DE1695249A1 - Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen VerbindungenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-INQ. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER
DR.-INQ. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER
Fernruf: 224941
iviunarsirace cSI
Mappe 20 823 Case Z/PH.19440
Beschreibung
zum Pat ent ge such der Firma Imperial Chemical Industries of Australia
and New Zealand Limited Melbourne C. 2, Victoria, Australia
betreffend
"Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen"
PRIORITÄT* 19. Juli 1965, 26. Juli 1965, 31. August 1965,
ö. September 1965 - Australien
Sie Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Herstellung
von chemisches. Verbindungen, die wertvoll als Zwischenprodukte
für biologisch aktive Verbindungen sind
und/oder selbst biologisch wirk earn sind« Vieiierhin .be-
009838/2161 Bad 0R1G)NAL
trifft βίο neue und wertvolle chemische MIttelo Sine besondere biologische Wirksamkeit ist die anthelminthische
Wirkung der erfindungegemäS erhältlichen Produkte·
Es ist bekannt, da£ gewisse Imidazo^, i-b/tbi&zole @insohlieSlieh
derjenigen der Foriael
oder die therapeutisch Tertragliohen Säureadäitionsfl&lse
d«von, vorin Ar eine JkLoajl-j furyl-» Phenyl-, Haloginphesyl-,
Ifitrophenyl-, Amino phenyl«» frifluoraethylphenjl«9
Xaphthyl« oder Eenaylgruppe ist,und insbesondere
beyorsugte Verbindungen, näctlioh dl-S^^
thiaaol-hydroelslorid« dl«2,3»5t^^e-Setrahydro-ö-phenyl-
i «nd
wertvoll· biolegiscfet, insbeaonätr«
BAD ORIGINAL
Ss wurde nun ein Verfahren gefunden, durch welch··
die·· und andere Verbindungen und gewisse Swisohenprodukte, die für ihre Synthese wartvoll sind« hergestellt
werden können,
Bas erfindungsgemäee Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel
x I I dir)
JQ OHR«
h/\3/
besteht darin, ein Aslridla der Formel
R-OH0CH2-H
(D
ÖHR
«it einer Verbindung der For»·!
H80I-D dl)
UMUsetsen, wobei X Hjdrojqrr Aoyloxy oder Waeeeretoff bedeutet, A IB2 darstellt und S ¥aeeeretoff bedeutet, oder
re0f 83-872161
beide Substituents» ~A und -D fettlen; H, E* und R", die
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff s Alkyl-Aryl,
Alkaryl oder Aralkyl bedeuten, und R durch einen Substituenten substituiert sein icannf der mit den Aziridinring
nicht reaktiv ist, und Halogen, Nitro, Acylamino, Alkojqr, Aryloxy, Alkylthio oder Arylthio darstellte und
worin R weiter ein fünf·=· oder sechsgliedriger hetero-
*' oyolischer Rest mit H, S oder O im Ring sein kann« und
worin R" Vaeserstoff ist, falls R" Wasserstoff bedeutet
(Reaktion I)0
Typische Acyloxygruppen sind diejenigen, die von einer
niederen Alkylcarbonsäure stafiimea, worin der niedere Alkylrest
nicht mehr als 6 Kohlenstoff atome enthält, bciispielsweise
Acetoxy-, Propionoay- und Butyroxygruppeno Das Verfahren ist von besonderem Interesse bezüglich gewisser
wertvoller Verbindungen, für welche, soweit bekannt, keine Synthese vergleichbarer Einfachheit bekannt ist. Ein bevorzugtes
Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß R Phenyl, HalogenphenyX, Nitrophenyl, Trifluormethylphenyl,
Naphthyl, Alkoxyphenyl, Alky!phenyl« AlkyIthiοphenyl,
Arylthibphenyl, Methyl, Äthyl, Benzyl, Sydroasymethyl,
Methoxymethyl, Phenoxymethyl, Phenylthioaethyl, 2-Thienyls
4-£yridy1 β der Sh9 uryl bwäeutet, JB* Wasewretpff, Alkyl,
009838/2181
BAD ORIGINAL
Aryl, Alkaryl oder Aralkyl darstellt, und R" Wasserstoff
ist« oder, falle R1 ein anderer Substltuent als Wasser»
stoff ist, kann R" auch Alley 1, Aryl« Alkaryl oder Aralkyl
eein0 Sie Verbindung A ist 0?hi o cyansäure oder Isothio
HSCWD
harnstoff. Es wird zwar in Betracht gesogen, daß letztere Verbindung in dieser isomeren Form durch die Formel
HSC=NH
dargestellt wird, wenn sie einen nukleophllen Angriff
auf den Aairidinring beginnt, doch ist ersichtlich, daß das tatsächlich zugesetzte Reagans IM©harnstoff ist und sich im
Reaktionsmediuia in seine tautomere Porm ändert» Während
der gesamten Beschreibung werden daher die Ausdrücke "Thioharnstoff" und "Isothioharnstoff" austauschbar angewandt·
Be sei auch darauf hingewiesen, daß die Shioeyansäure
in situ aus ihren Salzen, insbesondere Natrium- oder Kaliumthlooyanat, und einer geeigneten Säur® erzeugt
werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders wertvoll sur Herstellung von Verbindungen der Formel IXX,
worin R Phenyl, 2- oder 3- oder 4~0hlorphenyl, 3-Bromphenylf
4-Fiuorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyls 4-litrophenyl,
4-Methylphenyl 9 4-Hsthoxyphenyl» 3
009838/2161 '«ad orhshnal
methylphenyl, 2,3,4-ϊΓΐοη1οΓρ1ιβη3Γΐ, Benzyl» Phenoxymethyls
Phenyl thiomethyl, 2-'11MeByI oder 2-J1UZyI darstellt, und
R* und R" Wasserstoff bedeuten.
Sie Reaktion 1 wird zweckmäßig in. Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel, in Gegenwart einer Säure, durchgeführt« Alternativ kann sie auch in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden,
die In dem Medium als Protonendonator wirken kann« Geeignete organieohe Lösungsmittel sind niedere Alkohole
oder Aceton, Dioxan,Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
und Sulfolane Geeignete Säuren sind Schwefelsäuref Salz»
säure, Salpetersäure9 Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Shlooyaneäure und Oxalsäure« Überschüssige Säure8 ddu
Säure is* Überschuß über diejenige, die sur Heutralisierung
der gebildeten Basen erforderlich let, wird bevorzugt
ι 2 bis 3 Holäquivalente je Mol Aziridln sind zufrledeneteilend,
und ein Überschuß von O91 bia 0,5 Mol an
Säure ist bdvorsugt· Die Verhältniese der Reaktionskomponenten
sind nicht sehr kritisch, doch wird ein geringer
en Thioaarnstoff baw» !ühiocyansäure bevorsugto
BAD ORIGINAL
Die Reaktionstemperatur für die Sesämtreaktion 1 ist nicht
sehr kritisch; sie schwankt etwas von Thiocyansäure zu Thioharnstoff und hängt auch von eier Art der Substituen*-
ten R* und E" ab. So erfolgt der Ringschluß mit TMοcyansäure
bei Zimmertemperatur» während bei !thioharnstoff
erhöhte Temperaturen erforderlicti sind« Im allgemeinen
werden die besten Ergebnisse erhalten, indem man die Temperatur zwischen -1O0O und 500C Über eine Anfangsperiode "
von 5 Ms 60 Minuten hält» und dann auf 60 bis 18O0C für
eine Zeitspanne von 1/4 bis 5 Stunden« vorzugsweise 1/4 bis 2 Stunden, bei Verwendung von Thiocyansäure, und vorzugsweise
2 bis 4 Stunden bei Verwendung von Thioharnstoff, erhitzt· Höhere und tiefere Temperaturen sind
möglich»
Ss wurde in diesem Verfahren ein Zwischenprodukt isoliert,
und ohne daß dadurch irgendeine Festlegung auf eine Theorie , erfolgen sollte» wird angenommen, daß die Reaktion in
zwei atufen erfolgt. In der ersten Stufe wird ein Salz
als Zwischenprodukt gebildet, nämlich ein IsothiuroniumealB,
wie es in Beispiel 32, Methode A, als Beispiel gezeigt,
ist, wenn Thioharnstoff verwendet wird, und ein
ThiooyanatealB 4er PormeX R'ßH^CHo^H-CtlBR1 -CHR""S(XfT"Säure,
i ;
<ö»9$38/21«1
wenn Thiooyansäure verwendet wird; in der zweiten Stufe
wird dieses Salz-Zwischenprodukt zum Thiazolidinring
oycliaierto Im Falle des Isothiouroniumsalzes kann das
Salz->Zwisc2ienprodukt gewUnschtenfalls isoliert werden,
und die zwei Stufen können getrennt durchgeführt werden9
während das Thiocyänatsalz schneller den Ringschluß erfahrt 0 Die Teraperaturbedingungen sind praktisch die gleichen, wie wenn die Eeaktion in einer Stufe durchgeführt
wird; Temperaturen von -10 bis 500C, vorzugsweise 5 bis
30°0t und Reaktionszeiten von 5 bis 60 Hinuten werden
für die erste Stufe zur Erzielung der Salzbildung angewandt« Temperaturen von 60 bis !800C werden für die zweite Stufe angewandt, um den Ring3chluß su erhalten; Temperaturen von 80 bis 1200C, die über 2 bis 4 Stunden aufrechterhalten werden, werden bei Verwendung von Thioharnstoff bevorzugt, doch ist das Arbeiten über und unter diesen Temperaturen möglich» In wässrigen oder
wässrig-organischen Medien werden keine großen Ausbeute-Verbesserungen bei Über 12O0O erhalten«
Demgemäß wird auch ein Verfahren bereitgestellt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel I mit Thioharnstoff bei einer Temperatur von »10 bis 5O0C1 vorzugs-
0098 38/2161
BADOfUGiNAL
weise 5 bis 3O0G1 umzusetzen, wobei eine Verbindung der
Formel
NH;,
I" Ä
I" Ä
R'OH»CH««HH*CHR(-CHR11^SO « HH (IV)
« *
gebildet wird β worin R, R* v R" und X die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen (Reaktion 1a). Geeignete Reaktionsmedien sind diejenigen« die für die Gesamtreaktion 1 verwendet werdent nämlich Wasser» wässrig-organische Medien
oder organische Hedien in Gegenwart einer Säure, wie definiert.
besteht» bei einer Verbindung der Formel IV bei einer
den Ringeohluß durchzuführen (Reaktion 1b). (
GewUneohtenfalle kann die Stufe des RineeohlieOene in
eines Medium durchgeführt werden, das verschieden von denjenigen let, das bei der Bildung des Ieothiuroniumealzes verwendet wurde, ZoB« in einem organischen Kösungsmittel sit eineu Siedepunkt witschen 120 und 1800C, wie
Xthylenglykolmonoaoetat·
00 983872161 bad owginal
- ίο -
Die bevorzugte Methode zur Durchführung der Reaktion 1
ist die einstufige Methode. Wenn in Reaktion 1 eine andere Säure als die oben aufgezählten, verhältnismäßig
starken Säuren verwendet wird, sollte die Acidität so
eingestellt werden, daß sich ein pH~V«'ert zwischen 1 und 3.6 ergibt*
Die Verbindungen der Formel III können aus dem Lösungsmittel
als Sals durch Eindampfeα, Kristallisation oder
Ausfällung isoliert werden. Ss wurde gefunden, daß das Xhlooyansäuresals der Verbindung III in Wasser und den
meisten organischen Lösungsmitteln schlecht löslich ist» Das Thiooyansäuresalz kann gebildet werden, indem in
Reaktion 1 etwas mehr als 2 äquivalent· Ihiooyaneäure
Bugegeben werden, wenn letztere die Reaktionekomponente
g«*ä8 formel II iat,oder durch iugabe von 1 Äquivalent
Thiooyaniäur· buk 8b1z der Formel III naoh beendeter Umettiung.
Drs Thiooyanat fällt wut und kann dann bequem
abgetrennt werden. Wenn man die überführung in da· Hydro-Chlorid
wünscht« kann das Thiooyanat getrocknet und in einer nicht wässrigen inerten Flüssigkeit, z.B. Ieopropanol,
suspendiert und mit trockenes Chlorwasserstoff umgesetet werden· Das Hydrochlorid wird in hoher Reinheit
erhalten. Demgemäß umfaßt ^ine bevorzugte Arbeitsweise
die Auefällung der Verbindung III als Thiooyanato
Ί ' 0 0 9 8 3 8/2161 ßAD 0RIGinal
Sine weitere Methode zur Isolierung der Verbindung III aus wässrigen Medien umfaßt die Bildung ihrer Base durch
Neutralisation des Mediums auf einen pH-Wert von 10 bis 13t die Extraktion der Base mit einem ersten, mit Wasser
nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B0 Chloroform, die Entfernung von Wasser aus dem Extrakt, die Zugabe eines zweiten Lösungsmittels, das hydrophil und mit
dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, Z0B. Äthanol, und
die anschließende Bildung des Hydrochloride durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff und die Abtrennung des
Hydrochloride der Verbindung IH'!.
Verbindungen der Formel III sind wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung von Anthelminthika, insbesondere der oben angegebenen bekannten Anthelminthikao Viele
Verbindungen der Formel III sind selbst als Anthelminthika, Insektisside oder Zeokenvernichtungsmittel wertvoll.
Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Forael
QH2 H CHR'
(V) R-CH 0 CHR"
009838/2161
BAD
bereitgestellt« das darin beete.it, bei einer Verbindung
der Formel
; ι ι
1 ^C ,OHR"
V^ \8/
den Ringe chi uß durchzuführen, wobei Y Br9 Cl oder Aeyloxy bedeutet» Y* Acyl oder Vaeserstoff darstellt, jedoch
ausgenommen den Pail, wo ϊ Acyl oxy und Υ· Acyl ist, und
worin Rf R* und Rn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (Reaktion 2)e
Typische Aoyloxygruppen sind Acotoxy, Propionoxy und
Butyroxyo Der Ringschluß wird durch Erhitzen bewirkte
Wenn Y Acyloxy bedeutet, wird das Erhitzen auf 15O0C oder
mehr in einem saueren Medium, z,B* PolyphosphorBäure oder
Schwefelsäure, über längere Zeitspannen durchgeführt, da diese Reaktion langeam ist und Hebenreaktionen erfolgen;
wenn Y Br oder 01 bedeutet und Y* Wasserstoff oder Acyl
darstellt, kann das Medium ein niedrig-Alkaneäureanhydrid
sein, s.Bο Essigsäureanhydrid, zusammen mit einem Halogenierungsmittel, SOZ2* Ρ02.χ oder PZc» worin das Halogen Z
Br oder 01 1st; wenn Y Br oder 01 bedeutet und Y* Waeser-
009838/2161
stoff darstellt» kann das Medium auch schwach bis stark
basisch sein; es mud wenigstens 1 Äquivalent eines Säureakzeptors vorliegen. Die Base der Formel Vi selbst kann
als solcher Akzeptor wirken, doch wird ein Überschuß an alkalisierendem Mittel bevorzugt. Oute Ausbeuten werden
leicht mit üblichen alkali gierenden Mitteln erhalten= Die Reaktion mit Verbindungen, worin Y Cl oder Br und
Y' Wasserstoff bedeuten* in Gegenwart eines alkallslerenden Mittels, wird bevorzugt· Die temperatur für die
Reaktion 1st nicht sehr kritischj unter basischen Bedingungen
eignet sich aev ". ;r3ioh zwischen 40 und IpO0C,
doch sind 50 bis 800C bevorzugt; unterhalb 4O0C und unter
basischen Bedingungen erfolgt Sie Reaktion swar» jedoch
mit geringerer Seee&wlßdigkeit* 2?. ^iete Medien
Wasser, organische lösungsmittel» wi? UhI^oform,
Rt 1 t2-£ichloräti:an und Xthylse sder
wässrig-organische lösungsmittel % geeignete eikeli^sßrende
Mittel sind die feerk&sjalioherweiö« verwende tr--,
basischen Reagentlea9 wie Alkali- oder Ar4aU&Xlhydro;xy£«»
«carbonats oder -bioarbösatt, z.B* Natriumbioartoonat,
''iumbloarbonat, Katyluffioerbonat, K83.iumoarbottat,
-■itc:,",..--"';üihydroxydt Satriumhyüroxyd oder Sallushydroacyd\
unter 3λ t sind milde Mittel, s,Be
oder AnuBOüiufflhj l»;'Sydf bevorzugt·
• ' ' S T <
% 1 BAD
-H-
Venn Y Br oder 01 bedeutet» liegt die Verbindung der
Formel VI anfänglich gewöhnlich ale SaIa vor, z.B. ale
Bydroohlorid oder Hydrobroaid j während der Reaktion in
Gegenwart eines aUcalisierendeu Mittels werden die. ent·
epreohende B&se und die rlngge»citlossene Base gebildet,
und wenn das Medium wässrig isi;, wird letztere auegefällt»
gewiShnlioh in Form eines Öle.
