DE1795650A1 - Verfahren zur herstellung von biologisch aktiven verbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DRYING. H. FINCKE D I PL, -IN G. H. BOHR piPU.-ING. S. STAEGER Fernrufr ·26 6060

B MÜNCHEN β, Müllerstrafle 31

ι π M^w ^λ<υ

Mappe 2273? ~ Oase 2/PH. 19440(B)

OTPBRIAL QEMlQlO* IS3DUSTRISS Of AUSTRALIA ANDJfBW LIMITED, M@ll)Otirne. Australien

ⁿY®rf&hven mir HerstellTong von "biologisch, aktiven Verbindungen"

aus Patent . _e._o *

P 16 95 249»1°-44)

19o «tali 1965, 26« Juli 1965» 31. August 1965 und 8_O Sept^nber 1965_S Australien

Die li'findung bezieht sieh auf ein neues Verfahren »ur Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen,

Es ist bekannt» dass gewisse BölQhe der Formel

wie

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r die therapeutisch sulassigen Säm°®additionssalse worin Ar für sin l^lhienyl~_? Furyl-, Phenyl»* Halogenophenyl-j Mltrophenyl«», Aminophenyl-, 2rif luorometl^lphenyl«*=, 3faphthyl<~ odsr Eezizylradikal steht, und zwar¹ insbesondere gewisse beYor«- zugte Verbindungen, nämlioh l-*2_?3s5?6-T9tr-ahyärp~6~{4-nitro-* phenyl) imldaz ο {2,1 --b) tMazol-hyaroelj.loa?id, dl-2 > 3 ₉ 5,6-ϊβtra~ hyd,ro-="6~. (4-amiaopIienyl) imidaa ο (2,1 -b) thiaaol-liydrochlorid, dl-2,3 9 5 * 6'«-Tetrahydro-6-»phenyXimida2O {2 _? 1 -"b) ijhiaaol-iiydro-Chlorid und dl-2_s3?5₅6-Tetrahydro»6»(2»-thienyl)iBiidagoC2,1-T3)» tfaiaaol-hydroohlorid irertTolle "foioXogisehe Eigenschaften« zwar insbesondere aiitlielmintische Sigeaschaften_f

der Erfindung wird &±n Verfahren siar Herstellimg τοη Verbindungen der Formel

(Foimel II)

worin R für ein Phenyl-, HalQg<3*iopha»yl~_F Nltroplienyl~₅ fluoromethylphenyl-i Ä13qrlpheny.l-₉ laphthyl-₃ Hydroxymethyl-, Benayl-s,, Phenöxymethyl~ oder Phenylthioiaethylraditeai oder ein 5- oder 6-gliedriges heterooyclisches Radikal steht? das 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff« Sohwefei ub& Sauex"«· stoff ausgewählt sind, und worin R' und R^K, welche gleich oder Terschiede» sein können_s für. ein Wasserstoff atom od@r ein ,Alky!radikal stehen» mit der Einschränkung_? dass? wenn It für ein heterocyolisches Radikal dar obigen Definition und S für Wasserstoff steht _f R" auch für Wasserstoff steht, und der Säureadditionssalse derselben Torgesohlagen? welches dadurch ausgeführt wird, dass man an einer Verbindung d$r Formel

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BAD ORIGINAL

R„ CHI. GH₀O If —■"GHR¹

• -■ J j {taaöl I)

einen Räjßgsehlues- d\LT-Ghftihrt_? worin R_s R^s und R*¹ die ob§n angegebenen Bedeutungen besitaerig Y für ein Bros- oder Chlor&tQ oder ein ikeyloxyradikal steht und Y⁵ für ein. Wasserstoffatom oder ein Acylradikal steht, wobei ^jedoch der Pall .auegeeohX-os sen ist, dass T für sin AcyloxyradiJical steht _t wenn Y^ί für ein Äcylradikal steht.

Beeondere brauchlsars Produkte döe erfinduagegemäsBen sind 6-Pfe.enyl-2_i,3?5_Si6-tetrahydroiiaiö.aaQ(2_f1-'b)thiasol und die Säiireadditionseala© desseltsiio

Typische Acyloxygruppen sind Acetoxys Propionoxy und Btttyrosyc. Der .Ringschluss wird durch Erhitzen erzielt_o Wenn Y für Acyloxy steht, dann wird das Erhitzen auf 150 C oder mehr in einem ' sauren Medium^ beispielsweise Polyphoßphorsäure oder Schwefelsäure f. während längerer Zeiten ausgeführt, da diese Reaktion m langsam verläuft und Hebenreaktionen -auftreten,, Wenn Y für Br oder Gl steht und Y⁵ für Wasserstoff oder Acyl steht9 kann das Medium ein niedriges Allcansäureanhydrid* wie ia_eB₅ Essigsäureanhydrid. gemeinsam mit einem Halogenieruagsniittel SOZ₉₈ POS₅ odsr I¹Z₁T? worin das Halogen Z aus Br oder Cl besteht, sein» Wewi Y für Br oder Cl steht und Y⁹ für Wasserstoff steht _t dann kann daß Medium alternativ schwach oder stark basisch sein? wobei mindestens ein Äquivalent- eines Säureakaoptors anwesend sein mu&iso. Die Base der Por-mel I kann eelb.^i; als sclchör Akzeptor wirken-, jedoch ein Überschuss an-AlkalieierTiDgsinittel wird berorsrugto Sute."AusbeutsK. weiden leicht mit- üblichen-

