DE1695249A1 - Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-INQ. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

Fernruf: 224941

iviunarsirace cSI

Mappe 20 823 Case Z/PH.19440

Beschreibung

zum Pat ent ge such der Firma Imperial Chemical Industries of Australia

and New Zealand Limited Melbourne C. 2, Victoria, Australia

betreffend

"Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen"

PRIORITÄT* 19. Juli 1965, 26. Juli 1965, 31. August 1965, ö. September 1965 - Australien

Sie Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Herstellung von chemisches. Verbindungen, die wertvoll als Zwischenprodukte für biologisch aktive Verbindungen sind und/oder selbst biologisch wirk earn sind« Vieiierhin .be-

009838/2161 Bad _0R1G)NAL

trifft βίο neue und wertvolle chemische MIttel_o Sine besondere biologische Wirksamkeit ist die anthelminthische Wirkung der erfindungegemäS erhältlichen Produkte·

Es ist bekannt, da£ gewisse Imidazo^, i-b/tbi&zole @insohlieSlieh derjenigen der Foriael

oder die therapeutisch Tertragliohen Säureadäitionsfl&lse d«von, vorin Ar eine JkLoajl-j furyl-» Phenyl-, Haloginphesyl-, Ifitrophenyl-, Amino phenyl«» frifluoraethylphenjl«₉ Xaphthyl« oder Eenaylgruppe ist,und insbesondere beyorsugte Verbindungen, näctlioh dl-S^^

thiaaol-hydroelslorid« dl«2,3»5t^^e-Setrahydro-ö-phenyl-

i «nd

wertvoll· biolegiscfet, insbeaonätr«

BAD ORIGINAL

Ss wurde nun ein Verfahren gefunden, durch welch·· die·· und andere Verbindungen und gewisse Swisohenprodukte, die für ihre Synthese wartvoll sind« hergestellt werden können,

Bas erfindungsgemäee Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel

K· GH" OH« ·« ——»vHK

x I I dir)

JQ OHR«

h/\₃/

besteht darin, ein Aslridla der Formel

R-OH⁰CH₂-H

(D

ÖHR

«it einer Verbindung der For»·!

H80I-D dl)

UMUsetsen, wobei X Hjdrojqr_r Aoyloxy oder Waeeeretoff bedeutet, A IB₂ darstellt und S ¥aeeeretoff bedeutet, oder

^re0f 83-872161

beide Substituents» ~A und -D fettlen; H, E* und R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff _s Alkyl-Aryl, Alkaryl oder Aralkyl bedeuten, und R durch einen Substituenten substituiert sein icann_f der mit den Aziridinring nicht reaktiv ist, und Halogen, Nitro, Acylamino, Alkojqr, Aryloxy, Alkylthio oder Arylthio darstellte und worin R weiter ein fünf·=· oder sechsgliedriger hetero- *' oyolischer Rest mit H, S oder O im Ring sein kann« und worin R" Vaeserstoff ist, falls R" Wasserstoff bedeutet (Reaktion I)₀

Typische Acyloxygruppen sind diejenigen, die von einer niederen Alkylcarbonsäure stafiimea, worin der niedere Alkylrest nicht mehr als 6 Kohlenstoff atome enthält, bciispielsweise Acetoxy-, Propionoay- und Butyroxygruppeno Das Verfahren ist von besonderem Interesse bezüglich gewisser wertvoller Verbindungen, für welche, soweit bekannt, keine Synthese vergleichbarer Einfachheit bekannt ist. Ein bevorzugtes Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß R Phenyl, HalogenphenyX, Nitrophenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl, Alkoxyphenyl, Alky!phenyl« AlkyIthiοphenyl, Arylthibphenyl, Methyl, Äthyl, Benzyl, Sydroasymethyl, Methoxymethyl, Phenoxymethyl, Phenylthioaethyl, 2-Thienyl_s 4-£yridy1 β der Sh9 uryl bwäeutet, JB* Wasewretpff, Alkyl,

009838/2181

BAD ORIGINAL

Aryl, Alkaryl oder Aralkyl darstellt, und R" Wasserstoff ist« oder, falle R¹ ein anderer Substltuent als Wasser» stoff ist, kann R" auch Alley 1, Aryl« Alkaryl oder Aralkyl eein₀ Sie Verbindung A ist 0?hi o cyansäure oder Isothio

HSCWD

harnstoff. Es wird zwar in Betracht gesogen, daß letztere Verbindung in dieser isomeren Form durch die Formel