Se wurde auch gefunden, daß verbesserte Ausbeuten bei der
Reaktion 2 erhalten werden können, wenn ein organisches
Lösungeisiνtül vorliegt» das eine getrennte flüssige
Phase bildet· Bevorzugte !lösungsmittel sind die chlorierten Kohlenwasserstoffe» z.B. Chloroform oder Trlohlor·»
ät&ylen» \m^i insbesondere 1»2«0)iohloräthan· DesigenÄS umfaAt ein bevorzugtes ?erfaL?en den HlngsohluS von Ter-
mel TT Ir &\.nv&>
H^äiua» da© sue «ίβλ
bc4*-iiiit; ron dena.-i *ίη« hydrcptö! ist» Torsugs«
wässrig« und-die andere ein Inerter, chlorierter
ist, vorsuga^eis· 1f?-Dlci l
tla Yerfahren eiir Her β tt llung von
düngen
Λ OHR"
0 0.3 ο .,-ί ζ M M
BAD ORIGINAL
bereitgestellt* das darin besteht, eine Verbindung der
Formel
CHR*
« ι
W
W
CHR«
mit einem Halogenierungsmittel r,u halogenieren, wobei Y1
Acyl oder Wasserstoff bedeutet; V Hydroxy oder Acyloxy
iat; das Halogenierungemittel POZ5 oder PZ^ sein kann,
wenn W Aoyloxy oder Hydroxy bedeutet, und außerdem das Halogenlerungemittel auoh Thionylhalogenid SOZ2 sein kann,
wenn V Hydroxy bedeutet} das Halogen 3 ist Chlor oder Brom, und Rt R* und R" haben die oben angegebenen Bedeutungen
(Reaktion 3)·
Die Verbindungen der Formeln VXl und Viii liegen gewöhnlich
in Form ihrer Salze vor, z.B. der Hydrohalogenlde HZ. Bin
geringer Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge des Halogenierungsfflittele, z.B« ein 5 bis 15 molkiger
Übersohufi« ist bevorzugt. Die Reaktion kann in jedem Lösungsmittel durchgeführt werden, das vom Halogen!erungemittel nicht angegriffen wird, z.B» Benaol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorofora oder Methylendi-
009838/2161 BAD 0RIGINAL
" ' ■ - 16 -
Chloridο Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthane
Sie Reaktionstemperatur ist nicht sehr kritisch» Bei Zimmertemperatur braucht die Reaktion 30 bis 60 Hinuten, während sie bei 500C rascher fortschreitete Eine
Einstellung auf 35 bis 6O0C wird bevorzugt·
Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung von Ver-
" bindungen der Formel
,OHR1
Oacyl
bereitgestellte das darin besteh;, eine Verbindung der Formel
OHR1
0H
in einem nicht wässrigen, inerten Lösungsmittel mit einem
Keten umzusetzen, wobei R, R1, R" und Acyl die oben angegebenen
Bedeutungen besitaen0(Reaktion 4)·
typische Aoyloxjrgruppen sind Acetoxy, Propionoxy oder
Butyroxy, doch ist Acetoxy bevorjsugt, und demgemäß ist
009838/2161
BAD ORIGINAL
ι?
g daa bevorzugte Keten. Die Reactionetemperatur ist
nicht kritisch, liegt jedoch vorzugsweise zwischen O0C
und 3O0C; es werden äquimolare Mengen an Reagent!en oder
ein kleiner Überschuß an Keten verwendet, jedoch sollte ein großer Überschuß an Keten oder das Vorliegen von
freiem Keten im Reaktionsprodukt vermieden werden» Geeignete
inerte Lösungsmittel sind ssoBo MethylendiChlorid,
Chloroform oder Diäthyläther.»
Die einfachste Verbindung gemäß Formel I, t-^
2'-phenyläthyl)-aziridins ist bskannt und kann gemäß A0
Funke und Go Ssnoit, Bulletin da la Sooiete Chimique de
France, 1953» 1021» hergestellt werden» Diese Autoren
verwendeten Äthylenimin und Styroloxyd in äquimolaren Mengen und erhielten eine Ausbeute von nicht mehr als
Diese Versuohe wurden wiederholt), wobei gefunden wurdes
daß das so gebildete Material weit davon entfernt 1st, rein zu sein« und, wenn es nicht einem gesonderten Reinigungsverfahren
unterworfen ist, ungeeignet als Ausgangsmaterial für die Reaktion 1 1stο Bei der Arbeltsweise
nach Funke werden Verunreinigungen, insbesondere Schmieren
5 wahrscheinlich Oligomers ο3er Poly®©!1© von entweder
Styroloxyd a&ev Äthylenimin oder von beiden9 gebildet,
die schwierig abzutrennen olnä,=und die dl© !©tätlichen
09838/.21 61
Reaktionsprodukte verunreinigen9 wenn die Verbindung nach
Funke bei weiteren Reaktionen verwendet wird»und die Isolierung
der Endprodukte schwierig oder unwirksam machen0 Sie Bedingungen! unter welchen unerwünschte Nebenreaktionen
der zwei Reaktionskomponenten, Styroloxyd (ein Epoxyd} und Äthylenimin (ein Aziridin), insbesondere PoIymerisation,
verhindert werden köjinen, widersprechen einander leider; stark alkalische Bedingungen begünstigen
die Stabilität von Aziridinen, führen jedoch zu spontaner
Polymerisation von Epoxydeng und Säuren polymerisieren
Aziridine oder führen zur Ringöffnungo Außerdem ist in
Betracht zu ziehen, daß unter äe;i Bedingungen der umsetzung
nach Funke das unerwünschte Isomere der Formel
CHR(
R - CH»Ν
CHoOH
CHoOH
CHR"
gebildet wird„ worin R, R1 und R" die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, das besonders schwierig abzutrennen
und zu analysieren ist« Das Vorliegen dieser Verunreinigungen führt zu weiteren unerwünschten Nebenprodukten in anschließenden Reaktionen, die nicht leicht
entfernt oder analysiert werden können und die die Kri-
009 8 38/218 1 BAD original
stallleation der gewünschten Produkte verhindern0 Dies
ist eine ernstliche Schwierigkeit0 Soweit bekennt ist,
wurde die Synthese von Verbindungen der formel V aus
Grundchemikalien, die zur Zeit zur Verfugung stehen,
bisher nur als mehrstufiges Verfahren vorgeschlagen« Selbst nach dem einfacheren erflndungagemaßen Verfahren
ist eine drei- bis vierstufige Synthese erforderlich; wenn in der ersten Umsetzung des erfindungsgemäßen Korn»
binationsverf ahrens (der Reaktion zwischen einem Bipoxyd
und einem Aziridin) Schmieren und Verunreinigungen gebildet werdene kann das rohe Realetionsprodutet nicht wirksam verwendet werden« Dieses und anschließende Zwischenprodukte
müssen entweder gereinigt werden oder die Ausbeuten in anschließenden Stufen fallen rasch ab«, So wird
in einem Kombinationsverfahren unter Einbeziehung von
drei bis vier Stufen und ausgehend von einem unreinen ersten Reaktionsprodukt die Endausbeute drastisch vermindert,
entweder weil eine folge von Reinigungsverfahren Verluste bewirkt oder weil geringe Ausbeuten und Schwierigkeiten
bei der isolierung bestehen»
Bs wurde nun Überraschenderweise gefunden, daß. die Bildung
von unerwünschten Verunreinigungen, wie Oligomeren,
Polymeren und Isomeren, sehr vermindert werden kann und
009838/216 1 ßAr1
BAD
em fff#(J.tiftt; dan- spontan kristallisiert? in Ausbeuten
η :er ?0f* und ^ö^lieherv/eise big au 95$? "be sogen auf
Ei^volocvü oder auf ÄthylenirainP erhalten werden kann,
wenn die= Iteöiticm In einer besonderen Art von polaremg
c^anischeiä IiOfsiingsmittel durchgeführt wird, das prak«
tisch, inert gegun Asiridine ist5 vorzugsweise in Gegenwart: eines Katalysatorsο
I'im3':un?i.j. 'Aird ein Yerbessertes Verfahren zur Herstellung
.ff<-?ar. der Poriael
/CHH1
OE .X.
s· CHH"
äi.fch Umseis.MHG eines Aziridine dor Formel HN
^CHR
mit- e:..ikc-r Yar bindung- der Formel R0OIi -» OH9 bereitgestellt»
worin ?.. R'3 να:Λ. R" die oben angegebe?on Bedeutungen besit\ijen.i
la.-3 daria besteht, die Reaktiv» in Gegenwart ei-·
ηβξ ■al^.rsiij, organiachen LösungsHitte'i.Bp und vorzugsweisö
\w Ge yenwar I= sines Katalysatorsr= du* im Medium
]cu.nn? bei cdr.er .'.'^aiperatur zwischen
Q09838/2161
EAD
i>C .·. 1^0"'O3 vorzugsweise zwischen 90 und 130 C5 und
bei; jüt;;preohencl3jfi GleichgeWichtBdampfciruok des Mediums,
uE!r. i.;tE.m (Reaktion 5)»
CrO?:·. vi3t:; organioche Lösungsmittel sind polare» protonenhai.
' ;s XiöcungtiDiittele insbesondere Äthanol und Isopropai).ol9
bei l-.iv?e:!exuieit cjöer Abwesenlisit von Wasser * Diese Lb-sui'..
mittel haben den Yortell9 daß sie fjelTast katalytisch "
alt. \ηά hcl'ie Bs-ak-tiansgeschwindigiceiteri. ergeben0 Geeignet.
:'a1;al7/£5atorimf die Hydroxyl!onen ergeben köniieni,
alt. uyörolytische Lösungsmittel t z.B0 Wassar9 Xthanol
ode: Xsoorcpanol, oder stark alkalische Baasn, ZoB0 die
All." ;.:lliyarcxfö.öc Die letzteren werden beforsugtp au«h
vex, Ihr Vorliegoa ervrünsoht istj, um eias nakontrollierte
Γο.'ί :Ώγ:1 nation ües Ä2iridins zu vex"Mn6.6rru Geeignete Kon-
z&L· .:■■:>ti<nen aer Katalysatoren liegst giväsciien O9OOOI
U'ii; ■ Oi'/-- K-:C iCa^lysator ,ie Mol ßpo:»:yac ßin besonders <
biiV- - ..;α-·.νο©£ poXe.re-3 Lösungsmittel ist ©i.n Überschuß des
hzi/ . lint; £if.Vbi3t;t
j)e> .aiii; wird ui.ca ein Verfahren, wie es in Reaktion 5
üü.·. -^/irt. IsJm, nor-o&tgeistollt, das ä?irir.. beatehts, daß
v/er;. .·.!·*,{-:■ .-.ö 1 1/2 Moläquivale&te cU;r. Izirr.idiiia füa·
Iio.1 -. .'i'äi.'i α··Η·: 'ύ>. irjfds vorliegen« til-i obere 'Irena©
009838/2161 >»■<*»■■*
ö des Aziridins ist nicht äritiachj sie iat
im wesentlichen eine Frage der Bequemlichkeit und der
Wirtschaftlichkeito Da das überschüssige Aziridin nach
der umsetzung entfernt wird8 beispielsweise durch Destillation,
und da wenig weiterer Vorteil durch einen großen Überschuß Cz0B0 einem 3 bis 5 molaren Überschuß)
an ArdLridin erzielt wird, während gleichseitig die Kosten der Trennung und der Verluste beim Verdampfen zunehmen«
wird ein großer Überschuß an Äthylenimin nicht bevorzugte
Eine zweite Gruppe von geeigneten Lösungsmitteln zur
Verwendung in der Reaktion 5 sir.d die polaren, protonenfrefei
Lösungamittel, insbesondere SuIfolan, Dirnethylformfnnid
und Diraethylaoetamid. Dj © Reaätionsgeschwin-".
digkoit in diesen Löaungawittoln ist zwar geringer, doch
^ haben si© den Vorteil, die föagea^ unerwünschtem Iao-
Mievetr äsr oben angegebenen Formel, *.%.& während der Reaktion
ii-ribilöefe wird, zu verringern0 Die remperaturen für
die Fcüktion 5 sind nl'o'ht sehr kritiach( v;ie dies durch
den ebon "angegebenen Bereich gezeigt wild, c^Qi1 können
bei , (·. on höher on Semperaturen (90 bis IJC "O)- Icür2.«re
Reak'tdons'seiten zwischen 20 und 60 Minuten erreicht ,or«
den« 3)amgemäß wird die Reaktion-vorzugsweise bei etwas
überatittosphärischem Druck durchgefülirto
009838/2161
BAD
Weiterhin." wird. s in Kombinati on * ein. Verf ahren zur Herstellung
einer Verbindung 4@r Formel ¥ Ijereltgeateilt« dae
darin besteht» eine Verbindung der Formel
E-OH
(IX)
OHR"
mit einer Verbindung der Formel II, wie oben definiert,, umzu3etsens um eine Verbindung der formel
4 I I <«
JL OHR"
herzustellen» und bei dieser Verbindung der 3?ormel S
den Riiigsohluß durchzuführen-9 wobei R9 Rs vx& R" die oben
angegeLenen Bedeutungen besitsen und ¥ Acyloxy oder
Hydroxy ist (Gesamtx-eaktion ·6)ο
Eine bevorzugte Arbeitsweise zum Ringschluß der Verbindungen der Formel X umfaßt den Srsatζ der Gruppe W durch
einen Oubstituenten Z9 wie in der Reaktion 3 beschriebene
Eine wöJoXweise» weniger bevorzugte Variante der Gesamt«
reaktion 6 iimfaßt die Überführung der Verbindung der
009838/2161
Formel X in die Aoyloxyacylimlnover bindung der Formel
5OHR«
1 I
OAcyl
C, OHR"
AcyH iV
und den Ringechluß der letzteren,,
Weiterhin v/ird ein Verfahren zur Herstellung einer Vc bindung der Formel V bereitgestellt„ das in Kombination
die Stufen der Umsetzung eines Aziridine der Formel
...OHS v
^CSHE" mit einer Verbindung der Formel R«CH - CH2 in Gegenwart
eiu.e·: polaren,, organischen Lösungsmlttele bei einer Temperatur
zwischen !50 und 15O0O umfaßt, wodurch ein Realcticnoprodukt
erhalten wirdp das eine Verbindung der Formel
,OHR»
0H "OHR"
009838/216
umfaßt 9 das so erhaltene Reaktionsprodukt ohne Reinigungsstufe
mit Shiohaynstoff oder Thiocyansäure umzusetzen^
um eine Verbindung der Formel
CH ° GH2M OHR«
OH
/OHR»
\ /
\ /
zu-.erhalten^ und bei der so erhaltenen Verbindung den
Ringschlufl durchzuführen, wobei R, S" und RM die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen (Gesamtreaktion 7)ο
Bins bevorzugte Variante der Geaamtreaktion 7 ist die
Stufe, bei der die Hydroxylgruppe der Verbindung
CH9'N OHR'
OH
0 OHR»
Χ/
Χ/
dur.vh ein Halogen Z, wie in der Reaktion 3 beschriebenp
vor dem Ringschluß ersetzt wird» iäine andere9 weniger bevorzugte
Variante umfaßt die Überführung der im obigen Reaktionsprodukt enthaltenen Hydroxyverbindung in ihre
Acyj.oxyform vor der Umsetzung mit Thioharnstoff oder
Thiöoyanoäure·
0 9 8 3 8/2161 BAD
Weiterhin wird ein Verfahren sur Herstellung von Verbindungen
der Formel
R*CH·OH2·Η·CH2-OH2*3
OAcyl Acyl
OAcyl Acyl
bereitgasteilt, das darin besteht, eine Verbindung der
Formel
OHR·
■Ε» CH
OH \
OHR"
mit mindestens 2 Äquivalenten eines Acylhalogenide, 8.
B0 CH5OOZ, in Gegenwart von 1 Äquivalent eines Säureakzeptors,
z»Bo iriäthylamin oder Pyridin, in einem inerten
Lösungsmittel, Z9B9 Äther, Benzol oder 1,2-Diohior«
äthan, umzusetzen, wobei R, R1, R" und Acyl die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen und Z Chlor oder Brom darstellt
ο Die Temperaturen sind nioht sehr kritisch} der
Bereich von 0 bis 800C eignet sich (Reaktion 8).
Außerdem wird ein Verfahren zur Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel II bereit-
009838/2161
BAD ORIGINAL
gestell^ um ein Zwischenprodukt der Formel
R«CH* CH2-Ii -CHR'' "CHR"eSCHD
OAcyl Acyl
(XII)
zu bilden» und bei der Verbindung der Formel XII unter
den oben für die Realst lon 1b beschriebenen Bedingungen
den Ringschluß durchaufuhren 9 um eine Verbindung der Formel
III zu bilden» worin Z, Acyl9 A8 J)9 R, Ra und R" die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen (Reaktion 9)«·
Die folgenden 9 erfindunssgeinäß erhältlichen Verbindungen
sind neu?