tels si'hs-ltöHtr Bis Re&kt.Loii mil; ϋ.&ττ Verbindiai/?- 309821/1116

BAO ORIGINAL

in der Y für Gl oder Br steht und Y* für Wasserstoff steht, in Q-egenwart eines Alkalisierungemittel wird bevorBugt„ Die Temperatur für die Reaktion ist nicht sehr kritisch* tinter basischen Bedingungen ist der Bereich zwischen 40 und 150⁰C geeignet, wobei 50 bis 80⁰C bevorzugt werden. Unter 40⁰C und unter basischen Bedingungen verläuft die Reaktion jedoch mit einer langsameren Geschwindigkeit. Geeignete Medien sind Wasser, organische lösungsmittel * wie z.B. Chloroform» Iriohloroäthylen, 1,2~Mchloroäthan und Ithylaoetat, oder wässrige organische Lösungsmittel* Geeignete Alkalisierungsmittel sind die üblicherweise verwendeten basischen Reageneien, wie z.Bo Alkalimetall*· oder Erdalkaiimetallhydroxyde_? «-carbonate oder -bicarbonate, wie z.B« Hatriumbiearbonat, Kaliumbicarbonat» natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Amaoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd» Von diesen werden milde Mittel e wie a.B. Hatrlumbicarbonat oder itaoniumhydroxyd,

Wenn Y für Br oder Cl steht, dann ist zu Beginn die Verbindung der formel I gewöhnlich als Säureadditionsealg, beispielsweise als Hydroohlorld oder Hydrobromid^ anwesend, lältr«n& der Reaktion in Gegenwart eines Alkallslerungsmittele werden die entsprechende Base und die Ringsohlussbaee gebildet _? und wenn das Medium ein wässriges Medium ist, dann wird letztere ausgefällt, und ewar gewöhnlich in Form eines Öls.

ι .·.■■■■■

Bs wurde auch gefunden, dass verbesserte Ausbeutenbeim erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden fcöamen, wenn ein organisches !lösungsmittel anwesend 1st, due eine gesonderte flüssige Phase bildet. Bevorzugte !lösungsmittel sind die chlorierten Kohlenwasserstoffe, wie ZoB«, Chloroform oder ¹UrI-chloroäthylen und insbesondere 1 ₁ 2~BiehlorQgthaa₀ 3>®mg©mäss

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BAD ORIGUNAi

betrifft ein bevorzugtes Verfahren den Ringschluss von
bindungen der Formel I in einem Medium, das aus zwei Phasen
besteht., von denen ein© hydrophil und vorzugsweise wässrig ist und von denen die andere ein inerter chlorierter Kohlenwasserstoff und vorzugsweise 1«2-Dichloroäthan ist»

Die Ausgangsmaterialien der Formel

,CHo CH^₀ N-—-CHR
.CHR"

₀
Z ' (Formel III)

können durch ein Verfahren erhalten werden, das dadurch ausge·«· führt wird, dass man eine Verbindung der Formel

W j I (Formel IV)

OHR"

mit einem Halogenierungsmittel aoyliert, wobei Y" Acyl oder
Wasserstoff bedeutet und W Hydroxy oder Acyloxy bedeutet, und wobei das Halogenierungsmittel ΡΟΖ« öder PZ_g sein kann» wenn
W für Acyloxy oder Hydroxy steht, and wobei d&a Kalogenierungs« mittel zusätzlich auch ihionylhalogenid SOZ₂ sein kann₉ wenn W für Hydroxy steht, wobei das Halogen Z Chlor oder Brom ist und .Rs, H* und R" die obigen Definitionen beeltsaen.

Die Verbindungen der Formel III und JV sind gewöhnlich in Form ihrer Säureadditionssalze, beispielsweise der Wasserstoffhalogenide HZ anwesend» Sin leichter Überschuss Über die theo~ retisch erforderliche Menge des Halogen!erungsmitteis,beispielsweise 5 bis 15 % molarer Überschuss, wird bevorzugte Die

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Reaktion kann in jedem Lösungsmittel ausgeführt werden, welohes' nicht durch daß Halogenlerungsmittel angegriffen wird» beispielsweise Benzol oder halogeniert© Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylendichlorido Sin bevorzugtes Lösungsmittel ist 1,2-Dichloroäthan_e Die Reaktionstemperatur ist nicht sehr kritisch. Bei Raumtemperatur braucht die Reaktion zwischen 30 und 60 Minuten, während sie bei 50⁰C rasoher "verläuft* Eine Einstellung zwischen 35 und 60⁰C wird bevorzugt*