HSC=NH

dargestellt wird, wenn sie einen nukleophllen Angriff auf den Aairidinring beginnt, doch ist ersichtlich, daß das tatsächlich zugesetzte Reagans IM©harnstoff ist und sich im Reaktionsmediuia in seine tautomere Porm ändert» Während der gesamten Beschreibung werden daher die Ausdrücke "Thioharnstoff" und "Isothioharnstoff" austauschbar angewandt· Be sei auch darauf hingewiesen, daß die Shioeyansäure in situ aus ihren Salzen, insbesondere Natrium- oder Kaliumthlooyanat, und einer geeigneten Säur® erzeugt werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders wertvoll sur Herstellung von Verbindungen der Formel IXX, worin R Phenyl, 2- oder 3- oder 4~0hlorphenyl, 3-Bromphenylf 4-Fiuorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl_s 4-litrophenyl, 4-Methylphenyl ₉ 4-Hsthoxyphenyl» 3

009838/2161 '«ad orhshnal

methylphenyl, 2,3,4-ϊΓΐοη1οΓρ1ιβη3Γΐ, Benzyl» Phenoxymethyl_s Phenyl thiomethyl, 2-'1¹MeByI oder 2-J¹UZyI darstellt, und R* und R" Wasserstoff bedeuten.

Sie Reaktion 1 wird zweckmäßig in. Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Säure, durchgeführt« Alternativ kann sie auch in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden, die In dem Medium als Protonendonator wirken kann« Geeignete organieohe Lösungsmittel sind niedere Alkohole oder Aceton, Dioxan,Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Sulfolane Geeignete Säuren sind Schwefelsäure_f Salz» säure, Salpetersäure₉ Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Shlooyaneäure und Oxalsäure« Überschüssige Säure₈ ddu Säure is* Überschuß über diejenige, die sur Heutralisierung der gebildeten Basen erforderlich let, wird bevorzugt ι 2 bis 3 Holäquivalente je Mol Aziridln sind zufrledeneteilend, und ein Überschuß von O₉1 bia 0,5 Mol an Säure ist bdvorsugt· Die Verhältniese der Reaktionskomponenten sind nicht sehr kritisch, doch wird ein geringer en Thioaarnstoff baw» !ühiocyansäure bevorsugto

BAD ORIGINAL

Die Reaktionstemperatur für die Sesämtreaktion 1 ist nicht sehr kritisch; sie schwankt etwas von Thiocyansäure zu Thioharnstoff und hängt auch von eier Art der Substituen*- ten R* und E" ab. So erfolgt der Ringschluß mit TMοcyansäure bei Zimmertemperatur» während bei !thioharnstoff erhöhte Temperaturen erforderlicti sind« Im allgemeinen werden die besten Ergebnisse erhalten, indem man die Temperatur zwischen -1O⁰O und 50⁰C Über eine Anfangsperiode " von 5 Ms 60 Minuten hält» und dann auf 60 bis 18O⁰C für eine Zeitspanne von 1/4 bis 5 Stunden« vorzugsweise 1/4 bis 2 Stunden, bei Verwendung von Thiocyansäure, und vorzugsweise 2 bis 4 Stunden bei Verwendung von Thioharnstoff, erhitzt· Höhere und tiefere Temperaturen sind möglich»

Ss wurde in diesem Verfahren ein Zwischenprodukt isoliert, und ohne daß dadurch irgendeine Festlegung auf eine Theorie , erfolgen sollte» wird angenommen, daß die Reaktion in zwei atufen erfolgt. In der ersten Stufe wird ein Salz als Zwischenprodukt gebildet, nämlich ein IsothiuroniumealB, wie es in Beispiel 32, Methode A, als Beispiel gezeigt, ist, wenn Thioharnstoff verwendet wird, und ein ThiooyanatealB 4er PormeX R'ßH^CHo^H-CtlBR¹ -CHR""S(XfT"Säure,

i ^;

<ö»9$38/21«1

wenn Thiooyansäure verwendet wird; in der zweiten Stufe wird dieses Salz-Zwischenprodukt zum Thiazolidinring oycliaierto Im Falle des Isothiouroniumsalzes kann das Salz->Zwisc2ienprodukt gewUnschtenfalls isoliert werden, und die zwei Stufen können getrennt durchgeführt werden₉ während das Thiocyänatsalz schneller den Ringschluß erfahrt ₀ Die Teraperaturbedingungen sind praktisch die gleichen, wie wenn die Eeaktion in einer Stufe durchgeführt wird; Temperaturen von -10 bis 50⁰C, vorzugsweise 5 bis 30°0_t und Reaktionszeiten von 5 bis 60 Hinuten werden für die erste Stufe zur Erzielung der Salzbildung angewandt« Temperaturen von 60 bis !80⁰C werden für die zweite Stufe angewandt, um den Ring3chluß su erhalten; Temperaturen von 80 bis 120⁰C, die über 2 bis 4 Stunden aufrechterhalten werden, werden bei Verwendung von Thioharnstoff bevorzugt, doch ist das Arbeiten über und unter diesen Temperaturen möglich» In wässrigen oder wässrig-organischen Medien werden keine großen Ausbeute-Verbesserungen bei Über 12O⁰O erhalten«

