DE1795651A1 - Verfahren zur herstellung von anthelmintischen verbindungen - Google Patents

Description

fATENTANWÄtTE PR.-INQ. H. FfNCKE DIPL₁-INe, H. BOHR DIPL-INa. S. STAEQER

Fernrufi '26 6060

a München a, ■ ·Λ η Mf)'/ '¹YJt

Mappe 22728 Oase 2/PHo19440(0)

IMKB&TAL CE1I0AI» 1IDIBiEBlBS Qf AHSTMLlA AID IEW ZEMAMD

₉ Australien

zur Herstellung "von antixelmlBtiaelieri.

ausgesohieden aus Patent _o «*o ,«. (Ameldtuig P 16 95 249» 1)

19* Juli 1965, 26, Juli 1965. 31 Augast 1965

■and 8. September 1965« Australien

Die Erfiaduiig bozie33.t eich, auf sin neues KorabinatlonOTarfahren Herstellung'von-liiölogisöli alctiven. Yerbinditngen* ■

Ss ist. bekannt« dase gewisse .Iüaietasso/2,.1-^thiazole» wie

der i

Ar.

3 09 815/115 2

BAD OBlQlNAl.

ΐ',795651

oder aiii therapeutisch .'sulässigen Säureadditionsealiäe derselben,, worin Ar für eirt ÜMenyl-, Furyl-,, Pli&nyl-,. Halqgeno·-- phenyl-3» liitrophenyl-« Aminophenyl-, Irifiixoromethylpheiiyl-,, Iiaphtnyl~ oder Bensy!radikal stellt.* und insbesondere bevorzugte Verbindungen,! »äml.Ioh äl-2_?3»55 6 (4"-nitrophenyl)imidazo(2,1 -»'bjthiasol-iiyclrocliloridp äl-2/3?5*.6_:~,

dl--2,3 $ 5 s 6"-T©trahydi⁴o~6"phenylimidaao (2,1 -b} thiaaoi-hydro-Chlorid und αΐ^2,5,5,6«-Setrahydro-6.-(2*thleiiyl)lmidaao(2»1 ~b/)· thlaiäol-hydrochlorid. wertvolle biologiecne^ insbesondere anthelffilntische Eigenschaften besitzea_o.

Gemäas der Erfindung wird ©in Verfahren sur Herstallung von Verbindungen dar Formel

OHtj—- U—--OHR' '

j " ! ! (Pormel Ϊ)

R - OH ^G OHR"

worin E-fltröiii Phenyl-« Halog3nophenyl-_f Kitrophenyl-^ l'rifluorometlaylphanyl=-.. llkylph©nyl-~_;> Haphthyl-, HydrpxyioeVnyl-g Benzyl-g BJbönoiKymethyl-" oder Pnenylthiomethylradikal oder für ein 5" odor o-glisdrigöei heterocyoliachfß Äädikal steilbj daa' 1 oder 2 Hetöroato-ae enthält, clio ai.ia Stickstoff, Schwefel xmd Sauerstoff ausgewählt sii-ds und wox^%±n R\ und £'% wslolie gleich oder veie-schiüdsn ae:lr, kömisn_? füf"i odar oin Alkylraclikal HiehzOj eowie "9ΌΒ dersslbim 'yorgasohlagsKf solchen in Kombination folgsr-de £Jt'-ifo:j. umfassfts

(a) Iteiöä'fcsmv; ο-'.ηβΒ AsLrlctiß« d'.>-; iO

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BAD

(Pci-mal II)

in a. E³ mc, R^t! CvIe ohai:. angegebenem Ijcjdoui und Ψ tUr otn Hyteo^y- oder Acyloi.yrndjfeal frucht * Ddt einer

Uli

iM A"-für de'.· iatdroradikCvl (-ΪΟΙ-) f»tc;ht und I) für oin liaseer- et of fat; οία sieLt οίχα* sowohl ä als auch J)' abvesend sind _f in feinem savixe-a Kititas In entweder Wasser oder einem organischen LUeutigstüittcl odßr einem' vlxE-ariß&xi organieohon lösiuigsraittel, um ein Ininothia&olidin der ii

(Formel IV)

ollen (l-ieclr.tioji i (&.)).> \m&

schluBE dar leisbaren VerMridmig (Reak.tion 1(t»)).

i 1

1)

Ein t)5-Tors.ugtif& Verfahren nun ii^:.ngscli3uee "de:? V-e?r"biEdii"ig der formel IV besteht' darin? 'δ&ε,β tsi&n dieee halogenie/'tj iua eir.e Verbindung der loia.el

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BAD

liersuBi;eXXe»._s worin. B₅ RV B-" iaud ¥ die Cb en "angegebenen Bedoutenga:,! 'btiBitaen mid Z für Br oder 01 etelrfc, wad da?« man hiersui ia.lt aar- la öfteren Verbindung in Gegenwart si nee Säureakiseptora eine» "RiiigBOhlusß durclifüiirt·, Dia genannte Halogejiierimg wirM mit Hilfe einee HalogeniQrunggsffiitiJels POZ^ oder .P&ps. eof ar» W für Acyl oxy oder Hydroxy steht _s oder mit Hilfe a HaxogenieruagBrnittelß BQZ_nt sofern W für Hydroxy steht»

Eine fakultative* vieniger bwoJiKugte Tariante der G©Kamtre»aktion 1 in/ifEfjst die Umwand!airig "der ?©rlaindung der Formel IV in die

der Formel

Hv CH_n iff™--OHR¹

j j I ■(Formel 71)

OAuyl O^ : €HR"

.fecyi I
mid den HingsohlUBa der letzteren»

ÖeinäSE der Erfindimg wird weiterhin oin Verfa&pßn Kur Herstellung von Verbindungen der Formel I mid der Säureadditionssalze derselben-vorgeschlagen,welches in Kombination folgende Stufen umfasst j
(a) Ümsetssung eines Aziridine der Porjael -. ■

(Formel VII)

mit eine» Epo?:yd der Formel

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BAD Ä

(formel VIII)

in 0egenwart ©ines polaren organischen Lösungsmittels, welches gegenüber Äzlridin ^rafetisöh inert ist, bei einer !Temperatur zwischen 50 und 15ϰϻ wobei ein Reaktionsprodukt; erhalten wird* das eine Verbindung der Formal

(Formel IX ^CHR" ·

enthält (Reaktion 2(a))_s und

(b) olins Reinigungsstufe Umsetzung der genannt©» Verbindung der FormelIX mit Thioharnstoff oder Ihiocyansäura, wobei eine ¥©i»bindung der Formel

.R, OHOH₀ OH₂, ST -OHR³

I ! (Foi-mel X)

erhalten wird (Reaktion 2(a)),.und ansohliossend ίο) Ringschlv-BS der Törbindung der Formel X, um eine Verbindung der Formel I hergjus teil an, worin R, Ä* und R" dia oben angegebenen DefinitioneB beeitgen (Reaktion 2(c))V (Gesamtreaktion 2)

Eine bevorzugte Variant© dor (rssamtreaktion 2 ist die Stufey bei der das Hydroscyradikal der TerbiMung der Formel X vor am Ringsoh3;ia£ie. durch ein Halogen- Z ersetzt wird* wie es bei der Gesamtreaktion 1 M-sehrlsban istο Eine weitere weniger bevoräugte 'Variante nw£ aeet die Umwandlung der Hydroxy verbindung

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BAD ORIQINAU - ·

=. ti --V.

der Formal IX₉ dia :im gsnami ban Reakiionsppodukfc enthalten ist» in ihre Aoylaxyiorm tof der XBnsat-aung mit !thioharnstoff oder Thioeyansäiirea

Typische Aoylosiygruppen (Vi) .sind solahe, die sich von einer -niedrigen Alkyle&rbönsäitre ableiten_r worin das niedrig*? Alkyl·*· radikal nicht mehr als 6 Kohlenstoff atome enthält, wie ζ ο B₀ Acetoxy-_? Propionoxy- oder Butyroxygruppen, Bin bevorzugtes ¥erfahren ist dadurch gekannaeiehnet-, dass R für Phenyl, Halog©nopheny3-, Hitrophenyl, Trifluoroinetliylphenyl_f Haphthylj Alkylphenylj Benzyl_t Hydroxymöthyl,-Plienoxymethyl, Phenylthi-omethyl j 2-Xhi.enyl, 4-Pyridyl. oder 2-l?\jryl steht und R⁹ fUr Wasserstoff oder ein Allcylradikal mit nicht meJir alß 6 Kohlen-«· atoffatomen steht und R" für Wasserstoff steht _t oder₃ sofern R" für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen steht, R" für oin Alkylradikal mit nicht rnshi· als 6 Kohlenstoffatomen stehen kann= Die Verbindung der Formal III ist 5?hiQ"cyansäure oder Isothioharastoff«, Es wird sviar angenommen? dass letzterer in &©r isomeren form der Formel

vorliegt? wmxm er in dem niaklaophilen Angriff auf den Aairidinring eintritt _f aber es wird darauf hingewiesen, das3 das tat» Bächlich zugesetzte Reagens 'thioharnstoff iat und sich im Reaktionsmedlum in aeine tautomere Form umwandelte. In der gesamten Beschreibung sind die Ausdrücke Thioharnstoff und Isothioharnstoff aus diesem Grunds austauschbar. Ss wird auch darauf hingewiesen* dass die Thiocyansäura aus ihren Salsen? insbesondere Natrium- oder Kaliumthiocyanatj und einer geeigneten Säure in situ erzeugt werden kann* Das erfindungBgemässe Verfahren eignet sieh besonders zur Herstellung von Verbindungen

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BADORiafNAi. I;

der Fai^fl XV- worin B :'ui^: daß Piit;iiyl-_f a-Ch.XorDpheiiyl~_P 3-

srl·*-?- Bie»yltliiomethyl~_f S-Tliiei^l- oder 2-radikal steifeHai IV wtö B" iür. Wctsnereto^f stehen*

I)Ie JMaI:t±aB ta Qcler 2b wird i.ii yi&un&v oder iu oinüia GeiQisch. C-IU0 ¥asi^jie-3c tmd ei;tiom mit Tfa"f33ö3* HdecHbareii organ.i.sohei? LÖßungemititfil "ir. (Iti'gc-riWa't 2.Iy^r öätiru eaisgefl'lirt« Alternativ kann sis¹ in GiweBV a.'ga3>.iaaij(f:ii Loeurtijöniittel in -Gsgeiiwart einer Säure ausgefuii.tt i/ordöE-r die -In.dem IiRdium als jfrotnueriaonoT wirken ■kann«- Qoeigiiet!3 ox'ganisölie LüBmigsinittiu ?3ind itäeärige Alkchole

foläi:.,. "-ßooignets.. Säuren «lUiu ^ni

- -SChiocyaij.·« ußd (ixalöätiroc ■S5jrt-ßäureüT)erschuus wird ditof dacE· die ;:iä\ir<v im Üböj'£_äcl:uss au der Menge vo die isiir Söutralisierimg dar ^elaildoiien Baaen ariordorlich ist,, 2 Mb 3 iJO-Hi?;<xi\'alf}nt<3 ,je Mol Aiiiridin (II oder IX) sind jsufried^r/te.tleKii Bin ÜberBGliußi: von 0,1 "biß 0,5 Mol an Säure wird uerci'itig'i - Die ^erjaöltiixsuo der Beaktions'teilnehmer eind. nioliv stilir kritlfiöliy aber ein Xoiohter Übereohues an Iliioliax-nstoff /tezvif Thi uojBimiixire wird ise

Jisaktionateniperatur für dio Reaktion 1 a oder 2b ist niehl; sehr· kritiecii- Sie ändert erLcIi citwac- in Abhängigkeit --davon₅ ob ooyansäurt; o&er Thioliarnstiorf¹ ve7ⁱt?endet wird_;. und auBnerdem Bis: vov. äev Katur von it⁵ ited H" a"b> So verläuft dea¹ Ring schluss reit &>;voey&nsäirce bei■ .V.a^ditt-.ip.pe.i'aturj-. wogegen bei. Thi.o liariiatai'i¹ ·:·~*^.υ .'-€ ^ömper-ai-urep. er£<r· lerlich. SiKd₅. Jwi allgemeine:.:! -Ji-ro^n &:·''- 1 sisto*' -P.c-fiu'i'V'rlu·- dedv.rcli ^i'hnl1;ön.- aaeü mcra

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BAD

während einer- .&n£a:o.gc>periode von 5 "biß 6.0 Miauten die Temperatur sf;Ischen -=1Ö°Ö mvjI 50 Q baut u.*id M.eri;.v'!:^v ein<3 irhitOTmgB«- pei'ioaß von t/4 Stunde Με 5 Stund on »wisulien 50 und 180 Ό folgen lüsflt,_; und awar voraugsYreisß 1/4 Π tuna's, bis 2 Stunden» wenn l'Mooyansäure vert/endet wird, und vorßuguvföise 2 biß 4 Stunden j wemi Thioliarnetoff verwendet ifird= Höliere und niedrigere sind möglich \