Die Ausgangsmaterialien der Formel IYj in denen W für das Hydroxyradikal steht und Y.³ für Wasserstoff steht, können in der Weise erhalten werden, wie es in der deutschen Offenlegungs-Böhrift 1 695 249 beschrieben ist_a Dieses Yerfahran wird dadurch ausgeführt ₉ dass man ein Aairidin der Formel

Ro CHOHo

(Formel V)

OHR«

worin R₉ R⁹ und R" die oben angegebenen Definitionen besitzen» mit Thioharnstoff, Isothioharnstoff oder Thioeyansäure in Gegenwart von Wasser oder eines Gemische aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure umsetzt,. Die entsprechenden. Verbindungen der formel IV, in denen W für ein Acyloxyradlkal steht und Y¹ für Wasserstoff steht, können durch im wesentlichen das gleiche Verfahren erhalten werden, wobei eine Acyloxyverbindung yer» wendet wird, die der Hydroxyverbindung der Formel V entspricht»

Die Verbindungen der Fonael V können in der Weise erhalten wer« den, wie es in der deutschen Offenlegungsschrift 1 695 249 beschrieben isto Dieses Verfahren wird dadurch ausgeführt, dass

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man ein Aziridin der Formel

.OHR*

j (Formel VI)

OHR" -

mit einem Epoxyd der-formel

(lOrmel VII)

worin Rj R¹ land R¹¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» umsetzt_? wobei das E&nnzeiehen darin besteht, dass die Reaktion in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie SoB₀ Äthanol oder Isopropanol, und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators^ der zur Abgabe von Bydroacylionen in das Reaktionsmedium fähig ist (Beispiel«-für den Katalysator sind Wasser oder eine stark alkalische Base) "bei einer Semperratur «wischen 50 und 15O⁰C, vorzugsweise zwischen 90 und 15O⁰C* und beim ent· sprechenden Gleichgewichtsdampfdruck des Mediums ausgeführt wird=

Verbindungen der Formel II, worin R¹ für ein Alkylradikal steht, und Säureadditionssalae derselben, sind neue Verbindungen* öe* mass der Erfindung werden weiterhin diese neuen Verbindungen vorgeschlagen«.

Die Erfindung wird duroh die folgenden Beispiele näher erläutert*

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Beispiel t

i ιIW M u»afa«a»ui» n»MwgKW

A* Methode A

27,7 g 2-ImInO-S- (2³ -chloro-2^s -phenyläthyl} thiazolidia-bydipo.* ehlorid wurden 1 Stunde auf dem Dampfbad mit 200 ml eines-2n latriumcarbonatlösung erhitzt* Während dieser Zeit "bildete sich ein Öl* das sich "heim Abkühlen, verfestigter Ea wurde abgetrennt und aus 20 tigern wässrigen 'Äthanol umkristallisiert» ¥O"bei di© gewünschte Verbindimg erhalten wurde. Das Hydroehlorid wurde ■dadurch erhalten._ä das£4 dio Base in Äthanol aufgelöst und die lösraag jnit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt wurde»

Das als Ausgangematerial verwendete Ihia^olidinderivat mird© durch das folgende Verfahren erhalte»}

Oj,01 Mol 2'*Imino-*3""(2⁹*acetos:y-2ⁱ -phenyläthylJthiaBOlidin-i-hydro-Chlorid wurden unter .Rückfluss mit Phosphorpentachlorid 1 Stund© in 5 ml Chloroform erhitzte las Lösungsmittel wurde· abgedampft ₉ ■wobei ein farbloser F&ststoff S5urückbli©"b_?, der nach Kristallin· sation aus Äthanol 1,9 g wog»

AlternatiT kann das als Ausgangsmaterlal¹ Ten-reiadete Thiaasolidinderivat wie folgt erhalten werden:

25₃85 g (O₉1 Mol) 2-Iminö-3--(2ⁱ-hydroxy-*'2ⁱ-plieayläthyl)thiaÄOlldin-hydroohlorid wurdsn in 100 ml Chloroform suspendiert, Zum gerührten öemisch wurden tropfenweise .12_f5 g Thionylchlorid .äugegeben_? und »war aunäohst bei Raumtemperatur imö. dann bei 50 O₀ Das Gemisch ii-nrnle absohliessend 1 ^Stunde auf 50⁰C erhitsst, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum durch Tsrdampfen entfernte Per Rücke "tend wurde-aus Äthanol umkriBtallisiert, wobai das· Hydrochloric! der gewünschten Yerbind'uu:-.g In 30 ^iger AusbauIe erhalten wurde _τ

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BAD

Das 2^c -Hydroxyderivat selbst wurde nach einem dar in Beispiel 1 dor deutschen Patentanmeldung ,„.,*»<,■> _c <><,.,«..*** _io den aus Anmeldung P .16-95 249) erhalten.