Demgemäß wird auch ein Verfahren bereitgestellt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel I mit Thioharnstoff bei einer Temperatur von »10 bis 5O⁰C₁ vorzugs-

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BADOfUGiNAL

weise 5 bis 3O⁰G₁ umzusetzen, wobei eine Verbindung der Formel

NH;,
I" ^Ä

R'OH»CH««HH*CHR⁽-CHR¹¹^SO « HH (IV) « *

gebildet wird β worin R, R* _v R" und X die oben angegebenen

Bedeutungen besitzen (Reaktion 1a). Geeignete Reaktionsmedien sind diejenigen« die für die Gesamtreaktion 1 verwendet werden_t nämlich Wasser» wässrig-organische Medien oder organische Hedien in Gegenwart einer Säure, wie definiert.

Weiterhin wird ein Verfahren bereitgestellt, das darin

besteht» bei einer Verbindung der Formel IV bei einer

Temperatur von 60 bis 180⁰O, vorzugsweise 80 bis 120⁰C,

den Ringeohluß durchzuführen (Reaktion 1b). ⁽

GewUneohtenfalle kann die Stufe des RineeohlieOene in eines Medium durchgeführt werden, das verschieden von denjenigen let, das bei der Bildung des Ieothiuroniumealzes verwendet wurde, ZoB« in einem organischen Kösungsmittel sit eineu Siedepunkt witschen 120 und 180⁰C, wie Xthylenglykolmonoaoetat·

00 983872161 bad owginal

- ίο -

Die bevorzugte Methode zur Durchführung der Reaktion 1 ist die einstufige Methode. Wenn in Reaktion 1 eine andere Säure als die oben aufgezählten, verhältnismäßig starken Säuren verwendet wird, sollte die Acidität so eingestellt werden, daß sich ein pH~V«'ert zwischen 1 und 3.6 ergibt*

Die Verbindungen der Formel III können aus dem Lösungsmittel als Sals durch Eindampfeα, Kristallisation oder Ausfällung isoliert werden. Ss wurde gefunden, daß das Xhlooyansäuresals der Verbindung III in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln schlecht löslich ist» Das Thiooyansäuresalz kann gebildet werden, indem in Reaktion 1 etwas mehr als 2 äquivalent· Ihiooyaneäure Bugegeben werden, wenn letztere die Reaktionekomponente g«*ä8 formel II iat,oder durch iugabe von 1 Äquivalent Thiooyaniäur· buk 8b1z der Formel III naoh beendeter Umettiung. Drs Thiooyanat fällt wut und kann dann bequem abgetrennt werden. Wenn man die überführung in da· Hydro-Chlorid wünscht« kann das Thiooyanat getrocknet und in einer nicht wässrigen inerten Flüssigkeit, z.B. Ieopropanol, suspendiert und mit trockenes Chlorwasserstoff umgesetet werden· Das Hydrochlorid wird in hoher Reinheit erhalten. Demgemäß umfaßt ^ine bevorzugte Arbeitsweise die Auefällung der Verbindung III als Thiooyanat_o

^Ί ' 0 0 9 8 3 8/2161 _{ßAD 0RIG}inal

Sine weitere Methode zur Isolierung der Verbindung III aus wässrigen Medien umfaßt die Bildung ihrer Base durch Neutralisation des Mediums auf einen pH-Wert von 10 bis 13t die Extraktion der Base mit einem ersten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B₀ Chloroform, die Entfernung von Wasser aus dem Extrakt, die Zugabe eines zweiten Lösungsmittels, das hydrophil und mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, Z₀B. Äthanol, und die anschließende Bildung des Hydrochloride durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff und die Abtrennung des Hydrochloride der Verbindung IH'!.

Verbindungen der Formel III sind wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung von Anthelminthika, insbesondere der oben angegebenen bekannten Anthelminthikao Viele Verbindungen der Formel III sind selbst als Anthelminthika, Insektisside oder Zeokenvernichtungsmittel wertvoll.

Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Forael

QH₂ H CHR'

(V) R-CH 0 CHR"

009838/2161

BAD

bereitgestellt« das darin beete.it, bei einer Verbindung der Formel

R· CH · CHr N CHR ·

; ι ι

¹ ^C ,OHR"

V^ \₈/

den Ringe chi uß durchzuführen, wobei Y Br₉ Cl oder Aeyloxy bedeutet» Y* Acyl oder Vaeserstoff darstellt, jedoch ausgenommen den Pail, wo ϊ Acyl oxy und Υ· Acyl ist, und worin R_f R* und Rⁿ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (Reaktion 2)_e

Typische Aoyloxygruppen sind Acotoxy, Propionoxy und Butyroxyo Der Ringschluß wird durch Erhitzen bewirkte Wenn Y Acyloxy bedeutet, wird das Erhitzen auf 15O⁰C oder mehr in einem saueren Medium, z,B* PolyphosphorBäure oder Schwefelsäure, über längere Zeitspannen durchgeführt, da diese Reaktion langeam ist und Hebenreaktionen erfolgen; wenn Y Br oder 01 bedeutet und Y* Wasserstoff oder Acyl darstellt, kann das Medium ein niedrig-Alkaneäureanhydrid sein, s.Bο Essigsäureanhydrid, zusammen mit einem Halogenierungsmittel, SOZ₂* Ρ02.χ oder PZc» worin das Halogen Z Br oder 01 1st; wenn Y Br oder 01 bedeutet und Y* Waeser-

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BAD ORIGINAL

stoff darstellt» kann das Medium auch schwach bis stark basisch sein; es mud wenigstens 1 Äquivalent eines Säureakzeptors vorliegen. Die Base der Formel Vi selbst kann als solcher Akzeptor wirken, doch wird ein Überschuß an alkalisierendem Mittel bevorzugt. Oute Ausbeuten werden leicht mit üblichen alkali gierenden Mitteln erhalten= Die Reaktion mit Verbindungen, worin Y Cl oder Br und Y' Wasserstoff bedeuten* in Gegenwart eines alkallslerenden Mittels, wird bevorzugt· Die temperatur für die Reaktion 1st nicht sehr kritischj unter basischen Bedingungen eignet sich aev ". ^;r3ioh zwischen 40 und IpO⁰C, doch sind 50 bis 80⁰C bevorzugt; unterhalb 4O⁰C und unter basischen Bedingungen erfolgt Sie Reaktion swar» jedoch mit geringerer Seee&wlßdigkeit* 2?. ^iete Medien Wasser, organische lösungsmittel» wi? UhI^oform,

R_t 1 _t2-£ichloräti:an und Xthylse sder wässrig-organische lösungsmittel % geeignete eikeli^sßrende Mittel sind die feerk&sjalioherweiö« verwende tr--, basischen Reagentlea₉ wie Alkali- oder Ar4aU&Xlhydro;xy£«» «carbonats oder -bioarbösatt, z.B* Natriumbioartoonat,

''iumbloarbonat, Katyluffioerbonat, K83.iumoarbottat, -■itc:,",..--"'_;üihydroxyd_t Satriumhyüroxyd oder Sallushydroacyd\ unter 3λ _t sind milde Mittel, s,B_e oder AnuBOüiufflhj l»;'Sydf bevorzugt·

• ' ' S T <

% 1 BAD

-H-

Venn Y Br oder 01 bedeutet» liegt die Verbindung der Formel VI anfänglich gewöhnlich ale SaIa vor, z.B. ale Bydroohlorid oder Hydrobroaid j während der Reaktion in Gegenwart eines aUcalisierendeu Mittels werden die. ent· epreohende B&se und die rlngge»citlossene Base gebildet, und wenn das Medium wässrig isi;, wird letztere auegefällt» gewiShnlioh in Form eines Öle.

Se wurde auch gefunden, daß verbesserte Ausbeuten bei der Reaktion 2 erhalten werden können, wenn ein organisches Lösungeisiνtül vorliegt» das eine getrennte flüssige Phase bildet· Bevorzugte !lösungsmittel sind die chlorierten Kohlenwasserstoffe» z.B. Chloroform oder Trlohlor·» ät&ylen» \m^i insbesondere 1»2«0)iohloräthan· DesigenÄS umfaAt ein bevorzugtes ?erfaL?en den HlngsohluS von Ter-

mel TT Ir &\.nv&> H^äiua» da© sue «ίβλ bc4*-iiiit_; ron dena.-i *ίη« hydrcptö! ist» Torsugs« wässrig« und-die andere ein Inerter, chlorierter ist, vorsuga^eis· 1_f?-Dlci l

tla Yerfahren eiir Her β tt llung von düngen

Λ OHR"