Bei der Itoalrtipn la itutAq ein Swiatihenprooukt loutlich varläuft die Rofäktion in ;?,wei Stuten_o Xii der ersten Stufe wird ein Zwischenprodukt Balg; gebildet _? näialiob, ein Iso~ ■fehioun'oni^?jmsalis_f wie es im Beispiel 29 Methode A erläutert wird., soiern' Thioharnstoff veiiienaet wird_? und ein 'Ihiocyttnatsals der Formel R₀ OHXoOHg«NIi, OHR³ _e CHR" _o SON« Säure* sofern Ihiooyanr» säure verwendet wirdo In dor zweiton' Stufe wird das genannte Ewieclienproduktsals cyciisi8rt_f um den i'liiazolidinring zu bilden« Im Falle des IsothiouroniumBalisee kann das Zwischenprodukt■» BaIa iiaeli Wunach isoliert weisen und aueeerdem können die beiden Stufen gesondert ausgeführt werden« wogegen der Ringschluss beim Thiocyanatsala rascher verläufto Die Temperaturbedingungen sind im wesentlichen die gleichen _s als wenn die llsafction in einer Stufe «uegöfUhrt wird_s Terapei«türen von »10 bi« 50^QC imd T-oreügeweiße von 5 bis 3O⁰C und Rßalitionösaeiten von 5 bis 60 . Minuten werden fur die erete Stufe für die Saissbildung verwendete !Üeciperatüren von 60 biß 18O⁰O werden für die zweite Stufe verwendet, um άοη Ringechluee f.u eraielen., Tempera türen von 80 bie 120⁰C werden während 2 ble 4 Stunden bevorzugt« wen;?- Thio- ·

haitietoff verwendet wird, aber ein Arbeiten über und unter diesen I'tmperatüren iet auch möglich. In wäßerigen oder väüsrigen organi.Hchen Hedleiv wer«? en keine grocsen Verbtsserunfeii an der Augbeute rü'Äitilt, wenn die '.!mpRr-atm· Über 1 ?0°C 3iegt '*

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BAD

Demgemäsa wird auch ein Verfahren vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man eine Verbindung der Formel II mit Thioharnstoff bsi einer ^temperatur von «10 bis 50⁰C und vorzugsweise, von 5 bis 30⁰O ums et at, um eine Verbindung der Formel

CHoCH₂.IH^CHR³.OHR".SC « MH.

herzustellen, worin R, R⁵ _f R" und W die obigen Definitionen besitasBo Geeignete Reaktionsraedien sind die oben beschriebenen^ nämlioh Wasser,-, wässrige organische Medien oder organische Medien.? in Gegenwart einer Säure, wie si© oben definiert wurden». Wöiterhira wird ein Verfahren vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird_s dass man einen Ringschluss mit einer Verbindung der unmittelbar vorstehend beschriebenen Formel bei einer peratur von 60 bis 180⁰C und vorzugsweise von 80 bis 120⁰C ausführt«, Gegebenenfalls kann die Ringschlusestufe in einem Medium ausgeführt werden, das sich von demjenigen unterscheidet, welches bei der Bildung des Isothiouroniumsalzes verwendet wird» beispielsweise ein organisches !lösungsmittel mit einem Siedepunkt «wischen "120 und 180⁰C, wie z*B» Äthylenglykolmonoaoetat.

Das bevorzugte Verfahren aur Durchführung der Reaktion 1a oder 2b ist ein Einstufenverfahren. Wenn in der Reaktion ta"oder 2b eine andere Säure alt die verhältnismäs&ig starken Säuren» dit oben aufgeführt wurden, verwendet wird» dann sollt© die Acidität so eingestellt werden, dass ein pH zwischen 1 und 3»6 erhalten wird.

Die Verbindungen der.Formel IV oder X können aus dem Lösungs*

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BAD

ΙΟ'

mittel als Salz isoliert werden., und swar durch Eindampfen;, Kristallisation oder Ausfällung., Bb wurde gefunden;, dass das ihiooyansäuresalis der Verbindung IV oder X in Wasser und in den meisten organischen !lösungsmitteln schwach löslich ist. Das ihioöyansalz kann dadurch gebildet werden _? dass man in der Eeaktion la oder 2b etwas mehr als awei Äquivalente Ihiocyansäurs zusetzt, sofern letztere dan Reaktionat teilnehmer der ■ Formel IH bildet, oder dass man ein Äquivalent Shiooyansäure aum SaIa der Formel I? oder X susetst, nachdem die Reaktion ,-^ zu Ende 1st« Das Thlooy&nat fällt aus und kann dann bequem abgetrennt werden« Mmm die umwandlung in das Hydrochloridsala erwünscht wird* dann kann das Thiocyanat getrocknet und in einer nicht-wäasrigen inerten Flüssigkeit_f wie ζ,Έ, Isoprcpanol» suspendiert und init trockenem Chlorwasserstoff umge»- setzt werden. Das Hydroehlorid wird in hoher Eainheit erhalten» Demgemäss umfasst ein beToraugtea Verfahren die Ausfällung- der Yerbindung I? oder 1 als 2hiooyanat. Mn weiteres Verfahren aur Isolierung der Verbindung IV oder X aus wäaarigon Medien besteht darin, dass man ihre Base durch Neutralisation des, Mediums auf einem pH von 10 bis 13 herstellt_r die Base mit einem ersten mit Waassr unraisohbaren organischen Lösungsmittel?,,. _s wie 2.B. GhloroforiEj extrahiert, das Wasser -vom Extrakt ent-r fernt, iaum Extrakt ein aweitaa Lösungsmittel zusetzt _? das hydrophil und mit dem ersten .Lösungsmittel mischbar ist, wie WoBc Äthanol, und hierauf das Hydroehlorid durch 2usata von trockenem Chlorwasserstoff herstellt und ßohliesslich das Hydro-Chlorid der Verbindung IV oder X abtrennt»

Bei d©r Ringschlussreaktion (Reaktion 1(b) oder 2(c))_P sofern W für Aoyloxy steht ₉ wird eine Brhitsaung auf 150⁰O oder mehr in einem sauren Medium* beispielsweise Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, während längerer Zeit ausgeführt_? da diese

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■r ·ι

■ Reaktion lawgsasi verlauf* ' νιια 'li.e'ben^eaktiouen auftrete!)., 7t für Bx· odar Cl steht_f -dann. k'ami >?.as Medium ein niedriges

id, wie ;«L ISeeigßäu^eanhydriöp. gemeinsam, mit Halogeiiierungsiaittd S0?_)or P0"_r oder PS_r (worin das

Halogen % Br oder Gl ist} ßsi»._o Alternativ kans das Medium sohuaoli 1?iiB stai*k .baeiöGli eein> Ms iw.ss mindestens ei:a Äquiva.-' Xent .tiiJicf} Säureakseptore amreseyjd nein_r Die Base der Formel IV oder 1 soltoöt lr.ai>ix als ßolebor Ai,eptor vrirken_P aber ülaersigeö ülkalisiermigBiiiiti öl wird bevorsvigt,» Gute. Ausbeuten leicht' mit .bsrkömtaliclvon Alki.liisierungemittelii erhaltene Die Raaldion mit Verbindungen_f' in donen 3 i'ür Gl oder Br steht, in (iegemiart aiiiea "Ällcalisierimgiaraittele wird bevorzugt» Die üJemperatup für dio-.'ßetiktioB. ißt iiiclit sehr kritisch, Unter 3(3diRßung©u ißt der Bereich zwischen 40 und 15O⁰O afeer «in Sßreich J3v~isehen 50 und 8O⁰C wird bevorzugt., Unter 40°%* ίημϊ unter basischen Bedingungen verläuft die Eeaktion_r ,iedoah mit einer langsameren Gfeschwindigkeit. (Jeeignete Heäler.'sind Iföeseiv organische liösungsaiittcl, wie s.B. Chloroform. Sij'ichloroäthylen, 1,2-I^:iehloroäthan und Äthylacetat, oder wässrige organieehe lösungsmittel, Geeignete Alkalisie-

sind die Üblicherweise verwendeten baeisehen Reat/ie EcBc Alkalimete31- oäez fö-ilElkalimetallhydroxydOy carbonate o&ev -«bicarb-oiiate-j, wie z<% Hütriumbicarbonat,

j Hätriumoerbonat_f Kaliumoarbonat, AmmoniUB-i? ftetricußhydrcxyö oder Kalitanhydroxyd. Unter dieofü werden die ßiilden Mittel _f wie si, Bc I atriumbicarbonat oder

. bevoraugt«

Wenn Z -Txlv t\v os>er Gl etfht, dann \i% «iio Verbindung der Formel IV odei K ar i'prio? gewölmlieh ©le 'ia.lß ani»eEcnd_f 'teispieleweiBn als Hyärö^Iuoi'itJ oder tJyd.ro"h3:-c;rid_t lväia*end der Reekti.on in 6ogenv/f 11 fcruiS nAuiiriarwif'E-i^iti.·?!!.a werden die.'eiitßpxo(ihendfi·

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BAD

Base und die Base mit, geBchloRsenem Iliog gebildet ο Wenn das Medium eir) wässriges Medium istj dann fällt letztere aus_P und awar gewöhnlieh in Form eines C)Is_n

Es wurde auch gefunden.: dass verbesserte Ausbeuten "bei der Reaktion 1b oder 2c erhalten werden können,- wenn ein organisches Lösungsmittel anwesend ist* das eine gesonderte flüssige Phase "bildetη Bevorzugte Lösxmgsmittel sind die chlorierten Kohlenwasserstoffe_f wie 3*13. Chloroform.-oder Triehloroäthylen oder insbesondere 1,2-Diohloroäthan_a Demgeiaäss umfasst ein be~ TOrzugtes Verfahren &βη Ringschluss von Verbindungen der formel IV oder X in einem Medium, das aus zwei Phasen besteht_s von denen eine hydrophil und vorzugsweise wässrig ist und von denen die andere ein inerter chlorierter Kohlenwasserstoff und vorzugsweise 1 *2-Dlchloroäthan ist*

Wie oben bereite angedeutet^ wird bei den bevorsagten Varianten der G#samtr@aktlon 1 oder 2 VJ bsw. das Hydroxyradikal vermittels. Balogenlerung mit ΡΟΖ_χΓ TZ₁. oder SOZ_os Je nach Eignung^ durch Z-ers®tEt. Bei dieser Balogenie^ung sind r'H& .Ausgangs·» materialien dsr Formal Il odsr I gewöhnlich in Porin ihrer Salze anwesend_£. beleplelßwelee in Form der Kyd^ohalogenide HZo Ein kleiner i'-bspsohuse über die theoretisch erforderliche Menge an Halög©nls.,fungsiT&tteXj beieplelsweiee ein fJbersohuso von 5 bis wir öl bevorzugte Dl® Reaktion I in Jedem Lösungsmittel

5?jO3t?öön_s das nicht durch daa Halogenlerungsmittel annegrlfi^v®.a wird* wiu s.B. Bsniiol odar halogenlerte Kohlen» was-oerstoffej, beiapielsweise Ghlorofo:™ cder Methylenßichloridt Ein bevorzugtes Lösungsmittel Ist l.S-Dicliloroflthan. Die Reaktionatömperatur I&t nicht sehr kritische. Bei Raumtemperatur braucht die -Reaktion swlschen 30 and 60 Minuten₈ wogegen sie bei 50⁰C ffaeehojp verläuft. Eine Einste 1 llung zwischen 35 und 6ü°C w:·, Γα bavci !;

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BAD ORIGINAL

Bei einer bevorzugten Variante der Gesamtreaktion 2 wird vor der Reaktion mit ..Thioharnstoff oder Thioeyansäure (Beaktion 2(b)3 und dem ansehl.ieasenden Hingschluss (Beaktion 2(c)) die Hydroxywsrbinäung der Formel IX in einem nicht-wässrigen inerten Lösungsmittel mit Ieten umgesetzt, mn eine Zwischenproduktverbindung der Forme 1

H, .CH.