.25,9 g 2~Imino~3-C2^t-hydi'oxy-2ⁱ-phenyläthyl)thia0Olidin-hydro-· ohlorid wurde -unter Rühren 4 Stunden bei 185⁰O mit 200 g Polyphosphorsäure . erhitzt, Das "Gemisch wurde "bei 100^0 unter Rühren in 1 1 Wasser eingegossen,» die Lösung wurde mit Natrium*- hydroxyd alkalisch gemachte und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert» Abdampfen des Lösungsmittels liess das gewünschte Produkt als freie Bas©

Beispiel 2

6~(2' -.Thienyl }~2_f 5., 5,, ..6.»

ο»3~^^δ -chloro-2» ~(2^w-t
chlorid wurde 1 Stunde mit 200 ml 2n latriumcarbonatlö'sung auf einem Dampfbad erhitzt₀ Viährend dieser Zeit "bildete sioh ein Öl» das sich beim Abkühlen vorfaetigteo Es wurde abgetrennt und aus 20 tigern wässrigen Äthanol umkriötallisisrt, wobei die gewünsöht© Verbindung erhalten wurde«, Das Hydrochlorid wurde dadurch erhalten, dass die Base in Äthanol aufgelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt wurde„

Die als Ausgangsmaterial verwendete ^-Ghloroverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren erhalten.», wi© es im Beispiel 1 für die Herstellung des entsprechenden Phenyläthylderivats (Verfahren unter Verwendung von 'ühionylchlorid) beschrieben iBt;, wobei jedoch■ 26,45 g (0,1 Mol) a-Imino-^-Z^-hydroxy-g^ia"-thianyljattiyl/thiaaolidin-hydroohlorid ansiseile von 2-Imino~ 3-("2^s «-hydroxy-;?.° -phenyläthj^l Hhiazolidin-hydrochlorid verwendet wurden* Das 2"'-Hydroxyderivat selbst wurde in der Weis© erhalten,

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BAD ORIGINAL¹

wie sie im Beispiel 2 der deutschen Patentanmeldung -.. ι......

(ausgeschieden aus Patentanmeldung P 16 95 24S) beschriebe/: i. ■;=

Beispiel 3 ·

6-»Phen.vl-2 «3.5.6-t etrahydroimidago (2.1 -b) thiagol^hydrochlorid

-(2'-ohloro-^2' rphonyläthyl) thiöEOlidin--]bydrochlorid wurde in der Weise, wie sie im Beispiel 1A beschrieben ist, in die gewünschte Verbindung umgewandelt und umkristallisiert. Eb wurden 168 g weitgehend reines Produkt mit einem Pp von 295-6⁰C W erhalten.

Das ale Aiisgangsmaterial verwendete 2' -Chloroderivat wurde wie folgt erhalten:

1-(2'-Hydroiy-2^f-pheiiylatayl)aBiridiii wurde durch das im Bei«

. spiel 2 der deutaohen Offtnlegungsschrift 1 695 249 beschriebene Verfahren hergestellt. Dieses Aairidinderiy&t wurde durch das

im Beispiel 5 der dtutaohen Patentanmeldung .*.♦r.*...«_o

(ftuegeaohieden aus Patentanmeldung P 16 95 249) beschriebene Verfahren in 2-Imino-3-(2¹-hydroiy-2^s-phenyläthyl)thiaaolidinhydroohlorid überführte 258,5 g di«i«s 2 ^J -I^droxyderivat wurden ^ in 1$00 ml Chloroform suspendiert. Daa Gemieoh wurde heftig■ gerührt und auf 35⁰O geh&lttn, währenddessen 120 g Thionylchlorid tropf anweise während eines Zeitraums von.1 Stunde augeg9ben wurden. Das Rühren wurde l weitere Stunde bei 35 bis 40°0 fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Filtration entfernt. Ee wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei 251.g des gewünschten 2'-Chloroderivats in einer höheren Reinheit als 90 i» erhalten wurden, Umkrlatalliaation einer Probe aus absolutem Äthanol, welohes trocknen Chlorwasserstoff enthielt, ergab farblose Kristalle mit einem Pp vor. 205-208⁰O.

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BAD

Dieses Beispiel demonstriert eine bevorzugte- Abfolge dres Verfahrens zur Synthese von 6-Phenyjl-2_i2'>5,6-t0trahydrcim.ide.ao·- (2,1-bjtliiazol-hydrochlorid.