.OHR1
OAcyl
OH
OH
OHR" ,OHR4
GHR" ,OHR
OHR«
Ot) 9036/216't
* *<
Oil
.CHR
III
»ir
CHR"
RVII° CH
ι X3
hn
CHR1 CHR"
CfH0 0CH0 0N CHR111
β 2 2 . j
Y" j I
JS
CHR"
R0CH0CH9 0N
ι *
X·1
AoylN \.g
CHR1 CHR"
EVII?CHeCHo«iJ-
-OHR
III
OH
CHR"
— H -— OHR111
I ' I I
R-CH β
OHR»
A
ΈΓ ν·OH·CHgNH·OHR9·OHR"·SOHB
ΈΓ ν·OH·CHgNH·OHR9·OHR"·SOHB
worin ¥ den Rest OH oder O-Acyl bedeutet
-GH» OH2KH·OHRs·OHR"·SOKB
X
R, R9, R", A, D und X haben die oben angegebenen Bedeu-TTT
tungeiij Br xx bedeutet AlSSyI9 Aryl, Alkaryl oder Aralkyl;
R hat die gleiche Bedautung wie R9 jedooh mit Ausnahme
V von Plaenyl, Methyl und Wasserstoff; R bedeutet Methyl
oder Wasserstoff j R ist AlJsyl? mit Ausnahme von Methyl
VTT
oder Aryl j R- Λ hat di® gleiche Bedeutung wie R9 jedoch
mit Ausnahme von Wasserstoff! X8 bedeutet H, Gl9 Br oder
0-AcyJ, und X" bedeutet H, 01 oder Br0
Demgemäß ergibt die Erfindung neue Verbindungen der Formel
(XlII) \
OHR»
838/2181
worin Q die Gruppe Q1 9 Qn -ode? Q» n bedeutet9 wobei Qs
sine direkte Bindimg zn deal Stickstoffatom unter Bil«
dung eines Aziridinringes ist9 QM die Gruppe Y9H « C-S-bedeutetj
und einen Iioinotniazolidinring bildet und Q1 '·
A
©in einwertiger Rest «gAwjj i·8*? ^3*1 3^ ^er Gruppe
©in einwertiger Rest «gAwjj i·8*? ^3*1 3^ ^er Gruppe
•OHR" verknüpft ist, wobei ein Wasserstoff atom die rest
liche StickstoffWertigkeit in der formel XIII in der
"' Form -NH- a"baättigt9 wobei Y" folgend® Bedeutungen besitssts
-OH, .-O-Aoylf H, 01g Br und9 falls Q * Q» istt
eine direkte Bindung sum Xninostlekstoff des SMoaaolidinringss»'and.
worin St H·, Rw," Brxx 9 EAV 9 W9
Ri Ii , A9 D und Y1 di© oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, vorausgesetzte daß
folgende Bedeutungen besitsti
E9 falls QaQ1 und I" ■ O-Aoyl leti
'fails' Q * Qs und Y" >
OH ist?
B¥ 8 falls Qw Q° 9 Y05 = OH und H8 « Η¥ϊ ist,
Phenyl» falls Q » Q8, Y» « OH und R» » R111 ist,
HVII 9 falls Q - Q", Y" « H, 01, Br oder O-Aoyl und Y» ·
tfassdrstoff'letf
Wasserstoff» falls Q * Q% Y'»*Wasserstoff und Η0 » -H111 ist,
H, falls;Q * Q", Y* ■ H9 01 oder Br und Y' « Aoyl 1st ι
falls Q ■ Q'% H" « OH8 Y· ■ E und H8 · ΗΙΙΣ ist.
0 0 8 83 8 / 21 St bad original
R, falls Q « Q", Y" «liege direkte Bindung an den Iminostickstoff
im !Uhiazolidinring und R1 « R111 ist,
RIV, falls Q e.Q.'"f Y" · OH oder O-Aeyl ist und die Bindung
zwischen Q und N in Formel XIII durch ein
Wasserstoffatom ersetzt wird, das an das Stick«
stoffatom gebunden ist; Phenyl, falls Q · QtM, YM =
OE, O-Acyl oder H ist, und die Bindung zwischen Q
und N in Formel XIII durch ein Wasserstoffatom ersetzt
ist, das an das Stickstoffatom gebunden isto
Besonders wertvolle Verbindungen oder Zwischenprodukte sind diejenigen, die bei der Herstellung des bekannten
antaelminthischen Mittels 6-Phenyl-2,3»5,6-tetrahydro~
iaidazo^Sji-b/thiazol verwendet werden« Bevorzugte neue
Verbindungen oder Zwischenprodukte sind daher diejenigen der Formel
NH2 - OHOH ο0Ηα·ΝΗ· 0HoOH0SC
</ \-CHÖH*OH2*NH'(3H2CH28Gir
MtBZB121 6 1 Bad
und Säureadditionssalze davon, und die entsprechenden
halogenieren Thiazolidine* die davon stammen, und die
folgende Pormel haben
4/ ^-σΗ'ΟΗί,-Η— GH2,
V=/ k. . I I
" ■ /H2
worin Z Chlor oder Brom bedeutet, und die Säureadditionesalze
davon, doho die Verbindungen 2-Imino-3-(2l-chlor-2·-phenyläthyl)-thiazolidin
und 2-ImInO-J-(2·-brom-2rphenyläthylj-thiaaoliäin
und Säureadditionssalze davon0
Gewisse der neuen Verbindungen, die durch gewisse der
auf Seite 27 bis 31 aufgeführten Formeln angegeben sind,
sind biologisch aktiv. Demgemäß werden biologisch aktive Mittel bereitgestellt, welche diese neuen Verbindungen in
Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel
oder Träger dafür enthaltene
Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne, sie
zu beschränken* Eines der Hauptziele der Erfindung ist
die Synthese von Verbindungen der formel V0 Die bevorzugten Kombinationssynthesen, die zu diesen Verbindungen
009838/216 1
- 53 -
führen ρ sind in den Patestangprücßen 29 "bis 5Θ und 31
bis 54 definiert; typiso&e "bsvorsugte Bjstfeeaea regriU
söntativer Verbindungen von formel V sind ia ion Bei«
spielen 109 oder 2, 388 78 und 79 oder 17* 54» 16 «ad
77 oder 289 489 85 und 86 angegeben« Bs'ist ersiohtlloh,
daß versoliiedene Kombisiatioaen der Stufen gemäg der Erfindung
9 die zu Verbinteogsa ¥ führen9 aa.geg@fe©a werden |
aus Zweokmäßigteit©sriüi(t@a w@rien die sia^elasa Stufen
in getrennten. Beispielea gnaslgtf so sini ^0B0 äi@ Eeate·
tion 5 Uni verwanöt© Sy»tfe@s®s in den B@lspi©l©a 1 Ms
30 gezeigt? die Eealstioa 1 Bad vswiafiti SjaläteDta ia
768 789.849 85c B7 una iie He©lsti@a ia
750 77 eai T9 Ms 83° Bi di©s©si B
ist ia iri©l©a fällen äi@ Isolie^nag τοη Hwig
«ad" ia einig©a Fällea siiad H
ist ©ia©
saeä. leaJttioa 5, bei d@r Durchführung der
in Bet&acht gesogen, wi© es in Beispiel. 109
gezeigt uad .ctai?©to Bezugnahmen sswieohen Beispielen angegeben,
ist ο'
1,,P111J1 g ι), ί © 1 1
wurdeswt«3 voa A0 Itaft© öM do Benoiti
1QP ι'
BAD
Aziririnprotönen: zwei Gruppen von Hultipletts bei 1,16
und 1,72 ppm ι CHg-ProtonÄn der CHOH-OH2-CTrUpPe t zwei
Sätze von Quadruplette bei 2,16 und 2,65 ppm; ÖHWProtonent ein Quadruplett mit der Mitte auf 4,83 ppm; aromatische protonen« Singulett bei 7 »31 ppm« Das NMR-Spefctrum
des nach der Methode der obigen Literatursteile erhaltenen rohen Materials zeigt© weitere breite Banden» die
sich fast kontinuierlich von 0,7 bis 498 ppm erstreckten· Um die Eignung des nach Funke erhaltenen Materials
zu untersuchen» wurde dieser Versuch in identischer Weise fünfmal durchgeführt ο In keinem Fall konnte das erhaltene
Rohprodukt durch Umkristallisation aus Äther, Oyclohexan,
Chloroform oder Benzol gereinigt werden« Wenn das Produkt
aus jedem der fünf Versuche, wie in der obengenannten
Literaturstelle beschrieben, destilliert wurde, wurden Öle in Ausbeuten im Bereich von 45 bis 52# der Theorie
erhalten· Bei keinem der Versuche verfestigte sich das Produkt beim Stehen innerhalb 48 Stunden; die Analyse
der HMR-Spektra zeigte, daß die destillierten Materialien zwar beträchtlich reiner waren als die Rohmaterialien, jedoch immer nooh Verunreinigungen in der Größenordnung von 2054 enthielten«
0 0 9 8 3 8 Il 1 6 1 ßA0
Beispiel 2
1-(2* -Hydroxy-2' -phenyläthyp-aziridin
.43 g Äthylenimin, 120 g Styroloxyd, 400 ml Äthanol und 2 g gepulvertes Natriumhydroxyd wurden in ein Druckgefäß
eingebracht, das mit einem Rührer versehen war«. Das Gefäß wurde in ein ölbad eingetaucht« das bei 11O0C ge-
_ halten wurde« und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur
2 Stunden gerührte Dann wurde das Gemisch abgekühlt und der Alkohol unter vermindertem Druck abdestillierto
Das zurückbleibende viskose öl wurde imHochvakuum destilliert,
was 1-(2·-Hydroxy^4 -phenyläthyl)-aziridin
als farblosej kristalline Substanz ergab« Die Ausbeutes
bezogen auf Äthylenimin und Styroloxyd, betrug 75#s und
die Reinheit war größer als 80f«o Umkristallisieren einer
kleinen Probe aus Tetrachlorkohlenstoff ergab farblose Kristalle vom IV= 770C. Dieses Material eignete sich
^ zur Synthese der Verbindungen von 2-=>Imino-3-(2l-hydroxy-2l-phenyläthyl)-thiaaolidin
und der Salze davon? wie dies in vielen der nachfolgenden Beispiele beschrieben
istj ZoBo 32S 38 bis einschließlich 45, und 1-(2«-Acetoxy-2l-phenylätiiyl)-aziridin,
wie in Beispiel 13 beschrie· ben»
009838/2 161 .
BAD ORIGINAL
B e i 8 p I e 1 3
1- (2» -»Hydroxy-a* -phenyläthyl)-aziridin
86 g (2 Hol) Athyleiiimin wurden in einem Autoklaven auf
1000C -u'Mtato Unter Rühren wurden 120 g Styroloxyd innerhalb
20 Minuten zugesetzt« Das Rühren wurde weitere
10 Minuten bei 1QO0C fortgesetzte Nicht umgesetztes
Äthyle&imin wurde dann zurückgewonnen, indem zuerst der
Reaktor abgeblasen wurde und dann durch Destillation bei
60 bia 70°0/25 ram Hg. Die Rückgewinnung von Äthylenimin
betrug 41s2 g (96# von 1 Mol)«
Das To)Xi Re akti ons produkt (165 g) verfestigte sich beim
Abkühlen auf Zimmertemperaturο Die Aziridinanalyse durch
!Ehiosu'.fattitration und durch NMR-»Spektroskopie zeigte
90 bis 95/^ Aziridingehaltj berechnet als gewünschte Verbindung«
Die ausführliche Analyse des NIIR-Spektrums und
die Sä lencliromatographie zeigten, daß wenigstens 75$
des Materials die gewünscht© Verbindung waren» Das rohe
Reaktionsprodukt wurde bei der Synthese von Beispiel 39
verwen- afco
BjJn ·> i e 1 e 4 bis 7
la der -ä.öinhen WeI»e wie in Beispiel 3 beschrieben wurden
die .fo r-mdan 1-(2»· Hydroxy-2«-R-äthyl)· aziridine hergestellt:
0 0 9 8 3 8/2161 BAD ORiGSNAL
Beispiel 4s R « m-Ohorphenyl
Beispiel 5» R » m-Bromphenyl
Beispiel 6t*R * p-Sluorphenyl
Beispiel 7ι R * 4-Thiazolyl
Beispiel 5» R » m-Bromphenyl
Beispiel 6t*R * p-Sluorphenyl
Beispiel 7ι R * 4-Thiazolyl
Die Produkte der Beispiele 4» 5» 6 und 7 wurden in den
Synthesen der Beispiele 57» 55» 58 bzwe 62 verwendete
1 - (2' -H.vdroxy-2' -phenvläthyl) -aziri dia
1O7s5 S (2 1/2 Mol) Äthylenimin wurden unter Rückfluß in
einem Kolben erhiuat» der mit einem Rüclcflußkühler, Rührer»
Thermometer und Iropftrichter ausgestattet warb
120 g (1 Mol) Styroloxyd wurden tropfenweise innerhalb 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 55 und 650C zugefügt
ο Nach, beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 3
Stunden bei 60 biß 650C fortgesetzt» Dann wurde nicht
umgeeetztee Äthylenimin durch Destillation bei 60°C/10 mm
Hg zurückgewonnene
Bae rohe Reaktioneprodukt (168 g) verfestigte sich beim
Abkühlen« Die Analyse mittels NHR und Säulenohromatographie
zeigte eine Reinheit von 83$* Das Rohprodukt wurde
für di« Synthese gemäß Beispiel 39 verwendet·
00983872181
BAD
Sine Probe dieses Materials, das durch Kristallisation
aus Diäthyläther oder Gyclohexan gereinigt war, ergab
farblose Kristalle vom F, « 78 Ms 790Oo
In der gleichen Weise wie in Beispiel 8 wurden die folgenden
1-(2'-Hydroxy~2'-R-äthyl)-aziridine hergestellt:
Beispiel 9: R ■■ m-Nitrophenyl
Beispiel 10: R=* 3-pyridyl
Beispiel 11; R = m-Srifluormethylphenylo
Die Produkte der Beispiele S9 10 und 11 wurden in der
Synthese gemäß Beispiel 53t 61 bzwe 59 verwendete
B e 1 e ρ i e 1 12
1~(2* -Phenyläthyl) -aziridln
1~(2* -Phenyläthyl) -aziridln
Diese Verbindung vmrde in hoher Ausbeute wie in der Literatur
beschrieben hergestellt. Kp « 110 bis 114°C/1O mm Hg,
Dieses Produkt wurde zur Synthese gemäß Beispiel 33A und
B verwendet«
0098 38/ 2 161
■:■■/■■ .■■■.;■ ; ^ 40 - ..■ - ■. ■':.
B ,β 1 s ρ -i e I . 13
1~(2' -Aoetoxy-g' -phenyläthyD-agirldin
Keten wurde durch eine Lösung von 10 g 1-(2'-Hydro:cy—2'-phenyläthyl)-aziridin
in 20 ml Methylenchlorid geleitet, bis das Infrarotspektrum der Lösung keine Absorption durch
nicht umgesetztes Ausgangematerial zeigte0 Das Eindampfen
des Lösungsmittels ergab das Produkt als viskoses öle Pie
" Destillation ergab reines 1-(2'-Acetoxy-2'-phenyläfci5yI)"·
aelridia vom Kp. 111 bi s 112°C/0, 5 mm, n*j0=* 1,512. Di ese
Verbindung wurde bei der Synthese gemäß Beispiel 69 verwendete
1-(2' <-H.ydrox.y-21 ~phenyläthyl)~2-methylaziridin
Diese Ysrbindung wurde aus Styroloxyd und Propylenimin
naoh der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt«, Das Produkt wurde in der Synthese geu-äß Beispiel 35 verwendete
naoh der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt«, Das Produkt wurde in der Synthese geu-äß Beispiel 35 verwendete
Beispiel 15
1
-(2
'-Hydroxy-2'"Phenyläthyl)-2-(n-hexyl)-aziri din
Diese Verbindung wurde aus Styröloxyd und 1,2-Octylenimin
nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellte
009838/2161
Sas Produkt wurde in der Synthese gemäß Beispiel 36 verwendete
B e i 8 ρ i e 1 16
Die Verbindung wurde aus Äthylenoxyd und 2-3?henylaziridin
wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellte mit der Aus«- λ
nähme, daß die Reactionstemperatur 5O0G betrüge Sas Produkt eignete sich zur Verwendung in der Synthese gemäß
Beispiel 37.
Beispiel 17
1-^2«-Hydroxy-21-(2n-thienyl)-äthyl7-aziridin
25,2 g 2-(Epoxyäthyl)-thiophen wurden tropfenweise inner
halb 1 Stunde zu 25,8 g Äthylenimin gegeben. Sas Reaktionsgemisch wurde bei 500C während der Reaktion und
weitere 30 Minuten nach beendeter Zugabe gerührt« Das
Rühren wurde dann weitere 1 1/2 Stunden bei 650O fortgesetzte Überschüssiges Äthylenimin wurde durch Destillation bei 600O/10 mm Hg zurückgewonnene Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Destillation im Hochvakuum gereinigt» Kp«. 12 bis 76°Q/0p0O5 mm Hg0 Sas Rohprodukt
eignete aioh zur Synthese gemäß Beispiel 34«
009838/2161
BAD ORIGINAL
In der gleichen Weiss wie in Beispiel 17 wurden die folgenden 1«(2»-Hydro3cy-2*-'H^äthyl)-*asiridine hergestellt»
Sie Produkte der Beispiele 18, 19, 20 und 21 wurden in
den Synthesen gemäß Beispiel 51» 63f 65bzwo 66 verwendete
B e i a pie 1 22
\
1-^2' -Hydroxy-2» -(4 »-pyridyl )*äthyl7«aasiridin
24» 2 g 4- (Bpoxyäthyl)-pyridin wurden tropfenweise und
unter Rühren innerhalb 30 Hinuten au 17,2 g Xthylenimin
bei einer temperatur «wischen 55 und 650C gegebene Kaoh
beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 2 Stunden bei
650O fortgesetet. Kioht umgesetztem Xthylenimin wurde
duroh Destillation bei 60°0/10 mm Hg isurüolcgewonneno Das
als Rückstand erhaltene Ul wurde im Hochvakuum destillierte
was das gewünschte produkt vom Kp. 103 bis 106°C/0,01 mm
Hg ergab« Das Produkt eignete sich für die in Beispiel 49
beschriebene Synthese.»