CHR»

ί « . ■
I₂,

CHR"
OAeyl

hersusteilen, worin R₈ R· und R" die obigen Definitionen besitzen e Typisehe Acyloxygruppen sind Aeetoxy, Proplonoxy- oder; Butyroxy₈ aber Asstoxy wird bevorzugt, und demgemäss besitzt das bevorzugte Keten die Formel CH₂ s CO. Die Feaktionsteaperatur ist nicht kritisch, liegt aber vorzugsweise zwischen 0 und 30°Cc Äquimolekulare Mengen d&r Reagenzien oder ein kleiner überschuss des Ketene werden verwendet, aber es sollte ein grosser Ketenüberschass oder die Anwesenheit von freiem Keteii im Reaktionsprodukt vermieden werden_o Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Methylendichloride Chloroform oder Diäthylatherο

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Was¹ die Reaktion 2(a) anbelangt_? so ist die einfachst® Verbindung'der Formel X₃ nämlich 1»(2ⁱ-iiydroxy-2^;--phenyläthyl.)-aairidin bekannt und kann gemäss A, :[?unke und (J₀ Benoit« Bulletin de la Societi Chimique de France, 1953» 1021_s hergestellt werden» Diese Autoren verwende fcsn Äthylenimin und Styroloxyd in äquimolaren Mengen und erhielten eine Ausbeute von nicht mehl· als 48 ^₃ Diese Versuche wurden wiederholt_? und es wurde dabei gefunden, dass das auf diese Weise hergestellte Material alles weniger als rein ist* und dass es, sofern es > nicht einem gesonderten Reinigungsverfahren unterzogen wird, als Ausgangsmaterial für die Reaktion 1 a 'pder 2b ungeeignet istα Beim Funke'sehen Verfahren werden Verunreinigungen, insbesondere Grummiy gebildet (vermutlich Oligomere oder Polymere von Styroloxyd und/oder Ä'thylenimin), die schwierig, au entfernen sind und die die endgültigaaReaktionsproaukt© verunreinigen sowie die Isolation der endgültigen Produkte schwierig oder unwirksam macht, Die Bedingungen ₉ unter denen unerwünschte Bfobenreaktionen, insbesondere Polymerisation, der beiden Reak» tionstellnehmer, näailich Styroloxyd (ein Epoxyd) und Äthylenimin (ein Aisiridin), verhindert werden können, sind unglüoklieh©i*weise entgegengesetzt» Stark alkallsohe Bedingungen begünstigen di® Stabilität von Aziridine», führ.en aber zur spontanen Polymerisation von Bpoxyden,, Säuren dagegen führen zu einer Pplymerieation oder zur Ringöffnung von Aziridlnen.-Ausserdem wird angenommen _t dass unter den Bedingungen des Funke¹sehen Verfahrens das unerwünschte Isomer der Formel

ft - CiLW j

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BADOfiI#NAL

worin R-_f R^c und R" die oben angegebenen Definitionen besitzen, gebildet wird? welche e boeonders schwierig abzutrennen und. zn analysieren ist, Die Anwesenheit dieser Verunreinigungen führt zn weiteren unerwünschten HebenproduktoB in nachfolgenden Reaktionen;, die nicht !evioht entfernt- oder analysiert werden können und die die Kristallisation dergewünschten Produkte verhindern_o Dies stellt eine er-&fltKunehineride Schwierigkeit 'daro Soweit bekannt; wu2*de die Synthese τοπ Verbindungen der Formel I aue Gr:rundGhemikalieB_r die gegenwärtig aur Verfügung stehen j nur du einem Mehrstufenverfahren vorgenommen. Wenn in der !Reaktion 2(a) deü erfindungßgemässen Kombinationsverfahrens Gummi tmd VerunroiBigungen gebildet werden, c'iarni kann das rohe Eeaktionsproduirt I)I nicht wirksam verwendet werden. Dieses und nachfolgende Zwischenprodukte müssen gereinigt werden, da sonst die Ausbauten in den nachfolgenden Stufen rasch fallen^ 3o wird in einem Kombinationsverfahren mit 3 bis 4 Stufen« wenn von einem unreinen ersten Reaktionsprodukt ausgegangen wird, die er.dgültige Ausbeute drastisch verringert_r da entweder die Abfolge der Eeinigungsverfal^ren Verluste bringt oder da von Haus aus niedrige Ausbeuten und Schwierigkeiten bei dej.·· Isolation auftreten, ·

Überrasohandeiweias inxrde ■-nunmelir gefundenj dses die Bildung von urien?iii3BCht-en VQs-unreinigurgGn, wie z.-B, üligü.E?;:?©_r Polymere und Isomere, stink verringert werden kann, und dass ein Produkt (IX)_f welclieö spontan kristallisiert _t in Ausbeuten von mehr als 70 $ und sogar bis zu 95 ^? bezogen auf Styroloxyd und Äthylanim.1t>_} erhalten werden kann, wenn die Reaktion in einer fjpß2,IeIIoII Art eineß polaren organieohen Lösungsmittels s.UHgefül)?'t V7ird_f Tislohes gegenüber Asiiridinen praktisch inert ist, woi-ißi vcr-iiugeweise auch ±n Gegenwart eines Katalyoators gearbeiloi vivu? Bei dxGsem Verfahren wird ein Asiridin der

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BAD ORi(SfNAi.

3?ohüq1 ¥11 mit einem Epoxyd eier formel IT-II in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels₉ das gegenüber Asiridlnen praktisch inert ist, und vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators s der in-das Medium. Hydroxyl ionen abgeben fca.nn_r bei l'eiiiperaturöh swiechen 50 und 15O⁰Cj, vorzugsweise' zwischen 90 und 130⁰G,; sowie bei entsprechenden (rleichgewichtsdaiapf"-dos Mediums umgesetzte

Mit dcjßi Ausdruck "ein. polares organisches Lösungsmittel_f wel« chee gegenüber Azirldinon praktisoh inert ist'% ist gemeint_f dass die Geschwindigkeit jeglicher Hebenreaktionen des genannten Lösungsmittels mit einem Äsiridin so langsam ist, dass man diese Reaktion vernachlässigen kann» Geeignete polare protisohe Lösungsmittel sind Äthanol und Isopropanol in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser,. Diese Lösungsmittel besitzen den Vorteil, dass sie selbst katalytisch eind und hohe Reaktionsgeschwindigkeiten csrgebenc Geeignete Katalysatoren* welche Hydroxylionen abgeben können _f sind hydraulische Lösungsmittel, wie 2i*Bo Wasser, Äthanol oder Isopropanol, oder stark alkalische Basen^ wie s;.Bo die Alkalimetallhydroxyde, Die Iet2steren werden bevorzugte, da ilire Anwesenheit auch erwünocht ist» um eine unkontrollierte Polymerisation, von Ajsirldin zu verhindern,, Geeignete Konzentrationen des Katalysators liegen awif2chen OfOOQI und 0,005 Mol Katalysator je Mol Epoxydo Bin besonders bevorzugtes polares Lösungsmittel ist ein Überschuss dee Aziridine selbst»

Demgemäss-wird auch ein. Verfahren \<"orgeöch.lagen(; wie es in der Gesamtreaktion 2 definiert iet, welches dadurch gekennzeichnet ist{ dass mindestens 1 1/2 molare Äquivalente des Aziridine der Formel VII für jeden molaren Anteil des Epoy.yds der Formel VIII vorhanden sind,, Die obere Grenze dea Überschusses des

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BAD ORIGINAt,

1735651

Ϊ7 - . ■

AairidiB.3 ist.Glichtkritisch,/ Sie, Ibc lacHglicb. sine Frage■der Zweckmässigkeit und Wirtsehaftlichfcöli;» Da der Ääsiridinliber-»'■ schuss naoh der Umsetzung abgetrennt .w'ircl_p beispielsweise durch Destillation,, und da wenig axisätzlichsr Buts&en iron einem grossen .^Überschuss- (beispielsweise 4 bis 5 molarer Überschuss) an AairidiB arsielt wirä_? worden- glBiuhssei^Gig die Eos ten der Ab™ trennung, imd die Verluste bei eier Hiiidampfung■ siaaiehraen,. ist aiii grcxsssr Überschuss an ÄthyleniiitLn nicht' günstig,

Eine s-weiise G-rupps ύοώ. gaeifenefcen polarsn organischen Lösurigs~ mitteln t'±e dia TarweMimg in äer Reaktion 2(a) sind polare aprotiecne jjös'ongsmittel, insbssond-era Sulfalen_;, Dimethylformamid und Dime thy laoetamid'«.- Zwar ist die R'aaktionsgesohwindig-* keit in dies m !»ösimgsniitteln geriisger, aber sie bssitzen den ¥orteil_f daas si© die Menge an miör-yrönschtsm Isomer der oben angegebenen lormel, daa wählend'der -Reaktion gebildet wird₉

Die Temperaturen für die Reaktloii 2{a) BiM nicht sehr kritisoh_s wie dies durch den oben angegebenen iömperaturberelch bereite angedeutet wurde? aber -"bei ö.Qn höheren Temperaturen 690 bis 130°0) sind küraere ReaktionBiseiten zwischen 20 und 60 Minuten möglich,, DemgemäS3 wird es auch bevorzugt ^ die Reaktion bei leicht -überatraosphärisehem. Druck auszuführen*

Die Erfindung-v/ird nun durch die folgenden Beispiels 2 bis 100 natter erläutert (Beispiel 1 ist sum Vergleich beigefügt)» Typische beroraugte Synthesen von repräsentativan Verbindungen der Formel I sind in den Beispielen-100; oder 2» 33» 71-und 72} oder 15_r 30, 69 und?0j oder 2β, 43« 77 und 76 beschrieben, Bs wird darauf hingewiesen, dass verschiedene Kombinationen der Stufen des erfindungsgemäsaen Verfahrsns Yörgoschlagen- werden, die zu Vsrbindungen I ft'hren». Der Zweckmässigitelt haibar sind

309^15/1152 , . BADORiaiNAU

■ι B - '

eitifi&lzisn Stxiisn th gotrenuteix }l3:ls pillen c 80.sind beispielsweise die Reelrt-ioAüBtuf9 2{a) und Synthasen in den Sei3oi'>lei ;.i bis 28 demonstriert ^ di<·; Reaktion, 1 (*), lind 2(1)) lsi; In dea Beispielen 69? 7J,'. 76, 77 und 79 _:. _; demonstriert? und die Reaktion 1 (b) vixä. 2(o) ist in den Bei- ·: spielen 68, 70 und 7ϊ his 75 demonstriert-, Xn diesen Beispielen < ist in vielen Fällen die Isolation der Zwischenprodukte bei- .^:' ·· sciiriel)e3i_? uiid.in ©jLalgan Fäll on sind auoli Herlnigirngsirerfakreniri: ■.baigefügt« Bs wird dara~Jif hingewie-jer., daos bsi den Zwlsoiien-· . ■ stufen die Reinigung iiiir «um Zwecke der Identifizierung der.:; ·.;.■; Yerbindung erfolgte Bs bedeutet; 'nisht,. dass in den bevoraugtftnt ί i,_: Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte·'■ für di§ ?er~ ^ --^ bindmigen der Ροζ©el I, sine solcho best:Lmmfe Trennung der ,■ ■ ._;. Stufen erforderlich ist. Im -Gegenteil, es wlrd hier eine Kombi« V nationsßyn^-öisse für die praktisch.® Durchführung, der 'Erfizidung_: ins Auge geifaaat, wobei Isolations- und Reinigungsstufen_? wie '. Zc'S., nach der Reaktion 2{a) in Wegfall kommen, wie dies im Beispiel 100 dsmonstr-ia^t wird und wie dies durch Bezugnahme auf einseine Beispiel© angedeutet wird«

BeiagielJ.

1~{2⁹-Hydroxp-2^}~phenyläth₎srl)~a2iiridin (alternativer Kam© ι

Diese Verbindung wurde, *rfie von A* Funke und Go Benoit: Bulletin de la Socletlt Chimique de France, 1953» 1021, b©- schrieben, aus Äthyleniraln und Styroloxyd hergestellt,

Das nach disser Arbeitsweise erhaltene Rohprodukt war'ein viskoses öl, das sich boi Zinmertempsratur öder i Kühlen bei O⁰C nieht Tarfeatigte, Eine ausführlich^'Untersuchung des kernmagnetischen ReeonanKspektrums (HKR^S^ektitJjal dieeee Materials zeigte das Vorliegen grosser Mengen an l^emaliat©rial» Baa M4R-Sp3ktrum der reinen Veibindraig_c die wie in Beispiel B

3098 1 5/1152

BAD ORpNAL

«rhalien"wai>_f KOigt die folgenden Merkmale: (die MR-Speldreu wurden .3Ui' eiKi??¹ Vaxiau A--60 Apparatur mit 5!etra~ methylsilan als Innerem BeKUgsutandard g-siieaeen) Aziridinprotonen! awei Gruppen -von Kultiplette bei i _y 16 und 1_f72 ppm? CHp-Protcnen der CtfJOH~CHp™CrX'upi>a ί zwei Sätse von Quadrupletts bei 2_f16 und 2_r65 ppm» OH«-Protonens ein Quadrui^lett mit der Mitte aiii 4 f63 ppm? «roiaatiscte■ Protonenί Singylett bei 7j31 ppiio Dae HMIi-SpektruHi des nach der Methode der obige» Liter-aturstelle-erhaltenen rohen Materials zeigte weitere breite Banden _f die ei eh laßt .kontinuinrlieh von 0,7 bis 4_t8 x>pm erstreckten» .Dim. die Eignung dß?s nacli Funke erhaltenen Materials zu untersuchen, würde diener Versuch in identifscher Weise füni^ mal durchgofüiirto In keinem Fall konnte daß erhaltene Rohprodukt durch üinkristallisation aiae Äther« -Oydohexan, Chloroform cder Benzol gereinigt werden* Wenn äss Prcdukt aus jedem der itinf Terßuche r wie in der oben genannten Literaturstelle beschrieben._? destilliert wurde _f ifiirdsn Öle in iraßbeuten im Bereich von 45 bis 52 ^ der Theorie erhaltene Dei keinem der Versuche verfestigte sich das Produkt beim Btehen innerhalb 48 Stunden? die Analyse der liMR-Bpeiitra zeigte_f dass die destillierten Materialien «war beträchtlich reiner waren als die Rohmaterialien-, jedoch immer noch ¥erunre3jn5.gungen in der Grössenordnung von 20 $ enthi.el.tenc

Beispiel 2

1 -{2 *~H.vdroxy-2⁸ -phenylethyl )-aairidin

45 g Äthylenimin_r 120 g Styroloiyd. 400 ml Äthanol und 2 g gepulvertes liatriumhydroxyd wurden in ein Druckgefäss eingebracht j daß mit einem Rührer versehen war«, Das Gefäss wurde in ein Ölbtd eingetaucht_s das*bei 110°C gehalten wurde_f und das Gemisch wurde bei äiaeer ierapejTsiu:-' 2 Stunden geinüjuit. Dann wurde dae iiemiBeh ebgökühl.t und-den?: Alkohol unter vermindertem

309815/1152

BAD ¹

J)ruck abdestilliert „ Das zurückbleibende viskose Öl wurde im Hochvakuum destilliert» was 1~(2^r-Hydroxy-«2^J-phenylätliyl)-asiridin als farblose_f kristalline Substanz ergab«, Die Aus-r beute_i; bezogen auf Äthylenimin und Styroloxyd* betrug 13 $_t und die Reinheit war grosser als 80 #. ^kristallisieren einer kleinen Probe aus ^tetrachlorkohlenstoff ergab farblose Iri~ stalle vom-F₀ » 77⁰Oe Dieses' Material eignete sieh zur Synthese der Verbindungen von 2-Imino~3-(2⁹'-33ydroxy-2'⁵~phenyläthyl)-thiazolidine und der Salze davon, wie dies in vielem d@3?· nachfolgenden Beispiele beschrieben ist_? ζ_βΒ» 29? 33 bis einsehliessliQh 40_s und 1 -(2"™Acetoxy~2^! -phe33yläi;hyiJ wie in Beispiel 12 beschriebene

1 - (2 * ^ydroay-ff» -phenyläthyl) -

86 g (2 Mol) Äthylenimin wurden in einem Autoklaven auf 10O⁰C erhitzte Unter Rühren wurden 120 g Styroloxyd innerhalb 20 Minuten zugesetzt» Das Rühren wurde weitere 10 Minuten bei 100⁰C fortgesetzt«, Hieht-umgesetztes Äthylenimin wurde dann zurückgewonnen^ ■ indem zuerst der Reaktor abgeblasen wurde und dann durch Destillation bei 60 biß 70⁰C/25 mm Hg. Die Rückgewinnung von Äthylenimin betrug 41*2 g (96 % von 1 MoI)₀ . .