Beispiel 4 ·

6-Phenyl»2.3«5»6~tetrahydroimidazo( 2,1 -b) thiagol-JLvdroohlorid

258,5g 2-Imino-3-(2'-hydroxy-2^e-phenyläthyl)thiazolidin-hydrochlorid wurden in. 1000 ml 1,2-Dichloroäthaa (BDG) suspendiert,, Dae Gemisch wurde auf. 40⁰C erhitzt und unter Rühren wurden während 10 Minuten 132 g Thionylchlorid zugegeben. Das Rühren wurde bei40 C fortgesetzt _? bis kein weiteres 3as mehr entwickelt wurde. Dann wurden 500 ml kaltes Wasser langsam unter Rühren zugegeben, worauf sich der langsame Zusatz von 32Q g festem Natriumbicarbonat anschlösse Das Gemisch wurde dann auf 60⁰C unter Rühren erhitzt, und bei dieser Temperatur gehalten_r. bie kein weiteres Gas mehr entwickelt wurde (1 1/2 Stunden)«, Das Reaktionsgemieeh wurde auf Rauktemperatur abgekühlt, und die EDC-Schicht wurde abgetrennt und über calcinierter Soda getrocknet. Die calcinierte Soda wurde mit zwei Portionen von 250 ml EDC gewaschen« Die wässrige Schicht wurde mit zvei Portionen von 250 ml EDC extrahiert, und die calcinierte Soda wurde weiter successive mit diesen Extrakten gewaschen. 40 g trockener Chlorwasserstoff wurden dann in die EDC-Löeung eingeführt. Die lösung wurde zum Sieden erhitzt und 50 ml EDC wurden abdestilliert. Beim Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindung in hoher Reinheit auBo Die Ausbeute betrug 226 g (94 $). Der Pp betrug -253-4⁰C--

Das als Ausgangematerial verwendete 2'~Hydroxydörivat wurde durch daß im Beispiel 6 des' deutschen Patentanmeldung ....■* <- .. (ausgeschieden aus der Patt-n'oanraeldung .P iii 95 £49) bot ahnsbene Verfahren erhalten,

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BAD ORIGINAt,

Beispiel 5 \

3-Methyl -6-phenyl-2,3,5,6-tetrabydroinidazo (2,1 -t) th-.a", si -

hydrochlorid . ; ____ __.„.

9,4 g 2-Imino-3-(2^!-b.ydroxy-2^:--phQnyläthyl)~4---inethylthia2;olidinhydrochlorid wurden durch das Verfahren von Beispiel 4 mit Thionylchlorid umgeeetzt. Das Hydrochlorid wurde in einer ?oigen Ausbeute erhalten.

Eine 1,0 $lge (G/V) wässrige Lögung des Hydrochloride, die zußätzlich Os, 25 fo (G/V) eines KondensationsproduktB aus Alkylphenol mit Äthylenoxyd enthielt, wurde in einzelnen Tropfan durch eine Mikroinjektionsspritze (0,15 mm Innenbohrung der Nadel) auf den Bauohteil von 50 einzelnen vollgesaugten weiblichen Rinderzecken (Boophilus sicroplus) aufgebracht, Naoh 14 Tagen betrug die Mortalität dieser Zecken-98 ^e/o_t wogegen die Mortalität bei Yergleichszecken, die in eine 0,25 %ige (Q/V) wässrige Lösung des obigen Alkylphenol / Äthylenoxyd-Kondensats eingetaucht worden waren, 4 % betrag.

Ein Toxizitätstest bei Mäusen zeigte, dass eine orale Dosis von 250 mg/kg toleriert werden konnte.

Dae ale Ausgangsmaterial in diesem Beispiel verwendete 2'-*· Hydroxyderivat wurde in der Weiee hergastellt, wie sie in Beispiel 3 der deutschen Patentanmeldung (ausgeschieden aus der Patentanmeldung P 16 95 249) beschrieben iet.

,Beispiel 6

3-n-Hexy 1-6-phenyl-2 „ 3,5 _s 6-t etrahy droimide.zo (2,1 -b) thiazole hy^drp Chlorid

Diese Verbindung wurde, aus 2-Itcinor3-(2 ■-hydrox^--2 '-phenyläthyl)-4-n-hex_fylthia2,olidin-hydrochloridcurch das Verfaliren von Beispiel 4 hergoeteilte

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BAD ORIGINAL :

Dae als Auegangsmaterial verwendete 2⁷-Hydroxyierivat >r;rde ir der Weise hergestellt, wie sia in Beispiel 4 der deutschen Patentanmeldung ....... ο „* (ausgeschieden aus der Patentanmeldung P 16 95 249) "beschrieben 1st.

6-Phenylthiomethyl-2 ,3,5,6-tetrahydroimidaao (2,1 -b)thiazol-

hydrochlorld , ; „ „ , . ,

3»31 S 2-Imino-3-(2'-bromo-3'-phenylthiopropyl)-thiaaolidinwurden in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst» und die Lösung wurde 1 1/2 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte etwas Hydrobromid aus. Eine weitere Menge Hydrobromid wurde durch Eingießeen des Filtrate in 50 ml Dioxan erhaltene Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert»

An ein ausgewachsenes Sohaf, das mit einer Eeihe von Intestiralwürmern infiziert war, wurde oral eine wässrige Lösung der Verbindung in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht* Die Wurmeierzählungen in den !Faeces des Schafs vor der Verabreichung betrugen 7000 Eier je g Faeces, wogegen 2 und 7 Tage naoh der Verabfolgung 0 Eier je g vorhanden waren» Bei einem Vergleichssehaf konnte kein Abfall der Eierzahlen gestgestellt .werdend

