verfahren zur Ligatur des Pylorus bei der Ratte wurde von Shay et al.» Gaströenterology, 5,,.. 53 (1945) entwickelt, um den perforierenden gastrischen Ulcus zu untersuchen. AIs^ diese Methode jedoch bekannt wurde, wurde sie auch verwendet, •um die Magensekretion bei Ratten zu untersuchen, s. Shay et al., Gaströenterology, 26, 906 (1954), Brodle, D, A. Am.J.Dig.Dis..,. JM.» 231 (1966). Eine Abänderung dieses Verfahrens wurde in der vorliegend.en Anmeldung zur Bewertung der Verbindung auf ihre magenantisekretorische Wirkung benutzt.

Männliche Long Evans-Ratten, 280-300 g» wurden verwendet. Die Ti ere ^wurden einzeln in Käfige gegeben und 24 Std. nüchtern gehalten, wobei sie jedoch beliebig viel Wasser zu sich

M/21207 · 223

nehmen konnten. Unter Ätheranästhesie wurde eine Mittellinienincision "bis zum Magen durchgeführt, und eine Ligatur aus einer Baumwollfaser um den Pylorus gelegt. Nachdem die Wunde geschlossen worden war, wurde die Verabreichung von Äther gestoppt und die [Festverbindung oder der Träger als Kontrolle intraperitoneal oder subkutan in einer Menge von 1 ml/kg verabreicht. Alle Verbindungen wurden mit einem Äquivalent HCl löslich gemacht und mit V/asser auf das geeignete Volumen gebracht. Die Tiere wurden in ihre Käfige zurückgebracht, aus denen die Wasserflaschen entfernt worden waren. Zwei Stunden später wurden sie mit Äther getötet. Der Magen wurde entfernt und der innerhalb' von 2 Std. angesammelte Magensaft wurde zur Bestimmung des Volumens in ein graduiertes Teströhrchen gegeben. Die titrierbare Säure wurde gemessen, indem eine 1 ml-Probe mit 0,02 NaOH auf. pH 7s0 titriert wurde, wobei eine automatische Bürette und ein elektrometrisch.es pH-Meter (Radiometer) verwendet wurde. Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Milliliter mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert wird. Die Prozenthemmung der Säurebildung wird wie folgt berechnet:

gebildete Säure- - gebildete Säuremen- io Hemmung der ₌ menge (Kontrolle) ge (Arzneimittel)

Säurebildung Säuremenge (Kontrolle)

Mindestens fünf Ratten wurden für jede Dosierungsmenge verwendet und ein Minimum von drei Dosierungsniveaus wurden zur Bestimmung einer Dosis/ Wi rk.ung-Kurve benutzt. Ursprünglich wurde dieser Test durchgeführt,- indem die Testverbindung oder das Kontrollve-vhikel intraperitoneal injiziert wurde. Es war-

M/2 V 207

' - 44 -

de jedoch später gefunden, daß dieser Test empindlicher ist, wenn eine subkutane Injektion vorgenommen wird. Alle folgenden Tests wurden dann per subkutaner Injektion vorgenommen. Die Art der Verabreichung jeder Verbindung ist in Tabelle I wiedergegeben.

M/21 207 . .

-⁴:⁵ - 223

TABELLE I

Auswirkung der erfindungsgemäßen	Art der Verab	2	Verbindungen auf die	(4	,90-33,0)
Magensäurebildung bei Ratten, ligatur	reichung		Std. nach
Verbindungen des	i.p.		EDc	(O	,26-0,74)
Beispiels Nr.	S.C.		L der Pylorus-	(1	1,1-82,8)
1	i.p.		iO*	(O	,31-1,33)
2	i.p.		(μΜοΙ/kg)	(O	,03-2,9)
3	i.p.		12,5	(O	,11-0,69)
7	S.C.		~ 10	(O	,02-3,1)
.11 B	i.p.		0,46
11 C	S.C.		31,1	(8	,7-141)
12	S.C.		0,69	(P	,02-5,33)
13	S.C.		0,20	(O	,15-0,81)
14	S.C.		0,28	(O	,32-3,7)
.17 ·	S.C.		0,46	(O	,09-1,0)
18	S-. c.		~ 10	(O	,39-4,91)
19	S.C.		33	(O,	,19-0,81)
20 A	S . C.		0,38	(O,	,03-0,15)
21	i.p.		0,34	(O₁	,16-1,84)
. 28	i.p.		1,15	(O,	rO2~O,22)
31	S.C.		0,30	(O,	-48-6,46)
32	S.C.		- 1,39
33	S .C.		0,41	(O,	02-0,32)
35	S.C.		0,08	(O,	05-0,41)
36"	S .C.		0,57	(O,	015-0,12)
52	S . C.		0,08	(O,	006-0,04)
65	S.C.		1,59	(O,	04-0,22)
85	S.C.		~35O	(O,	07-0,84)
86	S.C.		• 0,07	(O,	24-2,69)
87	S.C.		0,14	(O,	07-0,32)
88	S.C.		0,04	(O,	08-2,33)
89	S.C.		0,02	(O,	15-1,88)
90	S.C.		0,08	(O,	45-4,45) .
93	S .C.		0,25	(O,	03-0,14)
98	S.C.		0,86	(Ο,ι	03-0,14)
1O4	S .C.		0,14
105	S.C.		0,52
110	S .C.		0,61
113	S.C.		1 ,65
117	S.C.		0,05
122	S .C.		0,07
132		~» 0,5
133	~* 10,0
~> 0,04
r" 0,04

^Zahlen in Klammern bedeuten 95 % Vertrauensgrenze

M/21 207

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch nach dem Test unter Verwendung von isolierten rechten Atria von Meerschweinchen (Isolated Guinea Pig Right Atria Test), dem gastrischen Fistula-Hundetest (intravenös) /"Gastric Fistula Dog Test7 und dem Heidenhain-Pouch Dog Test (oral) /Heidenhain •Pouch Dog Test7 untersucht und waren wirksam. Die ersten beiden Tests wurden gemäß dem in der US-PS 4 112 234 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Der Heidenhain-Pouch Dog Test folgte dem allgemeinen Verfahren von Grossman und Konturek, Gastroenterology, 6^, 517 (1974).

Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde. Skellysolve B ist ein eingetragenes Warenzeichen der Skelly Oil Company für eine Petrolätherfraktion mit einem Siedepunkt von 60 bis 68°, die hauptsächlich aus η-Hexan "besteht.

Der in einigen Beispielen benutzte Ausdruck "SchnelTchromatographie" ("flash chromatography") betrifft eine verhältnismäßig neue Chromatographietechnik, beschrieben von W..C.Still et al. in J.Org.Chem., £3» 2923-2925 (1978). Es v/erden dabei feinyerteilte Chromatographie-Mittel und Drücke etwas über Atmosphärendruck verwendet» so daß schnellere chromatographische Auftrennungen erfolgen.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in ⁰C angegeben. .

M/21 207 ^:

Beispiel

3-{2-[(Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylaminoi-4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

(A) 3-f2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthioj-äthylamino}-4-methoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Zu einer gut gerührten Suspension von 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem-in J.Org.Chem., 40» 2743 (1975)geschriebenen Verfahren] in 200 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]- . äthy.lamin (aus dem Dihydrochlorid, 2,73 g» 11»2 mMol) [hergestellt gemäß derBB-PS 779 775J in 25 ml Methanol gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde eine methanolische Lösung der Titelverbindung erhalten. Das TLC (Silika/CHgClg: CH₃OH (90:10)J ergab einen Rf = 0,44.

(B) 3-i2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthioj-äthylaminoi-4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Zu der methanolischen Lösung des Produktes aus Stufe A wurden 7 ml 2-Propinylamin hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischüng bei vermindertem Druck eingeengt, das zurückgebliebene Öl auf Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten Chromatograph!ert. Die entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben und 2,74 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

Zur zusätzlichen Reinigung wurde diese Substanz mit einer Substanz, die in einem identischen zweiten Experiment erhalten worden war, zusammengegeben. Die Mischung wurde auf Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei An-

	C	4	H	23	N	S
42	»19	5	»97	24	»95	1.8,27
42	»05	»05	,01	18,45

M/21 207

- 48 -

Wendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden in Methanol gegeben und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,93 g der Titelverbindung als leicht zerbröckelnder Peststoff erhalten, Schmelzpunkt 82-103⁰C Das IJMR-Spektrum (100 MHz) in dg—Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von 1/3 Mol Methanol

Analyse für C₁₂H₁₆N₆O₂S₂*

ber.: gef.:

.'Beispiel 2

5„{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylaminol"4-methylamine-1,2»5~thiadiasol~1>1-dioxid

Zu einer gutgerührten Suspension von 3>4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol~1,1-dioxid (2,5 g* 14»0 mMol) in 250 ml trockenem Methanol, das vorher in einem Eisbad auf 2° abgekühlt worden ist, wurde innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4~yl)-niethylthio]-äthylamin (aus dem Dihydrochiorid, 3»42 g, 14»0 mMol) in 25 ml Methanol getropft. Nach 20-minütigem Rühren bei 2° wurde 6 Minuten lang wasserfreies Methylamin durch die Lösung geleitet und das Rühren bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, .der Rückstaud auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungs- ' gradienten chromatographiert. Die geeigneten Eraktionen wurden vereinigt und ergaben 3»2 g der Sitelverbindung. Zusätzliche Reinigung .des -Produktes., mit JHiIf.e...von Säulen-. Chromatographie ergab eine reitxe Probe der Titelverbindung, die ein amorpher Feststoff mit Sc?omelapunkt 98-110⁰C /war. Das lim-Spekt-rura (100 MHz) in..dg-Dimethylsu]Lfoxid ergab die

M/21 207 ·

folgenden Resonanzen:

cf : 7,46 (ß, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 2,15 (s, 3H).

Analyse für ^cio^Hi6^N6°2^S2^:

CH N S

ber.: 37,96 5,09 26,56 20.27

gef. (korr. für 1,60 %

H₂O): 37,79 5*16 26,52 20,24

Beispiel

3~{2-[(2"Guan.idinothiazol-4-yl)-metliylthio]-äthylamino}"4-ί 2-Γ(5~methyl-1H-imidazol~4-yl)-methylthio]-äthylamino}~ 1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid . ·

Zu einer gut gerührten Lösung von 3- 2-[(5~Methyl-1H-imidaaol-4-yl)-niethylthio]-äthylaniino -4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1.1--dioxid [hergestellt aus dem Dihydrochlorid von 2-{ (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio3--äthylainin (2,73 g, 11,2 mMol) nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels ij wurde bei -10° schnell eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,41 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem in dem Südafrikanischen Patent 78/2129 beschriebenen Verfahren] in 35 ml Methanol gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10° wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt« .Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt* der Rückstand auf 45 g Silikagel gegeben und unter Verwendung von 1 Liter Methylenchlorid-Methanol (4:1) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt» der Rückstand (5,82 g) auf 80 g Aluminiumoxid "gegeben "und mitÄthylacetat-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten Chromatograph!ert. Die entspre-

Μ/21 207

chenden Fraktionen wurden vereinigt, durch Celite gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt, was 2*5 g der Titelverbindung ergab» die ein amorpher Peststoff war, der ungefähr 2/3 Mol Äthylacetat enthielt» wie es durch das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid nachgewiesen wurde.

Analyse für

	C	5	H	24	N	22	S
38	,96	4	,14	24	,34	22	,29
39	,08	,96	,48	,26

ber. gef.

B _e_ i_ b_ p_i_e_l 4

3-{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl5-methylthio]~äthylaraino5-4· methylaiüiiio--1 »2_S 5~thiadiasol~1-oxid

' (A) 3>4~Dimethoxy-1?2,5-thiadiazol~1~oxid

Eine Lösung von 3>4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (35»2 g, 24,1 mMol) [hergestellt gemäß dem in J.Org.Chem., 40, 2749 (1975) beschriebenen Verfahren] in 100 ml Chloroform wurde innerhalb von 3 Minuten zu einer gerührten Lösung von m~Chlorperbenzoesäure (50,7 g, 25,0 mMol? 85 $ Gehalt) in 900 ml Chloroform mit 20° gegeben, wobei ein Kältebad verwendet wurde, um ein Ansteigen der Temperatur dieser exothermen Reaktion über 32⁰C zu verhindern. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die überschüssige Persäure' mit susätzlichen 2,0 g 3»4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol umgesetzt und für 1 Stunde gerührt.

Die organische Lösung wurde zweimal mit 300 ml einer 1$igen HaHCO .,-Lösung extrahiert» mit 250 ml Wasser gewaschen, ge-

M/21 207

- -51 -

trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, was 47,0 g an Produkt ergab. Umkristallisation auB Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung (34,0 g). Eine zusätzliche Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab eine analytisch reine Probe, Schmelzpunkt 135-137°.

Analyse für 0.H^N₀O,S:

C H N S

ber.: 29,63 3,72 17,27 19.77 gef.: 29,53 3,75 17,26 19,83

(B) 3-12-[ (5-Meth3rl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio'J-äthylamino i-4-niethylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid"

Eine Lösung von 3>4-Dimethoxy-1,2, 5-thiadiaz.ol-i-oxid, erhalten aus der Stufe A? wird mit einer äquimolaren Menge 2~[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamin umgesetzt und das erhaltene 3-f2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamino}-4-methoxy-1,2, 5-thiadiazol-1-oxid wird mit einem Überschuß von Methylamin behandelt und somit die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel

3-Hydroxy-4-i2-[(5-methyl-1H~imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino3-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Wenn eine methanolische Lösung von 3-i2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio J-äthylaminoJ-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1f1-dioxid [hergestellt nach dem Verfahren der Stufe A von Beispiel 1] mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 12_S Stufe B behandelt wird, wird die Titelver-

M/21 207

bindung hergestellt» Schmelzpunkt 263-265° (Zersetzung)

Analyse für C₉H₁₅N₅S₂O₅:

C H N S

ber.: 35,64 4,32 23,09 21,13

gef.i ' 35,56 4,38 23,01 21,13

Beispiel 6

3~i2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioj-äthyl aminoi-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid und 3,4-Bis-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylainino}~1,2, 5-thiadiazol-1,1-dioxid

(A) 3-i2-[(5-Uimethylaminoäthyl-2-furyl)»methylthio]-äthylamino}-4~methoxy~1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioJ-äthylamin (2,41 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem in der BE-PS 857 388 beschriebenen Verfahren] in 20 ml trockenem Methanol wurde auf einmal zu einer gutgerührten, kalten (8°) Suspension von 3,4 Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,'2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Es wurde 15 Minuten bei 8-10° gerührt und eine methanolische Lösung der Titelverbindung erhalten.

"(B) 3-{2-[(5-Dimethylaminoäthyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,i-dioxid

Wasserfreies Methylamin wurde 6 Minuten lang durch eine gekühlte (1°) methanolische Lösung des Produktes der Stufe A geleitet. Das Rühren wurde 10 Minuten fox-tgesetzt und die Mischung unter vermindertem. Druck eingeengt» Der Rückstand wurde auf 45 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen, wobei Methylen-

^M/21207 . .»-/. 223 725

chlorid-Methanol (95:5) verwendet wurde,, wurden in Methanol vereinigt, durch Gelite gefiltert und dann unter vermindertem Druck eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung (1,76 g), Schmelzpunkt 82-90°; das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid zeigt die Gegenwart von 2/3 Mol Methanol.

Analyse für C₁₅H₂₁N₅O₃S₂-2/3CH₃OH: · .

C H N S

ber.: 43,10 6,26 18,38 16,83

gef.: 43,30 6,12 18,57 16,96

(korrigiert für 1«72 # H₂O)

(C) 3,4-Bis-i2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol—1,1-dioxid

Die langsamere Eluierungskomponente bei Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (9:1) von der Chromatographie in Stufe B wurde auf 45 g Aluminiumoxid gegeben und mit A'thylacetat-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand unter Äther-Acetonitril verrieben, so daß ein farbloser Peststoff erhalten wurde, der durch Filtration abgetrennt wurde. Es wurden 428 mg der Titelverbindung als Monohydrat, Schmelzpunkt 92,5-96°, erhalten.