Das rohe Reaktionsprodukt (165 g) verfestigte sich beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die Asiridinanalyse durch Thiosulfattitraiion und durch HMR-Spektroskopie zeigte 90 bis 95 $ Aziridingehaltj berechnet als gewünschte Verbindung« Die aus·* ftihrliche Analyse des HMR-Spektnaas und die Säulonehröinato*- graphie ^eigten₉ dass wenigstens 75 % des Materials die gewünschte Verbindung waren. Das rohe Reaktionsprodukt wurde bei der Synthese von Beispiel 34 verwendet«

309818/1152

Beispiele 4 lala 7

In der gleichen Weis© wie in Beispiel 3 beschrieben worden die folgenden 1-{2³-Hyaroxy-'2⁹~R-ätnyl)'--»aKiri(äi2i8 hergestellt i

Beispiel 4 s R * m-Ghlorophenyl

Beispiel 5°° R « m-Brcmpphenyl .

Beispiel 6; R as p-Flaorophenyl

'Beispiel ?; -B'«'4-£biasolyl

Die Produkt © der Beispiele 4, 5? 6 land 7. wurden in den Synthesen der Beispiele 52* 50* 52 Tjzw»- 57 "verwendete

107»5 g (2 1/2 Mol) Äthyleniuiin wurden toiter Rüekflitss in einem Kolben eriiitistj der mit einem Rückflusskühler RUhTOr₅, Thermometer und Kropf trichter ausgestattet war-_o 120 g (1 Hol) Styroloxyd-wurden tropfenweise innei'halfe 3 Stunden bei einer lemperazwischen 55 ^nd 65°0 zugefügt,- Haeh beendeter Zugabe wurde

das Rühren weitere 3 Stunden bei 60 bis 65 C fortgesetzt,. Dann wurde nieht-iamgesetates Äthylenimin. durch Destillation bei 60⁰C/10 nan Hg zurückgewannen_o

Bas rolis■. Reaktionsprcidukt (168 g) ver.festigte sieh, beim Abküiilen. Die Analyse mittels $M£ und." ■ Säu-leirichromatographie aeigte ©ine. Reinheit" von 83 ■$<. Das Rohprodukt wuz^de für clie Synthese s Eei8p:iel 34

Eine Prob 3 dieses Materials« das dra-eh Ki'istalli&atioxj aus rOieitkylät?ior üdsivOyololiexaB. gereinigt war_f ergao fa/eb-loö« ß-fcaJJLe -seal E¹,, ^ 78 Ma '9⁰O:

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der gleichen Weise wie in Beispiel 8 wurden /die folgenden 1~(2^s»Hydroxy-2⁵-E-äthyl)"asiridine hergestellt:

Beispiel 9? R = m-Mitrophenyl

Beispiel 10: R= 3-Py^idyl

Beispiel 11: R ~ m-Trifluoromethy!phenyl*

Die Produkte der Beispiele 9₉ 10 -and 11 wurden in der Synthese gemäss Beispiel 47? 56 bzw« 54 verwendete

t „ (2' "Ac.et GXy~2⁸ -phenyläthyl) -aziridln

Keten wurde durcla eine Lösung von 10g 1 -(2⁹-HydrQJxy-E³ -phenyl äthyl)-»asiridin in 20 ml Methylenchlorid geleitet, bis das iBtrarotspektruffii der Jjoswag keine Absorption durch niGhii~uBig@<= setates Aus^ixgsmaterial aeigt@o Das Eindampf en dee L8sun^- mittels ergafc das Prodtakt als visiosss Öl_o Die Destillation ergab reines 1-(2³-Acetoxy-2³'"phenyläthyl}-aisiridin vom Ep. Γ?1 Ms 112°C/0,5 μμ₉ώ^^Ο& 1,512-. Diese Verbindimg wurde'bei der Syöthese gemäss Beispiel 63 verwendet.,

1 «■ f 2^ff --aydroaey-a⁸ »phenyiathyl) -2-methylagiridin

Diese Verbindung ward© aus Styroloxyd und Propylenind.» nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt.. Das Produkt wurde in. der Synthese gemäss Beispiel 31 verwendet.

Beispiel 14 .

?-■& wurci= aas Sayioloxyd und 1 _f2-Ü ά&τ In'Biaapiel 2 t«·::.-??·,-·■ ie^en';>■;. Methode hergestellt Dnw Pro

309815/1152

duk-ΐ ^furde i» der Synthese gemäss Beispiel 32 ¥erwen&et<,

yl^? - f 2^M~thienarl )~äthjl7~aziridin

25 j 2 g 2~{EpQxyätliyl 5 "thiophan wurden tropf enweise iTmethelb \ Stunde 211 25^8 g Äthyleiiimiii gegebene Das Reaktionsgemiseli wurde bei 5O⁰C während'der Hsaktion imd weitere 30 Minuten nach "beendete!· Zugabe gerührt_o Das Bühren Tsrurde dann weitere 1 1/2 Stpjs,den bei 65⁰C fortgssetet= Überschüssiges ithylenimin wurde d-urcli Destillation "bei 6ö°C/10 mm Hg zurückgewonnöno Das roh© Reaktionsprodukt wurde ätireh Destillation im HochYakuum gereinigt, Kp* 72 bis 1β°ϋ/0_?005 ism Hg₀ Das Rohprodukt eignete sicli isur Synthese gemäss Beispiel 30c,

In der gleichen Weise wie ±& Baispiel 15 wurden die folgenden 1 - (2* -Hydroxy~2 ■ -H^thyl)-aziridine hergestellt ί

Beispiel τβί R =

Beispiel 17s R α l~Iaphtliyl

Beispiel 18?.. R ** Benzyl

Beispiel 19s E »■ p-iEolyl "

Die Produkte der Beispiele 16* 1.7* 18.\32id 19 wurden in den Synthesen gexaäss Beispiel 46, 5S_? 60 bsw« 61 verifendet,

BeispieJL_2Q

24_?2 g 4"(Epo2yäthyl)-pyridin vmrden tropfenweise und unter Rüliren innerhalb 30 Minuten zu 17_F2 g Äthylenimin bei einer iemperatur Kwiseheii 55 und 65°0 gegeben« Uach beendeter Zugabe wurde .das FJihreii Tieiters 2 Stunden fcsi £5°ö fortgesetszito ICicht

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BAp pBIGJNAL

Ithylenimin wurde durch Destillation bei 60⁰G/ΐΟ Hg surUckgewonnen_e Das als Rückstand erhaltene Öl wurde im . Hoehvafcttum destilliert» was das gewünschte Produkt vom Ego 103 bis 106°C/0,01 ism Hg ergäbe Das Produkt eignete sieh für die,in Beispiel 44 beschrieben© Synthese»

Iu der gleichen Meise wie in Beispiel 20 wurden die folgenden 1 ™(2· -iBydroaEy-a« -R-äthyl-)--aziridine hergestellt;

Beispiel 21 s - .R- »■■ o™Ghloropiienyl
Beispiel 22s. Ra-2-Eyriayl

.Prodiiitete der-Beispiele 21 ■ und 22 wur-den dn den Synthesen gemäss-Seispiel.51 und 55-verwendet.

22,

20_?S g, ■ p-Ii-trostyroloxydj, gelöst in warmeia Dioxan* wurden tropfenweise und imter Rühren innerhalb 30 Minuten axz. 17»2 g iithylenimin bei einer Temperatur zwischen 55 und 65⁰C gegeben« Haoh beendeter Zugabe wurde das Rühren bei 6S⁰G weitere 2 StandeB. fortgesetsto Hieht-uiagesetztes Äthylenimia und Dioxan wurden-di?.roh Destillation bei 60⁰C und to ram Hg aurUcikgewon- !Das aurückbleibende Öl -wurde iia HochTäiüiim destilliert _t das gewünschte Produkt

niclxt-äöstillierte Rohprodukt aus einem erneutes. Versuch Su der Synthese gemasB Beißpiel 4-9

'Im der i£e3.?h&ü !feise wie In Beispiel 20 wurden, die

309815/1T5 2

BAD ORIGINAL

hergestellt2

■Beispiel 24? B *« o-Hitraphenyl.
Beispiel 25 s 1« 2,3» 4-"$richl or ©phenyl

Die Produkte dar Beispiele 24 und. 25 wurden in den Synthesen gemäss Beispiel 47 bzw«. 59 verwendet ο

■33» 2 g PheByXgAjeidylsurfid und'17? 2 g Äthylenimin worden 2 Stunden' in einer Draekflasche I)ei 50 bis 60⁰C .©rhitat» Überschüssiges ÄthjrleniadJi wurde durch DeBtillation bei 55 C- Oöd 12 mm Hg entfernt ο Das ZtirUokblalfaendo Öl wnrcte im Hochvakuum äestilliertj was die gewiiBBGhte ¥erl)indnng al8 01 vom Kp₀ I40 Me 144⁰G/0*0! mm Hg-ergabg «ias im AufnabmekölTaen lcristalli-BiertSo Die MwI)BiXtQ ■ betrug 26 g (62 %)„ Me. Struktiar der ?er» Mndimg■ vairde d'orcli das Xnfrarütspekb'^um liad das MR-Spektrum Ixrfrarot-Bsuadsa (£Br)i 1478^ 1433» ^25S₉ ' 1105a ■

993f 735 imd 689 cii"¹. Die gereinigte Verbindung-wurde . ■

'in der Synthese gemäss Beispiel 43 verwenaet«, 'm

Diese Verbindung wwrd.® nach der Methode tob Beispiel 2δ gestellt_u Ausbeute = 68-.^» -Ep· -132 Me 134⁰G/Oj 005 mm Die Verbindung wurds &iw Synthese gemäse Beispiel 62

Beispiel i'8

Dieae -Vf-vuixifjuii^" v.-MVäe .ν_:.ί.αη l>:f Metäoue v;.'

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BAD ORIQINAt

was farblose Kristalle v,om ϊ¹* =5 106 "bis '< 08* C ergab*. Ausbeute 5= 65*5 % Die Vertendung■eignet sich sur Synthese gem&ss Beispiel 31.

-tMasQlid.ta

76 g (1 MoI) Thioharnstoff wurden in 1800 ml 2n wässriger SaIasärare gelöst ₉ und die Lösung wurde auf 0 C, a"bge&ü3üt_o Dans

tropfenweise imter fiühran 163 g (i'Mol) 1 ~(2'-Hydroxy-2^6<~plienylätliyl)=-asiridin_? gelöst in Aceton, augeftlgt. Daiä Reafctionsgemiscli wurde uüter vermindertem Druck ztzr Trockne eingedampft, was eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem 5-2S-C 2⁵ -Hydroxy-2³ -pheByläthylamino) »athyiy-is othicfcarnst of f hydrochlorid srgabi

■S

GHOHo CH_n,IHo CH„CS_oo S=C „ 2HCl.