Das als Ausgangsmaterial in diesem Beispiel verwendete 2'-Bromederivat wurde wie folgt erhalten:

'5 g 2-Imlno-3-(2'-hydroxy-3'-phenylthi opropyl)-thiaa olidinhydrochlorid wurden in 50 ml Äthylendiohlorid suspend!ert₇ \md 5 ml Thionylbromid in 10 ml Äthyl©ndichlorid wurden tropfenweise unter Rühren während 20 Minuten zugegeben» Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt. Dann wurden langsam 50 ml Wasser zugegeben, worauf sich der Zusatz von überschüssigem

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BAD ORIGINAL-

f asten Natriumhydrogenearbonat anschloss.. Die Temperatur wurde nioht über 30⁰C steigen g&l&oBen,, Hach einem 10 Minuten dauerndem Rühren wurde die organische Sohioht abgetrennt_s und das Lösungsmittel wurde bei 3O°C in einem ftotationsdampfer entfernt, wobei die gewünschte Verbindung als roher· Festetoff zurückblieb. Eine Probe wurde duroh Kristallisation aus Äthanol gereinigt« Ihre Struktur wurde durch Infrarot* und MR-Spektroskopie sowie durch Elementaranalyse bestätigt. Dae ■I rohe Produkt eignete sich für die oben beschrieben* Synthese.

Das 2*-Hydroxyderiirat aelbst wurde in der Weise hergestellt,

wie es in Beispiel 14 der deutschen Patentanmeldung . . = ,

(ausgeschieden aus der Patentanmeldung P 16 95 249) beschrieben let..

6-(4'-Pyridyl)-2,3,5, fi-tetrahydroimidaao (2,1 «- dlhydroohlor^d __«^.

2,79 g 2-Imino-3*Z2^l-ohloro-2^t-(4ⁿ-pyridyl)äthyl/thiaaolidin·» düjydroohlorid wurden in 50 ml Chloroform suspendiert, und tine wässrige Lösung Ton Natriumhydrogenoärbonat wurde im Übereohuee augegeben» Das Gemisch wurde 2 Stunden heftig bei 6O⁰O gerührt. BIe Chloraformschioht wurde abgetrennt uad Über Satriums Ulf at getrocknet. Sann wurden 10 ml Iaopropanol, dae mit trockenem Chlorwasseretoff gesättigt war, Eingegeben*, und die erhaltene Lösung wurd· auf ein Volumen Ton 15 atl konzentriert. Beim Abkühlen kristallisierte das gewünschte Sale aus.

Das 2^J~ChloroderiTat» das ale Auegangeraaterial Terwendet wurde, wurde aus 2-Imino-3-^^ä-hydroxy-2''-(4^lf-pyridyl)ä1ihyl7thiazolidindihyäroaMorlä durch umsetzung desselben mit Thionylchlorid in Chloroform und anschllesBenda Eindampfung sowie Ifinkristalli-'

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BAD ORDINAL

sation des Produkts hargeß-jellt- Dag S^ wurde in der Wsiea erhalten, v/i« es im Beispiel -¹S d&r dent schart Patentanmeldung.·.·.·»..**·..*, (ausgeschieden auB der Patentanmeldung P 16 95 249) beschrieben ist» .

Beispiel 9 6»Phenyl-2j*;fry 5, _β.6γ^^

Ein Gemisch aus 14 g 2-Acetiaino-3-(2¹-chloiO--2¹-phe.-ayläthyl)* thiazolidine 35 g Thionylchlorid und 90 g Sssigsäureanhydrid ' wurde gerührt und 45 Minuten auf-Rückfluss erhitzt. Das gebildete Acetylohlorid wurde dann gemeinsam mit nicht-umgesetztem Easigsäureanhydrld (uater vermindertem Druck) destilliert* Der Rückstand wurde in verdünnter SalBöäure aufgelöst, filtriert und das Piltrat wurde auf pH 11 gebracht u:id auf gearbeitet, vie es im Beispiel 1Δ. beschrieben iet_t irobiai die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Dsr Pp betrug 2'53-5⁰C=

Das 2-Acetimino-2'-ohloroderivat_r das als AusgangsmateriaJ. verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:

26 g ^-Acetimino-?-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)thiazolidin wurden mit Thionylchlorid durch das Verfahren vom Beispiel 1A umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde, die durch ümkristallisation aus Benzol gereinigt wurde.

Das 2-Acetimino-2'^hydroxyderivat selbst wurde wie folgt erhalten:

6,15 g i-<2⁵-Hydroxy~2^>-phenyläthyl/aziridin, aufgelöst in.I5 ml Dimethylformamid, wurden tropfenweise während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 3?8 g .Thioharnstoff und 6,6 g Essigsäure in Dimethylformamid bei 0 bis 10⁰O augegebsn» Die Lösung wurde filtriert und 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt»

309821/1116 ßAD ORIGINAL

Das LÖsungemittel wurde durch Destillation im Vakuuic en^ wobei ein öl zurückblieb. DieseB wurde in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser aufgelöste die organisohe Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft» wobei ein Öl zurückblieb, das sich bald verfestigte. Es wurde durch ümkristalliaation aus Benzol gereinigt. Der Pp betrug 99 bis 101⁰G₉. Infrarotbanden bei 3360, 1650 und 1495 cm"" bestätigten die Struktur.