Analyse für ^C22^H34^N6 3 4*	H₂O:	C	3,	H	1	4	N	1	S	15
	47,12	3,	6,47	1	5	,99	1	7,	39
ber.:	47,28		6,48			,09		7,
gef.:	für H₂O =	21 $
Berechnet	2°	32 Ji
Gefunden H

^{14/21 2O7} 9 23 725

Beispiel 7

3-{2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-4-äthylamino-1, 2, 5-thiadiazol.-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioj-äthylamin (2,41 g» 11»2 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurden auf einmal zu einer gutgerührten kalten (1°) Suspension von 3>4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 1-5° wurde Äthylamin (4»0 ml) hinzugegeben und das Rühren bei ungefähr 5° für weitere 20 Min, fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 46 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der gelatineartige Rückstand unter Ither zerrieben und abgefiltert, so daß 2,81 g des Produktes als farbloser Peststoff erhalten wurden. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol und anschließendes 17-stündiges Trocknen über Po^5 Raumtemperatur ergab die Titelverbindung,

M/21 207 - 55 -

Schmelzpunkt 155 bis 160°, mit verschiedenartigem Sintern bei 94 bis 96°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d_ß Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,8 Mol Methanol.

Analyse für C₁₄H₂₃N₅O₃S₂O₄SCH₃OH.:

C H N S ber.: ' 44,54 6,62 17,55 16,07 % gef.: 44,35 6,58 . 17,44 '16,18 %

Beispiel 8

3-{2-/^>(5~Dimethylaminomethyl-2-furyl )methyl thiojäthyl aminoV4-(2-_propinyl )amino-1 ,2,5-thiadiazol-1 ,1 -dioxid

Eine Lösung von 2-/"(5-Dimethylaminomethyl -2-f uryl )methyl thiojäthylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurdetropfenweise innerhalb von 25 Minuten zu einer gut gerührten₉ kalten (1°) Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazoT~1 ,1 dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 1 bis 2° wurde eine Lösung von 2-Propinylamin (4,0 ml) in 10 ml trockenem Methanol auf einmal hinzugegeben. Das Rühren wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und aus Methanol kristallisiert, was 4,0 g Produkt ergab. Umkristallisation aus Methanol und dann aus I'sopropylal kohol ergab die Titel verbindung (2,90 g), Schmelzpunkt 92 bis 100°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte, daß das Produkt mit 1 Mol Methanol .so!vatisiert war.

M/21 207

Analyse für C₁₅H₂₁N₅O₃S₂-CH₃OH:

	46	C	6	H	1	6	N	1	S
b e r . :	46	,25	6	,06	• 1	6	,85	1	5,43
gef. :	,36	,22		,95	5,73

Beispiel 9 ;

3-Methyl amino-4-[2-Λ 5-^/N-methyl-N-(2-propinyl)amino7methyl} - ' 2-furyl)methylthio7äthylamino3-1 ,2 ,5-thiadiazoT-i,1-dioxi d :

A. 5-[./N-Methy1-N-(2-propinyl)amino7methyl]-2-furarirneti)anol ^:

Zu in einem Eiswasserbad auf 5° gekühltem Furfurylalkohol (2,49 g, 25,4 mMol) wurde N-Methylpropargylamin-hydrochlorid (4,0 g, 37 _S9 mMol) und 40 °/-iges Formalin (3,13 ml, 4t,7 mMol) gegeben und die Mischung unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung^: 4 1/2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reak- j tionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen, mit 40 %-igem · wäßrigen NaOH stark basisch gemacht und 5mal mit Methylen- ; chlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde | getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt;, was ein öliges Produkt ergab (quantitative Ausbeute). j Vakuumdestillation ergab die Ti te!verbindung , Kp. 102 bis < 106°/0,4 mbar (0,3 mm Hg). ' !

Analyse für C₁₀H₁₃NO₂: ' !

- · CH N ;

ber. : 67,02 7,31 7,82 % .;

gef.: 66,80 7,44 7,93 %

M/21 207 " ⁵ " . 223

B. 2-/(5-£/N-Methyl-N-(2-propinyl )amino7methylj-2-furyl )-methylthio7äthylami η

Eine Lösung von 5-[/N-Methyl-N-(2-propinyl)amino7methyl]-2-furanmethanol (40,Og, 223 mMol) /hergestellt in Stufe A, • in 100 ml eiskalter konzentrierter HCl wurde zu einer kalten (5°), gerührten Lösung von Cysteamin-hydrochlorid (27,9 g, 24,6 mMol) in 125 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Lösung wurde zur Vervollständigung der Reaktion 2 1/2 Tage bei 0° und dann 7 Stunden bei · Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 40 %-iger wäßriger NaOH stark alkalisch gemacht und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein dickes öl (46,4 g) erhalten. Eine schnelle Vakuumdestillation des Öls ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 136 bis 140°/0,27 mbar (0,2 mm Hg).

Analyse für C^Hio^OS:

C H NS

ber.: 60,47 7,61 11,76 13,46 % gef.: 59,82 7,68 11,61 13,27 %

C. 3-Methylamino-4-£2-/(5-£/N-methyl-N-(2-propinyl )ann'no7-me thy^-2-furyl)methylthi ö7äthy1 amino}-1,2,5-thiadiazol^

1 ,1-dioxid · . .

Zu einer gerührten, kalten (3°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1 ,2 ,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol wurde eine Lösung von 2-/5-{ /N-Methyl -N- ( 2-propiriyl )amino7methyll, -2-furyl )methyl thiojäthylamin (2,68 g, 11,2 mMol) /hergestellt in Stufe B„

M/21 207 - 58 - 223 7

gegeben. Nach 15-miniitigem Rühren bei 3 bis 7° wurde Methylamin 16 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand auf 100 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und wiederum auf 100 g Silikagel mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden in ! Methylenchlorid gelöst und mit 1 SMger wäßriger NaOH extra-; hiert. Die wäßrige Phase wurde mit 5 SMger wäßriger HCl j auf pH 9 gebracht und das abgetrennte Ul dreimal mit ι Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden· getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck, einge- ; engt» was ein schaumartiges Produkt ergab. Umkristal1isa- ί tion aus Isopropylalkohol ergab die Titel verbindung,Schmelzpunkt 50 bis 51°, klare Schmelze 54 bis 56°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d,- Dimethyl sulf oxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1/4 Mol Isopropylalkohol.

Analyse für

CH N S

ber.: 47,47 5,82 17,57 16,09

gef.: 47,51 6,21 16,40 15,97

Beispiel 10

3-J2-/*(5-Dimethy1aminomethyl-3-methyl -2-furyl ) methyl thio.7· ä t hy I amino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadia20l-1,1-dioxid

A. 5-Dimethyl arcinomethyl -3-imethyl -2-f,iiraninethano1

Eine Mischung, die 3-Methyl-2-furfurylalkohol (11 ,2 g_s

M/21 207 _Q _ *Z3 72.

0,1 Mol) /hergestellt gemäß dem im J. Am.,Chem. Soc, 72, 2195 (1950) beschriebenen Verfahren7, Dimethylamin-hydrochlorid (12,23 g, 0,15 Mol) und 37.35-iges wäßriges Formalde hyd (12 ml, 0,15 Mol) enthielt, wurde bei ungefähr. 5? 2,5 Stunden ,und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, mit 12 ml Wasser verdünnt und mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was die Ti te!verbindung ergab, Kochpunkt 88 bis 96°/0,067-0,1 mbar (0,05-0,08 mm Hg).

B. 2-/"(5-Di methyl aminomethyl -3-methyl -2-furyl ) methyl thiojäthylamin

Zu einer Lösung von 2-Aminoäthanthio-hydrochlorid (2,27 g, 20,0 mMol) in 20 ml konzentrierter HCl, die mit einem Eissalzbad auf -10° gekühlt worden war, wurde tropfenweise 5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furanmethanol (3,38 g, .' 20,0 mMol )'/hergestellt in Stufe PJ hinzugegeben, die Mischung 15 Minuten lang gerührt und dann bei 0⁰C über Nacht stehen gelassen. Nach 17 Stunden wurde die kalte Lösung mit wäßriger KOH-Lösung stark basisch gemacht und dann 5mal-mit'Methylenchlorid-extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was die Ti te!verbindung ergab (4,16 g) Sp. 110 bis 120°/0,133 mbar (0,1 mm Hg). .

C. 3-{2-/"(5-Dimethylaminomethyl -3-methyl -2-furyl )methyl th.io.7-äthylamino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid

Wenn eine Methanol suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thia-" diazo!-1 ,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge 2-/(5-Didiethylamin ome thy I -3-methyl-2-furyl)methylthio^äthylami η /hergestellt in Stufe BJ umgesetzt wird und das erhaltene 3-£2~/"(5-

-M/21 207 - 60 -

D ι me t hy 1 am i η ome thy 1.-3-methyl -2-f uryl ) methyl thio7'äthyl amino] 4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid mit einem Überschuß von Methylamin behandelt wird, erhält man dadurch die Titelverbindüng.

Beispiel 11

3-L2-/T5-DTfflethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio7äthyl-. amino] -4-methyl amino-1 ,2,5-thiadiäzoi -1 ,Ί-dioxid '. ;

A. 2-Dimethylami ηomethy 1-3-methylfuran

Eine gerührte Lösung 'von 3-Methyl-2-furfuryl al kohol (25,2 g, 22,5 niMol ) und Triäthylamin (27,3 g, 27 _s0 mMol ) in 200 ml j Methylenchlorid wurde auf einem Eis-Salzbad auf -15° gekühlt und eine Lösung von Thionylchlorid (18,0 ml. 24,8 mMol) \

in 30 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben_s j wobei die Temperatur zwischen -10 und -15° gehalten wurde. ! Nach 15 Minuten wurde die Mischung in Eiswasser gegossen ι und die organische Schicht abgetrennt. Die Methylenchlorid- phase, die 3-Methyl-2-chlormethylfuran enthielt, wurde bei ! 0° zu einer gerührten Lösung von Dimethylamin (137,0 g, j .3,04 Mol) in 400 ml absolutem Äthanol gegeben und die er- ! haltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. ! Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck einge- j engt und der Rückstand mit 400 ml Wasser vermischt, mit. j 40 %-iger wäßriger NaOH stark alkalisch gemacht und 5mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was 26,0 g der Ti te!verbindung ergab, Sp. 64 bis 70°/26,6 mbar (20 mm Hg). Ein DC /SiI ika/CHCl ₃:CH₃OH • (85:15)7 ergab einen R_f = 0,50.

M/21 207 - 61 -

B. 2-Chlormethyl-5-dimethyl aminomethyl -3-methyl furan

Zu einer Lösung von 2-Dimethylaminomethyl-3-methylfuran (6,5 g, 37,0 mMol) /hergestellt in Stufe kj in 250 ml Chloroform wurde p-Formal dehyd (1,67 g, 55,7 mMol ) und Zinkchlorid (312 mg)·gegeben und ein langsamer Strom von HCl-Gas hindurchgeleitet, während bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt, dann HCl-Gas.15 Minuten hindurchgeleitet und die Mischung für 1 Stunde gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde zusätzliches p-Formaldehyd (1,67 g, 55,7 mMol) zur Reaktionsmischung hinzugegeben und ein langsamer Strom' von HCl-Gas 15 Minuter hindurchgeleitet. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Celite gefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, was die Titel verbindung ergab (4,97 g), die beim Stehenlassen kristallisierte und ohne weitere Reinigung in Stufe C verwendet wurde.

Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ ergab die folgenden Resonanzen S: 6,33 (s, IH); 4,55 (s, 2H); 4,30 (d_s 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H).

C. 2-/(5-Dimethylaminömethyl-4-methyl2-furyl )methy1thio,/-äthylamin

Zu einer Lösung von 2-Chlormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-methylfuran (773 mg, 3,45 mMol) /hergestellt in Stufe BJ in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, die mit . einem Eiswasserbad gekühlt worden war, wurde 2-Aminoäthanthiol-hydrochlorid (3 92 mg, 3,45 mMol) hinzugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde 3 Tage bei 0° stehengelassen, dann mit 50 £~iger ,wäßriger KOH stark basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und 5mal mit Methylenchl.orid extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde

M/21 207 - 62 -

getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Ti te!verbindung als ül erhalten wurde.

Das Produkt wurde in absolutem Äthanol gelöst, mit wäßriger ChIorwasserstoffsäure behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst, mi t. Hol zkohl-e behandelt, gefiltert und konzentriert, so daß das Hydrochloridsalζ kristallisierte. Umkristal1 isation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz, Schmelzpunkt 185 bis 190° (Zers.).. ;

^D·· ³" [2-/(5-Di methyl ami nomethyl -4-methyl -2-fury! ) me thy! thio7-äthy!amino]-4-methyl ami no-T,2,5-thia diazo!-1 ,1 -dioxid

Wenn eine Methanol suspension von 3,4-Dimethoxy~1 ,2 ,5-thiadiazo.l-1 ,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-/(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl )methylthio7äthylamin /hergestellt in Stufe CJ umgesetzt wird und das erhaltene 3-[2-/(5-Di methyl aminomethyl-4-methyl -2-furyl)methylthio7-äthy^ aminoj-4-methoxy-1 ,2 , 5-thiadiazol -1 , 1 -dioxid mit einem Überschuß von Methylamin behandelt wird, erhält man die Titelverbindung.

B e i *s pi e 1 12

3-[2-/(5-Di methyl aminomethyl-2-furyl )methylth io7ä thy I amino]-4~hydroxy-1 ,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid

A. 3-[2-/(5-Dimethy1 aminomethyl-2-furyl )methy1thi o7äthyI -amino] -4-methoxy-i ,2,5-thiadiazol-1 ,1 -dioxid

Eine Lösung von 2-/( 5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio7äthyl amin (2,14 g, 10,0 niMol ) in. 25 ml trockenem Methanol wurde innerhalb von 35 Minuten tropfenweise

M/21 207

: ,63

zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-i ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,78 g, 10,0 mMol) in 180 ml trockene Methanol, das zuvor mit einem Eiswasserbad auf 1° gekühlt "worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 0° wird eine Methanol 1 ösung der Ti tel verbindung erhalten. Ein DC /"SiI ika/ CH₂C1₂:CH₃OH (9:1)7 ergab einen R_f = 0,48.

Ein 2,0 ml Aliquot der Lösung wurde mit 6,ON HCl angesäuert und unter vermindertem Druck ohne Erhitzen eingeengt, was die Titelverbindung als Hydrochloridsalζ ergab. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D₂O ergab die folgenden Resonanzen S: 6,45 (d, 1H); 6,.19 (d, 1H); 4,14 (s, 2H); 4,0 (s, 3Ff); 3,64 (s, 2H); 3,37 (t,¹ 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).

^B· 3-f 2-/"(5-Dimethy1aminomethy1 -2-furyl )methyl thi o7äthyl -amino]-4-hydroxy-1 ,2 ,5-thiadiazol- 1,1-dioxid

Zu einer methanolisehen Lösung des Produktes der Stufe A, auf .0° in einem Eiswasserbad gekühlt, wurde eine Lösung von Natriumhydroxid-Pellets (2,10 g, 52,5 mMol) in 25 ml -trockenem Methanol gegeben. Es wurde 2 Stunden bei 0° und .68 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 8,75 ml (52,5 mMol) wäßrigem 6,ON HCl neutralisiert, nach 10-minütigem Rühren wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus 95 %-igem Äthanol kristallisiert, was ein Rohprodukt ergab, das in Methanol aufgelöst, zur Abtrennung des Natriumchlorids filtriert, auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines El uierungs*gradienten chrcmatographiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, was 3,19 g Produkt ergab. Umkristal1 isation aus wäßrigem Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 109 bis 122°.

M/21 207 ,, 223

Analyse für

	N	17	1	8	S
16	>	33	1	8	.51
16				.81

C H

ber.: 41 ,61 5_S24

gef.: 41,59 5,32

(korrigiert für 1,15 % H

Beispiel 13

3-[2-,Π 5-Di me thyTaminomethyl-2-furyl)methylthioyäthylamino- -4"methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

A. 3-^2-/"(5-Dimethyl aminomethyl -2-f uryl )methyl thiojäthyl amino]-4-methoxy-1,2,5-thiadiazoi-i-oxid

Eine Lösung·-ν on 2-/( 5-Di methyl aminomethyl -2-f uryl ) me thy I · thioyäthylamin (3,30 g, 15,4 mMol) in 25 ml Methanol wurde innerhalb von 14 Minuten tropfenweise zu einer g"ut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,50 g, 15,4 mMol ) /hergestell t gemäß dem Verfahren in Beispiel 4., Stufe A7, die in einem Eiswasserbad auf 12 bis 15° gekühlt worden war, gegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, was eine methanolisehe Lösung der Titel verbindung ergab.

B. 3-[2-/"(5-Dimethyl aminomethyl -2-f uryl )methyl thio/äthyl -'amiriö]-4-methy 1 amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Zu der methanolischen Lösung des Produkts der. Stufe A, die -in einem Eiswasserbad auf 5° gekühlt worder, war, wurde innerhalb von 8 Minuten wasserfreies Methylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt, was ein

²⁰⁷ - 65 -

gelbes öl ergab. Dieses Produkt wurde auf 55 g Silikagel . gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendungeines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeignete Fraktion wurde eingeengt, in Methanol gelöst und mit Diäthyläther verdünnt, so daß die Ti te!verbindung als Feststoff (2,32 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde im Vakuum bei Raumtemperatur 3 Stunden über Pp^c getrocknet, Schmp. 86 bis 92°. .