2 2 2 ν

Di©'Struktur wurde durch aas Infrarotapekiraa bestätigt (stark© Bande !sei 1615 cm"" ) <■ Dieses Salz wurde- im vierfache» seines öewichtea an Wasser gelöst wsä. die Lösung 1 Stxtßd© Tmter Rüekflusa erhitzt vM, im Takuiua eingedampft und d>r Bfflakjstiaiwi mxB Äthanol uinkristallißiert, was die gewiinsdttt© V®rbi2a&Tmg in 86 Seiger Ausbeute als %droehlorid ergab«

Das Hydrobrdmid wurdsia

Be.tspl.i!. 294 wurde ■ wiederholt * 'jedoch wurden statt stoß:' I;/' Mol i\sllt2ai';u;..r-cya=u!i; Ik ö.zt SalissSiire galöet: xivA

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iC. t ''

in' &_s

wurde-, me l>e schieben _r" ÄUgfcfügt» Pas Esg-ktlonsgemiseli tmrde dann 1 Strai&e mit sr- Silekflizss gehalt©ώ uttd sur Trockne eingedampft, jjcr Cifharsene trocken«? Rilokßtaad wurde aus Methanol raakristalliölerto Me gei-räßßckte ".Ysarbindimg wiräe in guter-Ausbeute imd '.hoher Heiuheit ei^s}ial«eiio

Der Vorsiach vfarcle (learn wiec.erfeolt_f Tfolaei D:Ioxaa als mittel anstatt Aestcm "ertf?^ndet «urdeo' Ss mirae wieder das ge« wünschte 'Bi'öduk-'c in guter¹ Atiß'&eute und" Reinheit erhalteaio Die Verlainduii-j -von Beispiel 291-. u^d 29B icurde in ii&n Synthesen gemäss Beispiöl 67_f 71 imd'73 Trerx?eMst_c.

Beispiel 30
hyäroclilorid

Diese ferbiMimg ¥u.i?de nach dtiⁱ in Beispiel 43 "besehrie"ben$n Methode asia 16,9 g 1-/g'-EJiArCSy-S^(2^tt™ia^^ayl!--äthyl/-asiridiB hergestellt_β Die ITörbindtmg ui^fde im öler Synthese gemäss Beispiel 69

¹ TrT β 1 **·(2^?-''Hydrox?^r~2-"^: -plwmylätJiy 1}-2'-iBethylazxriäia mzrtien su eineia einkalt ;ää Cresdseii ^v-on 2ϊά- O^iiaoyimsasye (50'Dl) mid In 'Salzsäure (100 au) zugefügt- Das ü-giflii ^i wurd« 1 Bt^rie auf föiaem Dampfbad gerührte Das Waseer. mix-de im ?aln»m. trei- 4C⁰C imi. de:: Etiiikstssd euii.· .?th-;u?a?. te'istalliaiort--t^sc- die

spiel'74 öipiute. .

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2-Imizio-3r (2^δ -3iyäroxy-2' -phenyl) ^ elilorid __

~hydiro'

Die Verbindung mar&e nach der in Beispiel 34 beschriebenen Methode aus der Verbindung von""Beispiel 14 und Thioharnstoff hergestellte Bas Produkt wurde ±n der Synthese geniäss Beispiel 75 verwendet*

76 g Thi-onarnistoff warden in eimern Gemisch von 1QOÖ al Wasser und !75 ml konzentrierter Salzsäure gelöste DXe Lösung wurde wnter Rühren auf O⁰G gekühlt _f und -unter Kühlung wird© eine Lösung you 163 g rohsrn 1~(2^}~Hydrozy^2^s-plien3riäthjl),"'aÄiriäim in 200 ml Bioxan innerhalb 1 Stunde ragefügt* B&a Hüiiren wurde eine weitere Stund« Tasi O⁰G fortgesetzt m& das öesBaisohdas» auf Zimmertemperatur komaen gelassene Es fciir&e .2 $t^öte,%el · SimmertemperatTxr gteiheagelasBen, «nd darm ward© ■ iiti^sehusWig^; Sä-ure mit wässrigem üfatriianhydroagrd Mb« ölneaa $K*~f^ert το» 3_?6 neutralisji.ert· Die erhaltene Lösimg Έπβ*ξίφ, tjater Rile?kf.ltiss 11/2 Stunden erhitzt mid dann Wasser dTU^it ^stilXaiiisi ^üitejv TörmiÄdertem Druck entfernt« Ser Mcfestaad iffi^fe iii 400 ial heisssm absolutem Äthanol gelöst imä. ψ&η i^0t^^^^äijfm &^&Φ^' , niratt«· mid latritmchlorid abfiltri©rt tmd t|^Qk#iier. Öh^OKfas®©,^* stoff zxm FiItrat "bei 2i3sraertejap©ratur s^^0^:: ^^^:^^Μφι:^, mirde d8im gekühlt^ Ms die Aiisfälluag d©^,^i^Ä;oh|wt "tsr~v^;;_: bindmjg; feeendet war_c Das Gemisch wurde ^3-3^^^*^"'- -'13^t :v»^,©-'J^fii^'^brr> ^" substanzen, wurden auf dem Filter mit ©isi^f^;;ι^|$ΪΜ|·#ρ 'V >'.'',, Alfcohol gewascheiio Bs wardöii 155 g 2T0äx^[^^t^^^j»y''SLf}ß^^i-:. Analyser tafra-Pot-Spsfctrookopi© xmd die '^;P^^MpW^^^^^§§,^-\% grapfeie se.igten_? dass das Produkt pTBktip^^^s^-^^^/^^^^^ "IPrcii'he m?3?<äe weiter- dtircia Eristallisatioa i^;^^|^|^"_:;i^lico^^';

■ -.,"■ ■ ■ 309815/1162 ^; ''\^-·^:':^Ά-^:κ!Θ§

BAD'ORtQINAL

der einsras trockenen CM.orifa.sserBtu.ff enthielt, gereinigt_o Be ' ergaben sieh weisse Kristalle Tom P, .«' 224 bis ⁰

5»»( 2

76 s thioharnstoff wurden imter Rühren in einem G-emiseh von 700 ml lasser und 1 09 g 98^iger Schwefelsäure gelösto Die KS-sung-wurde'auf■tQ⁰G abgekühlt₃ imd. uatqp fiüliren wurde eine Iiösiing τοπ rohem 1 - (2"' -Hydrozy-2' «phenyläthyl) -aiairidia (erhalten nach, dsr Methode von Beispiel 3) in 85 ml Butanol innerhal"b 10 Minuten zugefügt- wobei die 'temperatur während der Reaktion tint erhalt 40⁰O gehalten wurde ■> Pas Rühren wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetato Die lösung wurde sum Sieden erhitat und 100 ml flüssige Phaae wurden abdestillierto Dann wurde-das'Sieden'unter Rückfluss weitere 3 Stunden fortgesetzt« Das Gemisch, wurde auf S5 bis 3O⁰G abgekühlt? und 750 ml Chloroform wurden, zugegeben» Während das Öemiseh-gut gerührt wurde ₉ ■ wurde 40 ^iges wässriges Hatriuiahydröacyd zugegebenj.."bis der pH«¥ert der Lösung 11₉5 betrug» Die ÖhlQ2"ofonnsehicht wurde abgetrennt uB.d über wa-sserfreiem latriutaaulfat getrocknete

Durch die Chlorofarmlösung wurde Iiuft geblasen^ um gelöstes Ammoniak au entfernen« Dann wurden 80 ml absoluter Alkohol augegefees-j rwä troolcenor Öhlorwassei^stoff wurde eingeleitet, bis ein geringer- über schuss augegeben war (40 g)_o Das Geiüiech wurde bei 50⁰G isner-halb 2 Stunden s,uf ein Volumen von 350 ml'eingedampft „ Die erhaltene weisse ffeatsubstanz wurde abfilt

iarlt etwas kaltem Öh3.oroforai gswaschen *αηά getroctotHitc. Die Aus aa gewünschter ¥erbir,.(lmig betrug 150 g_;> doho 58'?«, "be- ■ auf r-oiies 1 -»(2 ³ ~$}/απ>Σ$-"2'''--ph'enyläthyl)—aziridin? und

mich 58 ü₃ I>i5»oga-s &.uf S^voloxifd, f, ~ 222 M?y 22?°Ci.

jprodt'fct ei_:gttßi© si^li für dif. Oywtl.e^eti"gemäss ,Boi&plel

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BAD ORJGJNAi.

7t und 73-

Beispiel 34 wurde wiederholt* wobei 163 g reifes 1-(2' 2⁵~ph8Byläth,yl)-*asiridin anstatt der rohen Verbindung und anstatt Schwefel 1000 ml Wasser, das in Lösung 80 g Chlorwasserstoff und 145 g Kaliumchlorid enthielt, verwendet Die Ausbeute an Produkt "betrag 252,8 g (97_?8 $) vom F₄ ■« 224 bis 225⁰Co

g-.( 2_* °"faldroxy~2^j ^phenyläthyl) -thiaz olidin^ydroehlorid

5 g i-C^'-Hydroxy^'-phenyläthylJ-aisiridinj gelöst in 20 ml' Tetrahydrofuran^ wurden tropfenweis© innerhalb 75 Minuten untei Rühren zu einem eiskalten Gemisch von 2_P33 g feingepulvertem Thioharnstoff in 120 ml Tetrahydrofuran gegep&Ht dem 10 ml. einer 0_f-618 m Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran zugefügt waren»

Das Rübren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt* Das Lösungsmittel xfurde dekantiert und der .Rückstand in Wasser gelöst .und die Lösung 3 Stunden sum Mckfluss erhitzt und aig&kühlt« Die Lösung, wurde mit wässrigem natriumcarbonat alkalisch gemacht und die freie Base mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet% 30 ml Isopropanol wurden sugefügt, und trockener Chlorwasserstoff wurde in geringem überschuss eingeführt» Die Lösung wurde auf ein Volumen Tön 30 Ml eingedampft und abgekühlt« Das gewünschte Produkt kristallisierte und wurde abfiltriert_f» Di® Ausbeute feetrug 4,4 S - 55; 2 fo Tom Pa »· 22t bis 223^PC* Das Produkt eignete eich zur Synthese geiaäas Beispiel' 67* 71 und 73.

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BAD ÖRIÖiNAL

32_r,6 g 1-(2ⁱ-Ifyaro^-2^I-pheßylä'j6i^i)--azizⁱidin_t, gelöst in 50 ml Äthanol₉ wmrden tropfenweise innerl-alb 2 Stunden bei. Zimmertemperatur unter RMbren sai einem (xeroiseh von 1'5«2 g fei-nge« pulvertem Shioiiaoistoff in 250 ml Äthanol j ■ "das T₅ 6 g-trockenen f 'enthielt_s gegeb&n_o Bie erhaltene Lösung

in einen -"Autoklaven oxHgetiraclit mi 30. Minuten "bei 160 C er· hitstc Hacli Abicülilsn aiLf gimEiertesipöratuze wurde die Löaiing τοη Araiianiimichlor-ici abfilteaert imd äab FiItrat auf etwa. 125 ml <(|

eingedampft. Säen ÄMdililen kristallisierte die göwünschte ?er~ irlJifiimgc Die Auslaoute' "betr-ug 41 _£ 8 g a"81 ^ vom. 3?r, =s 222 Ms 223°C,- Sie Yerbindung eignete sich ί^χ· Synthese,' gemäss Beispiel .6.7i- 71 -und ?3. :

Beispiel 18

32_?6 g. t-(2^J-Hydroay*2'-P⁵ieiijrlk¹i:layl)--ar.i2riäin_¥ gelSet in 50 ml seko -Butanöl ,.· wurden - tropf eimöise iimsrhalt» 40 Minuten "bei 0 "bis 5^UC imter Rühren zn eiraeri Geaiineb. ia*n 20 g Kaliximthiöcyana in 300 ml'sekc-Butanolj das ''5_r1 g .'trockenen'0h3.orwasserstoff .enthielt_s gegeben» Hach "bee'iuietei¹ 3i\fal*e -ffurde das Rlthreii wei-=^ tereö 30 Mi:cnt'35i Iiei SimmertciMXJcratiii¹ iortgeeetatc Me.Losting tfu.rde ilaaa. 40 Miiauten .g©kocki;_f wäbre-Eä welehör Zsit e1ma «las hal"be lcisimgeEittel a"hdesti"..liert vmrdeo Ifech ^."bkülileii k?:¹!- atCLlisier-te die gewünsohte "irerbindu^v l^vLe ikusbeute betrug. 42;3 g « 82 .?£ Tom IO » 221 Ms -225⁰Q- -tee Bfödukt■ eifjaoi;« ■"sich für die Synth?-aen'-geiaäss Beispiel S^ijv 71

Beispiel 39

309815/1152

BAD ORrGlNAl^.

asiridin in kl einen Anteilen ale Pestsubstan& unter Rühren su einer LtSsxing τοπ 2_f33 g thioharnstoff in 80 ml Wasser und 4 g 90 $iger Ameisensäure !sei 0 "bis 5⁰G gegeberu 1 ial konzentrierte Salssäure wurde zugefügt und die Lösung .3 1/2 Stunden zum Rü-okfluss erhitzt« Das Produkt mtrde, wie in Beispiel 34 besohriebeii₉ isoliert« Die Ausbeute "betrug 5,5 :g ~ <>9_S5 $ vom fo β 223 Ms 224⁰Co Das Produkt eignete sieh für die Synthesen gemäSB Beispiel 67_s 7t und 73»

Die Methode τοπ Beispiel 39 wTi3fd.e wiederholt * wobei 5,3'g

anstatt Ameisensäure verwendet wurden* Die Aus-heute

an Produkt betrag 5 g * 63 # vom F₀ * 222 Ms 224⁰C _o

Beispiel „41

Die Methode von Beispiel 39 mtrcle tmter Verwendung von 10_s3 g 88 55iger Phosphorsäure anstatt Ameisensäure wiederholt ₉ wobei die Zugabe von Chlorwaaserstoff vor dem Sieden unter Rückfluss P weggelassen wurde= Die Ausbeute betrug T₉ 65 g « 96,5 $ vom Έ« a 221 bis 223⁰Co