0 0.3 ο .,-ί ζ M M

BAD ORIGINAL

bereitgestellt* das darin besteht, eine Verbindung der Formel

CHR*

« ι
W

CHR«

mit einem Halogenierungsmittel r,u halogenieren, wobei Y¹ Acyl oder Wasserstoff bedeutet; V Hydroxy oder Acyloxy iat; das Halogenierungemittel POZ₅ oder PZ^ sein kann, wenn W Aoyloxy oder Hydroxy bedeutet, und außerdem das Halogenlerungemittel auoh Thionylhalogenid SOZ₂ sein kann, wenn V Hydroxy bedeutet} das Halogen 3 ist Chlor oder Brom, und R_t R* und R" haben die oben angegebenen Bedeutungen (Reaktion 3)·

Die Verbindungen der Formeln VXl und Viii liegen gewöhnlich in Form ihrer Salze vor, z.B. der Hydrohalogenlde HZ. Bin geringer Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge des Halogenierungsfflittele, z.B« ein 5 bis 15 molkiger Übersohufi« ist bevorzugt. Die Reaktion kann in jedem Lösungsmittel durchgeführt werden, das vom Halogen!erungemittel nicht angegriffen wird, z.B» Benaol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorofora oder Methylendi-

009838/2161 _{BAD 0RIGINAL}

" ' ■ - 16 -

Chloridο Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthane Sie Reaktionstemperatur ist nicht sehr kritisch» Bei Zimmertemperatur braucht die Reaktion 30 bis 60 Hinuten, während sie bei 50⁰C rascher fortschreitete Eine Einstellung auf 35 bis 6O⁰C wird bevorzugt·

Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung von Ver-

" bindungen der Formel

,OHR¹

Oacyl

bereitgestellte das darin besteh;, eine Verbindung der Formel

OHR¹

^0H

in einem nicht wässrigen, inerten Lösungsmittel mit einem Keten umzusetzen, wobei R, R¹, R" und Acyl die oben angegebenen Bedeutungen besitaen₀(Reaktion 4)·

typische Aoyloxjrgruppen sind Acetoxy, Propionoxy oder Butyroxy, doch ist Acetoxy bevorjsugt, und demgemäß ist

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BAD ORIGINAL

ι?

g daa bevorzugte Keten. Die Reactionetemperatur ist nicht kritisch, liegt jedoch vorzugsweise zwischen O⁰C und 3O⁰C; es werden äquimolare Mengen an Reagent!en oder ein kleiner Überschuß an Keten verwendet, jedoch sollte ein großer Überschuß an Keten oder das Vorliegen von freiem Keten im Reaktionsprodukt vermieden werden» Geeignete inerte Lösungsmittel sind ssoBo MethylendiChlorid, Chloroform oder Diäthyläther.»

Die einfachste Verbindung gemäß Formel I, t-^ 2'-phenyläthyl)-aziridin_s ist bskannt und kann gemäß A₀ Funke und Go Ssnoit, Bulletin da la Sooiete Chimique de France, 1953» 1021» hergestellt werden» Diese Autoren verwendeten Äthylenimin und Styroloxyd in äquimolaren Mengen und erhielten eine Ausbeute von nicht mehr als Diese Versuohe wurden wiederholt), wobei gefunden wurde_s daß das so gebildete Material weit davon entfernt 1st, rein zu sein« und, wenn es nicht einem gesonderten Reinigungsverfahren unterworfen ist, ungeeignet als Ausgangsmaterial für die Reaktion 1 1stο Bei der Arbeltsweise nach Funke werden Verunreinigungen, insbesondere Schmieren ₅ wahrscheinlich Oligomers ο3er Poly®©!¹© von entweder Styroloxyd a&ev Äthylenimin oder von beiden₉ gebildet, die schwierig abzutrennen olnä,₌und die dl© !©tätlichen

09838/.21 61

Reaktionsprodukte verunreinigen₉ wenn die Verbindung nach Funke bei weiteren Reaktionen verwendet wird»und die Isolierung der Endprodukte schwierig oder unwirksam machen₀ Sie Bedingungen! unter welchen unerwünschte Nebenreaktionen der zwei Reaktionskomponenten, Styroloxyd (ein Epoxyd} und Äthylenimin (ein Aziridin), insbesondere PoIymerisation, verhindert werden köjinen, widersprechen einander leider; stark alkalische Bedingungen begünstigen die Stabilität von Aziridinen, führen jedoch zu spontaner Polymerisation von Epoxyden_g und Säuren polymerisieren Aziridine oder führen zur Ringöffnungo Außerdem ist in Betracht zu ziehen, daß unter äe;i Bedingungen der umsetzung nach Funke das unerwünschte Isomere der Formel