Analyse für ^13^21 ^5*^2^2^:

CHNS ber.: 45,46 · 6,16 20,39 18,67 %

gef.: 45,24 6,24 20,41 18,90 %

Beispiel 14

3 - A11 y 1 a ro i η 0 - 4 -£ 2 - /~(5 - d i me t hy 1 am i η öme t hy I - 2 -rf ü ry 1 ) met hy T t h i oj - ethylamino^-1,2,5-thiadiäzöl -1,1-dioxid

Zu einer teilweisen Suspension von 3,4-Dimethoxy-i ,2 ,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid (2,08 g, 11,7 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, wurde innerhalb von 45 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-/"(5-Diniethyl aminomethyl-2-furyl )methyl thio_7äthylamin in 30 ml Methanol gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurden 10 _c 5 ml AlTylamin hinzugefügt und die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 120 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Iso-

M/21 207 _₆₆ ,

propylalkohol kristallisiert, was die Titel verbindung ergab, Schmp. 83 bis 86°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d_ß Dimethyl sulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,9 Mol Isopropyi alkohol .

Analyse für C₁₅H₂₃N₅O₃S₂-O,9C₃HgO:

	48	C	•6	H	1	5	N	14	S
ber.: .	48	,36	6	.92	1	6	,93	14	.59
gef. :	.46	,96		.13	,58

B e i s ρ ie T 15

3-Methy 1 amino-4-t2-/(5-fflethy!aminomethy 1-2-furyl)methylthio7-a't hy 1 amino} -1 ,2,5-thiadiazol-i ,1-dioxid und 3 »4-bis-{2-/"(5-Methy 1 aminomethyl-2-fyryl)methylthiojäthylaminol-1,2 , 5-thiadiazol-1 ,1-dioxid

A- 3-Methyl amino-4-[2-/'( 5-methyl aminomethyT-2-furyl )methyl -thi 07ä t hy1 a mi ri 0}-1 , 2 ,5 - th i a d i a ζ ο 1 -1,1-dioxid

Zu einer teilweisen Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-1 ,2 ,5-thiadiazol (1,89 g, 10,5 mMol) in 210 ml Methanol, die . auf 8° gekühlt worden war, wurde auf einmal eine Lösung von 2-/"( 5-Methyl aminomethyl -2-fury T) methyl thio7äthyl ami η (0,7 g 3,51 mMol ) /hergestel 11 gemäß dem in der belgischen Patentschrift 857 388 beschriebenen Verfahren7 in 21 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und' in einem Eiswasserbad auf 1°'gekühlt. Dann wurde wasserfreies Methylamin 6 Minuten durch die Lösung geleitet. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 110 g Silikagel gegeben, wobei ein Eluierungsgradient ausgehend von Acetonitril des Acetonitri1-Methanol-Eisessig von

M/21 20 7

50:50:0,5) verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen, ' die den zuerst eluierten Bestandteil mit R^ = 0,50 enthielten /DC-Silika/CH₃CN:CH₃0H:CH₃C00H (50:50:1)7, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Ti'tel verbindung in Form eines Schaums, Schmp. 50 bis 56°, erhalten wurde.

Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d_ß Dimethylsulfoxid gab die folgenden Resonanzen^: 6,20 (m, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); . 2,28 (s, 3H). Das Spektrum zeigte auch die Gegenwart von ungefähr 0,2 Mol Methanol.

Analyse für C₁₂H₁₉N₅O₃S₂-O,2 CH₃OH:

C H

ber. : 41,65 5,65 gef.: 41_S98 5,69

(korrigiert für 1,42 % H₂O)

B. 3,4-bis~[2-/"(5-Methy1aminomethyl -2-furyl )-methyl thio7äthyl -amino|-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Die Fraktionen, die die langsamer eluierten Bestandteile der Chromatographie in Stufe A mit R^ =0,07 enthielten /DC--Silika/CH₃CN:CH₃0H:CH₃C00H (50:50:1)7 wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand zwischen 2,5N NaOH und Äthylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Äthyl acetat extrahiert, die vereinigte organische Schicht ge/troc net und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Tite verbindung als ein öl erhalten wurde.

Das NMR-Spektrum (100 MHz) in.dg Dimethylsulfoxid ergab di.e folgenden Resonanzen S : 6,22 (m, 4H); 3,82 (s, 4H); 3,65 (s, 4H); 3,50 (t, 4H); 2,72 (t, 4H); 2,30 (s, 6H).

N	96 .	1	S
19,	54	1	8,28
19,		8,54

M/21 207 :

B e i s pie! 16

3 -[4-(5-Dime thy!aminome thy!-2-furyl)butyl amino--4-me thy lamino-1 i2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin (1,5 g, 7,64 mMol) /hergestellt gemäß dem in der US-PS

4 128 658 beschriebenen Verfahren^ in 40 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während einer Zeit von 45 Minuten zu einer umgerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1 ,1 dioxid (1 ,35 g, 7,64 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die vorher in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 3° wurde wasserfreies Methylamin

in die gekühlte Lösung 10 Minuten lang eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der , Rückstand auf 60 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril- ^; Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und er- '. gaben 2,1"6 g Produkt. Umkristal 1 isation aus Acetonitril ergab : die Titel verbindung , Schmp. 152 bis 153°. ;

j Analyse für C^H₂₃ N₅O^S: !

CH NS j

ber.: 49,25 6,79 20,51 9,39 % ]

gef.: 49,41 6,87 20,61 9,28 %

Beispiel 17

3-J2-/( 5-Di methylaminomethyl-2-furyl)methylthiojäthylamino]-4-methyl amino-1,2„5-thiadiazol^1,1-dioxid

A. 3-Methyl amino-4-(2-mercaptoäthyl )-' ,2.,5-thiadiazol -1 ,1 dioxid

M/21 207 _ 69- 223 7g.

Eine Lösung von 2-Aminoäthanthiol(aus dem Hydrochlorid 1,91

16 ,8" mMöl )' in 20 ml '" Methan öl wurde tropfenweise-währentl

einer Zeit von 15 Minuten zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-Thiadiazol -1,1-dioxid (3,0 g, 16,8 mMol) in 250 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 1° gekühlt worden' war, gegeben. Nach 10 Minuten bei 2 bis 4° wurde Methylamin 6 Minuten in die gekühlte Lösung eingeleitet und das Rühren für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 45 g Silika gel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und das Produkt (2,43 g) aus absolutem Äthanol kristallisiert. Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab die Titel verbindung_s Schmp. 259 bis 260° (Zers.).

Analyse für C₅H₁₀N₄O₂S₂:

CHN

ber.: 27,03 4,54 25,20 % gef.: 27,13 4,55 24,86 %

B. 3-£2-/"(5-Dimethylaminomethyl -2-furyl )methyl thiojäthyl -amino]-4-methylaminö-i,2,5-thiädiazol-1 ,1-dioxid

Eine Mischung, die 3-Methylamino-4-(2-mercaptoäthyl-1 ,2 ,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid (1,0 g, 4,5 mMol ) /hergestellt in Stufe A7 und 5-Dimethylaminomethyl-2-furanmethanol (0,82 g_; 4,5 mMol ) /hergestellt gemäß dem im J.Chem.Soc., 4728 (1958) beschriebenen Verfahren7 in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde mit einem Eiswasserbad gekühlt und 2 Stunden gerührt und dann 64 Stunden bei 0° stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde 23 Stunden

M/21 207 " 99% 7

- 70 - &> & O β

bei Raumtemperatur gerührt, ohne Erwärmen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt/ Der Rückstand wurde auf 25 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeignete Fraktion wurde eingeengt und das Produkt aus Metha nol kristallisiert. Umkristal1isation aus Methanol ergab die Titel verbindung, Schmp. 92 bis 96°. . i

Beispiel 18

3-[2-/"( 5-Di methyl ami nomethyl -2-furyl)methylthio.7ä thy !amino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazo!-1-öxid

A. 3-Methylamino-4-(2-mercaptoäthyl)-1,2,5-thiadiazol -1-oxid ;

Eine Lösung von 2-Aminoäthanthiol (aus dem Hydrochlorid, ; 2,04 g, 18,0 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-~ oxid ! (2,92 g, 18,0 mMol) /hergestel1t in Beispiel 4, Stufe AJ in 150 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° ge- , kühlt worden war, gegeben. Nach 10 Minuten wurde wasserfreies Methylamin 6 Minuten in die Lösung eingeleitet und das Rühren für weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt,'der Rückstand auf 45 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen

M/21 207 - 7ΐ "

wurden vereinigt und eingeengt, so daß 2,74 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Methanol und dann aus 95 %-igem Äthanol ergab die Ti te!verbindung, Schmp. 191 bis 193°.

B. 3-(2-/(5-Di methyl aminomethyl-2-furyl)methylthio7äthy!- aminoV4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Wenn 3-Methylamino-4-(2-mercaptoäthyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid /hergestellt in Stufe KJ gemäß dem in Beispiel 25, Stufe B, beschriebenen Verfahren mit ungefähr einem Äquivalent 5-Dimethylaminomethyl-2-furanmethanol in. konzen- , trierter ChI orv/asserstoff säure behandelt wird, erhält man die Ti te!verbindung,. die mit dem Produkt des Beispiels 18 i d e ή t i s c h i s t.

B e i s ρ i e T 19

3-[2-/(5-Dimethyl aminomethyl -2-f uryl )methyl thi o7äthy.l amin?l_i 4-dimethyl amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Zu einer gekühlten (6°) teil weisen Suspension von 3,4-Dimethox} 1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid (2,08 g, 11,7 mMol) in 200 ml Methc nol wurde während einer Zeit von 45 Minuten eine Lösung von 2-/(5-Di methylaminomethyl-2-furyl)methylthio7äthylam in (2,5 g , 11,7 fflMol ) in 50 ml Methanol tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde wasserfreies Dimethylamin 10 Minuten lang in die Lösung eingeleitet, während die Temperatur bei 6° gehalten wurde. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtempere tür wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 200 g SiIika gegeben und mit Methy-1 enchlonid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand wurde wiederum auf 75 g Aluminiumoxid mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines

M/21 207

Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Frak- \ tionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, was die Ti te!verbindung ergab, Schmp. 139 bis 142°.

Analyse für ^cιg^H24^N5°3^S2^:

C H

ber.: 44,90 6,46 gef.: · 44,77 6,25 (korrigiert für 0,51 % H

18,70 18,89

17,12 17,42

B e i s ρ i e 1

20

3jt2-/(2-Guanidinothia2o1 -4-yl )methy 1 thi ojä thy I amino] -4- ! Methyl amino-1,2,5-thiadiazol-i, 1-dioxid ^:

Eine Lösung von 2-/f(2-Guanidinothiazol -4-yl )methyl thio7'äthyl- \ amin (aus dem Dihydrochlorid, 4,27 g, 14,0 mMol ) in 30 ml j Methanol wurde zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Di- j methoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,50 g, 14,0 mMol) in j 250 ml Methanol bei 10° gegeben. Nach 1.5 Minuten bei 10° wurde die Lösung in einem Kühl bad auf 1° gekühlt und wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der

Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeignete Fraktion enthielt 4,53 g Produkt und wurde auf 80 g Aluminiumoxid gegeben und wiederum mit Kthylacetat-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was einen Schaum ergab, der aus Methanol kristallisierte und 2,38 g der Titelverbindung ergab, Schmp. 196 bis 198° (Zers.).

M/21 207 - 73 -

Analyse für

C H NS

ber.: 31,90 4,28 29,77 25,55

gef.: 31,85 4,24 29,79 25,45

B e is ρ i e T 21

3-C2-/(2-Guäriidinothiazo1 -4-yi )methylthio7äthyl amino]-4-(2-propinyi)amino-1 ,2 , 5-thiädiazol-1,1-dioxid

Eine Losung von 2-/"(2-Guani dinothiazol -4-yl )methyl th i oj'äthy) amin (aus dem Dihydrochlorid, 3,42 g, 11,2 mMo"l) iP 25 ml Methanol wurde zu einer gut gerührten, kalten (8°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g_s\<1,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15 Minuten bei % bis 10° wurde die Lösung in einem Eisbad auf 1° gekühlt und eine. Lösung von 6,0 ml 2-Propinylamin in 15 ml Methanol hi.nzul^e~ fügt. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren 15 Minuten 1Y^!9 fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierung gradienten chromatographiert. Zwei der Fraktionen ergaben ein kristallines Produkt aus Methanol (1,74 g). Das Produkte wurde in heißem Methanol gelöst, durch Celite filtriert, gekühlt und filtriert, was die Titel verbindung ergab, Schmp. 176 bis 178°.

Ana	1	yse	für (	** 1 01 £ ö '	2^S3^:	H	27	N	24	S
				C		,03	28	,98	24	,02
		ber.	:	35,99	4	,12		,41		_S28
		gef.	_:	35,82	4

M/21 207

Beispiel 22

3-£ 2- /"(2-Di me thy! ami nome thy 1 -4-thiazolyl ) methyl thio7äthyl -amino]-4-methyl amino-1 , 2, 5-thiadiazol-1 , 1-dioxid

A. N-Carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril

Zu einer Suspension von Methylaminoacetonitril-hydrochloric! (100 g, 0 s 94 Mol) in 1 Liter Methylenchlorid (in einem Eiswasserbad gekühlt) wurde Triäthyl amin (260 ml,. 1,88 Mol) und eine Lösung von Phenyl chiorformat(155,0 g, 0,99 Mol) in 500 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden am Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem Druck eingeengt, was einen Semi-Feststoff ergab, der in 1 Liter Diäthy lather verteilt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückgebliebene öl wurde im Vakuum destilliert, was die Titel verbindung (123 g) ergab, Siedepunkt 111 bis 113°/0,33 mbar (0,25 mm Hg). Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen cT: 7,23 (m, 5H); 4,30 (s, 2H); 3,13 (s, 3H).

B . (N - C a r b ο ρ h e η ο χ y - N - m e t h y 1 a m i η ö) t h i 0 ä c e t ä m i d

Eine Lösung von N-Carbophenoxy-N-methyl aminoaceton i tr i 1 ,: (131,0 g, 0_s69 Mol )'/hergestel 1 t-in Stufe A7-und Thioacetamid (57,1 g, 0,71 Mol) in 917 ml trockenem DMF wurde mit HCl-Gas behandelt,bis eine exotherme Reaktion eintrat. Dann wurde auf einem Dampfbad 20 Minuten erhitzt. Die Reaktions- j mischung wurde zur Entfernung eines Teils des Lösungsmittels teilweise unter vermindertem Druck eingeengt, dann mit gesättigter wäßriger NaHC(K basisch gemacht und zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert und die vereinigte Ätherphase wurde mit Wasser, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und ge-

M/21 207

trocknet. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein ül, das mit Methylcyclohexan verrieben wurde, so daß ein Produkt in Form eines Feststoffes erhalten wurde. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmp. 101 bis 103⁰C.

Analyse für CjQH₁₂N₂O₂S:

.ber.i gef.:

53,55 53,65

5,40 5,51

12,49 12,69

14,30 14,4.1

C. 4-Chlortnethyl-2- (N-carböρKenοXy-N-methy!amino)me thiazol

Zu einer gekühlten Lösung von (N-Carbophenoxy-N-methy"!« amino)thioacetamid (1,0 g, 4,46 mMol) und trockenem din (0·,36 ml, 4,46 mMol) in 6 ml absolutem Äthanol wurdeeine-Lösung-von 1 ,3-Dichlorpropanon--(0i57- g ,· 4 ,49 mMol) in 3 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückgebliebene Ul zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinigte Ätherphase mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Abdampfen ergab 1,02 g der Titel verbindung in Form eines viskosen üls. DC /Silika/ CH₂Cl₂=CH₃CN (85:15)7 gab R_f = 0,82. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen : 7,16 (m, 6H); 4,77 (breites s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (breites s, 3H). . .

Μ/2.1 207 _ ₇₆ .