Beispiel 42
~( 2 f

Ot Ot Mol 2-Imino-3-{ 2⁹ -acetöxy-2³ -phenyläthyl) -thiaEolidinhydfochlorid warden unter Rückfluss mit 5 ml Phosphorpenta-Chlorid 1 Stunde in Chloroform erhitzt« Dae Lösungsmittel Tsurde abgedampft j, wobei eine farblose Festsubstaaa jsurilckblieb_s die aus Äthanol UEükristallisiert wixrde_e Die Ausbeute betrug 1_S.9 go Biese Yerbimdtmg wurde in der Synthese von Beispiel 68 (Methode A.) verwendet«

30981571162

l^c -pheEsylthiopropyl) -thiaaolidin-

Eine LQeOHg γόη 26 g 1 ~(2'^J "Hydroxyl ³~phenylthiopr opyl)-~ a&iriäin in βθ ml Moxaii wurde tropf anweise innerharb 15 Minuten vaiä. \mk®T Eühren xmä äusserem lüihles. .mit Siswasser zn einer Lösiang τοχι 9^5 g l^thioharnstoff -and 26 ml konseritrierter in 200 ml Waaser gegebsBo Beb liüljraa ^^irde 'bei

weitere 30 Minutöia fosrcgesstssto Dami wurde aie Lösimg 3 1/2 Stianden urrber RÜofcflass erhitist_? afcgeidöiit ■und Hiit einem ixeiniBöfe τοη 15 ml 1>-Bi5.tano3 und 25 nl Ckloroforai extrahiert, .j tmd. «lie -trassrige Xqs-mag mit 3^a 'HaÖH-Iiösung Ms pH 11 _s 5'-alkaliseh gemacht uaä das S^taisoJi aweimal Mt Js 75 ml Chloroform extxaMerto Die Tereinigteaa JSxtrakts mirden Ü1>er ifassei'freiein Hatyiiamsislfat getrocknet ■ uaä. filtriert -and ätha« noliselie HOl wiras aiim Filtrat angega'beWi bis sie- gegen LacSomis sauer reagierte* Die Xösimg mirde im Vakmmm koniseatriert_o iiaeh Alsfciililen kristallisierte das gewünschte Produkt« Die Aias'bente "betrug 23? 2 g (61 %)» lin le-il des Proclijktes wurde Xn der Synthese το» Beispiel 76 Terwendet« Ein weiterer Seil Bias einem Cxööiiseii von Isopropanol md Äthanol (2:1 ToIo)

Es ergeben, sich farbloBCi ICriatalla Tom Pc- 13O₅ 5 Ma 132⁰Or, Die Struktur xn^d© cluroii Infrarot- tmd Spektroskopie "and dureh Elementar analyse bestätigt.

Beispiel- 44

2" «·( 4^H

Bisse Verbindung ήΠχίάΘ iiacü. dea* Methode vcm Beispiel 43 hsrgeteilt, Pae. öjihaltfcüe rohe .iiydrfjciiloriö worde aas ZsopropanoX kvjMht'-'ill«ierfc. Daa Froc-ukt ward» ii δ9Γ Synthese ^raa Bei.spiel

309815/1152 bädobiqinau' ■:■■■■■■

Diese Verbin&oiig wuräe ans Ätl^lenimin ΐΐο& 2,3-Epox^ropaiiol xtach 4er Method© τοη Beispiel 8 hergestellt_μ mit 4er Ausnahme, dass. die Semperatur während der Zugabe, des Ipoxyds "bei 20 G gehalten wurde« Bas Produkt wurde zwc Syntfees© gesiäss Beispiel 45B

ia±t Thioharnstoff

der Method© τοη Beispiel 34 t3mgesetat₃ was die gewünscht© Verbindung ergäbe P, »188 bis 194⁰C

Verbinduti:gen: der lormsl

E₀ GH,

_9nIι
J J ^oHG1

m »ach..don iiaehstaheud angegebenen Methoden hergestellt:

Beispiel Mr»	R	2-?Bxyl	hergeßtellt geanäss Methode TOIx Beispiel
- 46: :	o-Sitrophesyl	30
47 ■: ■■;	m-Hi-fcropheiiyl	34
48 .	.- .p-Äitrophenyl	34
49	■; m-Bromopheayl	24
!5O	0-i'Jhlorüphenyl ,	29A
51		29A
32	35

309815/1152
BAD

Beispiel Etc	a	hergestellt geraäss
		Hethode τοκ. Böisgie
53	p-Huoröpheriyl	29B
54	m~iOri£luoromethylpheayX	29A
55	2~Pyr±dyl	43
56	3-Pyridyl	43
.•'■57 . ■■' ;	4»Shiasolyl	43 :
58	1-JiapiithyX	29A
59 ■■■'■	'"■2,3,4^irichlorophenyl.	43
60	Eeiisyl	29A
." ; 61. '	p-'I'olyl	36
62	PhencsKymetiiyl	43

Die Tortiindimgen der Beispiele 46 bis 62 wtLfden für die Synthe sen der 7@Tb±n&VMgmi gemäss Beispiel 81 Ms einsciiliesslieh, 9?

verwendete ■

^^l"Pft^

Siae ijösung ^os. 10».2 S i-{2ⁱ»'i.eeto3Qr-2^s-='pheiiylätiiyl}~aziridiii in 5 al -Aceton warde imierhall) 10 Miauten, zu einer eiskalten ■Lösung, von. 4 E Shioliarnstoff in 100 ml .Wasser imd 12 ral konsentriert-er Salsaaare gegebeiu Pie Lösung mxr<8& 30 Minuten bei 2iBMert©mperatur geriOirt- vn& äann 3 1/2 Stunden zuni Mickflnas erhitzte Di© Aufarbeltusg» wie ia Beispiel 34 besciirieb^.j ein gab 2-Imiao-3-( 2^s «b.ytlrG3y-2" -plieayl&thyl j chlorid Tom F_e = 217°G, das durck sein lu£rarot~3pektrirai idsntifisiert prde, Das Material eignete sieh zur Sy21.the.ee-

der'BeispieX© 67s- 71

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BAO·

3"C 2^c -i}.^dro2£y-2⁸ -phenylätiijrl )-tliia.i3olidin-='p-toltiol-=

_is_iulfonatgials___ ₁,^_J.^._J^,;₁„. .„„,.„. .,,„ .,.:._n..~,_. .. . · .. .

1_r56 g konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfenweise unter raschem Rühren und wirksamem Suhlen in Eis au einer Lösung von 2*33 "g ijmnoniumthiocyanat in 20 al Äthanol gegeben,, Das Gemisch Tfui^de dann durch ein Faltenfilter filtrierte

Eins kalte lösung τοη 5^δ g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Äthanol wurde sum Filtrat giugegeberi» worauf tropfenweise unter Hühren und EüiiLen eine lösung tgh 5 g t~(2¹'»Hydro3gr-2^!l.~ plienyläthyjj-aairidlu in 20 ml Äthanol augefügt wurde«. Während dar Zugabe bildete sich ein niederschlage Haeh weiterein 30~ aiinütigem Sühren bei ö bis 5⁰O wurde das Gemisch filtriert ₃ was 6g9 g der gewünschten ?erbindiing (57 %) vGin P₀ » 238 bis 240⁰C ergab* Ds
der Yerfeindunge

240⁰C ergab«. Das Filtrat ergab beim Eiaerjgen weitere 3?9 g

^ (2⁹ -Eiydroxy-2³ -pheßFläthylajnl.D.0 ) harastpf f-bis- (p~toluolsui.f onat) -aals ^^^

5 g 1-(2f-Hyd^oxy-2^--ph©nyläthyl)-a£iiridin_i gelöst in 30 ml Isopx'opanolg viurdön tropfenweies imter Eühren innerhalb 45 Minuten tsa einem öeciisch von 2_S33 g feingepulvert-em Shiöharnstoff νωά 12«, 2 g p-2Qluol0u3.foö.Bäiire In 40 iai Isopropanol gegebene Die erhaltene klare Lösung wurde 12 Stunden etehsa.« iforauf dae IsothiGharnstoffstils kristallisierte, Bas

Produkt mxrdbs abfiltriert= Fc == 85 bis 87⁰G* Die Struktur wurde efe*ch .Infrarot» und IMR-Spektroskopi© bee tätigt= Probe äiMfMB Materials (5_?2 g) wurde in einem kleinen Volumen WESiir-er gelSat und 3 Stunden sum Sückfiass erb it st* Nach Ab-1ίΐ?ΜχίΚ aeli^d-31 ßitsfc aus der Lösurig Kristalle des iu Beispiel

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64 beschriebenen Salses vom 1_b =238 bia 24O⁰O aus«

lit

3*8 g Thioharnstoff und 8,7 g 1-(2ME aziridin wurden in 60 ml trockenem Methanol gelöst, und die lösung wurd© auf tO°C abgekühlte Nach Zugabe einer lösung von 14 g Maleinsäure im 20 blL trockenem Methanol erfolgte eine

gelinde Eawämungj und nach ©tira 15 Hinmten schieden sieh

weisse Kristalle tran 3~/^~(2'-B^drosy~2⁹~phenylä"öi3rlamin0}« ■

athylJ-iBothioharnstoffdihydromalöinat ab_o Filtration ergab ™

ein Produkt (IS₉ 9 g₉ 74 #) Tom P_ft » 140°0_a

Bine lösung von 16._?3 g 1 -Bydroxy~1 ~phenyl-2-äthyieniwinöäthan in 35 ml Dioxan mwä@ tropfenweise land unter I?ühren bei O⁰O

5 g des geiaäss Beispiel 29, Methode A_s hergeßtsllten ^ Hyäroxy-2'-phenyläthjr^laiaino) --äthy l7«-is ο thiuroniumchlorid* liiyäroohlorid wurden in 8 ml .äthylenglykolEionoacetat gelöst* und die Itösung wurde 70 Minuten bei. 165⁰O erhitat« Wach Abkühlen worde das gebildets Aminoniumchlorid abfiltriert, und das Filiirat in 50 ml' Diätl).yMther gögoesen. DLe gewun-sehte Ver

abfi.Xt*?ieT.^Jt ΐεκϊ" ^;ωέ, lthtmoi

% .« 73 5^J i¹,'« J.:22 Istfj ^O

309815/1152
BAD ORIGINAL

zu einer wässrigen Lösung van 200 au. in gegeben, lach der Zugabe wurde das Gemisch in der KElte 1 Stunde gerührte Dann wurde es unter Äüekfluse 1 Stunde erhitzt und die Lösung abgekühlt«. Die gewünschte Verbindung kristallin sierta in einex' Ausbeute τοη 96 i*° $« »' 160⁰Co

. ■■■■■■.: ' ■; ' I

^ytooxy^a^phen.yläthyll-thiasolidin^hydroehlorid

Ϊ795651

259©5 s (0,1 Mol)

thiamlidin-hydraelilcrld wurden in 100 ml pendiert« Unter Hühren wurden auni öemiseh' t&opfie&^iee zuerst bei 2i_m©rtemperat-ir und dann bei 50 C 1"2_?5 si T^±&p^l.ehlQT±d

gegeben* Das G-emisoh wurde schliesslich 1 ;β^ψ_?

wad daB Lösungsmittel durch YerdsiSpTefii :ä!i_;^Söi|__t ei

fernto Der Rückstand wurde au^ Äthsnol

das Hydrochlox'id d©r gewünsohten. Yerbi¥»_a%. oüfi Bff^J^QiP; Ansbeute ergäbe, Die Verbindung eigiaete siefe _ϊ^? -.^ypl^g.f· d^ Tearbinduxig von Beispiel 6&__o , ... j '·.,.',. ·

Das Bromanaloge wurde in der gleichen %1 Ihionylbromid und dem Hjdrobromid Ύ-αη 2~ 2'rphenyläthyl)-thiaaolidin hergestellt

Beispiel 68

Ao Methode A

wurden ί Stunde auf einem Dampfbad mit carbonatlöaung erhitat«, Während dieser Öl _? das sioh beim Abfeühlen und aus 20 $igem ifäBsrigem Äthanol gewünschte Verbindung ©rgab* Pas lösen der Base in Äthanol und Sättigen

erhalten-,

^ia_;^ii4in.

sich ein

V.was die

Auftroekanem

Si ti 2-Iiaino-3-( 2' «hjdroxy-ü' -nheayläthyl /«thiasol i&in·

309815/1 152

BAD ORIGINAL: " ^:

^■ΐί5'οοΜ.ο:·ΓΜ wxr&rni in 200 g Polyplxorpliorsäure unter Riätesä 4 Ötu53d-5B.'lang %ei 135^aö erhltstc Das öemiflch wurde hei 10O⁰G mrcer Rühre», in 1 1 Wasser gegossen rad die Lösung mit Natrium·= d alkalisch gemaoM* vtrid das !Produkt; mit Chloroform

tr Beim Varßsanijfen des Lösungsmittels blieb das mmsohte Produkt als freie Bass

roßhlorBId.