Beispiele 10 bis 26
Verbindungen der Formel

'-LaJ

,HCl (oder HBr) H. "

wurden durch die unten angegebenen Verfahren hergestellt:

Beiepiel Nr.	R	2-Puryl	Hergestellt gemäsa Beispiel Nr,
10	o-Nitrophenyl	4 ·
11	a-Nltrophenyl	4
12	p-Nitrophenyl	4
13	m-Broiaophenyl	4
14	o-Chlorophenyl	. 4
15	m-Chlorophenyl	4
16	p-Pluorophenyl	4
17	m-Trifluoromethylphenyl	. 4
18	2-Pyridyl (2HC1)	4
19	3-Pyridyl (2HC1)	8
20	4-Thiazolyl (2HC1)	8
21	1-Naphthyl 309821/1116 V	8
22	BAD ORIQiNAL : ^	4

Beispiel Nr. R Hergestellt

_. '■■ Beispiel Hr.

23 2,3,4~Iriclilorophenyl 4

.24 Benzyl (HBr) 7

25 p-Tolyl 4

26 Phenoxymethyl (HBr) 7

Die Ausgangsmaterialien wurden durch die oben angegebenen Verfahren hergestellt, wobei die entsprechenden Verbindungen verwendet wurden (Patentanmeldung . ..*«,·· _o., ausgeschieden aus Patentanmeldung P 16 95 249).

Beispiel 27

6-Phenyl-2« 5« 5 «6~tetrahydroimidago(2,1-b)thiazol-hydrochlorid

Ao 86 g (2 Mol) Äthylenimin wurden in einem Autoklaven auf 10O⁰C erhitzt, und unter Rühren wurden während 20 Minuten 120 g Styroloxyd zugegeben. Das Rühren wurde weitere 10 Minuten bei 10O⁰C fortgesetzt. Nlcht-umgesetztes Äthylenimin wurde dann zurückgewonnen, indem zunächst der Reaktor abgeblasen wurde und indem dann eine Destillation bei 60 bis 7Q⁰C und 25 mm Hg vorgenommen wurde» Das zurückgewonnene Äthylenimln wog 41,2 g (96 # von 1 Mol). Das rohe 1-(2^l-Hydr6xy-2^ä— phenyläthyl)aziridin (165 g) verfestigte sich beim Abkühlen auf Raumtemperatur.

B. 76 g Thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisch aus 700 ml Wasser und 109 g 98 #iger Schwefelsäure aufgelöst. Die Lösung wurde auf 1O⁰C abgekühlt, und unter Rühren wurde ein® Lösung von rohem 1-(2^l-Hydroxy-2^l-phenyläthyl)aziiridin (erhalten wie unter A oben beschrieben) in 85 ml Butanol wurde während 10 Minuten zugegeben, wobei dit Temperatur während der Reaktion unter 40⁰C gehalten wurde. Das Rühren wurde 15

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BADORfGiNAU -

Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt, Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, und 100 ml flüssige Phase wurden überdestilliert. Das Sieden -wurde dann unter Rückfluss während 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf 25 bis 30°C abgekühlt, und 750 ml Chloroform wurden zugegeben» Währenddessen das Gemisch gut gerührt wurde, wurde 40 ^iges wässriges.Natriuohydroxyd zugegeben, bis der pH der Lösung 11,5 betrug. Die Chloroformsohicht wurde dann abgetrennt und über wasserfreiem Natrium-™ sulfat getrocknet. Durch die Chlorof-ormlösung wurde Luft hlndurphgelblasen, um gelöstes Ammoniak zu entfernen» 80 ml absoluter Alkohol wurden dann zugegeben, und trockner Chlorwasserstoff wurde eingeleitet, bis ein leichter Überschuss zugegeben worden war (40 g). Da3 Gemisoh wurde 2 Stunden bei 50⁰C auf ein Volumen von 350 ml eingedampft. Der erhaltene weisse "Feststoff wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknete Die Auebeute an 2-Imirio-3~(2^?- hydroxy-2' -ptienyläthyl) thiaz olidin-hydrochlorid betrug 150g (58 #, bezogen auf rohes 1-(2^s-Hydroxy-2⁵-phenyläthyl)aziridln, und 58 #, bezogen auf Styroloxyd). Der Pp betrug 222-3⁰C.