D. 2-i/"2-(N-Carbophenoxy-N-me thy 1am i no) me thy T ~4-thiazo1y17-roethyl th.io];äthyl amin

! Zu einer Lösung von Natriummethoxid (26,1 g, 0,48 Mol) in j 290 ml a.bsolutem Äthanol wurde bei 0° und unter Stickstoff- ! atmosphäre Cysteamin-hydrochlorid (27,6 g, 0,24 Mol) und ! zusätzlich 218 ml absoluter Äthanol gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0° wurde eine Lösung von 4-Chlormethyl-2-(N- \ carbophenoxy-N-methylamino)methylthiazol (72,5 g_s 0,24 Mol) _: in 218 ml absolutem Äthanol während einer Zeit von 15 Minuj ten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden j bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und unter verminder- ; tem Druck eingeengt, was ein öliges Produkt ergab, das zwi- : sehen MethylenchTorid und Wasser verteilt wurde. Die wäßrige! Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Wasser gewaschen , getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein Produkt in Form eines Öls (68,5 g) ergab. Dies wurde mit Fumarsäure (23,6 g) in n-Propanol behandelt, was das Salz ergab (47,0 g). Umkristal1 isation aus absolutem Äthanol ergab die Titelverbindung als Salz der Fumarsäure, Schmp. 145 bis 146°.

Analyse für

C H N S

ber.: 50,31 5,11 9,27 14,14

gef.: 50,02 5,16 9,47 14,22

M/21 207

E. 2- [{ 2-Dimethyl aminomethy1-4-thiazolyl )me thy!thio7äthylamin '

Zu einer Lösung von 2-[/2-(N-Carbophenoxy-N-methylamino)- ^: ! methyl-4-thiazolyl7methylthio]äthylamin (0,50 g, 1,48.mMol).· /hergestellt in Stufe D7 in 10 ml trockenem Tetrahydro- ^j furan wurde unter Stickstoffatmosphäre Lithiumaluminium- ' ; hydrid (0,17 g, 4,48 mMol) gegeben und die Mischung 0,5 j Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurden weitere 10 ml ^! ''

Tetrahydrofuran hinzugegeben und das Heizen 3 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,17 ml H₂O, · 0,17 ml 15 %-iger wäßriger NaOH und 0,51 ml H₂O behandelt, durch Celite filtriert und getrocknet. Das Filtrat wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein ül ergab, das in absolutem Äthanol gelöst, m'it Diäthyläther verdünnt und mit trockener HCl angesäuert wurde. Das hygroskopische Hydrochloridsalζ der Ti te!verbindung wurde abgetrennt und zwischen wäßriger 2,5N NaOH und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, was die freie Base der Titel verbindung als ein ül ergab (0,22 g, 0,95 mMol), das mit wasserfreier Oxalsäure (0,24 g, 1,90 mMol) in 30 ml heißem Acetonitril vereinigt wurde. Das Einengen der Mischung geschah aus heisseni absoluten Äthanol ,was die Titelverbindung als bis-Oxalat ergab, Schmp. 168-171°.

Analyse für C₉H₁₇N₃O₄S₂^C₂H₂O₄:

. . C HN. S

ber.: 37,95 5,15 ' 10,21 15,59 %

ge'f.: 37,95 5,04 9,81 15,27 %

M/21 207 - 78 -

F. 3-[,2-/(2-Dimethylaminomethyl -4-thiazolyl )methyl thio7äthy1 - ' am i η oj-4'-methylamine»-1,2,5-thiadiazo1-1,1-clioxid

Zu einer gekühlten (6°) Suspension von 3»4-Dimethoxy-i ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,74 g, 4,17 mMol) in 80 ml Methanol wurde Währendeiner Zeit von 45 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-/(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthioiäthylamin (0,96 g, 4,17 mMol) /hergestellt in Stufe E/ , hinzugefügt, was 3-[2-/(Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)- · methyl thio7ä thy la min oj-4-methoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1- \ dioxid, R_f. = 0,64 /Si 1 ika/CH₂Cl _? 1CH₃OH (9:1)7 ergab. Die j Temperatur wurde bei 6° gehalten und'wasserfreies Methyl- '

i amin 8 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktions- _;

mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der

Rückstand auf 80 g Silikagel gegeben und mit Methylenchl0- i

rid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten j chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt

und der Rückstand wiederum auf 25 g Aluminiumoxid mit [

Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungs- i

gradienten chromatographiert, so daß 0,52 g Produkt erhal- !

ten wurden. Umkristall isation aus Isopropylalkohol/Äther \

ergab die Titelverbindung , Schmp. 144 bis 148° · (Schaumbi1 - j

dung). I

Analyse für C,2^?0^6°2^3^:

	38	C	5	H	22	N	25	S
ber. :.	37	,28	5	,35	22	,32	25	,55
gef. :	,89	,43	,19	,40

^H/21207 -79- 223 72.

B e i s ρ i e 1 23

3-f2-/(2-Di me thylaminomethy! -4-thiazolyT)methyl thio7äthyl -amino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazo!-1-oxid

A. N - Ca rbä thoxy-N-me thy1 am i noäce ton i tr i T

Triäthylamin (5,2 ml, 37,6 mMol) wurde zu einer Suspension von Methylaminoacetonitril -hydrochlorid (2,0 g, 18,8 mMol) in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von Äthyl-' chlorformat (2,14 g, 19,8 mMol) in 10· ml Methylenchlorid wurde während einer Zeit von 0,5 Stunden hinzugefügt. Dann wurde die Mischung 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde'unter vermindertem Druck eingeengt, was einen semi-festen Rückstand ergab, der mit Diäthyläther verrieben und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem-Druck eingeengt und es wurden 2,2 g der Titelverbindung als ein öl, Siedepunkt 96 bis 98^e/6,9 mbar (5,2 mm Kg) erhalten.

B . (N-Carbäthoxy -N -me thy 1 amino) th τ öa ce ta m i d

Eine Lösung von N-Carbäthoxy-N-methylaminoacetonitril (9,8 g, 6,9 mMol) /hergestellt in Stufe Ä7 und Thioacetamid (10,35 g_t 13,8 mMol) in 175 ml trockenem DMF wurden mit Chlorwasser-. stoffgas behandelt, bis eine heftige exotherme Reaktion eintrat. Dann wurde auf einem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NaHC0₃-Lösung basisch gemacht., mit Äther extrahiert, mit' Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ätherphase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab einen festen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter !. vermindertem Druck eingeengt, so daß 2,5 g Produkt erhalten

M/21 207 „ _8O'_ 223 72

wurden. Umkristall isation aus Äthyl acetat-Hexan ergab die Titel Verbindung, Schmp. 91 bis 93°.

Analyse für C-H^₂N₂O₂S:

C HN S

ber.: 40,89 6,87 15,96 18,92 %

gef.: 40,73 6,85 16,13 18,86 %

C. 2-(N^Carb'ä'thoxy-N-methylamino)methyl-4-carba'thoxythiazol

•Zu einer Lösung von (N-Carbäthoxy-N-methylamino)thioacetamid (30,7 g, 0,17 Μοί) /hergestellt in Stufe BJ in 180 ml absolutem Äthanol wurde zu einer Lösung von Äthylbrompyruvat (25,0 ml, 0,20 Mol) in 130 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden am Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein öl erhalten, das auf Silikagel gegeben wurde und mit Diäthylather als Eluierungssolvens chromatographiert wurde. Die geeigneten Fraktionen ergaben die Titel verbindung als ein ül. DC /SiI ika/CH₂Cl ₂: CH₃CN (85:15)7 ergab einen R_f = 0,50. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in d_g Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonant zen δ : 8,49 (s, IH); 4,79 (s, 2H); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1 ,30 Cq, 6H).

D. 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol

I Zu einer gekühl ten Suspension von Ltthiumal uminiumhydri d (8,4 g ,'

0,22 Mol) .in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine |

Lösung von 2-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)methy!-4-carbäth- · oxythiazol (2O₅O g, 0_$07 Mol) /hergestellt in Stufe C7 in \

M/21 207 ' 22J

160 ml trockenem Tetrahydrofuran während einer Zeit von 1 Stunde gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt und mit Na₂SO₄ und 40 %-igem · wäßrigem Kaliumhydroxid zersetzt. Die Mischung wurde filtriert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 4,2 g der Titelverbindung als'ein Öl erhalten. DC (Aluminiumoxid/CHgCN) ergab R_f =0,45. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen J": 7-, 17 (s, 1H); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H).

E. 2-/(2-Dimethylaminomethyl -4-thiazolyT)methylthio/äthylamin

Wenn 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol /hergestellt in Stufe D7 mit Thionylchlorid umgesetzt werden und das erhaltene' 2-Dimethylaminomethyl-4-chlormethyl th'iazol mit einer äquimolaren Menge Cysteamin-hydrochlorid und zwei Äquivalenten der Base gemäß dem allgemeinen Verfahren i des Beispiels 33, Stufe D, umgesetzt wird, erhält man die Titel verbindung.

^F· 3-[2-jT( 2-Dimethy1 ami ηomethyT-4-thiazolyl)methylthio7äthylamino]-4-methyl amino-1 ,2,5-th iädiazöl-1 -oxid

Wenn eine Methanol suspension von 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1-oxid /hergestellt in Beispiel 4, Stufe A7 mit einer äquimolaren Menge Z-/(2-Dimethy,l aminomethyl -4-thiazolyl )-. . methylthio7äthylamin /hergestellt in Beispiel 33, Stufe E7 umgesetzt wird und das erhaltene 3-£2-/(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methyl thio7äthylamino]-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid mit Methylamin umgesetzt wird, erhält man die Titelverbindung.

M/21 207

Beispiel 24

3-Amino-4-£ 2-//(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio/äthyl -

amino]-1,2, 5-thiadiazol-1 ,1-dioxid

Eine Lösung von 2-/"(2-Guanidinothiazol -4-yl )methyl thi o7-

äthyla.min (2,75 g, 11,9 mMol ) /erhalten durch Neutralisation von 2-/(2-6uanidinothiazol-4-yl)methylthio7äthylamin-dihydrochlorid (4,0 g, 13,0 mMol) mit 2,5N wäßrigem Natriumhydroxid '·' und Extraktion mit Äthylacetat7 in 30 ml Methanol wurde wa'h- ; rend einer Zeit von 1 Stunde zu einer gut angerührten, kai ten (0°) j

Suspension vonS^-Dimethoxy-I^.S-thiadiazol-iji-dioxid (2,12 g, 11,9 mMol) in 220 ml Methanol gegeben. Die Temperatur , wird bei 0° gehalten und wasserfreies Ammoniak 6 Minuten in die Lösung geleitet und das Rühren 0,5 Stunden bei- Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 120 g'Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-MethanoT bei Anwendung eines Eluierungs-

grädienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden

vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird wiederum auf 40 g |

Silikagel mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines" j

Eluierungsgradienten .chromatographiert. Die geeigneten Frak- j

tionen werden vereinigt, im Vakuum konzentriert, filtriert \-

und im Hochvakuum getrocknet, so daß die Ti te!verbindung er- i

hai ten wurde, Schmp. 134 bis 149° (Schaumbildung). Das NMR- j

• Spektrum (100 MHz) in d_ß Dimethylsulf oxid/D^/DCl gab die j

folgenden Resonanzen S : 7,16 (s, 1H); 3,84 (s, 2H); 3,52 j

(t, 2H); 2,'75 (t, 2H) und zeigte die Gegenwart von ungefähr

1 ,2 Mol Methanol an. .· · j

Ana	1	yse	für (	^:9^H1	4^N8°2^S3	4	, C \j Π λ ν	27	N	23	S
					C	4	H	27	,95	24	,99
		ber	• * ·	30	,56	,72		,91		,71
		gef	• » ·	".30	,19	,32

(korrigiert- für 1,31 %

M/21 207

: Beispiel 25

3-[2-//(2-Guanidinothiazol-4-yl)methy1thio7äthylamino?-4-(2- ; hydroxyäthylamino)-1,2,5-thiadiazol-ί ,1-dioxid

Zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1 ,2,5- _; thiadiazol-1,1-dioxid (2,05 g, 11,5 mMol) in 200 ml trockenem Methanol wurde bei 3° und während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-/"(2-Guanidinothiazol -4-yl ) ! ' methylthio7äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,5 g, 11,5 mMol in 40 ml trockenem Methanol gegeben. Nach 15 Minuten bei 3° wurde eine Lösung von Äthanolamin (1,03 ml, 17,3 mMol) in 10 ml Methanol schnell tropfenweise hinzugegeben, wobei 15 Minuten gerührt wurde'. Die Reaktionsmi schung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab einen leicht brechende" Schaum., der aus Methanol kristallisierte. Zweimalige Umkristal !isation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. = lang same Verharzung beginnend bei 115°, Zersetzungsbeginn bei 175°.

; Analyse für C-JiH₁₈NgO₃S₃:

C H NS

' ber.: 32,50 4,46 27,57 23,66 %

gef.: 32,77 4,21 27,90 24,39 %

(korrigiert für 3,85 % H₉O)

Beispiel 26

3-{2-/"(5-Dimethylaminomethyl -2-furyl ) me thy 1 thiojä thy I amino- -4-hydrazino-1,2,5-thiadiazol-i ,1-dioxid

Eine Lösung von 2->f( 5-Dimethyl aminomethyl -2-f uryl )methyl th io7-äthylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 30 ml trockenem Methanol wurde

M/21 207 - 84 -

während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten,- kalten (Eiswasserbad) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1₄2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 250 ml Methanol gegeben. Es wurde 15 Minuten bei 0° gerührt und eine Lösung von wasserfreiem Hydrazin (1,8 g, 56,13 mMol) in 30 ml trockenem Methanol auf einmal hinzugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der feste Rückstand wurde mit Chloroform behandelt und filtriert. Es wurden 3,28 g der Titelverbindung , Schmp. 170° (Zers.), e'rhalten.

Beispiel 27

3-Methyl ami ηο-4-[2-/X2-pyridyl)methylthio^äthyl amino]-1,2,5- : thiadiazol-1 ,1-dioxid

Eine Lösung von 2-/"(2-Pyridyl )methyl thio7äthyl amin (aus dem Dihydrobromid, 3,5 g, 10,6 mMol) /hergestel11 gemäß dem in der ; belgischen Patentschrift 779 775 beschriebenen Verfahren7 in ; 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit, von 30 Minu- ; ten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid in 200 ml trockenem | Methanol, die auf einem Eiswasserbad auf 0 bis 5° gekühlt worden war, gegeben. Die kalte Lösung wurde 15 Minuten gerührt \ und dann wasserfreies Methylamin 15 Minuten in die Lösung ein- ! geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Raumtempera tür gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rück- _: stand aus Methanol kristallisiert. Zweimalige Umkristall isation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 168.bis 171°.

Analyse für C₁ ^H^5N₅O₂^^{: ;}

C HN S !

ber.: 42,15 4,82 22,35 20 _S46 %

gef.: 4.2,07 " 4,75 22,28 2.0,73 %

M/21 207 - 85 -

Beispiel 28

3-{ 2-/"(4-Me thy 1-1 ,2 ,5-oxadiazol-3-yl )methyl thio7äthyI amino- -4-methyl ami η 0-1,2,5-thiadiazol-i ,1-dioxid

A. 3-Hydroxymethyl-4-methyl furazan

2u einer gerührten Lösung von 3-Methyl-4-furazancarbonsäure (27,0 g,0,21 Mol) in 180 ml Tetrahydrofuran, das in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine '1,02M-Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (825 ml, 0,84 Mol) gegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Mischung über Nacht, bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Stunden wurde 6N HCl tropfenweise hinzugefügt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß 21,0 g Produkt erhalten wurden. Vakuumdestillation ergab die Titel verbindung, Siedepunkt 99°/1 ,33 mbar (1 mm Hg).

B. 2-/"(4-Methyl -1 ,2 , 5-oxadiazol -3-yl )methyl thio7äthy! amin

Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-4-methylfurazan (2,49 g, 21,8 mMol ) /Tiergestellt in Stufe kj und 2-Aminoäthanthiolhydrochlorid (2,48 g, 21,8 mMol) in 60 ml 48 %-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wurde unter Rühren 23 Stunden am Rückfluß gekocht und dann 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an Bromwasserstoffsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Isopropyl-• alkohol gelöst, durch Celite filtriert und das Produkt wurde aus dem Filtrat kristallisiert. Umkristal1 isation aus Jsopropylalkohol ergab die Ti te!verbindung als Hydrobromidsalζ,

Schmp. 142 bis 14.3°.

^c· 3-[2-/(4-Me thy!-1 ,2 ,5-oxadiazol -3-yi )methylthio7äthylamino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazöl-i, 1-dioxid

Wenn eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy-i ,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid schrittweise mit einer ä'quimolaren Menge 2-/"(4-Methyl -1 ,2 ,5-oxadiazol -3-yl )methyl thiojäthyl amin /hergestellt in Stufe B7 und überschüssigem Methylamin gernäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 behandelt wird, erhält man die Titel verbindung.