Beispiel 6TA imrde_s wie ob se. b'sseliriebeiv ^iederliolt^ wobei jedoch 26₃45 g (Ο,ί

2³"plleαxylät3lyl)=tllia5iGlidίϊϊ-i^yάrööl·^l0Γid venrendet Das gexfiinsehte Produl:t i.mrde i:a ßuter Ausbeute rnid Eeißh.ei1; erhalten imd ssiir Synthese gemäas Beispiel ?0 Teilendet_o

Daß in Beispiel 69 erhaltene. Produkt Hurde t Sttöade auf einem Dampi*haa mil; 200 ml 2n Katr3iMcarbor",atlöimBg erhitzt dieser Seit Mldete ε-ich eir. Öl_? das sich beiiii festigte r Bs wurde abgetrenrt *mä. -bus 20 jSigein wässrigem Ithaiiol ■iiiaia'ist-äl.lisiertp ms -iie ge¥iiJ3scfete Y^rbindUHg erga> Paa Eydroohlorid wurde duroh Ai?f3.Seea'tier Ease is itlianoX ^tai Sättigen mit tronfcmieis. Chlort-asserßtoiX e

>5·"(2

_;< -gm-ührr·' n^v;cl f:»:.i. "Jfi'v gölmlteii_f weir ;·

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BADORlGINAt¹

120 g Thionylchlorid tropfenweise innerhalb 1 Stand« ssugefügt wurde«. Das Rühren wurde eine weiter© Stunde bei 35 Ms 40⁰C fortgesetzt» Dann wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und das rohe Reaktionspredufct abfiltriert₀ Es ..wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet* was 251 g der gewünschten Verbindung in einer mehr als 90 $igen< Reinheit ergab* Umkristallisation einer Probe aus absolutem lthanol_s das trockenen Chlorwasserstoff enthielt» ergab farblose Kristalle vom Fo β 205 bis 208⁰C₀ Das Rohprodukt eignete sich für den Ringschluss _f wie in Beispiel 72 beschriebene

2^ 5 ? S-

Das Prodxakt von Beispiel, 71 wurde im di© gewünschte Verbindung überführt und umkri8tallisiert_s wie in Beispiel 68 beschrieben^ Bs wurden
erhaltene

Bs wurden 168 g praktisch reinee Produkt vom P₀ « 255 biö 256⁰C

Die Beispiele 2, 35_f 71 und 72 jseigen aufeinanderfolgend eine bevorzugte Folge νου. Arbeitsweisen smr Synthese von 6-Phenyl-2, % 5,6-tetrahydroiEddazo/2_s 1 -

Beispiel 73 _{( :/}

^-Ph^yl^g^g^e-tetrahv^

258_f 5 g 2-Im±no~3~(2*-hydroxy~2^s-phenyläthyl}-thiazolidlnh^drochlorid wurden in 1000 ml 1,2-Mcliloräthan (EDG) pendiert. Das Gemisch wurde auf 40^D0 erhitzt, und "unter Rühren wurden 132 g Thlonyj chlorid iißnerhalb 10 Minuten zugefügt. Das Rühren wurde bei #0 C fortgesetat, bis kein G-ai? mehr enttd.eke3.t wurde; Dann wurden langsam unter Rülir-en 500 ml kaltea Wasser und daaaa 520 g festes Katriuabioarbonat i?;ugege"beö. Das G-etnisch \>mrüe dars.tj. rster Rühren &xd 6ü°0 erhit?.-!; ui-i "bei dieser

309815/1152 -.

BAD ORIGINAL

!!temperatur..geha.lt.ei** "bis kein Gas mehr entwickelt wurde {1 t/2 Stunden)ο Das Heaktionsgemiseh wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und die Dichlorethanechicht abgetrennt und über natriumcarbonat getrocknet* Das Natriumcarbonat wurde zweimal mit ^e 250 ml Dichloräthan gewaschen» Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 250 ml Dichloräthan extrahiert und das Natriumcarbonat weiter nacheinander mit diesen Extrakten gewaschene Bann wurden 40 g trockener Chlorwasserstoff in die Dichloräthanlösung eingeleitete Die lösung wurde zum Sieden erhitzt_s und 50 ml Dichloräthan wurden abdestilliert₀ Mach Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindung in hoher Reinheit« Die Ausbeute betrug 226 g (94 '$) vom F. m 253 bis 254⁰G.

p^
hydroehlorid

9,4 g 2~Imino«-3^2^J-hydroxy-2^!'"-phenyläthyl)--3Hnethylthia»olidia^hydrochlorid wurden mit Thionylchlorid nach der Methode von Beispiel 73 umgesetzt«, Das Hydrochlorid wurde ia 77 ^iger Aus-' beute erhalten» -

Sine t*0 ^ige (Sew^/yoio) wässrige Juöeuüg des %drochlorids, die ausserdem 0,25 ^ (ÖeWo/VQl,) ^ttiubrolⁿ E (eingetragenes Warenzeichen^ Kondensationeprodukt voa Alky !phenol mit lthylen-% '_'·,'■ Oxyd) enthielt, wurde in ?ora einzelner Iropfen dureh eine =■ Uikroin^ektionsspritae (Innendtirchmeeser der Hadelbohrung » O»tS mm) auf den Yentralteil von 50 einzelnen satten weiblichen BindYiehzeckert (Boophilus microplus) aufgebracht» Sach 14 Tagen betrug die Mortalität dieser Zecken 90 #, während diejenigen ^on Kontrollswecken, die in eine 0,25 Siige (&βιτ,^ΛΓοϊ«) wässrig· ⁿIiubrolⁿ E-iösung eingetaucht waren_a 4 % betrug» ^] -

309*15/ί152

BAD ORIGINAL

Bine Tosiaitätspr-üfuag an Maos an zeigte? dass eine orale Dosis von 250 mg/kg vertragen wurde*

Beispiel 75

3-Hexyl»6-phenyl-=-2_s3t5? 6-tetrahydroiB&daso/2₃1 =b7thiazol hydrochlorid

Diese Verbindung mirda aus 2=-ΙΐΒ±αο-3~( 2³ -hydroxy- ^% -phenylätl^i)-=4~hexylthiasolidin-=hydrochlorid nach der Methode von Beispiel 73 hergestellt«

Beispiel 76

2=»Imino.-3-( 2⁹ -chloro^³ -phenyl thiopropyl )=thiazolidin~hydrochlorid -

5 g 2-Iiaino-3-( 2'-hydroxy-S ^f°-phenylthiopropyl)-=thiazolidinhydrochlorid wurden in 50 ml Chlorofoim suspendiert wnä. 5 ail Ihionylchlorid aitf slmal unter Rühren augefügto Hach 20 Hinu= ten wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, und es wurde zweimal aus Isopropanol urakristallisiert= Sie Ausbeute betrug 3,8t g * 72 ?£ vom F. «165 bis 1'JS⁰O₀ Die Struktur wurde durch Infrarot- und SMR-Spektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt»

Beispiel 77

g~Imino"3'- ( 2" "broco~5' -rphenylthiopr op.vl) -thiagolidin

5 g 2-Imino-3^C2^t-hydroxy-3¹~phenylthiopropyl)~thiaaolidin·" hydrochlorid wurden iit 50 ml Äthylendichlorid suspendiert₉ und 5 ml !öilonylbroftid ta to ml Ithyleadichlorid wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb 20 Minuten gugefügt» Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt«, 50 ml Wasser wurden langsam zugegeben» worauf überschüssiges festes Hatriumbicarbonafc zugefügt wurde« Me Temperatur wurde nicht über 30⁰C steigen gelassen. Fach 1 Ö-minütigem Hühren wurde die organische Schicht

303815/11$2

BAD ORIGINAL

■abgetrennt und das I-östmgsmittel bei '30''C in einem Drehverdämpfer entfernt,« wobei die gewünschte "verbindung als rohe Festsubstanis sTxrüokblieto*. Eine Probe mtrde. durch Untoistalli-■ sieren- aus Äthanol gereinigt und ihre Struktur durch Infrarot und MR~i3pektroskopie und durch Blementaranalyse "bestätigte Das Rohprodukt eignete sich zur Synthese gemäss Beispiel 78»

Beispiel· 78

3_r31 g 2~Imino--3-(2.^Γ'«·Τ3ΐ··οώο--3^β--phenylthi.o'propyl)-thiazolidin.-wurden in 10 ml Biraethylfooiaiaid gej.öi3t_f und die Lösung wurde auf einem Wasaertoad 1 ■* /2 Stunden erlittst _o Haeh Abkühlen kristälXißisrte atwaa des Hydrobroiidclg, w:>ä. eine weitere Menga wurde durch Eingiessen des Filtrate in.'?C ml Bioxan erhalten«, Das Produkt t-rurde aus ■ Xsopropanol uaikr

Ein adultöß Schaf _? äas Ten Te^BoMedensten Siugeweidewürniern befallen trar« wurde oral mit einer wässrigen Lösung dieser Verbindung in einer Dosierung von. 25 ag Yerbindung/kg Körpergewicht behandelte Die Zählung .der- Wvraieler im Faeces des Schafs vor der Behandlung -tetrug 7000 B:ler/g Faeces» wälirend ™

2 und 7 fege nach der.Behandlung dls 3J%lung 0 -Sier/g-betrüge' Es erfolgte fcsln Abfall in der Eierssali-l "bed Eontrollnohafen«

0-2 -=(4^fi'-pyr:^!-Cl?;'l'»tV7;0-/'"i;biB.;5olid.iJQ.-Giilorid ■ - ■ ■.__._ ._._ ' ; ^.

Diese ?s-ramÄ!,ir*g wurde aus 2"-3-m:Lj?.'---5-/2' ~hyd*»cxy«=2³.----i4ⁱ''--pyr-ldyl)· atliy^-t:iiasolMin:-dih^droc-333 ox'i^ raoi α_ν;ΐ:' f-'-thod© von Beiapiel 6 her^estell^

309 815/1152

BAD ORIGINAL

6-C4» -pyridyl>-2₉ 3» 5,6-tetrahydroimidaaso^, 1 "-bjthiazol dihydrqolilprid , ,. .. „ .,,",*.,.

2,79 g 2-

dihydrochlorid wurden"in 50 ml Chloroform suspendiert^ und eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde im Überschuss ssugesetzt.. Das Gemisch wurde kräftig 2 Stunden lang bei 6O⁰C gerührt,, Die Ghloroformsehicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet und 10 ml Iaopropanolj, das mit trockenem ChlöiTiasserstoff gesättigt warp wurden zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde auf ein Volumen von 15 ml eingeengte Hach Abkühlen kristallisierte das gewünschte Salz«

Verbindungen der Formel

-—JT

»HC1 (oder HBr)

wurden nach den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt:

Beispiel Nr«.	R	hergestellt gemäss
		Beispiel Έτ,
81	2-Furyl	73 '
82	o-Nitrophenyl	73
83	m-Hitrophenyl	■ 73
84	p-ITitrophenyl	73
85	m-Bromophsnyl	73
■ 86	O">öhlorophsnyl	'73
87	" '-m-Ohlorophenyl	73
■ ; 88	p-Fluorophenyl	73

309815/1152

BAD^RlGiNAl

Beispiel Hr0	a	hergestellt gemäss
		Beispiel Nr0
89	m-Trifluoromethylphenyl	73
90	'2-Pyrldyl .(2HGl)	80
91	3-Pyridyl (2HÖ1)	80
92	4-'JDhiasolyl (2HCl)	80
95	1~iaphthyl	73
94	2g3ρ4-Trichlorophenyl	73
95	Benzyl (HBr)	78
m	p-Oiölyl	73
97	Phenoxymethyl (HBr)	78
Beispiel 98

l2jO g Styroloxyd und 4j3 g ithyleniiuiii wurden gemäss

-tmd Benoit (Bulletin de la Bociite Ghiiaiqiie de france, 1953_S 1OSt)

I* Das rohe aeaktionsprodukt wurde in 20 ml n-Butanol gelöst üBd mit Ihioharnstoff nach der in Beispiel 29A besohrie^ Methode Timgoia^tZto Bag erhaltene Rohprodukt war ein

Ql₉ das sich nicht verfestigte und d«reh Kristallisation gerieinigt werden konnte« Das Infrarot- und HMH-Spektrum waren sehr komplex lind konnten nicht gedeutet -werden, land das

der gewünscht en Verbindung konnte auf der Basis Sfektrsn nieht "bestätigt werden» '

Rohmaterial srarde dann mit Thionylchlorid nach der Methode Beispiel 67 ui%esetgt_s doch konnte wiederum kein Produkt isoliert oder geroinigt werden_o Venn dieses Material mit Näitritffitcarbonät,. wie in Beispiel 68Ä beschrieben, umgesetzt ■mfc£(etfe-_Y mxr das ilitdprodukt eine ^iBkQSe;, klebriga Masses, dia nisht kriötallisierte VMa nicht durch Kristallisation gereinigt

BADORf(^lNAt

1795851

werden könnte» Das Infrarot- und EMR-Spektriiia konnte nicht ■■; gedeutet werden*, und ergaben kein Anasiehen des Vorliegen« i@r gewünschten Verbindung ö-Pb.enyl-SySgS^ /2s, t-fe7tli±azol-liydroeiilor±d ±p. der Masse.,

Dar Versuch B wixrdQ unter Anwendung der Reaktion,Bb#= von Beispiel 34 WRä. statt derjenigen τοη Beispiel 29& wiedsrholto Das Ergebnis imr αΒ.& glsieke wie im

B» Dsr Versucn B mirde unter Anwendung der Reafctionsfeedingungea von Beispiel 57 anstatt derjenigcai von Beispiel 29A wiederholtö Das Ergetoia w£a^s wieder dasselbe wie xh obigen Versuch Β»