CHR⁽

R - CH»Ν
CHoOH

CHR"

gebildet wird„ worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das besonders schwierig abzutrennen und zu analysieren ist« Das Vorliegen dieser Verunreinigungen führt zu weiteren unerwünschten Nebenprodukten in anschließenden Reaktionen, die nicht leicht entfernt oder analysiert werden können und die die Kri-

009 8 38/218 1 BAD original

stallleation der gewünschten Produkte verhindern₀ Dies ist eine ernstliche Schwierigkeit₀ Soweit bekennt ist, wurde die Synthese von Verbindungen der formel V aus Grundchemikalien, die zur Zeit zur Verfugung stehen, bisher nur als mehrstufiges Verfahren vorgeschlagen« Selbst nach dem einfacheren erflndungagemaßen Verfahren ist eine drei- bis vierstufige Synthese erforderlich; wenn in der ersten Umsetzung des erfindungsgemäßen Korn» binationsverf ahrens (der Reaktion zwischen einem Bipoxyd und einem Aziridin) Schmieren und Verunreinigungen gebildet werden_e kann das rohe Realetionsprodutet nicht wirksam verwendet werden« Dieses und anschließende Zwischenprodukte müssen entweder gereinigt werden oder die Ausbeuten in anschließenden Stufen fallen rasch ab«, So wird in einem Kombinationsverfahren unter Einbeziehung von drei bis vier Stufen und ausgehend von einem unreinen ersten Reaktionsprodukt die Endausbeute drastisch vermindert, entweder weil eine folge von Reinigungsverfahren Verluste bewirkt oder weil geringe Ausbeuten und Schwierigkeiten bei der isolierung bestehen»

Bs wurde nun Überraschenderweise gefunden, daß. die Bildung von unerwünschten Verunreinigungen, wie Oligomeren, Polymeren und Isomeren, sehr vermindert werden kann und

009838/216 1 _ßAr1

BAD

em f^ff#(J.tiftt_; dan- spontan kristallisiert_? in Ausbeuten η :er ?0f* und ^ö^lieherv/eise big au 95$? "be sogen auf Ei^volocvü oder auf Äthylenirain_P erhalten werden kann, wenn die= Iteöiticm In einer besonderen Art von polarem_g c^anischeiä IiOfsiingsmittel durchgeführt wird, das prak« tisch, inert gegun Asiridine ist₅ vorzugsweise in Gegenwart: eines Katalysatorsο

I'im3':un?i.j. 'Aird ein Yerbessertes Verfahren zur Herstellung .ff<-?ar. der Poriael

/CHH¹

OE .X.

^s· CHH"

äi.fch Umseis.MHG eines Aziridine dor Formel HN

^CHR

mit- e:..ikc-r Yar bindung- der Formel R⁰OIi -» OH₉ bereitgestellt»

worin ?.. R'³ να:Λ. R" die oben angegebe?on Bedeutungen besit\ijen.i la.-3 daria besteht, die Reaktiv» in Gegenwart ei-· ηβξ ■al^.rsiij, organiachen LösungsHitte'i.Bp und vorzugsweisö \w Ge yenwar I= sines Katalysators_r= du* im Medium

]cu.nn_? bei cdr.er .'.'^aiperatur zwischen

Q09838/2161

EAD

i>C .·. 1^0"'O₃ vorzugsweise zwischen 90 und 130 C₅ und bei; jüt;;preohencl3jfi GleichgeWichtBdampfciruok des Mediums, uE^!r. i.;tE.m (Reaktion 5)»

CrO?:·. vi3t:; organioche Lösungsmittel sind polare» protonenhai. ' ;s XiöcungtiDiittele insbesondere Äthanol und Isopropai).ol₉ bei l-.iv?e:!exuieit cjöer Abwesenlisit von Wasser * Diese Lb^-sui'.. mittel haben den Yortell₉ daß sie fjelTast katalytisch "