Beispiel 29

3-{2-/(5-Methyl-1,2_>4-oxadiazo1-3-yl)methylthio7äthylamino?- 4-methy 1 amino-1 ,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid

A. 2-/(5-Methyl-1 , 2,4-oxadiazol-3-yl )methylthio7äthy 1amin

Cysteamin-hydrochlorid (3,03 g, 26,7 mMol) wurde während ; einer Zeit von 10 Minuten in mehreren Portionen zu einer gerührten Lösung, von Natriummethyl at (2,89 g, ,53,4 mMol) in 50 ml Methanol von 0° gegeben. Es wurde 70 Minuten bei 0° gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3-Chlormethyl-5-methyl-1 ,2,4-oxadiazol (3,54 g, 26,7 mMol) in 15 ml Methanol während einer Zeit von 15 Minuten tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionsmischimg wurde 16 Stunden bei Raum- ^; temperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert_s eingeengt und wiederum in Isopr-opyl al kohol gelöst» dann filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titelverbindung (5,64 g) als ein gelbes öl erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen cT: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, 4H); 2,63 (s, 3H),

²⁰⁷ - 87^:- 223 725

B. 3-?2-/"(5-Methy1-'r,2,4-oxadiazöT-3-y1 )methyl thioja thy! aroinof-4-methyl amino-1,2,5-th ι adiazo!-1 , 1-dioxid

Wenn eine methanolische Suspension von 3_S4-Dimethoxy-1 ,2,5 thiadiazol-1,1-dioxid schrittweise mit 2-/(5-Methy1- 1 ,2 ,4-oxadiazol-3-yl )methyl thio7äthyl amin /hergestellt in Stufe und Methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 behandelt wird, erhält man die Ti te!verbindung.

Beispiel 30

3-{2-/(2-Me.thyl -1 ,3 ,4-oxa diazo! -5-yl ) me thy 1 thi o7ä thy I amino- -4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-T,1-dioxid

A. 2~/(2rMethyl-1 ,3 ,4-oxadiazo! -5-yl )methyl thiojäthyl arnin

Cysteamin-hydrochl orid (1,13 g, 0,01 Mol) wurde unter Argon-Ätmosphäre zu einer gerührten Lösung von Natrium- ! methylat (1,08 g, 0,02 Mo!) in 20 ml Methanol mit 0° ge- j

geben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0° gerührt und die !

erhaltene Suspension wurde während einer Zeit von 25 Minu- ! ten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-5- ; chlormethyl-1,3,4-oxadiazol (1,32 g, 0,01 Mol) /hergestellt! gemäß dem in HeI. Chim. Acta, j55, 1979 (1972) beschriebenen Verfahren^ in 15 ml Methanol von 0° gegeben. Die Reaktions-i mischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis fast zur Trockene konzentriert, dann mit Methylenchlorid ' verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt;! Es wurde die Ti te!verbindung (1,92 g) als ein gelbes Ul : erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die ! folgenden Resonanzen cT: 3,87 "(s, 2H); 2,8 (m, 4H); 2,53 (s, 3H). . · !

^{H/21 207} . 88 -

B. 3-[2-/(2-MethyT-1,3,4-OXaCUaZoT-5-yl)methylthio7äthy1-amino- -4-methylamino-1,2,5-thiadiazoi-1 ,1-dioxid

' Wenn eine Suspension von 3,*4-Dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1 ,1 dioxid mit einer äquimolaren Menge 2-/"(2-Methyl -1 ,3,4-oxadiazol-5-yl )methyl th.iojäthylamin /hergestellt in Stufe K] und einem Überschuß .von Methylamin gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Verfahren behandelt wird,.erhält man die Titel verbindung.

Beispiel 31

3-(2-/"(5-Dimethylaminomethyl -2-thienyl )methyl thio/ä thy 1 amin ο j 4-methyl amino-1,2,5-thia diazo!-Ί , 1-dioxid j

Eine Lösung von 2-/"( 5-Dimethyl aminomethyl-2-thienyl )methyl - : thio7äthylamin (1,0 g, 4,34 mMol ) //hergestell t gemäß dem in \ der belgischen Patentschrift 867 105 beschriebenen Verfahren./ \ in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von ^!

35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Di- ! methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,77 g, 4,34 mMol) in i 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0 bisj 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe \ wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktions- ; mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der j Rückstand wurde auf 50 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromato- ; graphiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und i ergaben 1,0 g Produkt. Umkristal1isation aus Methanol ergab : die Titelverbindung; Schmp. 60,5 bis 66°. . j

M/21 207 - 89 r

Beispiel 32

3-{2-/(5-Dimethy1aminomethyl -2-furyi )methyl thio7'athylamino]-4-äthylamino-1,2,5-thiadiazol-i-oxid

Eine Lösung von 2-/"(5-Dimethylaminomethy1 -2-furyl )methyl thio7~ äthylamin (2,64 g, 12,3 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,0 g, 12,3 mMol) in 75 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 8° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurden 4,0 ml.Äthylamin hinzugefügt und die Mischung 1 Stun de bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 55 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit frischem Äther behandelt und ergab 1,5 g der Titelverbindung, Schmp. 68 bis 74°.

Analyse für ^ci4^H23^N5°2^S2^:

C H N S

ber.: 47,04 6,48 19,59 17,94 %

gef.: 46,54 6,33 19,37 17,96 %

(korrigiert für 1,24 % H₂O)

Beispiel 33 .

37(2-/"(5-Dimethyl aminomethyl -2-f uryl )methyl thiojäthyl amino] -4-propylamino-1,2,5-thiadiazo!-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-/"(5-Dimethyl aminomethyl-2-f uryl )methyl thioj-

M/21 207 _ ₉₀ _

äthylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dim'ethoxy-1 ,2 ,5-thiadiazol -1 ,1 dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurde 4,0 ml n-Propylamin auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wurde ^30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 55 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chrbmatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und der· Sirup mit Äther kristallisiert, sodaß 3,7 g der Titelverbindung, Schmp. 164 bis 166°, erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0_ä9 Mol Methanol, .

Analyse für C₁₅H₂₅N₅O₃S₂-O^CH₄O:

	45	C	6	H	1	6	N	1	5	S
ber. :	45	,86	6	,92	1	7	,82	1	5	,40
gef. :	,60	,93		,03		,47

B e i s ρ i e 1 34

3-Amino-4-[2-/'(5-dimethyl aminomethyl -2-f uryl )methyl thio^äthyl amino] -1 ,2 ,5-thiadiazol -1 -oxid

Eine Lösung von 2-/( 5-Dimethyl aminomethyl-2-furyl)methylthio7~ äthylamin (3,3 g, 15,4 mMol) in 25 inl Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,5 g, 15,4 mMol) in 75 ml Methanol ,.die in einem Eiswasserbad auf gekühlt worden war, gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde wasser-

M/21 207 _ ₉₁ -

freies Ammoniak 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter.vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradien ten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, und das Produkt wurde aus Acetonitril kristallisiert. Umkristal1 isation aus Isopropylalkohol ergab 2,59 g der Titel verbindung. Schmelzpunkt 139 bis 142°.

Analyse für C.2^g^C^⁵?'

	43	C	5	H	1	21	N	1	S
ber. :	43	,75	6	,8	5	21	,26	1	9,46
gef. :	,71	,0		,32	9,51

Beispiel 35

3-Amino-4-£2-/f(5-dimethylamiriömethy1 -2-f uryl )methyTthio7-äthy 1 amino]-1 ,2 ,5-thiadiazol-1,1-dloxid

Eine Lösung von 2-/(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthip7-äthylamin (2,5 g, 11,7 mMol ) in 50 ml trockenem Methanol wird während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1 dioxid (2,08 g, 11,8 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die auf einem Eiswasserb.ad auf 5° gekühlt worden war, gegeben. Nach 30 Minuten wurde wasserfreies Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 200" g Silikagel geben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Frak-

M/21 20 7

tiönen wurden vereinigt und eingeengt, so daß 3,6 g Produkt erhalten wurden. Umkristal1 isation aus Methanol-Äther ergab die Ti te!verbindung, Schmp. 156 bis 158°.

Analyse für ^c -j 2^H1 9^N5°3^S2 ^:

	4	C	5	H	20	N	18	S
ber.:	4	1,72	5	,54	20	,28	18	,56
gef.:	1,50	,52	,33	,74

B ei s ρ i el '36

3 -Am in ο - 4 - £ 2 - /"( 2 - g υ aη i d i η ο t h i a ζ ο 1 - 4 -y'T) nie t:hy T t h i o/ä t hy 1 a rn i η ο ] 1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 2-/(Guanidinothiazol-4-yl)methylthio^äthy 1 amin (aus dem Dihydrochlorid, 6,08 g, 20,0 mMol) in 50ml Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer kalten (5°), gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1-oxid (3,24 g, 20,0 mMol) in 150 ml Methanol gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei 5 bis 10° wurde wasserfreies Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und das Rühren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 65 g Silikagel gegeben und mit J Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines El.uierungsgradien-; ten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden ver- ι einigt und eingeengt, so daß 4,16 g Produkt aus Methanol er- · halten wurden. Umkristal1isation aus Methanol ergab die Titel- ' verbindung, Schmp. 167 bis 170° (Zers.). |

M/21 207

Analyse für C₉H₁₄NgOS₃:

C H

ber.: 31,20 4,07

gef.: 30,39 3,97

(korrigiert für 0,48 % H

Umkristal1 isation des Rohprodukts aus 95 #-igem Äthanol ergab die Ti te!verbindung als Monohydrat, Schmp. 136 bis 138° (Zers.

N	3 5	S
32,	25	27,76
32,	27,91

Analyse für

ber. : gef. :

29,66 29,92

• H 4,42 4,42

30,75 30,84

26,39 26,58

Eine Probe dieses Produktes in Form ihrer freien Base wurde in 95 % Äthanol suspendiert, mit einem Äquivalent wäßriger 6,0N Chlorwasserstoffsäure behandelt und filtriert. Es wurde das Hydrochloridsalz, Schmp. 200 bis 201⁰C (Zers.), erhalten

Analyse für C₉H₁₅ClNgOS₃:

C H

ber.: 28,23 3,95

gef.: 28,26 3,83 29,41 9,53 % (korrigiert- für 1,02 % H₂O)

	N	Cl
29	,26	9,26
29	,41	9,53

M/21 207 _ 94 - 823 7

B e i s ρ i e 1 ' 37

3-Benzy1amino-4-[2-/"(5-dimethyiaminomethy1 2-f uryi)methyl thio7-a'thyl aminoj -1 ,2 ,5-thiadiazo! -1 , 1 -dioxid

Eine Lösung von 2-/'(5-Dimethyl aminomethyl -2-f uryl )methyl thio/-äthylamin (2,4 g, 11,2 mMol).in' 30 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid | (2,0 g, 11₄2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die in einem ! Eiswasserbad auf 1 bis 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach ·

15 Minuten be^i 1 bis 3° wurde Benzylamin (1,8 g, 1,83 ml, : 16,8 mMol) hinzugefügt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck e ingeengt und der Rückstand wurde auf 50 g Sili'kaf gel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 4,1 g Produkt. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol und dann Methanol ergab die Titel verbindung, Schmp. 152° (Zers.). Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d_ß Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1,0 Mol Methanol.

Analyse für C₁₉H₂₅N₅O₃S₂-CH₄O:

	51	C	6	H	14	N
ber.:	51	,37	6	,25	14	,98
gef. :	,51	,05	,78

M/21 207 · . ₉₅ . 223 725

Beispiel 38

3-[2-/*(3-{ Dimethyl ami η ome thy If phenyl ) me thy! thiojäthylaminol -4-methyl amino-1 ,2 ,5-thiadiazöi-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-/(3-iDimethy'laminomethyl] phenyl )methyl thio/ äthylamin (2,51 g, 11,2 mMol) /hergestellt gemäß dem in der belgischen Patentschrift 867 106 beschriebenen Verfahren/ in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minu ten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Di methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0· g, 11,2 mMol) in 200 rnl trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 2 bis 5° wur de wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatu: gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Drcuck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 2,96 g ProduVt. Umkr istal.l i satioi aus Acetonitril und dann aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 152 bis 158°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0_s6 Mol Methanol .

Analyse für C₁₅H₂₃N₅O₂S₂-O₉O CH₄O:

C HN S

ber.: 48,20 6,59 . 18,02 16,49 %

gef.: 47,99 6,78 17,81 16,09 %

M/21 207 - 96 - 22

B e i s pi el 39 ;

3-Amino-4-[2-/'(3-{dimethylaminomethylj phenyl ) me thy! th iojäthyl - aminoj -1 ,2,5-thiadiazol-i-oxid

Eine Lösung von 2-/(3-{Dimethyl aminomethyl] phenyl )methyl thio7-a'thylamin (2,77 g, 12,3 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1 ,2 ,5-thiadiazol-1-oxid I (2,0 g ,· 12,3 mMol) in 100 ml trockenem Methanol, die in einem ' Eiswasserbad auf 5° gekühlt worden war, gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die L.ösung .1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf 5° gekühlt. Dann wurde 8 Minuten wasserfreies Ammoniak in die Lösung eingeleitet. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem ; Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 55 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,0 g Produkt aus Aceto- i nitril. Umkristal1 isation aus Aceton ergab die Titelverbin- :

dung, Schmp. 122 bis 125°. . ι

Analyse für C₁₄H₂₁N₅OS₂: j

C H N S j

ber.: 49,53 6,23 20,63 18,89 % \

gef.: 49,18 " 6,08 20,93 19,25 % j

M/21 207 - 97 -

Beispiel 40 !

3-£2-/"( 5-Dimethyl aminomethyl -2-thienyl)methylthio7a'thylainino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 2-/"( 5-Di'methyl aminomethyl -2-thienyl )methyl thic_7 äthylamin (1,5 g, 6,5 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3 ,4-Dimethoxy-i ,2 , 5-thiadiazol-1-oxid (1,06 g, \ 6,5 mMol) in 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasser-¹ bad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei j 3° wurde wasserfreies Methylamin 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann'unter vermindertem Druck eingeengt und der Rück- ^: stand wurde auf 75 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril- ^; Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromate- · graphiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und er- ^; .gaben ein kristallines Produkt aus Acetonitril. Umkristalli- \ sation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmp. 98,5 j bis 102°. ι

Ana	1	yse	für (	^:13^H	21^N5^Oi	>3^:	5	H	1	9	N	26	S
					C		5	,89	1	9	,48	26	,76
		ber.	•	43	,42		,58			,71		,79
		gef.	•	43	,70

Η/21 20 7 . . 2

-•98 -

Beispiel 41

3-Ami η 0-4-[4-(5-di methyl aminomethyl ^-2-f uryl )butyl amino] -1 ,2,5-thiadiazol-1, 1 - d ΐ ό χ i d

Eine Lösung von 4-(5-Dimethyl aminomethyl-2-furyl )butyl amin (1,61 g, 8,2 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten. Suspension von 3,4-Dimethoxy~1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid (1,46 g, 8,2 mMol) i-n 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0 bis 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben 1,68 g Produkt. Kristallisation aus Acetonitril ergab die Titel verbindung, Schmp. 154'bis 156° (Zers.). '

Analyse für C₁₃Hp₁NpO₃S:

C H N S

ber.: 47,69 6,47 21,39 9,80 %

gef. : 47,73 6,28 21,43 9,84 %

M/21 20 7

Beispiel 42

3-Amino-4-C2-/~(2-dimethylaminoroethyl -4-thiazolyl )methyl thioj- · äthylaminoj-1^ 2 ,5-thiadiazoi-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-/"(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl )methylthio7äthylamin (0,9 g, 3,89 niMol) in 20 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2₅5-thiadiazol-1,1-dioxid -(0,69 g, 3,89 mMol ) in 70 ml Methanol , die auf 8° gekühlt worden war, gegeben. Dann wurde wasserfreies Ammoniak 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und oer Rückstand wurde auf 150 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eiuierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben 0-,66 g Produkt. Der Schaum wurde in 2-Propanol gelöst und bis zur.Trockne eingeengt, so daß die Ti te!verbindung, Schmp. 60 bis 65°, erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,15 Mol 2-Propanol .