Io * Versuch B wurde unter Verwendung τοη !niocyansäure? anstatt Thioharnstoff und unter Anwendung der Heaktionsbedingumgen von Beispiel 29B anstatt der^amgen von Beispiel 29A wiederholt« Der Verauoh ergab wiederum nicht die gewünschte Terbin&ung. wie im obigen Versuch B₀ ^

Vereueh E wurde unter Anwendung der

Beispiel 38 anstatt derjenigen ττοη Beispiel 29B wiaderaolt mit dem gleichen negativen Ergebnis>

In keinem dieser Versuche führte das RohprodiÄt von Funke imi leiioit au irgendwelchen identifiaierbaren Verbindungen;,

Beispiel 9§

Jfco 120 g Styroloxyd und 43 g Äthylenimin wurden geialss

Jk* Funke und G« Benoit (Ioc> cit >) wfigetwesst? «nd das Rofeprodukfe im Vakuunt deßtilliertj, waö ein viskoses Öl ergab» äas

»/ti $a

BAD ORIQiNAL

eich nißiit verfestigte j das sich jedoch gemäss dem Infrarot-Spektrum "und dem ffiR-Spektrum als eine Substanz von viel boBserer Reinheit zeigte βίε das Rohprodukt _o Die Ausbeute an Öl l^trug 83 g (51 #K

Bo 16,3 g dieses Öls x-rarden mit Thioharnstoff nach der Methode von Beispiel 34 --vragesetist, um 2-Imino~3*-(2^?-hydroxy~ 2⁶~phenyläthyl)-thi&zolidin-'hydrochlorid in einer Ausbeute von 18_F6 g zvl bilden (72 #_f' bezogen auf- das Öl* oder 36_?7 #» be«=·, zogen'- auf Styroloxyß oder ίthylenimin)_e'

Oc 18^6 g dieses Materiell au& B wurden dann mit !öiionylclilorid nach der am Beginn von Beispiel -67A' beschriebenen Methode umgesetzte Die als Zwischenprodukt gebildete Chlorverbindung wurde nicht gereinigt _P. sondern nach der Methode von Beispiel 68A. oyclisiert, ms.b gereinigtes 6-Phenyl-2_s3_f5_f6-teta*ahydroimidaKo/2_rt-b7thia£ol-l2ydrochlorid in einer Menge von 13*9 g ergab (79 $>, bezogen auf 2-Imino-3-(2⁸-hydroxy~2⁵~ phenyläthyl)«tl2iagiolidin-=hydrochlorid_? 29 $>* bezogen auf Btyroloxyd)_o Die in den Stufen A bis C dieses Beispiels beschriebene Gegaratsynthese tcuz'de di'eimal durchgeführt,, Die Gesamtausbeute an 6-Phenyl-2_J3r5j6-tetr-ahydroiinida25o/2_f1-b7-thiazol-hydrochloriäaus Siyroloxyd betrug in keinem lall mehr als 29 i°o

l"»2_g "5 _T 5,6-

Ao 05 g (2 Mol) Äthylenjjnin w;.:£den in einem-.Autoklaven

auf i 00°C 'erhitKt... raid -unter Rühren winden 120 g Styroloxyd inneiira7-'3 yo Mi:o.uteiÄ zugefügt'- T)at? Eülu'er -wurae weitere IO Mintiten-be:i ' Oö'o f >rigsf?et;5i. Oaor. w(ird3 r-icht-isngeeetstes Ithv.ifarj.ia:".^ z^^iprf■ «rannen_:. \nda): querst der Reaktor abgeblasen

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BAD OR(OlNAL

wurde υωχί dann bei 60 "bite 70⁰G und 25 hm Hg destilliert mtrde* Die Rückgewinnung an. Äthyl enim.in betrug 41?2 g (96 $ von 1 Hol) Das rohe t-(2⁸-Hydroxy-2ⁱ-pJienylätl^l)Haalpidin (165 g) verfestigte sich beim Abkühlen auf Zimmertemperatur«

Bo .76ig Thioharnstoff --wurden unter Rühren in einem Gemisch von 700 IiI Wasser und 109 g 98 folger Schwefelsäure gelöst* Die XÖsung wurde auf 10⁰C abgekühlt., und unter Rühren wurde eine lösung von rohem 1-(2ⁱ-*Hydroxy-'2^!)-»phenyläthjrl)-a,Eiri<lin (wie im obigen Versuch A beschrieben) in 85 ml Butanöl innerhalb 10 Minuten zugegeben^ wobei die Temperatur während Reaktion-tarter 40⁰G gehalten wurde, Bas Rühren wurde 15 Biiiraten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die lösung wurde sum Sieden erhitzt,, und 100 ml flüssige Phase--warden aTaaestilliertc Das Sieden wurde dann i;uater Riiekflues weitere 3 Sttmden fortgeeetst. Das Gemisch wurde axif 25 biß 3O⁰C'abgekehlt, imä 750 ml Chloroform wurden zugefügt* Während, das Gemisch gut gerührt ^mrde 40 f'iges wässriges Hatriumhydroxyd augegeben_s, bis der pH™¥ert eier Lösung 11^5 betrug., Die OhIoroformsehieht wird© abgetrennt und über wasBerfreiem jBatriumßulfat getroeknet_o Luft mircte durch die Ohloroformlßsung geleitet, um.golöst^s Ammonialc zu entfernen. Sann wurden 80 ml absoluter Alkohol zugesetzt, und trockener Chlorwasserstoff wurde eingeleitete, bis ein kleiner Überschuss zugegeben war (40 g)_o Das Gemisch wurde-bei 50⁰G innerhalb 2 Stunden auf ein Volumen von 350 ml eingedampft« 3)ie erhaltene weisse Pestsubstans wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet« Die Ausbeute an 2-Imino-3-(2⁹-hydroxy-2'-phenyläthyl)~thia2solidin-hydrochlorid betrug 150 S (58 #, bezogen auf rohes 1-(a'-Hydroxy-S^-phenyläthylJ-asiiridin, und 58 ?S, bezogen auf Styrolöxydh F. s 222 bis 223%

Go Drb Produkt aus dem obigen Versuch B (150 g) wurde in

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BAD

580 ail U 2^ic&lQrätha;pL suspendierte Das Gemisch, wurde unter .Rühren mg. 40 ß erwärmt;? und 77 g 'IhioiiyliiilorM wuicdsn innerhalb 10 Flauten augefügt,...Das Hüliran.wurdö bei 40 C fortge-

? Ma kein Gas mehr entwickelt wurde.. Dann wurden 290 ml kaltes Wasser langsam unter Rühren zugegeben, worauf langsam JOQ g festes Hatidumbiearboöat augefügt wurden«. Dann wui'de das (Jemigcli unter BüJiren auf SO 0 .erwärmt und bei dieser temperatur .gehalten, bis Irein weiteres Gas mehr entwickelt wurde (i 1/2 Stunden), Das Reaktionsgemiach wurde auf Zimmertemperatur ab- ^ gekühlt und die Dichloräthanschicht abgetrennt und über ilatriuraoarbonat getrocknet.» Das Natriumcarbonat wurde zweimal mit jeweilig 145 ml Dichloräthan' gewaschen. Die wäaarige Schicht wurde zweimal mit jeweils 143 nil Dichloräthan extrahiert und das HatriiuacarboBat weiter nacheinander mit diesen Extrakten gewasahen* Dann wurden 24 g trockener Chlorwasserstoff in die .Sthylendichloridlösuag eingeleitet, Die I»(5gung wurde sum Sieden grhitiati u?id 30 ml Dichloräthan wurden abdeatilliert-. Nach Ab·=· kühlsn kristallisierte das gewünschte 6«*^>Phenyl»2_f-3»5i6-tet3*a·»« h3rdrolmidazo/2_P 1 ^b^thiaaol-hydrochlorid. Die Ausbeute betrug 13t g (94 %s bezogen auf dae Produkt Ton B oben., und 54»5 #» bezogen auf Styroloxyd), Po a 252 bis 255⁰Co Λ

Pat entanaprÜQhe s.

BAD ORIGINAL

Claims (1)

¹H) -

Verfahren'zur-Herstellung τοη Verhindungeja der^Formel

GH=—Η—-OHR¹
■ ·"■ 2 ι ι

III (Formel I)

R - CH J) GHR"

worin ß für ein Pheayl-g Halogonopaenyl^ Hitrophenyl·-, fluoromofchjlpfeenyl«·^ Alkylphenyl™_? Maphthjl^g Hydroxjnjiethyl».. Benzyl-5, Phenoxymsthyl·=« oder Phenylthioaiatliylradllcal odey für iiin 5~ cdar 5-glIedrIgeg li^teroeyelieclies Radikal steht» daa t oder 2 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff Schwofsi und Sauerstoff ausgewählt sind, raid worin R'' wad R"₃ welche gleioh oder verschieden aeiii könnaii, für ain Waaaersfcoffatom odar AUcylradikal stehen, sowie der Säiireadditionssalae dadurch gekennzeichnet, daaa es ia Kombination die. Schritte umfasst;
(a) Umsetzung eines Aziridine der Forme!

(Formel II)

worin B₈ Ä* und R* die oben angegebenen Dafinitionen und W für ein Hydroxy- oder Acyloxyradikal steht_? mit einer Verbindung der

A-

CH* "(Forma* III)

¥orin A für das Aaiinoradikal (-MP₂) stehfe xwä. B für ein W

BAR ORIGINAL

stoff atom steht oder sowohl k als auch Ii abwesend sind, in einem sauren -Medium, in Wasser_? einem organischen lösungsmittel oder einem wässrigen organische». Lösungsmittel _? wobei ein ImiaothiasoIioiB. der Formel ■ ' *

(Formel IV)

entsteht xmä

(b) Ringschluss der Ißtstercen V<?rbindungo ■

2e Yerfaln^eii nach laspruch 1_? dadurch gekennzeichnet_s dass in (a) die Verbindung der Formel IV halogeniert wird_P um ein© f; der Foimel .

R, CHZ, GIIp - Ii---CHB^;

^d \ I .{Formel V)

;, wobei die Halogenierung mit Hilfe eines Halogenierungsma-ttelß PCB- oder PZ-_r wenn ¥ für Acyloxy oder Hydroxy steht ρ oder mit Hilfe eines Halogenierungsmittels SOZ_?r wenn W für Hyä7?:o3cy steh«,- ausgefülirt wird_? wobei Z für Br oder 01' steht«, und '

(b) '.mit der Verbindung der Formel V in. Gegenwart eines Säureakaeptors ein JElingschlass durchgeführt wird₃

en aur Herste llung eine?;- Verbindung der Formel I und von ßäurea«5.diticnssalseD dorsellien_f'dadurch gekenn» ε lehnet _r dass ßie in Kombination die Jfolgerdr::-! Stufen mfasst:

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. . ._v. ■ BAD ¹

— yd ~ " (a) li'ipsetsimg eimes Aziridine der

x.»

(Formel YII) OHE« '

mit einem Epoxy«, der Formel ,.;"

RoCH-CHo (Formel ΥΠ I) - j ·

in Gegenwert Pines polaren organischen Losungsmittele gegenüber Aairidinen praktisch inert ISt₁₁ "bei einer

sifiechen 50-und t50 G_p woiaei ein Eeaktionsprodulci; erhalten' ί-

wird_? das eine Verbindung "

. CHOHo Cli_oc'!S' ι (Formel

enthält _?. vaiä ,

("hl ohne Eeinigtmgsstufe ümsetatang-dsr gsnannten Verbindung"

äei; Forniel IZ mit Säliofesnistofi öder !EMocyansäurSp x-röljei Wg UeT PörmeX" .

'. ■■ ;Bochok, CH₂,!—ohr⁵

: ^: : I - ^: I (Formel X)

(o) B5.r=g:.;O.b3^aß:-"il,'«i^j -gena^ur^^ .Vßrbinäiaiig der Formel X_}

309815/ f!lf

·*■-■■ 53 ■- H_? R¹ mid R'^! &.& An Anspruch 1 aiigögetos'nen Definitlon-an

exi, ■ JiaöJi ■ Anspruch.' 3.j> dadurch ge&ennseichnei; „ dass die VerMndimg der Formel X halogeniert wirdj. ώώ si:aa Verbindung" der Ii¹OOTeX Y heraiist'el3:<m._:. unci aass darm mi/ü dir i
ein.-Eingsehluss dxivoiige:*\Xh3rti tilrö...

5o- Verfahren nach .&iispruoh 3 oc'er 4p clada^ch ga'-f8mi2©±c3rmet_; dass mxMestens 1 ί/2 Hole dt>a Az^idins dar .formel JTl .je Mol des Epoxyds der "forael VIII i«"erwenc.Urb

Vertaluceia' »aeh er.ri&m der Ar.3p:cüehe 3 Mf, 5 * iladuroh ge--

kößnaeiGJrastj daßö die Eydro-^yrerbxaiwag des* Formel IX Yor der

und dew Ringschluss Gmsetsnaiäg mit I'Moharnstoff oder 2hiocjaasä^r8|slt oineia Keten etmt ¥ird_? w& eine ^wisohenprodiiktverhindi^iig dor Formel

^% OHR'⁵
QAoyl

.8. STAEGE*

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BAD ÖRIÖINAU