alt. \ηά hcl'ie Bs-ak-tiansgeschwindigiceiteri. ergeben₀ Geeignet. ^:'a1;al7/£5atorim_f die Hydroxyl!onen ergeben köniieni, alt. uyörolytische Lösungsmittel _t z.B₀ Wassar₉ Xthanol ode: Xsoorcpanol, oder stark alkalische Baasn, ZoB₀ die All." ^;.:lliyarcxfö.öc Die letzteren werden beforsugtp au«h vex, Ihr Vorliegoa ervrünsoht istj, um eias nakontrollierte Γο.'ί :Ώγ:1 nation ües Ä2iridins zu vex"Mn6.6rru Geeignete Kon- z&L· .:■■:>ti<nen aer Katalysatoren liegst giväsciien O₉OOOI U'ii^; ■ Oi'/-- K-:C iCa^lysator ,ie Mol ßpo:»:yac ßin besonders <

biiV- - ..;α-·.νο©£ poXe.re-3 Lösungsmittel ist ©i.n Überschuß des hzi/ . lint; £if.Vbi3t;_t

j)e> .aiii; wird ui.ca ein Verfahren, wie es in Reaktion 5 üü.·. -^/irt. IsJm, nor-o&tgeistollt, das ä?irir.. beatehts, daß v/er;. .·.!·*,{-:■ .-.ö 1 1/2 Moläquivale&te cU;r. Izirr.idiiia füa· Iio.1 -. .'i'äi.'i α··Η·: 'ύ>. irjfds vorliegen« til-i obere 'Irena©

009838/2161 >»■<*»■■*

ö des Aziridins ist nicht äritiachj sie iat im wesentlichen eine Frage der Bequemlichkeit und der Wirtschaftlichkeit_o Da das überschüssige Aziridin nach der umsetzung entfernt wird₈ beispielsweise durch Destillation, und da wenig weiterer Vorteil durch einen großen Überschuß Cz₀B₀ einem 3 bis 5 molaren Überschuß) an ArdLridin erzielt wird, während gleichseitig die Kosten der Trennung und der Verluste beim Verdampfen zunehmen« wird ein großer Überschuß an Äthylenimin nicht bevorzugte

Eine zweite Gruppe von geeigneten Lösungsmitteln zur Verwendung in der Reaktion 5 sir.d die polaren, protonenfrefei Lösungamittel, insbesondere SuIfolan, Dirnethylformfnnid und Diraethylaoetamid. Dj © Reaätionsgeschwin-". digkoit in diesen Löaungawittoln ist zwar geringer, doch ^ haben si© den Vorteil, die föagea^ unerwünschtem Iao- Mievetr äsr oben angegebenen Formel, *.%.& während der Reaktion ii-ribilöefe wird, zu verringern₀ Die remperaturen für die Fcüktion 5 sind nl'o'ht sehr kritiach₍ v;ie dies durch den ebon "angegebenen Bereich gezeigt wild, c^Qi₁ können bei , (·. on höher on Semperaturen (90 bis IJC "O)- Icür2.«_re Reak'tdons'seiten zwischen 20 und 60 Minuten erreicht ,_or« den« 3)amgemäß wird die Reaktion-vorzugsweise bei etwas überatittosphärischem Druck durchgefülirto

009838/2161

BAD

Weiterhin." wird. _s in Kombinati on * ein. Verf ahren zur Herstellung einer Verbindung 4@r Formel ¥ Ijereltgeateilt« dae darin besteht» eine Verbindung der Formel

E-OH

(IX)

OHR"

mit einer Verbindung der Formel II, wie oben definiert,, umzu3etsen_s um eine Verbindung der formel

4 I I <«

JL OHR"

herzustellen» und bei dieser Verbindung der 3?ormel S den Riiigsohluß durchzuführen-₉ wobei R₉ R^s vx& R" die oben angegeLenen Bedeutungen besitsen und ¥ Acyloxy oder Hydroxy ist (Gesamtx-eaktion ·6)_ο

Eine bevorzugte Arbeitsweise zum Ringschluß der Verbindungen der Formel X umfaßt den Srsatζ der Gruppe W durch einen Oubstituenten Z₉ wie in der Reaktion 3 beschriebene

Eine wöJoXweise» weniger bevorzugte Variante der Gesamt« reaktion 6 iimfaßt die Überführung der Verbindung der

009838/2161

Formel X in die Aoyloxyacylimlnover bindung der Formel

₅OHR«

¹ I

OAcyl

C, OHR"

AcyH iV

und den Ringechluß der letzteren,,

Weiterhin v/ird ein Verfahren zur Herstellung einer Vc bindung der Formel V bereitgestellt„ das in Kombination die Stufen der Umsetzung eines Aziridine der Formel

...OHS ^v

^CSHE" mit einer Verbindung der Formel R«CH - CH₂ in Gegenwart

eiu.e·: polaren,, organischen Lösungsmlttele bei einer Temperatur zwischen !50 und 15O⁰O umfaßt, wodurch ein Realcticnoprodukt erhalten wird_p das eine Verbindung der Formel