Analyse für C₁i^Hi8^N6^S3°2'°'^15C3^H8^0:

C H

ber.: 37,02 5,21 gef.: 36,75 5,13 (korrigiert für 2,79 % H₂O)

	N	25	S
22	.62	25	.89
21	.75	,03

M/21 207

: - 100 -

ffeispiel 43

3-{2-[ (2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthioJ-äthylamino3-4-methylamino-1,2, 5~thiadiazol-1,1-dioxid -

(A) iithyl-2-giianidino-5-thiazolcar"boxylat-hydrochlorid

Eine lösung von Amidinothioharnstoff (117 g» 0,99 Mol) und Äthylchlor-cx-formylacetat (150 g, 1,0 Mol) in 3,5 Liter absolutem Äthanol wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden ge- ' rührt und dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Zu diesem Zeitpunkt wurde zusätzliches Äthylchlor-a-formylacetat (20,0 g, 0,13 Mol) hinzugefügt und 1 Stunde später wurden weitere 20,0 g A'thylchlor-a-formylacetat hinzugefügt. Nachdem noch 2 Stunden am Rückfluß gekocht worden war, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 1,5 Liter Aceton verrieben und filtriert, so daß 103 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 204-206°. -

Analyse für CyH₁

C H N Cl S

ber.: 33*53 4,43 22,35 14,14 12,79

gef.: 33,38 4,40 22,f4 13,97 12,92

2-Guanidino°-5-hydroxymethylthiazol

Xthyl-2-guanidino-5-thiazolcarboxylat-hydrochlorid (1,0 g, 3,99 mMol) [hergestellt in Stufe A-J wurden zu einer gekühlten (Eiswasserbad) Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,46 g, 12,1 .mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt, mit"0,46 ml H_£0, 0,46 ml 15$iger UaOH und 1,38 ml H_?0 zersetzt und filtriert..Das Piltrat wurde getrocknet und unter

M/21 207 223 725

vermindertem Druck eingeengt, so daß 0,61 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 168-170°.

Analyse für C₅HgN₄OS: . .

	34	C	4	H	32	N	S
ber.:	34	,87	4	,68	32	,54	18,62
gef.:	,55	,52	,63	18,54

(C) 2-[-(2-Güanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-äthylamin

Cyßteamin-hydrοChlorid (10,6 g, 9,3 mMol) und 2-Guanidino-5-hydroxymethylthiazol (16,0 g, -9,3 mMol) [hergestellt in Stufe Bj wurden in 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit 40$iger wäßriger NaOH basisch gemacht (pH 11) und filtriert. Es wurden 15 g Produkt erhalten. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 150-153°.

Analyse für C₇H^N₁-Sp:

ber.: gef.:

(D) 3-{2-[C2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-äthylamino} 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthioJ-äthylamin (2,0 g, 8,64 mMol) [hergestellt in Stufe CJ in 60 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer"gutgerührten Suspension von 3,4-Diraethoxy-1,2,5-thiadiazoi-1,1-dioxid (1,54 g> 8,64 mMol) in 160 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 8° gekühlt

	C	5,	H	N	27	27	S
36	,34	5,	66	30,	40	27	,72
36	,29	70	30,		,64

M/21 207 223

worden war, gegeben. Die Temperatur wurde bei 8° gehalten und wasserfreies Methylamin wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet. Eb wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 175 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,3 g Produkt. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 225-226° (Zersetzung).

Analyse für ^c-|o^Hi6^N8°2^S3^:

	31	C	4	H	29	N	25	S
ber.:	32	,90	4	,28	29	,76	25	,55
gef.:	,07	,14	,91	,60

Beispiel 44

3~Amino~4-{2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)-methylthioj-äthylamino}-1,2, 5"thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthioJ-äthylamino (3,0 g, 13,0 mMol) [hergestellt in Beispiel 43, Stufe CJ in 70 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gutgerührten Lösung von , 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,1 g, 13,0 mMol) in 200 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden, v/ar, gegeben, und wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet. Es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 225 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,6 g der Titelverbindung,

M/21 207

725

Schmelzpunkt 85-132°. Das NMR-Spe¹ Dimethylsulfoxid zeigte die Geger Acetonitril.

Analyse für C₉H₁₄N₈OS₅-O^C₂H₅N:

ber.:

gef. (korr. für 1,84 $> H₂O):

MHz) in d₆-igefähr 0,3 Mol

C	32	N	S	71
32,24	32	,41	26,	62
32,63	»55	26,

B e i s ρ i

3-Cyclopropylamino-4-"f 2-[ (5-dime·· methylthio]-äthylamino}-1,2, 5-th.

Das allgemeine Verfahren des Bei.. mit der Ausnahme, daß das dort ve. durch eine äquimolare Menge Cycle und daß das Produkt aus Methanol . Umkristallisation aus IsopropylaJ Titelverbindung, Schmelzpunkt 19-NMR-Spektrum (100 MHz) in d^-DiEc Gegenwart von ungefähr 1,0 Mol Ic.

Analyse für C₁₅H₂₅N₅O₅S₂^C₅HgO:

ber.: gef.: hyl-2-furyl)- -dioxid

de wiederholt» Propinylamin ersetzt wurde ert wurde. 3»5 g der etzung). Das d zeigte die hol.

,01 »95

N-

15,72 14,87

M/21 207

Beispiel 46

3-Cyclopropylmethylamino-4-{2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio J-äthylamino'i-i ,2, 5~thiadiazol-1,1-dioxid

Bas allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinyla.min durch eine äquimolare Menge Cyclopropylmethylamin ersetzt wurde und daß das Produkt aus Methanol kristallisiert wurde, Umkristallisation aus Methanol ergab 1,6 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 86-89° (Zersetzung). Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxid zeigt die Gegenwart von ungefähr 1,25 Mol Methanol.

Analyse

für C

ΐ6^Η2ί

?^Ν5

°3^Si

,25

CH₄O:

C

6

H

1

N

93

f13

6

,88

1

5,

77

ber.:

47

,40

,49

5,

gef.

(korr.

für

O,

68 ?

₂ο)

: 47

5*1

S H

Beispiel 47

3-i2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioj-äthylamino}· 4_-morpholino-1,2, 5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 19 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch eine äquimolare Menge Morpholin ersetzt wurde. Nach Säulenchromatographie wurde das Produkt aus Isopropylalkohol kristallisiert. Die Mischung wurde mit Skellysolve B verdünnt und gefiltert, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 122-127°.

Analyse für C₁₆Hp₅NpO₄S₂:

	• C	(korr.	für	0	,61 5	0):	46	C	6,	H	N
ber.						45	,24 ·	6,	06	16,86
gef.					,82	06	16,62
	i H₀

M/21 207

Beispiel 48

3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioj-äthylaminoj-4-(2-methoxyäthylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge 2-Methoxyäthylamin ersetzt wurde. Nach Säulenchromatographie wurde der Rückstand mit Isopropylalkohol behandelt, fast bis zur Trockene eingeengt und gekühlt, so daß 3,79 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 56-58°. Das NME-Spektrum (100 MHz) in d,--Dime thylsulf oxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,6 Mol Isopropylalkohol.

Analyse für C₁₅H₂₅N₅O₄S₂^OjO C₅H₈O:

ber.:

gef. (korr. für 0,74 $ H₂O):

Beispiel 49

3-£2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]~äthylamino}· 4-pyrrolidino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 19 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch eine äquimolare Menge Pyrrolidin ersetzt wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Isopropylalkohol behandelt und gefiltert, so daß 3,9 g der Titelverbindung erhalten wurden, Schmelzpunkt 151-152°.

Analyse für C₁₆Hp₅N₅O₅S₂:

	C	6	H	1	5	N
45	,90	6	,83	1	5	,93
45	,50	,72		,63

	48	C	6	H	N	53
ber«:	. 48	,09	6	,31	17,	71
gef.:	,00	,10	17,

M/21 207

- "106 -

Beispiel 5£

3-f2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioj-äthylamino}-^-piperidino-1,2,5-thiadiazol-1, 1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 19 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch eine äquimolare Menge Piperidin ersetzt wurde. Chromatographie ergab 3,8 g Produkt. Umkristallisation aus heißem wäßrigem Äthanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt \ 106-108°.

Analyse für C₁₈H₂₇N₅O₃S₂:

C H N

ber.	j	(korr.	für	0,2	$> H₂O):	49,	37	6,	58	16,	94
gef.				49,	17	6,	52	17,	14

Beispiel 51

3-Butylamino-4-{2~[(5dimethylaminomethyl-2-furyl)-meth-ylthioj-äthylamino3-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge Butylamin ersetzt wurde. Das Rohprodukt wurde dreimal chromatographiert und 3,5 Stunden im Hochvakuum unter Heizen getrocknet, so daß 1,81 g iDitelverbindung erhalten wurde, die einen gummiartigen Schaum bildete.

Analyse für C^gH₂₇Nj-O₃S₂:

	-	•	(korr.	für	1	,34 J	47	C	6	H	17	N
ber.					47	»86	6	,78	17	,44
• gef.					,60	,81	,81
i H₂O):

M/21 207

Beispiel 52

3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioJ-äthylamino}-4-[(2-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie wurden vereinigt und ergaben 3,9 g Produkt. Zwei Umkristallisationen aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 43-45°. Eine Probe wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und der Peststoff wurde im Vakuum bei 60° 6 Stunden erhitzt, um eine Schmelze zu ergeben« Die' Schmelze wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst, durch filtration bei Raumtemperatur abgetrennt und im Hochvakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 45-47°. Das NMR-Spektrum .(100 Ifflz) in dg-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1,25 Mol Isopropylalkohol.

Analyse für ^C ₁8^H24^N6°3^S2*¹ '*

ber.:

gef. (korr. für 0,58 jS H₂O):

Beispiel 53

3-f2-[(5-Dimethylaminometljyi-2-furyl)-methylthioj-äthylamino}~4-hydroxylamino-1,2,5-th'iadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge Hydroxylamin ersetzt wurde. Die rohe Reaktionsmischung, wobei das Produkt als ein öl

C	₅H₈0:	51	C	6	H	1	6	N_-
		51	,05	6	,70	1	6	,42
			,08		,32			,03
• •

M/21 207 ^ _

ausgefallen war, wurde so lange am Rückfluß gekocht» bis das gesamte Produkt kristallisierte. Dann wurde filtriert und getrocknet und es wurden 2,59 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 203-205°» erhalten.

Analyse für C₁₂H₁₉N₅O₄S₂:"

CHNS

ber.: 39,87 5.30 19»38 17,74

gef. (korr. für 1,18^H₂O): 39,53 5,04 19,61 17,62

Beispiel 54 '

3-{ 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthioJ-äthyiamino}-4-dodecylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)~meth.ylthioj-äthylamino (2,41 g» 11,2 mMol) in 25 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gutgerührten, kalten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 2 bis 5° wurde eine Lösung von Dodecylamin (4,15 g» 22,4 mMol) in 25 ml Methanol auf einmal zugegeben. Es wurden weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und unter vermindertem Druck · eingeengt. Der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde wiederum auf 60 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen von der zweiten Chromatographie wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und das kristallisierte Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 2,13 g der

M/21 207 225 10

Titelverbindung, Schmelzpunkt 136-139°, erhalten. Analyse für C₂₄H₄₅N₅O₃S₂:

	55,	C	8,	H	13	N	S	,43
ber.:	. 56,	89'	8,	79	13	,58	12	,61
gef..:	16	57	,38	12

Beispiel 55

3-{2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio J-äthylamino3-4-methoxyamino-1,2, 5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt $ mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge Methoxyamin ersetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich ein kristallines .Prezipitat bildete. Die Lösung wurde gekühlt und filtriert, und der abgetrennte Peststoff wurde getrocknet. Es wurden 3,8 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 224-226° (Zersetzung), erhalten.

Analyse für

	C	5	H	18	N	1	S	08
41	,59'	5	,64	18	,65	1	7,	16
41	,25	,54	,50	7,

ber, gef,

Beispiel 56

3-{ 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl )-methylthio J-äthylamino}-4-propylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge Propylamin ersetzt wurde. Chroma-to-

M/21 207 · 29%

	C	6	H	17	N	S	84
44	,64	6	,24	17	,55	25,	87
44	,66	,02	,88	25,

graphie ergab 5,5 g eines kristallinen Produkts. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 194-196° (Zersetzung).

Analyse für C^H₂^Nc⁰^.,:

ber.: gef.:

Beispiel 57

5-Amino-4-f2-[(5-dimethylaminomethyl-2-tliienyl)-methylthio]-äthylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthioj-äthylamin (2,84 g, 12,3 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5*4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,0 g, 12,3 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswas-Berbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographyert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,75 g Produkt. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 149-152° (Zersetzung). . ;

M/21 207

Beispiel 58

3~{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthiο]-äthylamino}-4-L(3-pyridyl)-methylaminej-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 51 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äguimolare Menge 3-Ami.nomethylpyridin ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie ergaben 3,10 g der Titelverbindung, die ein Öl war. Das Produkt wurde in überschüssiger 5$iger HCl gelöst, eingeengt und dann mit Isopropylalkohol verrieben, so daß ein festes Produkt erhalten wurde. Umkristallisation aus 95 ^igem wäßrigem Äthanol ergab die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz, Schmelzpunkt 143-146,5°.

Analyse für C-gHp

ber.:

gef. (korr.für 2,04 ^ H₂O):41,25

Beispiel 59

3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl~2-thienyl)-methylthioJ-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1»1-dioxid

Eine lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthioj-äthylamin (2,0 g, 8,68 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3»4~Dimethoxy-'1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,55 g, 8,68 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15-ininütigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 3,3 g der Titelverbindung.

	C	4	H	1	5	N	1	S	30
41	,13	4	,99	1	6	,99	• 1	8,	52
41	,25	,90		,18	8,

m/21 207 . . ₁₁₂,_ · 223 72,

Das NMR-Spektrum (100 MHz) in- d^-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen:

cf: 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (s, 6H); das Spektrum zeigte auch die Gegenwart von ungefähr 2/3 Mol Methanol.

Beispiel 60

3-Benzylajnino-4-f2-[-(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylaminol-1, 2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge Benzylamin ersetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Produkt zu erhalten. Umkristallisation aus Methanol unter Koblebehandlung ergab 2,63 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 203-205,5° (Zersetzung).

Analyse für C₁₉H₂₅N₅O₂S₅:

C H

ber.: 50,53 5,58

gef.: 50,79 5»34

Beispiel 61

3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylaminoJ-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid· .

Eine Lösung von 3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylamin (2,73 g, 14,0 mMol) [hergestellt gemäß dem in der BE-PS 867 106 beschriebenen Verfahren] in 5Q ml Methanol wurde während einer Zeit von 60 Minuten tropfenweise zu einer ge-

	N	S	30
15	,51	21,	94
15	,78	20,

M/21 207

: - 113 -

rührten Suspension von 3>4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,5 g, 14,0 mMol) in 250 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 4° gekühlt worden war, gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 75 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Verwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt, dann in n-Propanol gelöst und mit einem Äquivalent KCl behandelt, um das Produkt als Hydrochloridsalz zu erhalten. Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol ergab die Titelverbindung als Hydro chioridsalz, Schmelzpunkt 140-145°.

Analyse für C₁₅H₂₄ClN₅O₅S:

C HN S Cl

bei-.: 46,20 6,20 17»96 8,22 9.09

gef.(korr. für 3,79 % H₂O): 46,21 6,06 18,24 8,38 9,05

Beispiel 62

3-{2-[ (2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthioj-äthylaminoj -4-methylamino-1,2, 5-thiadiazol-1,1-dioxid

(A) 5-Carbäthoxy-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)-methylthiazol

(N-Carbophenoxy-N-methylamino)-thioacetamid (46,7 g, 0,21 Mol) wurden mit Äthyl-α-formylchloracetat (30,0 g,. 0,20 Mol) in 270 ml 1,2-Dichloräthan vereinigt und 2 Stunden am-Rückfluß gekocht. Eine zusätzliche Menge von Äthylct-formylchloracetat (3,0 g, 0,02 Mol) wurde hinzugefügt und das Heizen wurde 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 300 ml kaltem, 5$igem

M/21 207

wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert, dann zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen und über Na^SO. getrocknet. Einengen ergab das Produkt als ein Öl, das langsam kristallisierte. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab 26 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 81-83°.

Analyse C₁₅H₁₆N₂O₄S: .

C H NS

ber.: 56,24 5,03 8,74 10,01 gef.: 56,48 4,97 8,54 10,17

(B) 2-Hydroxymethyl-5-dimethylajninomethyl thiazol

5-Garbäthoxy-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)-methyl thiazol (19,8 g, 0,62 Mol) [hergestellt in Stufe A) wurde zu einer kalten (5°) gerührten Suspension von lithiumaluminiiirahydrid (6,12 g, 0,16 Mol) in 544 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden am Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt, zersetzt, durch Celite gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml 3n HCl gelöst-und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf pH 8 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 6,0 g der Titelverbindung als Öl erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₅ ergab die folgenden Resonanzen cT: 7,50 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,15 Cs, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s, 6H).