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BAD ORIGINAL
der gleichen Welse wie in Beispiel 22 wurden die folgenden 1-(2t-Hydroxy-2l-R«äthyl)-aziridine hergestellt»
Beispiel 23: R » o-Chlorphenyl
Beispiel 24: R * 2-Pyridyl*
sen gemäß Beispiel 56 und 60. verwendet.
Beispiel 25
1-^2»-Hydroxy-2·-(p-nitrophenyl)-äthyl7-aziridin
20,8 g p-Nitrostyroloxyd, gelöst in warmem Dioian, wurden
tropfenweise Und unter Rühren innerhalb 30 Hinuten zu 17»2 g Xthylenimin bei einer Temperatur zwischen 55 und
650C gegeben« Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren bei
650C weitere 2 Stunden fortgesetzt» Nicht umgesetztes
Xthylenimin und Dioxan wurden durch Destillation bei 6O0C
und 10 ram Hg zurückgewonnen« Das zurückbleibende Öl wurde
im Hochvakuum destilliert, was das gewünschte Produkt ergab.
Das nicht destillierte Rohprodukt aus einem erneuten Versuch wurde in der Synthese gemäß Beispiel 54 verwendetο
009838/2161
Beispiele 26 und 27
In der gleichen Weise wie in Beispiel 22 wurden die fol
genden i-^^Hydroxy^'-R-äthyl^asiridine hergestellt:
Beispiel 25s R ■ o-Nitrophenyl
Beispiel 27» R ■ 293»4-iPrichlorphenylo
Beispiel 27» R ■ 293»4-iPrichlorphenylo
| Die Produkte der Baispiele 26 und 27 wurden in den Synthesen
gemäß Beispiel 52 bzwo 64 verwendet«
Beispiel 28
"HydrQ^-^v-pJaenylthlopropyiy-aziridin
33 ρ 2 g Phenylglycidyleulfid und 17,2 g Äthylenimin wurden
2 stunden-in einer Druckflasche bei 50 bis 6O0C erhitzte
Überschüssiges Äthylenimin wurde durch Destillation bei
550O mid 12 mm Hg entfernte Das zurückbleibende öl wurde"
im Hotihväkuum. destilliert, was die gewünschte Verbindung
als ö\ vom Kp0 140 bis 144°0/0901 mm ei«gab9 das im Aufnahme.fcolben
kristallisierteο Die Ausbeute betrug 26 g
(62(;S)f> Die Struktur der Verbindung wurde durch das Infrarot
Spektrum und das HMR-Spektrum bestätigt,, Infrarot-Banden
(KBr)s 1478,, 1435» 1258, 1105,1089* 9939 735 und
689 c:.r ο Die gereinigte Verbindung wurde in der Synthese
gemäß Beispiel 48 verwendete
009838/2161
BAD
B e 1 8 ρ i e 1 29
1~(2*-Hydroxy-3'-phenoxypropyD-aziridin
Diese Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 28
hergestellte Ausbeute « 69## Kp. ·» 132 bis 134°O/O»OO5 on
Hg« Die Verbindung wurde zur Synthese gemäß Beispiel 67 verwendet«
Beispiel 30
1-
(
2 * -Hydro:xy-2' -phenyläthyl) -2-»me thylaziridin
Diese Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3
hergestellte Das Rohprodukt wurde aus Cyclohexan umkristaiiialertο
was farblose Kristalle vom Fo « 106 bis
1080C ergab» Ausbeute « 63*5^« Die Verbindung eignet
sich £ur Synthese gemäß Beispiel 35ο
Beispiel 31
Eine ^,O^ige (ßewo/Vol) wässrige Suspension von 1-(2f-Hydroxy«2f-phenyläthyl)-aziridin
wurde hergestellt, indem die Verbindung in Toluol gelöst wurde und 5# (GeWo/Vol·)
"lubrol" M (eingetragenes Warenzeichen» ain Kondeneationsprodulct
von Ail^lphenyl mit Athylenoxyd) zur löaung
zugegeben wurdes und dieses Konzentrat la Wasser unmittel«
bar vot? der- Anwendung disperglert wurde „
BAD ORIGINAL
009838/2161
Etwa 100 Larven der Rinderzecke Boophllus microplus
wurden 5 Sekunden in die 1,O$Lge (dewo/Vol.) wässrige
Suspension der Verbindung eingetaucht» Nach 46 Stunden
betrug die Mortalität der Larven 100#9 während diejenige von Larvenf die eine gleiche wässrige Lösung von
"Lubrol" 13 eingetaucht wurden» 6$ betrug,
Sine Soxlaltätsprüfung an Musen zeigte9 daß eine orale
Dosis von 250 mg/ kg Körpergewicht vertragen wurde0
B e .1 spiel 32
2-Imlno-3» (2«-hydroxyl * "Phenyläthyl )-»thlagolidin
A) Methode A
76 g (1 Mol) Thioharnstoff wurden in 1&00 ml 2n v/äasriger
Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde auf O0C abgekühlte
Dann wurden tropfenweise unter Rühren 163 g (1 Mol) 1-(2·-
Hydri;)3cy-2'-phenyliithyl)-a2iridin9 gelöst in Aceton, zugefügt,
Das Reaktlonsgemisoh wurde unter vermindertem Druck
ssur trockne eingedampft, was eine nahezu quantitative
Ausbeute an rohem 5-/2-(2'-Hydroxy-2·-phenyläthylamino)-äthyl7-leothioharjistoff-hydrotshlorid
ergab»
- CJiOH·0Η9 βΝΗ0OHoCIVS»Ö#/ «2H01
BAD ORIGINAL 009838/2161
Die Struktur wurde durch das Infrarotspektrum feeatatigt
(starke Bande bei 1615 cm )0 Dieses SaIa wurde im vierfachen seines Gewichtes an Wasser gelöst und die Lösung
1 stunde unter Hüekfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft
und der Bückstand aus Äthanol umkristaiiieiert»
was die gewünschte Verbindung in 86#iger Ausbeute als
Hydrochlorid ergabo
Das Hydrobromid wurde in entsprechender Weise hergestellt,
B) Methode B
Beispiel 32A wurde wiederholte jedoch wurden statt Thioharnstoff 1C1 Mol Kaliumthiocyanat in der Salzsäure gelöst»
und das 1- (2' -Hydroxy-21 -phenyläthyl)-aziridinf
gelöst in Aceton,, wurde» wie beschrieben» zugefügte Das
Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und zur Irookne eingedampfte Der erhaltene trockene
!Rückstand wurde aus Methanol umkristallisierto Die gewünschte Verbindung wurde in guter Ausbeute und hoher
Reinheit erhaltenο
Der Versuch wurde dann wiederholt, wobei Dioxan als Lösungsmittel anstatt Aceton verwendet wurde 0 JBs wurde wieder
das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und Reinheit
009 8 3 8/2161
erhalten« Die Verbindung von Beispiel ?2A und 32B wurde
in. den Synthesen gemäß Beispiel 74? 78 und 80 verwendete
2"Iffilno»2"(2'-'phe:ayläthyl)-thiazolidia.
A) Methode A
147 g- (1 Mol) 1-(2·-Phenylethyl)-az:iridin wurden mit Thioharnotoff
umgesetzt und der als Zv/iischenprodukt gebildete
Isothioharnstoff s, wie in Beispiel 32A beschrieben, hydrolysiert
9 um die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid in
82$±ger Ausbeute au bildene Die freie Baee wurde erhalten,
indem das Hydrochlorid in Wasser gelöst und Ammonium«
hydroxyd sugegebea wurde,, bis die Hlsc-liuiig alkalisch waro
Die Base schied sich ab und wurde aus» Benzol umkristallisierto
B) Methode B
Beispiel 33A wurde wiederholt9 wobei jedoch anstatt tthioharnntoff
1S1 Mol Kaliumthiocyanat verv/ondet wurdeno Dieses
t.'urde in der Salzsäure gelöst 9 und eine Acetonlösung
von 1-(2I-Phenyläi;hyl)»aziridin wurde? wie beschriebene
zugesetzt ο Das Gemisch wurde 1 Stunde suit Rückfluß erhitzrunö
zur Trockne eingedampft und der Rückstand kri~
stalli;3iex-t und analysierte Die. .gewünscht« Verbindung
009838/2161
BAD
wurde in guter Ausbeute und holier -Bainheit erhaltene
Bin adultes Schaf, das von verschiedenen Eingeweidewürmern beiallen wars wurde oral mit einer wässrigen lösung
des Hydroehlorids von Baispiel 33A in einer Menge
von 50 mg Verbindung/kg Körpergewicht behandelt» Die
Zählung der*-Wurmeier .vor der Behandlung betrug 2 400
Bier/g Faeces9 während 2 und ? Tage nach eier Behandlung
die Zählung O Eier/g betrüge Bei Kontrollechafen erfolgte
kein Abfall in der Zahl der Bier,, Mäuse vertrugen
eine Dosis von 250 mg/Jcg Körpergewichto
B e i a ρ i el 34
-hydroxy-2*-(a^-thienyl)-äthyl7-thia2olidin-
hydroühlorid
Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 46 beschriebenen
Math ode aus 16,9 g (1-^2·-Hydroxy-2'-(2"^tMenyl)-äthyl7~a3iridin
hergestellter Die Verbindung wurde in der Synthese gemäß Beispiel 76 verwendeto
-S- (2* -hydroxy-21 -phenyläthyl )-4-me thy 1-thlazolidin-hydrochlorid
t?i7 £ 1-(2'-Hydro3qr—2f-phenyläthyl)-2-methylaziridin
009838/2161
■- 50 »
wurden zu einem eiskalten Gemisch von 2n Thiocyansäure
(50 ml) und 1n Salzsäure (100 ml) zugefügt« Das Gemisoh
wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad gerührtο Das Wasser
wurde im Vakuum bei 4O0C entfernt und üer Rückstand aus
Äthanol kristallisiert· was die gewünschte Verbindung ergäbe die sich zur Synthese gemäß Beispiel 81 eigneteo
Beispiel 36
2-»Imino-3~ (2* -hydroaar-2' ~phenyl)-4-n-hexyl thiazolidine
hydrochlorld
Die Verbindung wurde nach der in Beispiel 39 beschriebenen Methode aus der Verbindung von Beispiel 15 und Thioharnstoff hergestellt« Sap Produkt wurde in der Synthese
gemäß Beispiel 82 verwendete
Beispiel 37
2-Imi AO-3- (2* -hydroxyäthyl )-4-Phenyithlazolidin-hydro~ Chlorid .
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 39 beschrieben aus
der Verbindung von Beispiel 16 und Thioharnstoff hergestellt ο Das Produkt wurde in der Synthese gtaäß Beispiel
83 verwendet»
009838/21S1
BAD ORIGINAL
^^ (2* -hydroxy-g» -phenyläthyl}~thiazolidi.>.
hydro chlor 3. d.
76 g thioharnstoff wurden in einem Gemisch von 10C0 ml
YJasaer und 175 ml konzentrierter Salzsäure gelöste Die
Lösung wurde unter Rühren auf 00C gekühlt, und imte?
Kühlung wurde eine Lösung von 163 g roh«m.i-CS'-Hydioxy-2(-phenyläthyl)-aziridin
in 200 ml Bioacsa innerhalb 1
Stunde zugefügt» Bas Rühren wurde eine veitere Stuatls
bei O0C fortgesetzt und das Gemisch dann auf Zimmertemperatur
kouimen gelassene Es wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen,und dann wuj'de übersciiüseige.
Säure mit wässrigem Hatriumhydroxyd bis zu einem ρϊΐ-Wert
von 386 neutralisierte Die erhaltene Lösung wurde
unter Rückfluß 1 1/2 Stunden erhitzt und dann Wasser
durc?.h Destillation unter vermindertem Druck entfernto
Der Rückstand wurde in 4-00 ml heißem absolutem Äthanol
gelöst und von nicht gelöstem Ammonium- und Natriumchlorid abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff zum
Mltrat bei Zimmertemperatur zugegeben» Das Gemisch wurde
dann gekühlt, bia die Ausfällung der gewünschten Verbindung
beendet war«. Daß Gemisch wurde filtriert und die
Festsubstanzen wurden auf dem Filter mit eiskaltem absolutem
Alkohol gewaschene Es wurden 155 g Produkt erhaltene Die
000838/2161
-Analyses Infrarot-Spektroskopie und die JDünnsehichtchromatographie
zeigten,, daß das Produkt praktisch rein
war.. Eine Probe wurde weiter durch Kristallisation aus
absolutem Alkohole der etwas trockenen Chlorwasserstoff enthielt j gereinigt <, Bs ergaben sich weiße Kristalle vom
Fo.. β 224 bis 2250Co
Beispiel 39
Chlorid
76 g thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisch
Ton 700 ml Wasser und 109 g 98#iger Schwefelsäure gelöste
Die Lösung -wurde auf 1O0C abgekühlt,und unter
Rühren wurde eine Lösung von rohem 1-(2y-Hydroxy-2·-
phenyXäthyl)-aisiriäin (erhalten nach der Methode von
Beispiel 3) in 85 ißl Butanol innerhalb 10 Minuten zugefügt
ρ wobei die lemperatur während der Reaktion unterhalb
400O gehalten wurde0 Das Rühren wurde 15 Minuten
bei Zimmertemperatur fortgesetzt· Pie Lösung wurde aum
Sieden erhitzt und 100 ml flüssige Phase wurden abdeßtilliarto
Dann wurde das Sieden unter Rückfluß weitere 3 Stunden fortgesetatο Das Gemisch wurde auf 25 bis 300C
abgeküiilt j und 750 ml Chloroform wurden zugegeben.. Während
das Geaaisoh gut gerührt wurde, wurde 40^iges wässriges
009838/2161
BAD ORIGINAL
zugegeben, bis der. pH-Wert der Lösung 1105 betrug» Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und
.über vrasserfreiem Natriumsulfat getrocknete
Durch die Chloroformlösung wurde Luft geblasen, um gegelöstes Ammoniak au entfernen. Dann wurden 80 ml absolu=
ter Alkohol zugegeben,und trockener Chlorwasserstoff
wurde eingeleitete bis ein geringer Überschuß zugegeben war (40 g)o Das Gemisch wurdebei 5O0C innerhalb 2 Stunden
auf ein Volumen von 350 ml eingedampfte Die erhaltene
weiße T?e st sub stanz wurde abfiXtriert, mit etwas kaltem
Chloroform gewaschen und getrocknet<>
Die Ausbeute an gewünschter Verbindung betrug 150 g, d.ho 585», bezogen auf
rohes i-ig^Hydro^r-a'-phenyläthyD-aairidin, und auch
585$, bezogen auf Styroloxydo P9 » 222 bi3 223°öo Dieses
Produkt eignete sich für die Synthesen gemäß Beispiel 74$
7ö und 80-
Be 1 .3 pie I 40
2*»Imlnö-3»- (2 * -hydroyy-2' -phenyläthyl) - thi azolidin-hydro^
Chlorid
Beispiel 39 wurde wiederholt, vrobei 163 g reinea 1-(2·-
Hydrox^^'-phenylätaylJ-aziridin anstatt der rohen Verbindung
und anstatt Schwefelsäure 1000 ml Wasser, das
009938/2161 BAD
in Lösung 30 g Chlorwasserstoff und 145 S Kaliumchlorid
enthielt 9 verwendet wurden* Die Ausbeute an Produkt betrug
252,8 g (979W vom Fe * 224 bis 225°0«
to
Eine 1,0#Lge (Gewo/Volo) wässrige lösung der Verbindung
wurde auf 20 adulte Schaf-Schmeißfliegen (Lucilia Cuprina)
auf einem Stück Filterpapier auf dem Boden eines offenen
" Glasgefäöes von cae 500 ml Fassungsvermögen gesprühte
Nach 24 Stunden war eine 100$ige Abtötung der Fliegen
ersielt9 im Vergleich zu einer Obigen Abtötuag von Fliegen»
die in gleicher Weise mit Wasser besprüht worden waren»
Eine Soxiaitätsprüfung an Mäusen zeigte9 daß eine orale
DoBis von 250 mg/kg vertragen wurde»
l· Beispiel 41
2-Imino~3- (2* -hydrgxy-2' -phenyläthyD-thiaaolidin-hydro-Chlorid
'5 g 1-(2ii~Hydroiy-2l-phenyläthyl)-a2;iridin9 gelöst in
20 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise innerhalb 75 Minuten unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch von 2,33 g
feingepulvertem Thioharnstoff in 120 ml. Tetrahydrofuran gegeben, dem 10 ml einer 0«618 m Lösung von trockenem
Chlorwasserstoff in. Tetrahydrofuran augefügt wareiic.