^ C· 150 g dea Produkts von B oben wurden in 580 ml 1,2-Dichloroäthan (EDC) suspendiert. Das Gemisch wurde auf 4O⁰C erhitzt, und unter Rühren wurden während 10 Minuten 77 g Thionylchlorid zugesetzt. Das Rühren wurde bei 4O⁰C fortgesetzt, bis kein weiteres Gas mehr entwickelt wurde. Dann wurden 290 ml kaltes Wasser langsam unter Rühren zugegeben, worauf eich der . langsame Zusatz von 300 g festem Natriumcarbonat anschloss. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten, bie kein weiteres Qa» mehr entwickelt wurde (1 1/2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raum temperatur abgekühlt, und die EDC-Sohicht wurde abgetrennt' und über oaloinierter Soda getrocknet. Die ealcinierte Soda wurd·

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. r ■ · ■

BAD ORIGINAL

darm rait zwei Portionen von jeweils 145 isl SBC gewaschene
Die wässrige Schicht wurde mit zwei Porti or-en von 145 ml ESC extrahiert- und die ealcinierte Soda wurde weiter successive mit diesen Extrakten gewaschene 24 g trockener Chlorwasserstoff wurden dann in die Sl)C-Losung eingeleitet» Die Lesung wurde
zum Sieden erhitzt/und 30 ml EI)O wurden atdestillierto Beim Abkühlen kristallisierte das gewünschte 6~Pbenyl~2,3 _r 5 _f 6-tetrahydroiinidazo(2,1 ~b) thiazol-hydrochlorid aus_o Die Ausbeute betrug 132 g- (94 ^, bezogen auf das Produkt von B obon_? und 54,5 ?V bezogen auf Styroloxyd)« Der Pp betrug ⁰

Patentansprüche:

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Ί
BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE;

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   C;r~-N-—CHR⁵

   j I I ' , ' (Formel II) R-OH C- OHR" -

   worin R für ein Phenyl-, Halogenophenyl-, Nitrophenyl-, Trifluoromethy!phenyl-, Alkylphenyl-, Naphthyl-, Hydroxymethyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethylradikal oder ein 5-* oder 6-gliedriges heterocyclisches Radikal steht', das 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Schwefel und' Sauerstoff ausgewählt sind, und worin R¹ und Rⁿ, welohe gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal stehen, vorausgesetzt, dass, wenn R für ein heterocyclische Radikal wie oben angegeben steht und R³ für Wasserstoff steht, dann R" auoh für Wasserstoff steht, sowie von Säureadditionesalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man an einer Verbindung der Formel

   "OHR¹

   I (Formel I) ^sC CHR"

   ■vir ^

   worin R, R¹ und R* die obtn angegebenen Definitionen besitsstn, 1 für ein Brom-oder Chloratom oder «in Aoyloxyradikal steht, und Y^e für ein Wasserstoffatom oder ein Aoylradikal Steht, einen Ringschluss durchfuhrt, wobei jedoch der Fall ausgeschlossen ist, dass Y für ein Acyloxyradikal steht, wenn Y¹ für ein Aoylradikal steht.

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   BAD

   2β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y für ein Brom- oder Chloratom steht, Y' für Wasserstoff steht, die Reaktion in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent eines Säureakzeptors ausgeführt wird und die Temperatur zwischen 40 und 15O⁰C liegt,

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ₉ dass Y' fiir ein Brom- oder Chloratom steht, Y^f für ein Wasser«· etoffatom oder ein Acylradikal steht, und das Medium ein niedriges Alkansäureanhydrid gemeinoam mit einem Halogenierungsmittel SOZ₂, POZ- oder PZ_r (worin Z für ein Brom- oder ■ Chloratou» steht) enthält»

   4° Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y für ein Acyloxyradikal steht, das Medium aus Polypbosphorsäure oder Schwefelsäure besteht _t und die Temperatur 150 C oder mehr "betragt"

   5ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet* dase die Reaktion in einem Medium ausgeführt wird, das aus. zwei flüssigen Phasen besteht., von denen die eine eine wässrige Phase ist und die andere ein inerter chlorierter Kohlenwasserstoff ist.

   6ο Verfahren nach einem dar Ansprüche 1 bia 5 zur Herstellung von 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroiinidaso(2_i1-b)thiazol oder eines SäureadditioneBalaes desselben,

   Jo Eine Verbindung der Formel

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   BAD ORiQINfAt

   CHj—N-r—CHR'

   I i (Formel II)

   R-OH .C. "

   worin R, R" und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen beeitzen_s sowie die Säureadditionesalze davon, sofern sie nach einem Verfahren der Ansprüche 1 biß 5 hergestellt sind,

   8«, 6-Phenyl-2,3,5»6-tetrahydroijnidazo(2_?1-b)thiazol sowie die Säureadditionsaalze desselben, sofern sie naoh dem Verfahren dea Anspruches 6 hergestellt sind.

   9. Verbindung der Formel

   I j (Formel II)

   R-OH ,C GHR"

   worin R^s für ein Alky!radikal steht und R und R" die In Anapruoh 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionsaalze derselben.

   PATENTANWÄLTE Οβ-ΙΗβ. H. FINCKB, DIPL-INO. M. MHR

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