(C) 2-Chlormethyl-5-dimethylaminomethylthiazol-hydro-

chlorid

Thionylchlorid (27,4 g, 0,16 Mol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (Eiswasserbad) Lösung von 5-Hydroxysiethyl-2-dimethylaminomethylthiazol (8,9 ß* 52,0 mMol) [hergestellt in Stufe Bj in 30Ö ml Methylenchlorid gegeben. Die Mischung

C	01	5,	H	12	N	3	Cl	63
37,	88	5,	32	12	,33	3	1,	65
36,		11	,14	1»

M/21 207

: - 115 -

wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 12,3 g Produkt erhalten. Kristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 143-144°.

Analyse für C₇H₁PCIpNpS:

gef.(korr. für 0,91 # H_£0):

(D) 2-[^-Dimethylaminomethylthiazol-S-yl)-methylthio]-äthylamin

Cysteamin-hydrochlörid (0,2 g, 1,76 mMol) und 5-Chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid (0,4 g, 1,76 mMol) [hergestellt in Stufe C] wurden in 2,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wurde auf einem ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40$iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit -Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und eingeengt, so daß 0,3 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. Das KMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₅ zeigte die folgenden Resonanzen cf: 7,50 (s, 1H); 3,95 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 4H); 2,40 (s, 6H); 1,85 (s, 2H).

(E) 3-{2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthio]-äthylaminoj-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthioj-äthylamin (1,55 g» 6,7 mMol) [hergestellt in Stufe D] in 60 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer Teilsuspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5~thiadiazol-1,1-dioxid (1,19 g, 6,7 mMol) in 130 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden war, gegeben.

M/21 207

Nach beendeter Zugabe wurde wasserfreies Methylamin 8 Minuten in die Lösung eingeleitet, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 150 g Silikagel mit Acetonitril-Methanol unter· Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,05 g Produkt. Umkristall!sation aus 2-Propanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 170-172°. Analyse für ^-j2^20^6^2^3^:

	38,	C	5	H	• N	25	S
ber.:	38,	28	5	,36	22,33	25	,56
gef.i	31	,32	22,13	,96

Beispiel

63

3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1, 2, 5-thiadiazol-1 -oxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 20 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 3»4-Dimethoxy-1_S2_S5-thiadiazol-1,1-dioxid durch eine äquimolare Menge des entsprechenden 1-Oxids ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie wurden vereinigt und ergaben 4,5 g Produkt. Kristallisation aus absolutem Äthanol ergab 3,05 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 175-177°.

Analyse für

ber.: gef.:

C	32.	4	H	31	N	26	S
33,	10	4	,47	31	,09	26	,68
33,		,42	,00	,51

M/21 207

_ 1.17 -

Beispiel 64

3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthioj-äthylamino}-4-hydroxy-1,2,5~thiadiäzol-1-oxid

Eine lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamin (4,15 g, 17,9 mMol) in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,91 g, 17,9 mMol) in 350 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad gekühlt worden war, gegeben·. Die Reaktionsmischung wurde mit einer lösung von Natriumhydroxidpillen (3,58 g, 89,5 mMol) in Methanol behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung mit 14,9 ml (89,5 mMol) wäßriger 6,On HCl neutralisiert und nach 10 Minuten unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde 2 Stunden mit 70 ml Wasser bei Raumtemperatur verrieben und gefiltert, um das Produkt zu erhalten. Umkristallisation aus Wasser ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 148-151°.

Analyse für CgH₁₅N^O₂S,:

ber.: 31,11

gef. (korr. für 5,52 % H₂O): 30,95

Beispiel 65

3-Amino-4-i2-[(2-{2-methylguanidino}-thiazol-4-yl)-methyl thiοj-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

(A) 2-i[2-(2»Methylguanidino)-thiazol-4-ylJ-methylthio>-

äthylamin __^______

Cysteamin-hydrochlorid. (1,89 g, 16,6 mMol) und 2-(2-Methylguanidine)-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (4,0 g, 16,6 mMol) [hergestellt aus (N-Methylamidino)-harnstoff und 1,3-

	H	28	N	S	69
3	,77	28	,22	27»	11
3	,76	,27	28,

M/21 207

^: - 118 -

Dichlor~2-propanon] wurden in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure vereinigt und die Lösung wurde auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40$iger wäßriger NaOH-Lösung "basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde verschiedene Male mit Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und eingeengt. Es wurden 3»35 g der Titelverbindung erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D₂O zeigte die folgenden charakteristischen Resonanzen: .<f: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (i, 7H).

(B) 3-Amino-4-{2-[(2-{2~methylguanidino3-thiazol-4-yl)- ^'* * ^' 5-thiadiazol-1 -oxid

Eine lösung von 2-[(2-{2-Methylguanidino}-thiazol-4-yl)-iiiethylthioj-äthylamin (2,1 g, 8,56 mMol) [hergestellt in Stufe AJ in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 3»4~Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,39 g, 8,56 mMol)· in 170 ml Methanol, die auf 7° gekühlt worden war, gegeben. Wasserfreies .Ammoniak wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet, dann wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand ' wurde auf 100 g Silikagel (63 - 38 μπι (230 bis 400 mesh)) mittels Schnei !Chromatographie (flash chromatography) und Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von μ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten "Fraktionen wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und gefiltert. Es wurde die.Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 86-91°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsuifoxiü zeigte die Gegen-

M/21 207

wart von ungefähr 0,8 Mol Äthanol

Analyse für C^H₁5NgOS₅'0,8 C₂H₆O:

CHNS

ber.: . 35,06 5,28 28,20 24,21

gef. (korr. für 1,64 % H₂O): 35,66 5,05 28,33 23,96

Beispiel 66

3-Amino-4-[ 3- (3-dimethylaminomethylphenoxy) -propylamino J-1,2,5-thiadiazol-i-oxid

Eine Lösung von 3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxyj-propylamin (2,5 g, 12,9 mMol) in 35 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben. Nach"15-minütigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab ein kristallines Produkt. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 165,5-166,5° (Zersetzung).

Analyse für C₁-H₂₁N^O₂S:

ber.: 51,99 gef.: 51,58

	H	21	N	1	9	S
6	,55	22	,66		0	,92
6	,49	,03	»19

M/21 207 . ;

Beispiel 67

3-Amino-4-l2-[ (2-methylaminothiazol-4-yl)-methylthiο j-äthylamino)-1_?2,5-thiadiazol-1-oxid

(A) 2-[ (2-Methylaminothiazol-4-yl)-methylthio J»äthylamin

Cysteamin-hydrochlorid (2,8 g, 24,6 inMol) und 2-Methylamino-4-chlormethylthiazol (4,0 g, 24,6 mMol) [hergestellt aus N-Methy1thioharnstoff und 1,3-Dichlor-2-propanJ wurden in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 30-stündigem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt? und der Rückstand wurde mit einer 40$igen wäßrigen NaOH-Lösung basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet, gefiltert und eingeengt. Es wurden 1,75 g der Titelverbindung als öl erhalten, das ohne weitere Reinigung in Stufe B verwendet wurde.

(B) 3-Αΐαίηο-4"Ί2~[ (2-methylaminothiazol~4-yl)-methylthio J-äthylaminol -1,2, 5-thiadiazol-1-oxid

Das Produkt der Stufe A, oben, wurde danach gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 65, Stufe B, mit 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid und wasserfreiem Ammoniak umgesetzt ,und wie dort beschrieben, chromatographiert, Die geeigneten Fraktionen der Schnell Chromatographie wurden vereinigt und eingeengt, so daß 0,5 g Produkt in Form eines Schaums erhalten wurden. Kristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 180-183° (Zersetzung).

Analyse für C^H₁^NgOS^:

" C . H N S

ber,: . . '33*94 4,43 26,39 30,21.

gef. (korr. für 1,41 % H₂O): 33,96 4,11 26,27 30,44

M/21 207

Beispiel 68

3-Amino-4-"i2-[ (2-{2, 3-dimethylguanidino}-ttiiazol-4-yl)· methylthioj-äthylaminoj-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

(A) 2~L(2-{2,3-Bimethylguanidino}-thiazol-4-yl)-methyl- . thioj-äthylamin-dihydrochlorid

Cysteamin-hydrochlorid (2,25 g, 19,6 mMol) und 4-Chlormethyl-2-(2,3-diinethylguanidino)-thiazol (5g, 19,6 mMol) [hergestellt aus 1,3.-Dichlor-2-propanon und (N,N^f--Dimethylamidino)-thioharnstoff, der selbst aus Dimethylcyandithioiminocarbonat und Methylamin hergestellt worden •war] wurden in 17,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf einem Ölbad mit 100⁰C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 243-245°.

(B) 3-Amino-4-(2-[(2-[2,3-dimethylguanidinoJ-thiazol-4-yl)~ methylthio]-äthylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Das Produkt der Stufe A, oben, wurde im folgenden gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 65, Stufe B, mit 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol"1-oxid und wasserfreiem Ammoniak umgesetzt. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt 201-203° (Zersetzung), erhalten.

Analyse für C₁₁H₁₈N₈OS,:

ber.:

(korr. für 0,88 # H₂O):

	C	4	H	N	S	69
35	,28	4	,84	29*92	25,	92
34	,93	,56	30,27	25,

M/21 207

Beispiel 69

3»4-Bis-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio J-äthylamino} 1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Zu einer Lösung von Natriummethoxid (2,16 g, 40,0 mMol) in 100 ml CHvOH, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, wurde 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthioJ-äthylamn-dihydrochlorid. (6,09 g» 20,0 mMol) gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Lösung mit 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1~oxid (1,62 g, 10 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63 bis 38 μηι (230 bis 400.mesh)) mittels •Schnei!Chromatographie und Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatography.ert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen HPIC-System unter Verwendung von μ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde die Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d^-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,11 Mol Äthanol.

Analyse für C₁₆

ber.: ·

gef. (korr. für 1,86 # H₂O)

	C	4	H	29	N	28	S
34	,42	4	,39	29	,71	27	,33
34	,95	,41	,04	,71

M/21 207

Beispiel 70

3-{2-[ (2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio J-äthylamino} methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

(A) 2-[ (2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio j-äthylamin-dihydrochlorid

Cysteamin-hydrochiorid (5»65 g» 50,0 mMol) und 2-Amino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (9»25 g» 50,0 mMol) wurde in 70 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und \ auf einem Ölbad von 105° erhitzt. Nach 64-stündigeia Heizen wurde die Mischung.unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Aceton verrieben. Das abgetrennte Produkt wurde wiederum mit Äthanol verrieben, gefiltert und getrocknet. Es wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt

170-200°	, erhalten.	J₂:	27	C	H	90	N	,02	S	,46	Cl	04
Analyse	für C₆H₁₅Cl₂N₅i		27	,48	4,	07	16	,91	24	»15	27,	24
			,29	5,		15		24		27,
	ber.:
	gef.:

(B) 3-t2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-methylamino-1,2, 5-thiadiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-[ (2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio j-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,0 g, 11,4 mMol) [hergestellt in Stufe AJ in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 1,5 Stunden tropfenweise zu einer kalten (5°)» gerührten» Teilsuspension von 3»4-Dimethoxy-1»2,5-thiadiazol-1$1-dioxid (2,03 g» 11 »4 mMol) in 55 ml Methanol gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde wasserfreies Methylamin 30 Minuten in die Lösung eingeleitet und es wurde 19 Stunden hei 5° gerührt. Die. ReaktionsBiischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 4OO g Silikagel gegeben und

M/21 207

^: - 124 -

unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (7:3) chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Umkristallisation aus 95 $igem Äthanol ergab die Titelverbindung. Schmelzpunkt 200-201°.

Analyse für CoH₁₄N₆O₂S₅:

	32	C	4	H	25	N	28	S
ber.;	32	,32	4	,32	25	,13	29	,76
gef.:	,25	,20	,06	,14

Beispiel 71

3-Aiiiino~4-'f2-[ (2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-inethylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 2~[ (2-Dimethylaminometh;ylthiazol--5-yl)~ methylthioj-äthylamin (2,05 g, 8,86 mMol) [hergestellt in Beispiel 62, Stufe D] in 70 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer kalten (8°) gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-» 1,2,5~thiadiazol-1-oxid (1,44 g, 8,88 mMol) in 170 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und dann wurde das Rühren 0,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben. Es wurden 1,76 g Produkt erhalten. Das Produkt wurde durch Schnell Chromatographie auf 100 g Silikagel (63 bis 38 μπι (2JO bis 4OO mesh)) unter Verwendung von Acetonitril-Methanol gereinigt. Die ge-.eigneten Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde aus Aceton. kristallisiert. Es wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 131-133°.

Analyse	für C₁	#	(korr.	1^H17*	O,	iS^:	,0):	38,	C	5	H	24	N	27	S
					37,	13	5	,24	24	,26	27	,76
ber.					86		,06		,34		,68
gef.	für	49

M/21 207

: - 125-

Beispiel 72

3-Amino-4-i2-[ (2-aminothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamin.oj-1,2,5-thiadiazol-i-oxid

Eine Lösung von 2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 2,62 g, 10,0 mMol) [hergestellt in Beispiel 70, Stufe. A] in 20 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten zu einer kalten (5°) Lösung von 3>4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-i-oxid (1,62 g, 10,0 mMol) in 50 ml Äthanol gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 30 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 17 Stunden bei 5° gehalten. Die Reaktion sraicchung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von μ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten Traktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde die Titelverbindung als amorpher Peststoff erhalten. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d,--Dim ethylsulf oxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,4 Mol Äthanol.

Analyse	für C	ο ! C.	^N6	OS₃ ·(	C₂H₆	0:	32	C	4	H	26	N	29	S
							32	,74	4	,50	28	,03	30	,80
ber.:								,39		,28		,39		,02
gef.	(korr.	für	1	,39 °/	0):
5,4


i H₂

M/21 207 _ 126 -

Beispiel 73

3-Methy1amino-4-[2-/(2-C2,3-dimethy1guanidirio]thiazol-4-yi )-methyl thiojä thy 1 amino] -1 ,2 ,5-th ι adiazo! -1 ,1 -dioxid

Eine Lösung von 2-/'(2-{2 ,3-Dimethyl guan idino]thiazol -4-yl )-methylthio7äthylamin (2,5 g, 9,64 mMol ) //hergestellt in Beispiel 68, Stufe kj in'Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer kalten (8°), gerührten Suspen·; sion von 3 ,4-Dimethoxy-1 ,2 ,5-thiadiazol -1 ,1 -dioxid (1,72 g-, 9,64 mMol) in.270 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde-dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63-38 pm) (230-240 mesh) mittels Schnei 1 Chromatographie chrornatographiert und die geeigneten Fraktionen wurde vereinigt und eingeengt. Es wurde 2,5 g an Produkt als Schaum erhalten. Kristallisation aus wäßrigem Äthanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 132 bis 137°.

Analyse für ^ci2^?0^8^2^3 ^: '

C H N S

ber.: 35,63 4,98 27,70 23,78 %

gef.: 35,74 5,04 27,87 23,56 % (korrigiert für 4,78 % H₂O)

M/21 207

Beispiel 74

3-[2-//(2-Di methyl ami no thiazol -4-yl)methyl thio7äthylaminol -4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

A. 2-Λ 2-Di met hy 1 ami no thi a zo 1 -4-yl ) methyl thiö7'athy1 am in

Cysteamin-hydrochlorid (5,24 g, 45,9 mMol) und 2-Dimethyi-. amino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (9,8 g, 45,9 mMol) /hergestellt aus dem N,N-Dimethylthioharnstoff und 1,3-Dichlor-2-propanon7 wurde in 45 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf einem ülbad mit 100° 96 Stunden erhitzt. Die Mischung.wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40 %-iger wäßriger NaOH basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt. Es wurde die Titelverbindung als öl erhalten, das ohne weitere Reinigung in Stufe B verwendet wurde.

Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D₂O zeigte die folgenden Resonanzen <i : 6,97 (s, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,05 (m, 4H).

B. 3-[2-/"(2-Di methyl ami no thiazol -4-yl ) me thy 1 thio7ä thy I amino] -4-amino-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 2-/"(2-Dimethylaminothiazol -4-yl )methyl thio7-äthylamin (3,5 g, 16,1 mMol) /hergestellt in Stufe K] in 70 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten, tropfenweise zu einer kalten (7°), gerührten Lösung von 3,4-D-imethoxy-i ,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,61 g, 16,1 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und nach 30-minütigem Rühren wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol verrieben

M/21 207

ι . - 128 -

und dann in Methanol, gelöst, filtriert und eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels Schnellchromatographie (flash chromatography) auf 100 g Silikagel (63 bis 38 pm) (230-400 mesh) unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereint und wiederum mittels HPLC auf einer μ-Porasil-Si 1ikagelkolonne chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck· eingeengt, so daß die Titel verbindung erhalten wurde, Schmp. 116 bis 122°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1/3 Mol Äthanol.