009838/211* bad original
Das Rühren'wurde eine weitere Stunde fortgesetzt« Das
Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand in Wasser
gelöst und die Lösung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt
und abgekühlte Sie Lösung wurde mit wässrigem Natriumcarbonat
alkalisch, gemacht und die freie Base mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat
getrocknet; 30 ml Isopropanol wurden zugefügt, und. trockener
Chlorwasserstoff wurde in geringem Überschuß eingeführt ο Die Lösung wurde auf ein Volumen von 30 ml eingedampft
und abgekühlt«, Das gewünschte Produkt kristallisierte
und wurde e.bfiltriert«, Die Ausbeute betrug 4 »4g *
55iZ°fo vom ΙΌ = 22t bis 223°Ce Das Produkt eignete sich
zur Synthese gemäß Beispiel 74t 78 und 8Oo
Beispiel 42
chlorld
32,6 g i-Ca'-Hydroxy^'-phenyläthyD-aÄiridine gelöst in
50 ml Äthanols wurden tropfenweise innerhalb 2 Stunden bei
Zimmertemperatur unter Rühren zu einem Gemisch von 15,2 g
feingepulvert em Thioharnstoff in 250 ml Äthanol, das
796 g trockenen Chlorwasserstoff enthielte gegeben«, Die
erhaltene Lösung wurd in einen Autoklaven eingebracht und 30 Minuten bei 160°Ö erhitzt· Hach Abkühlen auf Zimmer»
009838/2161 BAD original
-■ · - ·- "■"■ : ." 36 m "■'." ' Ζ -■■.
temperatur \tfurde die Lösung von AnmioniuniGhlorid abfiltriert
und des FiItrat auf etwa 125 ml eingedampfte Nach Abkühlen
kristallisierte die gewünschte Verbindungβ Die Ausbeute
betrug Vi9S g « 81# voffl P0 * 222 bis 223°0_. Die Verbindung
eignete sich zur Synthese gemäß Beispiel 74» 78 und 8Oo
2-Imlno-3~(2' -hydroaqr-21 -phenyläthyl )-tMazolidin-h.vdrochlo.rid
32,6 g 1-(2»-Hydroxy-2l-'phenyläthyl)-a3iridinj, gelöst in
50 ml selc.-Butanol, wurden tropfenweise innerhalb 40 Minuten
bei O bis 50O unter Rühren zu einem Gemisch von
20 g Kaliumthiooyanat in 300 ml seko-Butanol» das 15» 1 g
trockenen Chlorwasserstoff enthielte gegeben« Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 20 Minuten bei 2im«
mertemperatur fortgesetzte Die Lösung wurde dann 40 Minuten gekochts während welcher Zeit etwa das halbe Lösungsmittel abdej tilliert wurdeο Κach Abkühlen kristallisierte
die gewünschte Verbindunge Die Ausbeute betrüg 42(5 g β 82$ vom P. « 221 bis"2230O* Das produkt eignete
sich für die Synthesen gemäß Beispiel 74» 78 und 80·
0.0'9β3872.16ί
BAD ORIQiNAL
1635249
Beispiel.- 44
2-Imine>-3-· (
2
' -hydroxyl * -phenyläthyl) -thiazoiidin-hydro-Chlorid
Innerhalb 15 Minuten /wurden 5 g 1-(2'-Hydroxy-21-phenyl-.
äthyl)~aziridiji in kleinen Anteilen als Festsubstanz unter
Eühren au einer lösung von 2e33 S Thioharnstoff in
80 ml Wasser und 4 g 9Q#iger Ameisensäure bei 0 bis 50O
gegebene 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde zugefügt und
die Lösung 3 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt» Das Produkt
wurde, v/i θ in Beispiel 39 beschrieben, isolierte Die
Ausbeute betrug S35 g ■ 69f5# vom 3?c ~ 2S3 bie 2240C0
Das Produkt eigne-se sich für die Synthesen gemäß Beispiel 74¥ va und 80,
B 1 e 1 3 τ>
i e 1 ' . 4?'
( 2-Imino-»3- (2* -fayd^oxy-g* -phenyläthyl )-thiazolidln-hydro«-
ohlorid
Die Methode von Beispiel 44 wurde wiederholt9 wobei 593 g
Essigsäure anstatt Aaeisensäure verwendet wurden« Die
Ausbeute an Produkt betrug 5 g « 63^ vom F0 « 222 bis
RAD
009838/.216Ί--'-- BA
«58 -
Beispiel 46 ! :
2»Imino°3~ (2* -hydroxy-'g1 -phenyläthyl)~thiazoliain-hydrochlorld
•WMMMMWvi«
Die Methode von Beispiel 44 wurde unter Vervendung von
10,3 g 83^iger Phosphorsäure anstatt Ameisensäure wiederholt»
wobei die Zugabe von Chlorwasserstoff vor dem Sie« den unter Rückfluß weggelassen wurde«, Die Ausbeute betrug
7j65 g = 96,5$ vom Fo β 221 bis 2230CV
Be i a pi el 47
2-Imino-3- (2* -chlor -2«-phenyläthyl)-thiagoli din-hy dro-Chlorid
0,01 Mol 2~Ijaino-3-(2l-aoetoacy-2l-phenyläthyl)-thia2olidinhydrochlorid
wurden unter Rüokfluö mit 5 ml Phoaphorpentachlorid
1 Stunde in Chloroform erhitzt· Pas Lösungsmittel
wurde abgedampft» wobei eine farblose Festaubetanz
zurückblieb, die aus Äthanol umkristallisiert wurde«. Die
Ausbeute betrug 1,9 go Diese Verbindung wurde in der
Synthese von Beispiel 75 (Methode A) verwendeto
Bei a pie I 48
2-IminO"3- (2* -hydroxy-S* -Phenyl thJopropyl )~thiagolidj|.n"'
hydroohlorid
Eine Lösung von 26 g 1-(2'-HyUrOiCy-^1-phei^lthiopropyl)»
009-838/216.1
aziridin in 60 ml Dioxan -wurde tropfenweise innerhalb
15 Hinuten und unter Rühren und äußerem Kühlen mit JEi8-wasser
zu einer Lösung von 9t5 6 Ihioharnetoff und 26 ml
konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml Wasser gegeben»
Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur weitere 30 Hinuten fortgesetztο Dana wurde die Lösung 3 1/2 Stunden unter
Rückfluß erhitzte abgekühlt und mit einem Gemisch von
15 ml n-Butanol und 25 ml Chloroform extrahiert, und die
wässrige Lösung mit 3n HaOH-Lösung bis pH 11„5 alkalisch
gemacht und das Gemisch zweimal mit je 75 ml Chloroform
extrahierte Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und filtriert und äthanolische
HCl wurde zum Piltrat zugegeben, bis sie gegen Laclanus sauer, reagier te o Die Lösung wurde im Vakuum konzentrierte
Nach Abkühlen kristallisierte das gewünschte Produkt, Die Ausbeute betrug 23«2 g (61#)„ Ein Teil des
Produktes wurde in der Synthese von Beispiel 84 verwendet< Ein weiterer Seil wurde aus einem Gemisch von Isopropanol
und Äthanol (2:1 VoIo) kristallisiertο Ee ergaben sich
farblose Kristalle vom *· - 130,5 bis 1320O0 Die Struktur
wurde durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie und
durch Elementaranalyse bestätigte
00983872161
BAD ORIGINAL
. - 60 -
Beispiel 49
2-Imino« 2-^28-hydroxy-2·-(4"-pyridyl)-äthyl^-thiazolidinhydroohlorld
Diese Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel
hergestellte Das erhaltene rohe Hydrochlorid wurde aub
Isopropanol kristallisierte Das Produkt wurde in der
Synthese von Beispiel 87 verwendet«,
Bei a pie I 50
Ao 1 -(2' η 3'"Dihydroaorpropyl)»aziridin
Diese Verbindung wurde aus Ithylenimin und 2,3-Epoxy«
propanol nach der Methode von Beispiel 8 hergestellt t
mit der Ausnahme ρ daß die Temperatur während der Zugabe
des Spoxyds bei 200C gehalten wurde«, Das Produkt wurde
zur Synthese gemäß Beispiel 5OB verwendete
Bo 2«°Imino-»3"( 2% „31 -dihydrojcypropyD-thiazolidin«'
hydrochlorid
1»(2",3f-Dihydrozypropyl)-a2iridin wurde mit Thioharnstoff
nach der Methode von Beispiel 39 umgesetzt, was die gewünschte Verbindung ergab« Fc *= 188 bis 1940C0
Bei spiele 51 bis 67
Verbindungen der Formel
Verbindungen der Formel
009838/2161
ORIGINAL
Ή01
wurden nach den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt ί
BelspoHr. | 8 | 2-Füryl |
hergestellt gemäß
Methode von Belsp. |
51 | o-Nltropnenyl | 34 | |
52 | ia-Nitrophenyl | 39 | |
53 | p-Nitrophenyl | 39 | |
54 | m-Bromphenyl | 39 | |
55 | o-Ohlorphenyl | 32A '■ | |
56 | m-Qhlorphenyl | 32A | |
57 | p-Flttorphenyl | 40 | |
58 | m-QJrif luormethylphenyl | 32B | |
59 | 2-Pyridyl | 32A | |
60 | 3-Pyridyl | 48 | |
61 | 4-a?hiftzolyl | 48 | |
62 | 1-Naphthyl | 48 | |
63 | 2t3,4-3!rlohlorphenyl | 32A | |
64 | BtnsyX | 48 | |
65 | p-2olyl | 32A | |
m |
fhenosyaethyl
009 838/2161 |
43 | |
67 |
48
BAD ORfQjfj^k |
Die Verbindungen der Beispiele 51 bis 67 wurden für die
Synthesen der Verbindungen gemäß Beispiel 90 bis ein«
schließlich 106 verwendetο
Beispiel 68
2-Acetimino«3- (2* -»hydroay-2' -phenyläthyl)-thlagoliflln
8,15 g 1-(2«-Hydro^-2»-phenyläthyl)-azirldi3if gelöst in
15 ml Dimethylformamid, wurden tropfenweise innerhalb 15
Minuten unter Rühren zu einer Iiöaung von 3,8 g Thioharnstoff und 6,6 g Essigsäure in Dimethylformamid bei 0
bis 1Q0C gegeben· Pie Lösung wurde filtriert und auf einem Dampfbad 5 Stunden erhitzt· Das Lösungsmittel wurde
durch Destillat ion im Vakuum entfernt« wobei ein öl eurttekblleb« Dieses wurde in einem Gemisch Ton Äthylaoetat
und Wasser gelöst und die organische Sohieht abgetrennt
und Über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
t eingedampft« wobei ein Ul surUokblleb, das aioh bald verfestigte. 5» wurde durch Umkristall!sation aus Beniol
gereinigt. ?· » 99 bis 1010G. Infrarot-Banden bei 3360»
1650» 1495 on"1 bestätigten die Struktur· Sm Produkt
eignete sieh aur Synthese gemäß Beispiel 89«
Beispiel 69
-(Z' -hydroxy-21 -
ahlorld
009838/2111
BADORiGlNAL
1895249
Elias Lösung von 10,2 g 1-(2l-Acetoxy«»2l-»piienyläthyl)-azisiäin
in 5 ml Aceton wurde Innerhalb 10 Minuten zu
eins:·? eiskalten Lösung von 4 g Thioharnstoff in 100 ml
Wasser und 12 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Sie
Lösung wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt
und äann 3 1/2 Stunden zum Bückfluß erhitzt» Die Aufarbeitung» wie in Beispiel 39 beschrieben, ergab 2~Imino-3-(25
-hydroxy-21 -phenyläthylj-thiazolidiii-hydrochlorid
vom 1Ό ~ 2170C, das durch sein Infrarot-Spektrum identifiziert
wurde ο Das Material eignete eich zur Synthese der /erbindungen der Beispiele 74» 78 und 8Oo
B e :!. β i) 1 e 1 70
2-1 mino- 3* ( 2«-hydro3Ey-2»-pheny läthy 1) - thi azolidln-ptoluDleuIfonataalg
1,56g konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfenweise
unte,.· raschem .Rühren und wirksamem Kühlen in Sie zu einer
Lösung von 2,33 β Ammoniumthiocyanat in 20 ml Äthanol
gegeaeno Bas Gemisoh wurde dann durch ein Faltenfilter
filtriertο
Bine kalte Lösung von 5,8 g p-Toluolsulfoneäure in 20 ml
Ithanol wurde zum 3?iltrat zugegeben, worauf tropfenweise
unte:i» Etlhren und Kühlen eine Lösung von 5 g 1-(2I-Hydroac3r
009838/2161
2'~phenyläthyl)~as:iridin in. 20 ml Äthanol zugefügt wur~
de0 Während der Zugabe bildete sich ein Niederschlage
Nach weiterem 3Gniiraitigem Rühren bei 0 bie 50C wurde das
Gemisch filtriert 9 was 6P9 g der gewünschten Verbindung
(57$) vom F0 » 238 bis 2400C ergab0 Das liltrat ergab
beim Einengen weitere 3d 9 g der Verbindung»
B ei a D ie 1 71
tMo3b,am3toff»biB-»(p~toluoleulfonat)"3alz
5 g i-Ca'-Hydroicy-S^-phenyläthylJ-asiridin» gelöst in
30 ml Isopropanol9 wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb
45 Minuten au einem Gemisch von 2533 g feingepulvertem
Thioharnstoff und t2s2 g p~Toluolsulfonsäure
in 40 :al I^opropanol gegebene Die erhaltene klare Lösung
wurde 12 Stunden stehengelassen;- worauf das Isothioharnstoffsalz
kristallisierteο Das Produkt wurde abfiltriert ο Fo ~ 85 bis 870C0 Die Struktur wurde durch
Infrarot- und FMR-Spektroskopie bestätigt» Eine Probe
dieses Materials (5c2 g) wurde in einem kleinen Volumen
Wasser gelöst und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt«. Ifaoh
Abkühlen schieden sich aus der Lösung Kristalle des in
Beispiel 70 beschriebenen Salzes vom Pn « 2J8 bie 24O0C
aus c
009838/2161
BAD ORIGINAL
laoThioharnstoffdihydroiaaleinat
3,8 g TM.o&arnstoff und 8,7 g 1-(2l-Hydro3qr-2l-phenyläthaD-az&ridin
wurden in 60 ml trockenem Methanol gelöst
j. und iie Lösung wurde auf 1O0C abgekühlt«, Hach 2ugabe
viner Lösung '/on 14 S Maleinsäure in 20 ml trockenem
M vfchanol erfolgte eine gelinde Erwärmung, und nach i
etwa 55 Minuten scMeden sich, weiße Kristalle von S-^2-(2'
-EC?dro3^^-2 · -phenyläthyl amino )-ä thy l7-i sothioharn-StQffllhydromaleinat
ab* filtration ergab ein Produkt 9 ß9 74^) vom Fa * 1400Go
r3- (2* *hydr oxy-2»~phenyläthyl) ^
thJQoyanat
Eine "iöauiäg von 16S5 g 1 -Ujdro3qy-1 »phenyl-2-äthyleniminoä'bhaii
in 25 ml Dioxan vmrde tropf enweise und unter Rühren "bei. O0C zu sdner wässrigen Lösung von 200 ml 1n
ihdooyansäurslöauttg gegt"b«n<>
Sach, der Zugabe wurde das öeiaisoh in der Käll»© ί Stunde gerührt» J)ann wurde es unter KüeJtfluß 1 Stuxule erhitzt und die Lösung abgekühlte
gfn'ittnsoate TerMndune Ärißtallisierte in einer Aus-
Q 0 9 8 3 87 2161
Beispiel 72
2-Imino-3- (2* -hydroxy-^1 -phenyläthyl )~thiazolidin-hydrochlorid
5 g des gemäß Beispiel 32, Methode A9 hergestellten S-/5~
(21-Hydroxy-21-phenyläthy1amino)-äthyl7-iaothiuroniumohlorid-hydrochlorid
wurden in θ ml Äthylenglyfcolmonoacetat
gelöste und die Lösung wurde 70 Hinuten bei 1650C
: ■■"-■■■ - -' " '
erhitzt. Nach Abkühlen wurde das gebildete Ammoniumchlorid
abfiltriert, und daa Pil trat in 50 ml Diäthyläther gegossene
33ie gewünsohte Verbindung wurde abfiltriert und aus
aus Äthanol umkrißtallislerte Ausbeute: 3»1 g « 73S*i P« «
222 bis 2240Oo
Be 1 a t>
i e 1 73
-JE- (2' »hydrQxy*2<
-phenyläthyl )-thiagolidln-hydro-
ohlorid
—■ -~- ; ■■;■ :
15,7 g Acetylohlorid in 10 ml Benzol v/urdöR tropfeaweie«
unter Rühren und Kühlen innerhalb 15 Minuten zu eiaer Sü
sung von 16,3 g 1-(2*-I^droxy-2*-phenylätayl,|-a»iriäiii
und 10» 1 s Trläthjlarain in 90 ml Benzol gegeben. Sas füh
ren v/urde bei Zimatertemperatur weitere 40 Sönuten £ort«»
gesetzte Dann wurde die Lösung zweimal mit jeweils 30
Wasser extrahiert und dl· Benssollösung
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getrocknet und dann filtriert« Das Slltrat wurde im Vakuum
zur Trockne eingedampft, wobei ein öl Burückbli eb, das
sich beim Stehen verfestigte«. Die Verbindung« N-(2-0hloräthy1)-N-(2-acetoxy-2-phenyläthyl)-acetamid,
wurde durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigte Ein Gemisch von
28e4 g-N-(2-Chloräthyl)-!r-(2-Äeetoxy-2-phenyläthyl)-.acetamid,
8 g thioharnstoff,12 ml konzentrierter Salzsäure»
250 ml Wasser und 50 ml Äthanol wurde* 6 Stunden unter
Rückfluß erhitzt» Sie Lösung wurde dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und nach der Methode von Bei«
spiel 39 aufgearbeitete was die gewünschte Verbindung
vom F0 = 222 bis 2230C ergab. Die Verbindung eignete sich
zur Synthese der Verbindungen der Beispiele 74, 78 und
8Oo
Beispiel 74
A. 2-Imino-3- (2* -chlort' -phenylätfayD-thiazolidin <
25f85 g (0*1 Mol) 2-.lmino-3-(2«-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid
wurden in 100 ml Chloroform suspendiert· Unter Rühren wurden zum Gemisch tropfenweise
zuerst bei Zimmertemperatur und dann bei 5O0C 12,5 g
Thionylchlorid gegeben« Das Gemisch wurde schließlich
1 stunde bei 5O0G erhitzt und das Lösungsmittel durch
Verdampfen im Vakuum entfernt ο Der Rückstand wurde aus
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■-■ 68 -
Äthanol umfcristallisiert, was das Hydrochlorid der ge«
wüxisanten Verbindung in öGjSiger Ausbeute ergab«» Die
Verbindung eignete eioh zur Synthese der Verbindung von
Beispiel 75AO
Ein adultes Schaf$ das von verschiedenen Eingeweidewürmer»
befallen warr wurde oral mit einer wässrigen Lösung
der Verbindung in einer Dosierung von 25 mg Verbindung/ kg Körpergewicht behandelt« Die Zählung der Wurmeier in
den Faeces des Schafs vor der Behandlung betrug 6 600
Eier/g Faeces, während 2 und 7 Sage nach der Behandlung
die Zählung O Eier/g betrug» Bei einem Kontrollscha? erfolgte
Icein Abfall in der Zahl der Bier»
Vier adult© Schafe, die von verschiedenen Bingewiedewürxaern
befallen waren, wurden oral mit 25 mg der Verbindung/
3cg Körpergewicht behandelt ο Biese Schaf e und zwei unbehandelte
Kontrollen vmrden 5 Tage naoh der Behandlung geschlaciitet»
und die Population der Eingeweidewürmer wurde nach der Standardarbeitsweise mit fölgendsn Ergebnissen
untersuchti
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ca Ε)*» ras
1 20 - 14
2 80 - 50
3 20
le ^440 . 200. 3520
€00 1640
Eilt 250 fflg/kg KBrgerg&nriUslit h@im&ü®lt® Wmua9 νω,ά
Schaf» das lait ?5 -mg/kg KOrpergswlelat iMihaadeit war* überlebten
diese 3efren$luiageso
Dae B?ojaanaXog@ wurd# i.ji d.^r gleichen Weis© wl@ in A
sue SMößj'lbroifd-d tmd dem Hy<Srobrom-i i Ton
(2 · -
„ff., Jp,
-2p515
f Stunde BEf @ia«© Dsmpfbai att 200-'sä. 2n
BADOR/G/NAL
g Wälirend dieser Zeit bildete
slsfc ein Oi9 ctss sieh, beim ÄbMöilea verfestigt^ Es
wuyd® abgefeemt und aus 20$s.geai wässrigem Ithsaol um»
kristallisiert .3 was di© gewitaseSrfee Yerbinduxig eigabe
Bas Hydra8fel©rM viurde atsrsk Mfiössn de2? Bas® is £tha-°
no! und Sättigta der Lieimg sit trockenem
stoff
25 * 9 g -2-IBiIiO-S- C^1 -hydrcoor-a*-pfeenyläthyl)«thiazolidia-.
hydrochlorid ^srd@n in 200 g Polyplxospliorsäure unter Etiferen
4 Stiuidaa lang bei t85°0 erhitst0 Das (fomleoh wurde bei
tO0öö unter Rühren in f 1 Wasser gegossen und die Böauag
mit Katr:luü!äjFir©3£3r& alkaliseh gesiaokt imä das Produkt Mt
Chloroform e^traMert β Beim ¥erdampreri des lösungsinittels
blieb das gewünschte produkt als freie Base
B e 1 spiel; 76 ■ ■'■'." - :
Beispiel 74A'wurde« wie obesi b@sclirieb©as witä@rholt» wo
bei äßdoali 26e45 g (Oc 1 Mol) 2«»Imino-3^2s»hydroxy-2·-
anstatt 2-.'
^3~ (2»-hydroxy-2* -phenyläthyl) -thi azolidin-fcydroehlorid
-verwendet wardens Das gewünschte Produkt wurde in guter Ausbeute und Reinheit erhalten und zur Synthese
gemäß Beispiel 77 verwendet*
Beispiel 77
6-(2* -K
6-(2* -K
Das in Beispiel 76 erhalt ens Produkt wurde 1 Stunde auf
einem Dampfbad mit 200 ml 2n Fatrinmcarbonatlösung erhitzt» ¥ährend dieser Zeit bildete sich ein öl, das sich
beim AbMihlen verfestigteo Ss wurde abgetrennt und aus
20$igeffi wässrigem Äthanol umkristallisiert, was die gewünschte
Verbindung ergäbe Das Hyxrochlorid wurde durch
Auflösen der Base in Äthanol und Sättigen mit trockenem
Chlorwasserstoff erhaltene
Beispiel 78
2-.Imino-3-{2' -ohlor-2' -»phenylethyl )-thiazOli din-hydrochlorid
258,5 g 2-Imino-3-(2l-hydro3?y-2l-phenylätliyl)-thia20lidinhydroclilorid
wurden in 1500 ml Chloroform suspendiert» Das Gemisch wurde heftig gerührt und bei 35°C gehalten*
während 120 g Thionylehlorid tropfenweise innerhalb 1
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.-.■■■■. ; - ■- 78■-' .'■■■■ ■ . ■■- ■".
Stunde zugefügt wurden0 Bas Hühren wurde eine' weitere
Stunde bei 35 bis 40 C fortgesetzt«, Dann wurde das Geisisch,
auf Zimmertemperatur abgekühlt und das rohe Reaktionsprodukt
abfiltriertο Ss wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet« was 251 g der gewünschten Verbindung
in einer mehr als 9Q$igen Reinheit ergab«. Umkristallisation
einer Probe aus absolutem Äthanol« das trockenen Chlorwasserstoff enthielt, ergab farblose .
Kristalle vom S1«, --=205 bis 2080C0 Das Rohprodukt eignete
eich für den Rihgschluß* wie in Beispiel 79 beschrieben*
Bei a ρ i e 1 79
e-Phenyl-2,3»5,ö-tetrahydroimidaao^,i-b/thiazol-hydro-
ohlorid
Bas Produkt von Beispiel 78 wurde in die gewünschte Verbindung
überführt und umkristallisiert 9 wie in Beispiel
75A beschriebene 3b wurden 168 g praktisch reines Produkt
vom Jo * 255 bis 2560O erhalten«
Die Beispiele 2, 38, 78 und 79 zeigen aufeinanderfolgend
eine bevorzugte Folge von Arbeitsweisen zur Synthese von 6-Phenjl-2,3»5f 6
chlorid·
chlorid·
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B eispi e 1
5 g S
-wurden la 100Ö ni
suspendiert* Sas Gesiseä wurde auf 40°ö ®Altmt9Wiä tmter
Hiltess wurden IJS g *Shioi^rl©KLof>ld £ma©i?&alfe 10 ÄaiÄtea
zugefügt* 33@s Hilteren wurde bei'400C -fortgesetsit* bis"kein
Gas mehr entwickelt ^OTde0 Bsxm, wurden laagea»
Rühren 500 ml kai tee ¥aaa©^ und daiir^ ü20 g
bloai-bonat angegeben« Sa® t^iaisoii ¥i33?de ümm unter Eüh»
ren auf ö0°0 erisitist !ssxd Wi dies@r femperafe^ gefeeltea
bia kein Sa© mehr entwi@&@Xt wurd@ Ct 1/2 StmiSen)· Bas
Reakti-Gnsgemieah wurde auf 2iis!aerteffip®ratmF
und die DionloräthansehiGht ebgetreimt und ftb@i*
oarbonat getrocknet» Bas Natriumcarbonat «
mit £e 250 ml Bichlorätlian gewaeoh@ne Me wässrige 3 chi oh t
wurde sweimal mit je 25Q sü. Siohlorätl%an ©strahiert und
das natriumcarbonat weiter nacheinander mit diesen Sx«
trateten gewaschen« J>anr» wurden 40 g trockener ;J.hlorwaeserstoff
in die Mchlorätnanlltoung ®ingeleittte Die Lösung
wurde zum Sieden erhitzt, und 50 ml Blchloräthan
wurden abdestillierto Jfaea Abkühlen kristallisierte die
gewünschte Yerbindung in hoher Reinheit„ Die Ausbeute
betrug 226 g (94£) vom Ϊ. « 255 Ms 0
Beispiel 81
3-Met]iyl~6~plienyl~29 3,5,6-tetrahydroiinidazo^2,1 -
9,4 g a
zolidin-iiydroehloriö wurde»· «tt thionylchlorid nach der
Methods you Beispiel 80 «mgesetsto Daa Hydrochlorid wurde
in 77^iger Ausbeute erhalten«
Eine i9O$ige (Qev*/Vol*} wässrige Lösung d©e %droohloridst
die außerdem 0s25?* (Gew»/7pl·) "Iiubrol" B (eingetragenea
tfarenzeionen, loadensatioaeprodukt von Alijylphenol »it
Äthylenoxyd) enthielt9 wurde in Form einzelner Tropfen
durch ©ine Mkroin^eJctionssprltäs (!»Äenduröhmesser der
STadelbohruEg a Qft5 m®) auf den ITeatralteilvoK, 50 .elnsel«
nen aatton weiblichen EiMviehaeclten (Boophilue microplus)
aufgebrachte Nach 14 Tagen betrug die Mortalität dieser Socken 98^» während diejenige von KontrollzecJEenj
die in eins 0f25^ig© (GeWe/7ol»): wässrige ;"£ubroln'B-eingetaucht
waren-f" 4^ betrug·
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Eine üEoxisitätsprüftmg an Mäusen zeigte, daß eine orale
Dosis von 250 mg/kg vertragen wurde«,
Beispiel 82 .
3~Hexyl«»6-phenyl~2, 315»6~tetrahydroiinidaiso/2% 1 -fc7thiazol-
hydroChlorid
Diese Verbindung wurde aus 2-Ifl&no~3~(2f~hydroxy-2l- λ
phenyläthyl)-4-he2yithiaaolidin-hydrochlorid nach der
Methode von Beispiel 80 hergestellte
BeIs ρ i e 1 85
3-Phenyl~2,3,5 9 6*te trahydroimidaiso^S s 1 -
ohlorid
2-ImInO-T)- ( 2-hydroxyäthyl )-4-phenylthiazolidin-hy drochlorid
wurde mit Ihionylfcromid nach der Methode von Beispiel
85 umgesetzt und das Produkt nach der Methode von Beispiel 86 cyclisierto
Beispiel 84
2-Imino-5-(2'-ohlor-3'-phenylthiopropyl)-thiazolldinhydrochlorid
5 g 2^IminQ"3-(2l-hydroxy-3 *-phenylthiopropyl.)-thiazolidin-hydroohlorid
wurden in 50 ml Chloroforin suspendiert
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land 5 ml !Thionylchlorid auf einmal unter Rühren zugefügte
Nach 20 Minuten wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampftg und es wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert,,
Die Ausbeute betrug 5*81 g « 72$ vom Pe«
165 bis 1760Ge Die Struktur wurde durch Infrarot- und
NMR-Spektroskopie und durch JSleaientaranalyse bestätigt«
Beispiel 85
2~Imino-3-(2'-brom-3'-phenylthiopropyl)-thiaaolidin
5 g 2»Imino-3-(2'-hydroxy-3 '-phenyl thi opropyl )-thiazoli~
din-hydrochlorid wurden in 50 ml Ithylendiohlorid suspendiert
9 und 5 ml Ihionylbromid in 10 ml Ä'thylendiChlorid
wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb 20 Minuten
zugefügt ο Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt „
50 ml Wasser wurden langsam zugegeben, worauf überschüssiges festes Natriumbiearbonat zugefügt wurde.. Die lemperatur
wurde nicht Über 300C steigen gelassen. Nach 10minütigem
Hühren wurde die organische Schicht abgetrennt
und das Lösungsmittel bei 30°0 in einem Drehverdampfer
entfernt» wobei die gewünschte Verbindung als rohe Pest«
substanz zurückblieb„ Eine Probe wurde durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigt und ihre Struktur duroh
Infrarot- und NMR-Spektroskopie und durch Blementaranalysa bestätigt» Das Rohprodukt eignete eich zur Synthese gemäß Beispiel 86«. .
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2 f. 3 & 5
.grj.
3.. 31 .-ϊ; 2-:: 5ii:;i? -3- (2 *_-broiB-3* -pheoyltbiopropyl j
" in 10 nX I>i:nethjlfcrmaiaiä gelöst S5 uaä öle SiSsung
s euf 3ir<;a Viasserbad 1 t/2 Stmidea erhitsts Maeb Abküiile-i
fcci äta.Xisiorte etwas äes Hydrooroiaidsp ui&ä eine
wö.it6:T0 Kcvige miJE'de durolx Ätngießeii des Filtrats in 50 ml
Dioxaii exiMl'-^ά« Bas BiOdix&t irmrcte &mn Isopropanoi
Bin 'kaltes Scliaf t das toh ^ersc^iedeaastaa Eingeweiöevfivmera
befallen WEr8 vjiirde oral tit einer wässrigen, Lösung dieser Verbindung in einer Dotierung τση 25 mg ITerbinduxvjg/icg
Sörpergewiciit beJiaiidelto "Die Zählung ü.qv Wurm
eier im Packes des Schafs iror 4er Be.^oidlung betrag
7000 JSiex/i; Faeces, während 2 naä 7 Tt.-50 nach der Behandlung
die Zählung 0 Eier/g betrug» i;a erfolgte kein
Abfall in der . JSierzähl bei
Bei u Ji ie I 87
2-Imino- :·5-/? * -chlor- 2« - (4""Pyridyl )-ä
Diese Ye:?hln$.ung wurete aus 2-3
18-38/2161 BAD ORIGINAL
pyridyl )-ätliyl7-thiaao21iiii-ii%>iroehIoiii2.d nach, der
Methode von Beispiel 84 hergestellt«*
B_e !spiel 88
6- {4£ -pyridyl )-2,3 * 5 * ö-tetral^irötfiidaso^?, t-bjthiazol-
dihydrpchlorid,
2,79 g 2»lmino-3^;2t-chlör-2e-C4B-pyridyl)-äthyl7-thia*
zQliöiii-dihydrociilorid wurden ia 5G al Chloroform suspendiert
s und eine wässrige Lösung vom HatriumMcarbonat
wurde im iJFberschuß zugesetzt.» Bern Seaissb. wurde Icräftig
2 Stunden lang bei 6Q0O gerührt«. Me Ciilorofarmschioht
wurde abgetrennt und über Fatrlua^ulfet getrocknet und
10 ml Isopropanolff das BEEt trockenem Gliioirwasserstorf
gesättigt war 9 wurden zugffgeli^i» mtd die ao erhaltene
lösung wurde auf ein. Valimiaii. τοβ. t^ heL eingeengte !Fach
Abkühlen kristallisierte ifas gewünschte Salz»
Bei spie 1' 89
Ao 2-Acetlmino-5~ (2 * -Glilor-g* -»pfeenylathyD-thiazolidin
26 g 2-AcetimiÄO-3»(2l-hsdroa^r-2f--pIienyläthyl)--thiazolidin
wurden mit ThionylohliifM aselt €er in Beispiel 74A
beschriebenen Methode uragösetat» imß die gewünschte Verbindung ergab, die durcli IfitotstsHtsieren aue Benaol g·-
BAD
reinigs ioardeo Data Produkt wurde 21.1s· -Synthese der Yerg
you Esispiel 89B verwendet.
B* 5~Ehenyl~2 * 3 f 5 9 S~t etrahydroxjaidaso/i?,1
Ein Semsöla τοη 1·?- g -2-AcBtJLmInC-S-(2'
äthyl)-ti:aasoliG:Lap 35 g -Ihlonylehlorid imd 90 g lssig- (j
säureaaiiydrici vrurde 45 Minuten ioitsr Htiiiren aum Riiokfluß
erhitzt* Das geMldete.■ Aeetylshloriö vrarde dann zusammen mit nicht umgesetstern Essig3äureanhydrid unter
Trermindei'tem Druck äbdestilliert«, Der Hüekstand wurde
in verdürsater Salssäure gelöst iiac. filtriert und das
Piltrat Ms pH Vi alkalisch gemacht uad wie in Beispiel
39 aufgesirheitetg v/ae die gewüasclte Verbindung voia F0 =
255 M3 255eC ergab*
B e i 8 73 i e 1 e 90 bis 106
Verljiiii2i?jigen der Formel
j j ·Η01 (oder HLr)
im gh den nachstehend angegutÄiien ilethoden hergestellt?