Analyse für ^cτ_O ^H16^0S3*^{1/3 C}2^H6^0:

CHN

ber.: 36,83 5,22 24,16 % gef.: 36,61 4,06 24,22 % (korrigiert für 11 ,92 % H₂O)

B e i s ρ i e 1 75

3-f 2-//(2-Dimethyl aminothiazol -4-yl )methyl thio_/ä'thyl amino]-4-methyl ami no-T ,2 ,5-thiädiazol-1' ,1 -d i ox i d

Eine Lösung von 2-/_"(2-Dimethyl aminothiazol-4-yl )methyl thio7~ äthylamin (2,5 g, 11,5 mMol) /hergestel1t in Beispiel 74,. Stufe A7 wurde während einer Zeit-von 30 Minuten tropfenweise zu einer kalten (7°), gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1 ,1-dioxid (2,05 g, 11,5 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet und nach 30-minütigem Rühren wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand

M/21 207 _ - _ 223 725

j wurde aus Methanol kristallisiert und ergab 1^6 g an Produkt. j Zweimalige Umkristal 1 isation aus 2-Methoxyä'thanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 227 bis 229°.

B e i s ρ i e 1 76

3-(2-ZT2.-i.2-rmidazöTidinylliminothiazol -4-yT)methyIthio7äthyI -amino] -4-me.thyl amino-1 ,2 ,5-thiadiazol -1 , Ί-dioxid

A. 2-/"(2-{ 2-ImidazoTidinylj iminothiäzol -4^-yl )methyl thio7-a'thylamin

Cysteamin-hydrochlorid (2,22 g, 19,5 mMol) und· 2-/(2-Imidazol idinyl ) iniinoJ-4-chlormethyl thiazol-hydrochlorid (4,94 g, 19,51 niMol ). /hergestel 11 aus 1 ,3-Dichl or-2-propanon und N-(2-Imidazolidin-2-yl)thioharnstoff , der wiederum aus 2-(Cyanimino) imidazolidin hergestellt wurdet wurde in 20 ml konzentrierter ChIorwasserstoffsäure gelöst und auf einem ölbad mit 100° 5,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung, wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40 %-iger NaOH basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt. Es wurden 2,02 g der Ti tel verbindung erhalten, die ohne weitere' Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurden.

B. 3-[ 2-/"(2-{2-Imidazo! idinylj iminothiäzol-4-yl )methyl thio7- j

ethyl amino]-4-methyl amino-1,2 ,5-thiadiazol-1 ,1 -dioxid j

Eine Lösung von 2-/"(2-{2-Imidazol idinylj iminothiazol -4-yl )- ' methylth.iojäthylamin (2,02 g, 7,85 mMol ) /hergestel 11 in · Stufe AJ in 85 ml Methanol wurde während einer Zeit von | 40 Minuten tropfenweise zu einer kalten (8°), gerührten Suspension von 3 ,4-Dimethoxy-1 ,2 ,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,4 g, \

M/21 207

7,85 mMol ) in 190 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde 7 Minuten in die Losung eingeleitet und nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 3,5 g an Produkt er- ^: halten'. Das Produkt wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von μ-Porasil-SiIikagel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurde die Titelverbindung, Schmp. 229 bis 231°, erhalten. Umkristal1 isation aus wäßrigem Äthanol ergab die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 136 bis 140°, die sich wieder verfestigte und wieder bei 219 bis 224° schmolz.

Analyse für C₁₂H₁₈N₃O₂S₃: .

C H

ber.: 35,81 4,51 gef.: 35,51 4,43

(korrigiert für 4,59 % H

B e i s ρ i e T 77

3-{2-//(5-Di methyl aminomethyl -2-thienyl )methyl th io_7ä thy I amino] -4-/(2-pyridyT)methyTamino7-t,2 ,5-thiädiazol-1 ,1 -d i ο χ i d

N	84	23	S
27,	98	23	,90
27,		,56

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare' Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Säulenchromatographie des rohen Feststoffes ergab 3,08 g an Produkt. Umkristal1 isation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmp. 162 bis 164° (Zers.).

M/21 207 . - 131 -

Analyse fur C.

	47	C	H	18	N
ber.:	47	.76	5,34	18	,57
gef. : ·	,80	5,32	.75

Beispiel 78

3-£2-/"(5-Dimethylaminomethyl -2-thienyl)methyl thio/äthyl amino] - 4 - [{ 4 - py r i dy 1 ) me t hy 1 ämi η 67 -1 , 2 ,5 -1 h i a d i ä ζ ο 1 -1 ,Ί - d i ο χ i d

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit oer Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge 4-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Nach Chromatographie wurde das Rohprodukt im heißen Isopropylalkohol gelöst, vom unlöslichen Material dekantiert und die Lösung wurde mit wasserfreiem HCl behandelt, so daß die Titel verbindung als Hydrochloridsalζ erhalten wurde. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat lösung alkalisch gemacht. Nach Filtration wurde die Titelverbindung als freie Base, Schmp. 88 bis 90°, erhalten.

Analyse für ^cj8^H24^N6°2^S3^:

C HN

ber.: 47,76 5,34 18,57 %

gef.: 47,54 5,32 19,09 %

(korrigiert für 3,73 % H₂O)

M/21 207 - 132 -

B e i s ρ i e 1 79

3-j 2-/"(5-D i methyl amiriomethyl -2-thienyl )me thy! thio/äthyl amino? -4-äthy!amino-1,2,5-thiadiazoi-i,ί-dioxid

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine ä'quimolare Menge Äthylamin ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie wurden in warmemIsopropylalkohol gelöst und mit wasserfreiem HCl gesättigt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,9 g der Titelverbindung als Hydrochl orid.sal ζ, Schmp. 246 bis 247° (Zers.), erhalten.

Analyse für Ca₄H₂₄ClNrO₂S₃:

C H N Cl ber.: 39,47 5,68 16,44 8,32 % gef.: 39,81 5,74 16,62 8,20 %

B ei spie 1 80

3 -Me thy Tarn i η 0 -4-/3 -(3 -ρ i pe r i d i η ome thy T ρhen oxy)ρ r öpy1 am i η ο7 -1 , 2 ,5 - th i ä d i a ζ ο Τ -1 ,1-dioxid

Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamin , (2,35 g, 9 ,45 niMol) /hergestell t gemäß der veröffentlichten '< U.K. Patentanmeldung 2 023 133J in 30 ml Methanol wurde : während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer ge- [ rührten Teil suspension von 3 ,4-Dimethoxy-i_S2,5-thiadiazol-1 ,1 - : dioxid (1,68 g,.9,45 mMol), die in einem Eiswasserbad auf 1° ! gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurde wasserfreies

M/21 207 -

Methylamin 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion! mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mittels Schnellchromatographie (flash chromatography) auf 100 g Silikagel (63-38 pm) (230-400 mesh) unter Verwendung von Methanol-Acetonitril chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurde 2,2 g an Produkt erhalten. Umkristal1 isation aus Acetonitril mit Kohlebehandlung ergab die Titelverbindung , Schmp.

182 bis	184°.	,8H₂	7*5°:	•	6	H	1	7	N	8	S '
Analyse	für C	C		7	,92	1	8	,80	8	,15
		54,	94		,07			,14		,29
ber	• ·	54,	90
gef	• • ·

B e i s ρ i el 81

3-Amino-4-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino7-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamin (aus dem Dihydrochlorid, 4,0 g, 12,4 mMol) in 40 ml Methanol wurde während einer Zeit von 50 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 3 ,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,01 g, 12,4 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die- Lösung wurde dann 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mittels Schnell Chromatographie (flash chromatography) auf 100 g Silikagel (63-38 μπι) (230-400 mesh) unter Verwendung von Methanol -Aceton i tr i 1 chroma

M/21 207 - 134 -

tographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurde 4,18 g an Produkt erhalten. Umkristal1i· sation aus wäßrigem 95 %-igen Äthanol ergab die Ti tel verbindung , Schmp. 155 bis 157° (Zers.).

Analyse für C. y^^N^t^S:

	C	7	H	1	N	8	S
ber.:	56,1	7	6,93	1	9,27	8	,82
gef.:	55,9	7,04	9,57	,63

. B e i s ρ i e 1 82.

3-Amino-4-/3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino/-1 ,2,5- |

thiadiazol-1,1-dioxid |

· i

Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propvlamin ^!

(aus dem Dihydrochlorid, 4,0 g, 12,4 mMol) in 35 ml Methanol j wurde während einer Zeit von 65 Minuten tropfenweise zu einer | gerührten Teil suspension von 3 ,4-Dimethoxy-i ,2 ,5-'thiadiazol-1 oxid (2,22 g, 12,4 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war» gegeben. Nach 15 Minuten wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet .und die Lösung wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63-38 pm) (230-400 mesh) gegeben und mittels Schnell Chromatographie (flash chromatography) unter Verwendung von Methanol-Acetonitril chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurde 3,2 g an Produkt erhalten. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d_ß Dimethylsulfoxid zeigte die folgenden ResonanzencT: 7_S2 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); 4,1 (t, 2H); 3,5 (t, 2H), 3,4 (s, 2H); 2,3 (m, 4H); 2,0 (n, 2H); 1,4 (breit s, 6H).

M/21 207 - 135 - 223 725

Beispiel 83

3-} 2-/"( 5-Difflethylaminomethyl -2-thienyl ) methyl thio7ä thy I amino] -4-(3,4-me thy lendioxybenzyl amino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Eine Lösung von 2-/T(5-Dimethylaminomethyl -2-thienyl )methyl thio7 äthylamin (2,02 g, 8,8 mMol) in 30 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3 ,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,56 g, 8,8 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, gegeben. Nach 20 Minuten wurde Piperonyl amin (1,46 g, 9,6 mMol) hinzugefügt und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis fast zur Trockene eingeengt, Äther wurde hinzugegeben und die Mischung wurde filtriert. Es wurden 3,47 g an Produkt erhalten. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titel verbindung, Schmp. 180 bis 182°.

Analyse für ^C20^H25^N5°4^S3^:

C H N

ber.: 48,46 5,08 14,13 %

gef.: 48,92 4,88 14,52 %

(korrigiert für 0,38 % H₂O)

Beispiel 84

3-Ami no-4-{2-//(,6-di methyl ami η dme thy 1 -2-pyri dyl) methyl thio/· ethyl amino]-1 ,2 ,5-thiadiazol -f-oxid

A. 6-(N ,N-Dimethylcarbamyl )-2-carbömethoxypyridin

Eine Lösung von 6-Carbomethoxy-2-picolinsäure (22,8 g, 0,13 Mol) in 80 ml Thionylchlorid wurde auf einem ölbad von 100° 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde unter ver-

M/21 207 - 136 -

mindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 200 ml Dioxan gelöst, das dann tropfenweise 2u einer Lösung von Diethylamin (70 g) in Dioxan gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt und dann bei 4° über Nacht stehengelassen, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst, mit Methylcyclohexan verdünnt und filtriert. Es wurden 20,7 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 90 bis 92°.

Analyse für C^qH,. 2^O₃:

CH N-

ber.: 57,68 5,81 13,46 %

gef.: 57,64 5,85 13,77 %' .

B. 6-Dimethylaminomethyl-2-hydroxymethyTpyrπ din

Eine Lösung von 6-(N ,N-Dimethylcarbamyl-2-carbomethoxypyridin (20,3.g, 97,5 mMol)'/Hergestellt'in Stufe A7 in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (9,6 g, 0,25 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und 3 Stun den am Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Na₂S0₄-Lösung zersetzt, filtriert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 275 g Aluminiumoxid gegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 5,2 g der Titelverbindung erhalten.

Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ zeigte die folgenden Resonanzen^ : 7,38 (m, 3H); 4,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 2,27 (s, 6H).

M/21 207 - 137 -

C. 2-/(6-D i methyl aminomethyl-2-pyridyl) methyl thiojäthyl ami η

Cysteamin-hydrochlorid (3,58 g, 31,5 mMol ) und 6-Dimethylaminomethyl-2-hydroxymethyl pyridin (5,0 g, 30,1 mMol) /hergestellt in Stufe B_7 wurden in 50 ml 48 %-iger Bromwasserstoff säure gelöst und die Lösung wurde 12 Stunden am Rückfluß gekocht und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, mit 40 %-iger wäßriger .NaOH basisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde •mit geringen Mengen Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen ,' dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 3,14 g der Titelverbindung erhalten.

Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ zeigte die folgenden Resonanzen^: 7,5 Cm₁- 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (in, 4H); 2,28 (s, 6H).

D. 3-Amino-4-f2-/(6-dimethylannnömethyl -2-pyridyl) methylthio7~ äthylamino]-1,2 ,5-thiädiazol-l-öxi d

Wenn eine methanolische Lösung von 3,4-Dimethoxy-i ,2,5-thiadiazol-1-oxid nacheinander mit einer äquimolaren Menge i 2-/(6-Dimethylaminomethyl -2-pyridyl )methylthiojäthylamin /hergestellt in Stufe CJ und überschüssigem Ammoniak behandelt wird, erhält man die Titel verbindung.

111/M/V.

Claims

M/21 207 - 138 -

ERFINDUNGSANSPRUCH

1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten 1,2,5~Thiadiazol-1-oxiden und -1,1-dioxiden der al!gemeinen Formel I

N N

A-(CH₂I_nZ (CH₂I_nNH^ \l (I)

worin ρ für 1 oder 2 steht,

E¹ für Hydroxy oder NR²R³ steht,

2 5

R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino-(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino-(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)-alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl. Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)-alkylamidino, A'-(CH₂)_m,Z'(CH₂)_n,-, Phenyl, Phenyl-(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring

M/21 207

-us- 223 7

einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)-alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)-alkylaminb, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R und R^ nicht beide. Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A¹-(CH₂) ,Z'(CH₂)_n, darstellen können, oder

ρ "z

R · und R zusammen -CH₂CHpX(CHp)- darstellen,

r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,·

X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R^ steht, unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für'Methylen steht,

R⁴ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl,- (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,

•m und m¹ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 1 stehen,

η und n¹ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 Btehen,

Z und Z¹ jeweils unabhängig voneinander für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen stehen,

A und A' jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl stehen', unter der Voraussetzung, daß A und A^f unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl» Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy,

M/21 207 ,, · - 140 -

^R

-(CH₂) N=C" und -(CH₂)' NR^R,

^⁴

und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino'_: Hydrqxymethyl und (Niedrig)alkoxy,

q für eine ganze Zahl von 0 "bis einschließlich 6 steht, jedes R unabhängig voneinander wie oben definiert ist, oder die beiden R --Gruppen zusammen Äthylen darstellen können, und

S 6

R^ und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)-alktnyl, Cyclο(niedrig)alkyl oder Phenyl stehen, unter der Voraussetzung, daß R und R nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl darstellen können, oder

¹S 6

R^ und R zusammen mit dem Stickst off atom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino. Morphol ino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino darstellen können,

oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salzt Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.

dadurch .gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(O)

W /

Ύ ^x 7

58 104 12 - 141 -

7 worin ρ die genannte Bedeutung hat und R' jeweils für H_alogen, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro, enthalten kann, steht, ^aufeinanderfolgenden Stufen in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbin- dung der Formel A(OE₀) Z(CE₀) Ml₀ und - falls R¹ für

ρ "3 £. Hl C. TL C-. Q

MR Br stehen soll - mit einer Verbindung der Formel R^H, ,. worin R^ für -NR²R-⁵ steht, und - falls R¹ eine Hydroxylgruppe darstellen soll - mit Kalium-, .Lithium- oder Natriumhydroxid behandelt wird, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in an sich bekannt ei- V/eise in ein¹ nichttoxisches,· pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Sol vat oder N-Oxid davon umgewandelt wird.
2. Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten 1,2,5~Thiadiazol-1-oxiden und -1,1-dioxiden der allge-

1 2 3

meinen Formel I, nach Punkt 1, worin R für NR R^v steht

und A', R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶, X, Z¹, m¹, n¹, p, q und r die in Punkt 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(ID

worin ρ für 1 oder 2 steht, und R' jeweils für Halogen, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy, oder Phenylthio, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy und Nitro, enthalten können, stehtj

(1) in einem inerten organischen Lösungsmittel in zwei Stufen, unabhängig von der Reihenfolge mit

H/21 207 - 142 -

3 725

Verbindungen der Formeln HS(CH₉LNH₉ und R¹⁰H

behandelt wird, worin η für 2 oder 3 steht und R für -NR²R⁵ steht,

(2) das erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel A(CH₉) Y behandelt wird, worin Y' für Fluor, Chlor, Brom, Jod, -CUSR

11 ⁵

. steht, wobei R für Niedrigalkyl, Phenyl oder durch Methyl oder Brom, C₅SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy substituiertes Phenyl steht,

und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon umgewandelt wird.