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1695243
Bsp» Kr £
- 80
hergestellt gemoBspoHr£
90 | 2-furyl | 80 |
91 | o-NItroplienyl | 80 |
92 | m«-Nitrophenyl | 80 |
93 | p-Hitropiienyl | 80 |
94 | m-Brompiienyl | 80 |
95 | o~Ghlorphenyl | 80 |
96 | m-Chlorphenyl | 80 |
97 | p-Fluorphenyl | 80 |
98 | m-Tri fluorine thylphenyl | 80 |
. 99 | 2~PyrIdyl (2HC1) | 88 |
100 | 3~Pyridyl (2H01) | 88 |
101 | 4~a?Maaolyl (2HOl) | ■■..;■ se |
102 | 1-Naphthyl | 80 |
103 | 21,3, i-a'richlorphenyl | 80 |
104 | Boxizyl (HBr) | 85 |
105 | p-'ütoljri | 80 |
106 | Piienoxymethyl (HBr) | 85 |
B- e i | s υ_1 e 1 .107 |
Ao 1290 g Styroioxyd und 4?3 g Ithylenimin wurden gemäß
Ao Punlce und G„ Benoit (Bulletin de la Socletfe
Ohimique de Prance 1953? 1021) umgesetzt-,,
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Bo Das rolle Heakticsas^oaukt wurö© Is 20 ml n-Butanol
gelöst tmd mit !thioharnstoff nach der in Beispiel 32A beschriebenen
Kathode umgesetzt« Das erhalten® Eohprodukt
war ein viskoses Öl« das sieh nicht verfestigt© und durch
Kristallisation nicht gereinigt werden konnte» Das Infrarot» und NMR-Spektrum waren sehr komplex und konnten nicht
gedeutet werden, und das Vorliegen der gewünschten Ver~
bindung konnte auf der Basis dieser Spektren nicht bestätigt werden»
Das Rohmaterial wurde dann alt thionylchlorid nach der
Methode von Beispiel 74 umgesetzt» doch konnte wiederum,
kein Produkt isoliert oder gereinigt werden« Wenn dieses Material mit Natriumcarbonat» wie in Beispiel 75A beschrieben, umgesetzt wurde, war das Endprodukt eine viskose,
klebrige Masse, die nicht kristallisierte und nicht durch
Kristallisation gereinigt werden konnte* Pas Infrarot« '
und NMR-Spektrum konnte nicht gedeutet werden» und ergaben
kein Anzeichen des Yorliögens der gewünschten Verbindung
6-Phenyl-2,2,5,6-tetrahydrolmidazo^,l-b7thiazol*hydro«
ohlοrid in der Masse«
C. Der Versuch B wurde unter Anwendung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 39 und statt derjenigen von Bei-
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• 82 ■- ; : ' :
spiel 32A wiederholt. Das Ergebnis war das gleiche wie
im obigen Versuch Β»
Do Der Versuch B wurde unter Anwendung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 42 anstatt derjenigen von Beispiel 32A wiederholt» Das Ergebnis war wieder dasselbe
wie im obigen Versuch Bo
JSo Versuch B wurde unter Verwendung von Thiooyansäur©
anstatt Thioharnstoff und unter Anwendung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 32B anstatt derjenigen von Beispiel
32A wiederholt ο Der Versuch, ergab wiederum nicht
die gewünschte Verbindung» wie ist obigen Versuch B0
?· Versuch £ wurde unter Anwendung der Reaktlonsbedingungen
von Beispiel 43 anstatt derjenigen von Beispiel52B
wiederholt mit dem gleichen negativen Ergebnis.
In keinem dieser Versuche führte das Rohprodukt von
Funke und Benoit au irgendwelchen Identifizierbaren Ver~
bindungeno
BAD
009838/21-91-■
Beispiel 108
Ao 120 g Styroloxyd und 43 g Äthylenimin wurden gemäß
Ao Funke und Go Benoit (Iqo.cito) umgesetzt, und das Rohprodukt wurde im Vakuum destilliert» was ein viskoses öl
ergabt das sich nicht verfestigte, das sich jedoch gemäß
dem Infrarot-Spektrum und dem HMR-Spektrum als eine Substanz
von viel besserer Reinheit zeigte als das Rohprodukt. Die Ausbeute an Öl betrug 83 g (51#)° "
Be 16,3 g dieses Öls wurden mit Thioharnstoff nach der
Methode von Beispiel 59 umgesetzt, um 2->Imino-3-(2*-
hydro^-2l-phenyläthyiy-thiazolidin-hydrQchlorid in einer
Ausbeute von 18,6 g zu bilden (72#, bezogen auf das öl,
oder 36,756, bezogen auf Styroloxyd oder üthylenimin)«
C. 18,6 g dieses Materials aus B wurden dann mit Thionylchlorid nach der am Beginn von Beispiel 74A beschriebenen
Methode umgesetzt« Die als Zwischenprodukt gebildete Chlorverbindung wurde nicht gereinigt, sondern
nach der Methode von Beispiel 75A oyclisiert, was gereinigtes
6-Phenyl«2,3«5,6-tetrahydroimidazo^5,1-b/thiazol
hydroohlorid in einer Menge von 13,9 g ergab (799&t bezogen
auf 2-Imino-3-(2*-hydroxy-2'-phe2iyläthyl)-thiazolidin-hydroohlorid,
29T&» bezogen auf Styroloxyd) Q Die in den
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1635249
Stufen A bis C dieses Beispiele beschriebene Gesamtsynthese
wurde dreimal durchgeführt» Me Gesactausbeute
an 6-Shenyl-2,3,5· 6-tetrahydroimidazo^S« 1 -b/thiazol-hydro
ohlorid aus Styroloxyd betrug in keinem Fall mehr als
Sei spi el 109
A. QB g (2 Hol) Xthylenimin wurden in einem Autoklaven
auf 10O0O erhitzt, und unter Rühren wurden 120 g Styroloxyd
innerhalb 20 Hinuten zugefügt. Das Hühren wurde weitere
10 Hinuten bei 1000O fortgesetzt. Dann wurde nicht
umgesetztes Ithylenimin zurückgewonnen, indem zuerst der.
Beaktor abgeblasen wurde und dann bei 60 bis ?0°0 und
25 mm Hg destilliert wurde· Sie Rückgewinnung an Xthylenimin
betrug 41 »2 g (96£ von 1 Hol). Bas rohe 1-(2«-
Qydrox3r-2(->phenyläthyl)->aziridin (165 g) verfestigte
sioh beim Abkühlen auf Zimmertemperatur·
B. 76 g Thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisoh
von 700 ml Wasser und 100 g 98S*iger Sohwefelsäure
gelöst« Me lösung wurde auf 100C abgekühlt» imd unter
Rüiaren wurde eine Lösung von rohem i-(2'->H3rdro3{y-2fw
phenyläthyl)-aeiridin (wie im obigen Versuch A bsohrieben)
in 8S ml Butanol innerhalb 10 Hinuten zugegeben« wo»
0 0 9838/ 21B1 bad ..ORIGINAL
bei die f©mperatur während der. Reaktion miter 409O ge~
halten wurde,, Bag Bü&rea wurde- 15 liinutea b@i limm©£>t@2iperatur
fortgesetzte Di© Sisissig; wurde mm Siatai @rhits&t9
und 100 mi flüssig© Bms© morden abdoatilllorto Ba@ Sie«
den wiu?de dann unter Htlßlsflui waiter© 3 - Sfsas<t©a
eetssto Bas G^HiSöli ντωίύ® &&t 25 Ms 300O
750 ml OlxXüi'oi'oi'iSi wurden sogofttgt ο Während
gut geftSIirfe wurde, wi^äe iö^igea wässrägea
zugegeben, bis der pE«W@^t i©r Lösung 1f 85 l@-g^«igo Die
CiiloroformBöhicht wurde alig©treimt und üoe;.- weswerfreiem
Natriumsulfat getrocknet» luft wurde duä-oh i£e Ohloroformlöeung
geleitet, um gcXößtea Ämmoniaic au eatfernen.
Sann wurden 80 ml absoluter Alkohol zugesetzt»iä&d trockener
Chlorwaeeeretoff wurde eingeleitet« bia ein kleiner
überaohuS zugegeben war (40 g). See gemisch mirde bei
500O innerhalb 2 Stunden auf ein Volumen von 350 ml eingedampft«
Die erhaltene weide leetsubetans wurde abfil- "i
triertj alt etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet.
Sie Ausbeute χα2"Ιζ·ι±ηο-3~(2*-Ιιγ&τοχ$--2*-ρι$ΐΐ&1- äth7l)«tniazolidin-njdroonlorid
betrug 150 g (58^, bezogen auf rohes 1-(2l-Kydroxy™2i-phQn.yläthy3.)«*aairiöin,
und 58#, bezogen auf Styroloxyd)« f· « 222 U& 2230O.
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' ' ■" : ■■" '■: " .'..- 86 - .-■■.'■- - ■'■■-■■ - -
Oo Das Produkt aus dem obigen Versuch B (150 g) wurde
in 5BQ ml 1,2-Diohloräthan suspendiert. Das Gemisch wurde
u&ter Bühreii auf 4O0C ©rwärmt9und 77g $hionylohlorid wurden
innerhalb 10 Minuten sugefügt. Das Rühren wurde bei
40°ö fortgesetzt, bis kein Gas mehr ent\*iekelt wurde«» =
Dann wurden 290 El kaltes Waassr langsam unter Rühren zugegeben»
worauf langsam 300 g festes N&triumbicarbonat
zugefügt wurden. Sann wurde das Gemisoh unter Rühren auf
600C erwäruit und fcei dieser Teütperatur gehalten» Ma kein
weiteres Gas mehr entwickelt wurde (1 1/2 Stunden) ο Das
Eeaktionsgemisch wurde auf^ Zimmertemperatur abgekühlt und
die Diohloräthanschicht abgetrennt und über Natriumcarbonat getrocknet,, Das Natriumcarbonat wurde zweimal mit
jeweils 145 ml I&chlüräthan gewaschen· Die wässrige
Schicht wurde zweimal mit jeweils 145 ml Diohloräthan
extrahiert und das Natriumcarbonat weiter nacheinander mit diesen Extrakten gewaschen» Dann wurden 24 g trockener
Chlorwasserstoff in die Äthylendichloridlöaung eingeleitet· Pie Lösung wisrde zum Sieden erhitst, und 30 ml
Biohlorttthan wurden aMestillierti. Haoh Abkühlen krietallislerte
des gewünsohte 6-PhenyX~2,3,5,6-1;etrahydroimid-
i-b/tniaaQl-hydrochlorid. 1319 Ausbeute betrug 132 g
» bezogen auf das Produkt von B oben» und 54»55*s beaogen,auf
Styroloxyd)· ff. ■ 252 Ma 2550O.
BAD ORlOiNAL
009.838/21Sr-
Claims (1)
- ΡΑΪΪΪΪΑΙ8Ϊ RU CHI1o Verfahren zur Herstellung yon Verbindungender PormelOHR» X Il.σ ohr*m^ \s/dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aziridin der formelOHR»mit einer Verbindung der FormelA
HSCHDumsetzt, wobei'X Hydroxy, Acyloxy oder. Wasserstoff bedeutet, A HH2 darstellt und D Wasserstoff 1*@€©utet oder beide Substituents -A und -D fehlen; H, R' und R", die gleich oder verschieden sein JEb*nnen, Wasserstoff, Alkyl-Aryl, Alkaryl oder Ar alkyl bedeuten, und E durch einen Substituents* substituiert sein kann, d^r mit dem Aziridinring nicht J^:-'^l ^ ist» und Halogen, Nitro, Acylamino, Alk-OQoxy, Aryloxy,, Alkylthio oder Arylthio sein kanna und worin R weiter ein fünf·= oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit H» S odei 0 im Ring sein kainij, und worin Rt? Wasserstoff 1st, wenn Re Wasserstoff istP und worin die Acylgruppe von einer niederen Alkylcarbonsäure mit einem niedrig-Alkylrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen stammto2* Verfahren nach Anspruch Ι» dadurch gekennzeichnet,, daß R Phenyl, Halogenphenyl* Iitrophenyl9 Trifluormethylphenyl9 Haphthyl, Alkoxyphenyl, Alkylphenyl, Alky1thiophenyly Ärylthiophenyl, Methyl» Xthyl, Benzyls Hydroxymethyle Methoxymethyl, Phenoxymethyl, Phertylthio» methylβ 2-Shienylg 4-Pyridyl oder 2-Euryl bedeutet, R· V/asserstoff, Alkyl,- Aryl9 Alkaryl oder Aralkyl darstellte R"" Wasserstoff ist, oder, falls R0 ein anderer Substituent ale Wasserstoff ist, R" auch Alkyl 9 Aryl, Alkaryl:. ■■'■■■■..■ A . -oder Aralkyl sein kannt und jiqoud . £hi ο cyansäure oder Isothiohainstoff isto3 ο Verfahren nach Anspruch 1β dadurch gekennäeichnet, daß R Phenyl, 2-0hlorphenyl, 3-Chlorphenylr 4-Cliiorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-^luorphenyl, 2-lfitrophenyl, 3-Nitrophenylr 4-»Mitrophenyl, 4-Me thy !phenyl, 4^Methoxy~00 9 83 8 7 7Λ Bt : - ... :SAD ORIGINALphenyl9 3~2rifluorraethylphenyl9 2,3,4-Trichlorphenyl,
Benzyl, Phenoxymethyl» Phenylthiomethy 1, 2-Thienyl oder 2-Furyl bedeutet, und R1 und R" Wasserstoff darstellen«,4ο Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Wasser bei einem pH-Wert zwischen 1 und 3»6 durchgeführt wirdo5„ Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3e dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Gemisch von
Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säuremenge durchgeführt wird9 die wenigstens äquivalent zu den in der Reaktion gebildeten Basen ist«6ο Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säuremenge durchgeführt
wird, die wenigstens äquivalent zu den in der Reaktion
gebildeten Basen ist*7ο Verfahren nach Anspruch 6, dadureh gekennzeichnet,, daß als Lösungsmittel Alkohole mit 1 bis 5 Kohlen» sto.£iatomeria Aseton» DlOSaB9 Setrahydrofurans Dimethyl-formamide Gly&olmonoacetat oder Sulfolaxi (Tetramethylsulfon) verwendet werden»θ ο Verfahren naah einem der Ansprüche 1, 4» 5, und 7» dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart von zumindest einer der Säur'·η Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfoneäurβ, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Haieinsäure, Thiocyansäure und OxalsSüre durchgeführt wird,9, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daü 0,1 bis 0,5 Mol Säure im Überschuß über die Menge vervendet werden, die zur Neutralisieruni der aus 1 Mol vorhane enem Azirldin gebildeten Basen erforderlichist»10. Verfahren nach einem der Ansprüohe 1 bib q, dadurch gekennzelolmet, daß die Temperatur anfänglich zwischen -10 und ID0C gehalten und dann für eine Zelt von mehr als 15 Minuten auf 60 bis 1800O erhöht wird»1I0 Verfahren nach Anspruch 1O9 dadurch gekenn» seichnet9 daß als ein Reagens Thiocyansäure verwendet wird und die Jrhltauagszeit 1/4 bis 2 Stunden beträgtο38/2161 BAD ORIGINAL* 91 -12o Verfahren nach Anspruch 10, dadurch geJcean-■zeiehnets -äaß ein vässriges Medium oder ein wässrig-organisches Sosungsmittei angewandt wird, !Thioharnstoff als ein Reagens verwendet wird und eine Temperatur zwischen 80 imd 12O0C eine Zeitspanne zwischen 2 und 4 Stunden aufrechterhalten wird ο13«. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelR ο GH ο 0H0 »ΗΗ · GHR* · OHR" · SOβ ^
Xoder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Iso thioharnstoff mit einem Äziridin der FormelΛΗΗ·bei einer temperatur von -10 bis 5O0G umsetzt, wobei R8 R"j R" undvX die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen-.14o Verfahren zur Herstellung von Verbindungen derIt CC, CHH"Λ /dadurch. gekennzeichnet j, daß man ein" -S als einer Verbindung der Formel :..;·■■ " ,R-GK0OH^HH* OHFl1^OHE11 «SOilNE,,bei Temperaturen γοη 60 bis 1800O einem Ringschluß unter=· wirft j wobei .E9- R"" g ■ R" und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitaer-.o15p Verfahren zur Herotellung von Verbindungen; der FormelCH>r ^JJ-r-~ GHR1■C CHB."dadurch gekennzeichnet r daß man 'eine -Verbindung dc-~ Poraael809838/2-161a· OH · GHo -N — OHR8I I ΙΌ ÖHR"einem Ringschluß unterwirft„ wobei Ί Br, Cl oder Aoyloxy bedeutet;ρ Ii" Asyl icier Wasserstoff darstellt^ mit Aus~ nähme dss Fallesβ wenn YAcyXoxy und Ϊ". Aejl lat8 und R, R1 und H" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be-sitzen«T6o Verfahren nach Anspruch 158 daöurch gekenn=» zeichnet9 daß Y Br oder Cl und Y8 Wasserstoff bedeuten^ und die Reaktion in Gegenwart seines Säureslczeptors durchgeführt wird und die Temperatur zwischen 40 imd 15O0C liegt.17·> Vorfahren nach Anspruch 15„ (laö.urch gekenn«· zeichnet 9 daß Y Br oder Cl und Yu Acyl oö.er Viasserstoff bedeuten νζιά das Medium ein Allcansäareanhydrid susaroraenmit elnam Halogeni«3rungsmittol SOZpp POZ7- ede:? P2ir entv/orJn 7, Br oder Gl bedeutete18 '/o.'faiiron nach Anspruch 15s dadurch /ekei-inzeichnetj, daß Y Aryloxy bodeitet,, dao Mödiuia Polyphf-wphox'Sllure oder Int incl wie !'ajaperacur U1JOr 1SO0O liegt« .BAD OR/GfNAL0 U δ ί; 3 ίί / i ; & i- - - ■..■■;■■.-. 94 -;■■ \ ν - ■19o Verfahr an nach Anspruch 15 ß öaäurca gekennzeichnet 9 daß die Reaktion in einem Mediaia diirehgefijhrt wird, das aus zwei flüssigen Phasen "bestellt 9 von denen eine wässrig und die andere ein inerter, chlorierter Kohlenwasserstoff ist ο2Oo Verfahren zur Herstellung tos. Verbindungenfc der FormelR · GH · OH9 0H ~ CHR ·■ z IlyO CHR"dadurch gelcennaeichiietp daß man eine Terbinduiig der FormalOH0GH9ON OHR"w I.0 OHR."mit einem Halogeniorungsmittol halogeniert, wobei Y" Acyl oder Wasserstoff "bedeutetp W E^dro-iy oder Acylöxy darstellte das Haldgenieirungamittel POKx od&r PZr- isto falls ¥ Acyloxy od* r Hydroxy bedautfjt, und das-Halogen! e« rungsmittel auch Tli:lony!halogenid, Π'02-^j» soin 1εειηη0 falls■' "Q 0 δ 3 3 S / 2 1 8 1 -BAD ORIGINALW Hydroxy ist9 das Halogen 2 Chlor <jder Brom bedeutet imd Rp R' und R* die in Anspruch,A angegebenen Bedeutungen besitzenc21 ο Verfahren nach Anspruch 2O9 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit einem 5 bis 15 Molkigen ÜberschuB des Halogenierungsmittels in einem inerten^ halogejiiertezi Eohlenwasserstofflösungsinittel bei einer Temperatur swisohen 35 und 600G durchgeführt wird«,22 * Yerfahren zur Herstellung you Verbindungender Formel.CHR*OAcyl" OHR«dädttröh gekeimzeiö&äet f daß aan eine Verbindung der i*ormel . vi;·:.; ·■OH * Xv
-■--;■ CHS"mit einen Keten in einem nicht-wässrigeiL inerten Lösungsmittel xuäBetistp wobei R9 R1 und RIS die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzend009838/2 16 1 Bad 0RlG/NAL23o Verbessertes Verfahren aur Herstellung γοη Verbindungen der FormelE XOK~ "-CHR"durch, Umsetsimg eines Aziridine &&? Formel.GHR3Elmit einem "JSpoxyd der Formel ReCH = GH2 » worin R, R1^ O f/und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen^, dadurch gekeirmzelchnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines polaren9 organischen Lösungs:nittelß bei einer Temperatur «wischen 50 imd 150°0 durciigefülirt wirdc24ο Verfahren nach Anspruch 23 9 dadurch gekenn= aeiöhnetf daß O5,0001 bis 0P 005 Mol eines Kat;aly sat or s je Mol.-ΒροΧ2Γβ. vorliegen und als Katalysator ein hydrolytisc.iies 'Lösungsmittel oder eine starke Base verwendet wirdc009838/216 1 / BAD OR1G1NAL25o Verfahren nach. Anspruch 23 8 dadurch zeichnetf daß als polares Lösungsmittel eine polare„ protonen ".ΐΘί'θΓκάβ Substanz verwendet wi3.ad„26 ο 'Verfahren naeli Anspruch 23 9 dadurch gekennzeichnet,, daß als polares Lösungsmittel das ala Aus=· gangsiaaterial verwendete Asiridin vei'^endet wird? das in einem wenigstens 50 Molkigen Überschuß vorliegtο27ο Verfahren nach Anspruch 23 9 dadurch gelcenn=» zeichnetr daß als polares Lösungsnittel eine polare» protonen!reiο Substanz verwendet wird,,28ο Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 27* dadurch gekennzeichnet9 daß die Temperatur swiaehen und 1"'X)0C beträgt ο29o Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormalN. ——- CHRί
R "(JH JO OHR"ORIGINAL0 0 9 8 3 8/216198 -dadurch gekennzeichnet p daß man (1) ein Aziridin der 3?ormel.OHR«X\CHR"mit einer Verbindung der formelΛ
HSONDin einem saueren Medium entweder In Wasser oder einem wässrig-organischen Lösungsmittel oder einem^^ organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der l'oriaelR-GH-CH9 0N-CHR11'■■ w ' - I tC OHR"umsetzt, und (2) letztere Verbindung ringacliließtρ wobei W Aoylöxy oder Hydroxy bedeutet, A ML3 bedeutet und D Wasserstoff darstellt oder beide Suoatltuenteii -A und -D fehlen und R,, R1 und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen«BAD ORIGINAL30 ο "^erfahren naeii Anspruch 29 ? dadursh geKennzeichnetE daß (1) die Verbindung car FormelR° CE;
S-CH2 ί N -CHR<J W G GHR" Bl \ / unter Bildung einer Verbindung der PorsieJ:CE2 »H— CHHs^JU CHR"halogeniert wird und (2) letztere YerMnd7,mg in Gegenwart sinus Säureakzeptars ringgesclilossen wird, wobei die I!alo.=;snierung mittels eines Ealogcnierungsmittela Z^ oderc PS5 durchgeflinrt wird9 wenn Vi Aeyloxy oder:y bedeutete oder mittels eines Halogenierungsmit= te'l.'B. 3QZpy v;eim W Hydroxy bedeutet; und Z Br oder Cl darrstellt -'.-..3te Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel"OH« w ·—■- CiIR*1 ■OH c CHJl" ί.838/2 t 61 BA0 ORIGINAL10Q-dadurch f;ei:enn^6:l(?hnete daß man (1) aiii Asiridln. der· Formel'"CHR" mit einea; -ßpoxyd der Formel .R0CH - OH9 in. Gegenwarteines? polaren, organischen Ifösungsfidttele bei einer 3,'em«· peratur zwischen 50 und 15ö°0■ umsetzt..und -eine'Hydroxjr-■ verbindung der Formel, ,GHR0OK: ΧGHR"erhält und (2) die so erhaltene Verbindung ohne Reinigungsstufe -lait Thioharnstoff oder rhiocjansäure au einer ■Verbindung de:? Formel' CPI - CH ο ° N — OHR«OHΊ I-G OHR»umsetzt urd die εο erhaltene Yerbindiu'.g diinn ringschließt, wobei-'-Ji9 'G" und BJ die in Anspruch 1 r.ugi?gebenen Bedeutungen beextaen,.009838/216132o Verfahren nach Anspruch. 31 j dadurch gekennzeichnet, daS die Hydroxyverbindung der in Anspruch 31 angegebenaii !Formel unter Bildung einer Verbindung der FormelK-CH0GE2-E —ÖHR0z 1 I,ß CHR"halüäe>ili?rt v/ird lind 3,etatere Verbindung dann ringgescnlooseu wird9 'wobei Z Brom oder Chlor bedeutete53c /erfahren nacJa Anspruch 31 oder 329 dadurchgekermzei-chaets daß v/anigstens 1 1/2 Mol Aziridin je Mol ,'jxiozjd verwendet' v/erden»34-O Yerfaiiren nach einem der Ansprüche 31» 32und 33-0 dadurch gefcenn'zeichnet, daß ö.ie Hydroxy verbindung der in Anspruch 31 angegebenen Formr/l vor der Reale« tion i.'di: -Thioharnntoff oder Thiocyanaäurc- mib einem. Keten au::' Bildung eines Zv/ischenprod(.\kte;.v der FormelOiffi»°Λΰ X OHR». BAD ORIGINAL009838/2161■■.:'- 102 -umgessts" und anschließend ringgeschloasen wird»35o Verfahren sur Herstellung iron Verbindungen der 'formel0
κ ■- αOAoyl Aeyldadurch gekennzeichnet? daß man eine Verbindung der for mel;- - ..-.-■ ..-■■■■■ -CHR«CHR«mit wenigstens zwei Äquivalenten eines Äeylhalogenids in Gagenwart von 1 .Äquivalent eines Säuraakzeptors in einem inerten Lösungsmittel umsetzt* wobei Rf RQ und R" die in .Anspruch 1 angegebcjnen Bedeutungen besitseiio36-c Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der ■ Hot mal{"!KW-Η»C . ■ '.ΰ CHR" ■■.■-.■Ii>x--i.*ii,'-i:el<:siinjse3 chiiet». d.ail- man .eine ..Verbindung,.der- Formel' :i* ' 00 9 83 S72 TS I^ba0OiJfJl Acylmit tsine..· Verbindung der IOrmelA
HSCI-Dmite.? Bil-lUiig eines Zvftsehenproduktes der formel■ t <11"GK0CH2 0IToCHR1 °GHR?i· '
OAcyl Acj%und J.as ao erhaltene ZwisokenproöiüEt dann in Gegenwart von sumi/ides-fe 1 Moläquivalent einer Mineralsäure dem Ring3GhluS unteraieiit9 wobei Z Cl oder Er be deutet 9 A HHp wJid 3> Waisserstoff bedeuten oder beide Subatituenten -.-A viiä -D fehlens" und R9 E1 und R" die in Anspruch 1 an.!<ege"b3nexL Bedeutungen besitzen o37 ο Verfahren isur Isolierung einer Verbindung derFormelr —~ geb.6ί ' I IG CHR"6i-ahnet »daß man daa iralö«lic?ae 5?liiocyan-009838/2161 BAD ORIGINALiItioaseals astron bildet» indem man die Verbindung mit TMc 3yansäu:?3 behandelt^ wobei X, E? R9 und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen3Si Yerfairen zur Isolierung einer Verbindung der Fornel .A"-CHR0.CHE"aus ta8ir:?lgea Medi enf dadurch gekennzel ohnet P daß. man eine VerMndung mit. einem ersten* mit "Wasser aicht 'mischbaren organischen. Ijösii-igsmittel extrahiert,, Wässer aus dem 33s~ tralct ei'tferntf su diesem Extrakt· ein'zweites Lösungsmittel zufügt,, das J\ydrophil und mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist·, die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff UKoetst und das gebildete ilydrochlorid'salz ab~ trer.]3.'§'-P wobei X? --E, R1 und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen Oesitaen059ο Verbiixclungen der 3?ormel„ττ:.: l-i dl· OH.,. ■■-- .-.» - OHR" VH Q
\
CJHB" 009838/2 16 1 BADOB5GIHM-worir· \> d:.e G-rupps:/i Q'., Q" oder Q* ·" darstellt» wobei Q* eine d:lr& -te BiiicU^ig zum Stickstoffatom imter Bildung eines ;\κΙ;:I&isringes iiitj QM die Gruppe X3IST ^ C-S- unter ü.i-r: e:.risa IminotMasolidinringes ist, und Q0" einA '
iig-jr R&srfc „gQjjj). is*9 ^öx an die -OHR"-Gruppe ge-is. j, wobei ein Wasserstoff atom die restliche Stick3i;o.f:!wer-i;igkeit in der obigen IOrmsl unter Bildung von -SFE absät^igtB wobei Y" die Gruppe -OH, ->'AoyX9 H, 01, äBr ur,I.> iiills Q - Q" iat, eine direkte Bindung sinn Ifliino3'-ic:3:st"iffatom des Sniasolidinringes daretelltg und v/oriii r. j. ;IS ^,.d R?l die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu-tuage:, beoitaun;, tiiJ Alliyl-, Aryl, Alkary> odai- Aralkyl"vtj Ä'L" die Bedeutung τοπ R, ^edoüh aiit Ausnalune vo:a Pheny?.9 Methyl und Wasserstoff hats Ii' Methyl oder Vas8e:?stoi'.f bedeusat^ Il Aryl oder ΑΙΙς/Ι, mit AusnahmeVTTvon M-itaylj "oedeuts-t., B. die gleiche Be-eutung wie R hat9 jedoii mit Ausnahme von Wasserstoff A eile Gruppe NHp \i!iaeu.\ it und D Wasoer3toff darstellt ι der beide öuO8t;.tae/ ien A uri'i I) ishlen u,id Y· cii-3 & uppe OAcylVTTToder ','ii.-jc3i.^fr5O?f osüoutet, vorausgesetzt., 'laß Ii * folgende !-.'--id-. it ar 1/5 en .-.jfa..!-, C -- ()♦ un. Υ» β OAcyl ist , a';.-.LIr.. Q « Qf .md Ϊ" « OR ist|009838/2 1611695243";■■■ .-■■ :.■■■■ > 106.- '■■■...RV. -.falls Q * QS Ϊ5' * OH und E* - E¥I ist j nyl. fulls :> * QS Y" » OH und R8 « B1*1 ist;ΐτ''π. -'alKs Q a Q'! und Y" ~ H8 Cls Br oder OAcyl und Y" ■ H Ißt %Wanaerf-:to.if, f.ills Q « Q*y 1* « Wasseratcrf iand S' = et"-11 ist?Rr, falls Q = C''1 uar? Yw = H, Ol oder Br und Y" - Acyl ist j ■RVI::,- fal"-* Q -a Q% Υ» = OH, Yä = K and S* «-Β***1·"-ist jRp £'i'±li 0- - Q"» YH die direkte Bindung sum Iininostick-..ί-ΐο-fi im 'Jhiaisolidinrlng und RJ « E ist?ryJ\ -ΐ'3λΐΒ Q= Q0IJ, Υ» β OH oder OAcyl ist und die Bin» dung ffwisehen Q und ff in der allgemeinen lOrmel die- BHB Anspruches·· durch ein an ISF gebundc-.ues Wasserst ο ffat om e rs e t at i st;Phenyl, fa::.ls Q « ς3 % Y" = OK8 OAcjl oder H ist und die Bindung zwiaeiion Q und Il in der allgemsinen Formel dieses Anspruches durch ein an M gebundenes Wasserstoff atom eröetKt iatn =40» Verbindungen gemäS Anspruch 39« der Formel... GIIK" ■'■■·: ■'-'■-■--■■■■ ■ ■■■■'■·■ ;·-y'R'Ji{"Ö;L,"MBAD 009838/21611695243Ef ltc und E55 die in. laspraeii 1 aagegebe&en Be&eu= timgea be sit sen«,Terbiadungen gemai .äaaspruca 39 r der lorrnelasworin E' und E" die in Uaspriicli 1 engegafeanen Bedeuttm·= gen besitzen uad H die in Aasprush 39 a-igegefeene Bedeutung aufweistαTerMndungen gemäß üaspxueli 39 der FormelOHOHR»worin R" die in Aaapruch 1 angegebene Bedeutung be ei tatV VTund R und H die in Anspruöli 39 angegebenen Bedeutim-Verbindungen gemäß Anspruch 35 der Pormel00 9838/2161BAbORIGlNAL108 111GHROH~ -OHR«worin R" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitztTTTund R die in Anspruch 39 angegebene Bedeutung aufweist.44o Verbindungen gemäß Anspruch 39 der FormelRTII-OH· Og »Η ; -—OHR1 .ϊ '.. ι I .0 OHR» worin X5 H5 Cl9 Br oder OAoyl bedeutet» R' Und RM die inVTI Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R diein "Anspruch 39 angegebene Bedeutung aufweist„■45o Verbindungen gemäß Anspruch 39 der FormelTJTCH^CH0 0N- ~OHRXiJ·i« T i-.>C OHR"
„ ,/ \ / ..ην \g;
worin R" die ■ in. Anapruoh "J angegebene Bedeutung besitstTTTund.-Y" und R die jn Anspruch 39 angegebene Bedeutungauf vwi neu. - ..■:,"■ - 0 0 9 8 38/21 61,-^ BADORlGlNAt46o Verbindungen gemäß Anspruch, 39 der FormelCHR'Xf!\s/CHR"worin X" H5 Cl oder Br bedeutet und R« und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen^ A47» Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel■η V X J. ,../>ΐτ.τ ο /τ» λw non·**"CH0CH5 0N——OHR·1ta I I.C OHR"worin R" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R111 und R die in Anspruch ;59 angegebenen Bedeutungen aufweisenc48o Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel QU H -OHR111lz I I ·Ε·ΟΗ Ο CHR"worin K und R" die in Anspruch 1 aiißege'ber.en Bedeutungenbesitzen uaä R die in Anspruch 39 angegebene Bedeutung oi.f t009838/2161 bad49o Verbindungen gemäß Anspruch 39 der FormelTV *R1 v '· 0He GH0 0HH0CHR1 eOHR» »SCHDworin W GH oder OAcyl bedeutet» R*, R% A und D die inTVAnspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen and R die in Anspruch 39 angegebene Bedeutung axifwöist,5Oo Yerbiadungen gemäß Anspruch 3S der Formel· CHR"-S1OHTworin X OH, OAcyl oder II bedeutet und R". Rn 9 A und die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen,■ - ■ . - V"* T T51 ο Verbindungen gemäß Anspruch 3?s ν-Λ?·1η R 2·■ -Pyridyl, 3 · -Pyridyl, 4■ «Pyridyl „ 4· - Tiliasol;»-!, p-'JLolyl, Hydroxyniethyl, Phenoxymethyl oder Phenylt-liiomeiriyl bedeutet«.52,, Biologisch aktive. Mittel, ^öktinnseichnvt durch eine Verbindung geiaäß Anspruch 39 in Mischung aiit eint'.009838/2161phariaa£euti3ch verträglichen Verdünnungsmittel oder Jräger dafür..53o Biologisch aktive Mittel» gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruoh 41 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträgliehen Verdünnungsmittel oder fräger dafür.,54o Biologisch aktive Mittel, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruch 44 in Mischung mit eisern pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder träger dafür ö55c Biologischaktive Mittel^ gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruch 48 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafüre56* Biologisch aktive Mittel,, gekennzeichnet durch eise Verbindung nach Anspruoh 51 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Iräger dafür.57 a Die Verbindung derBAD ORIGINAL 009838/216 1-OHOHOH2 ·ΝΗund Säureadditionssalze davon0 58o Verbindung der Formel-GHOH0CH2 -HH«CH2CH2 · SCHund Säureadditionssalze davon.aolidin und Säureadditionssalze davon«6Oo 2«-lmino~3-(2'-brom-2f-ghenyläthyI)«thia zoildin und Säureadditionasalze davonoPATENTANWXLTEDR.-INO. H. FINCKE OIPl -ING. H. lOH» DIPL.-1NO. S. STAtOBl009838/2161BAD ORIGINAL
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