,OHR»

^0H "OHR"

009838/216

umfaßt ₉ das so erhaltene Reaktionsprodukt ohne Reinigungsstufe mit Shiohaynstoff oder Thiocyansäure umzusetzen^ um eine Verbindung der Formel

CH ° GH₂M OHR«

OH

/OHR»
\ /

zu-.erhalten^ und bei der so erhaltenen Verbindung den Ringschlufl durchzuführen, wobei R, S" und R^M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (Gesamtreaktion 7)ο

Bins bevorzugte Variante der Geaamtreaktion 7 ist die Stufe, bei der die Hydroxylgruppe der Verbindung

CH₉'N OHR'

OH

0 OHR»
Χ/

dur.vh ein Halogen Z, wie in der Reaktion 3 beschrieben_p vor dem Ringschluß ersetzt wird» iäine andere₉ weniger bevorzugte Variante umfaßt die Überführung der im obigen Reaktionsprodukt enthaltenen Hydroxyverbindung in ihre Acyj.oxyform vor der Umsetzung mit Thioharnstoff oder Thiöoyanoäure·

0 9 8 3 8/2161 _BAD

Weiterhin wird ein Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel

R*CH·OH₂·Η·CH₂-OH₂*3
OAcyl Acyl

bereitgasteilt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel

OHR· ■Ε» CH

OH \

OHR"

mit mindestens 2 Äquivalenten eines Acylhalogenide, 8. B₀ CH₅OOZ, in Gegenwart von 1 Äquivalent eines Säureakzeptors, z»Bo iriäthylamin oder Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, Z₉B₉ Äther, Benzol oder 1,2-Diohior« äthan, umzusetzen, wobei R, R¹, R" und Acyl die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Chlor oder Brom darstellt ο Die Temperaturen sind nioht sehr kritisch} der Bereich von 0 bis 80⁰C eignet sich (Reaktion 8).

Außerdem wird ein Verfahren zur Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel II bereit-

009838/2161

BAD ORIGINAL

gestell^ um ein Zwischenprodukt der Formel

R«CH* CH₂-Ii -CHR'' "CHR"^eSCHD OAcyl Acyl

(XII)

zu bilden» und bei der Verbindung der Formel XII unter den oben für die Realst lon 1b beschriebenen Bedingungen den Ringschluß durchaufuhren ₉ um eine Verbindung der Formel III zu bilden» worin Z, Acyl₉ A₈ J)₉ R, R^a und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (Reaktion 9)«·

Die folgenden ₉ erfindunssgeinäß erhältlichen Verbindungen sind neu?

.OHR¹

OAcyl

OH

OH

OHR" ,OHR⁴

GHR" ,OHR

OHR«

Ot) 9036/216't

* *< Oil

.CHR

III

»ir

CHR"

R^VII° CH ι X³

hn

CHR¹ CHR"

CfH₀ ⁰CH₀ ⁰N CHR¹¹¹

β 2 2 . j

Y" j I

JS CHR"

R⁰CH⁰CH₉ ⁰N

ι *

X·¹

AoylN \.g

CHR¹ CHR"

E^VII?CH^eCHo«iJ-

-OHR

III

OH

CHR"

— H -— OHR¹¹¹

I ' I I

R-CH β OHR»

BAD ORIGINAL

A
ΈΓ ^ν·OH·CHgNH·OHR⁹·OHR"·SOHB

worin ¥ den Rest OH oder O-Acyl bedeutet

-GH» OH₂KH·OHR^s·OHR"·SOKB X

R, R⁹, R", A, D und X haben die oben angegebenen Bedeu-TTT

tungeiij Br ^xx bedeutet AlSSyI₉ Aryl, Alkaryl oder Aralkyl;

R hat die gleiche Bedautung wie R₉ jedooh mit Ausnahme

V von Plaenyl, Methyl und Wasserstoff; R bedeutet Methyl

oder Wasserstoff j R ist AlJsyl_? mit Ausnahme von Methyl

VTT

oder Aryl j R- ^Λ hat di® gleiche Bedeutung wie R₉ jedoch mit Ausnahme von Wasserstoff! X⁸ bedeutet H, Gl₉ Br oder 0-AcyJ, und X" bedeutet H, 01 oder Br₀

Demgemäß ergibt die Erfindung neue Verbindungen der Formel

(XlII) \

OHR»

838/2181

worin Q die Gruppe Q¹ ₉ Qⁿ -ode? Q» ⁿ bedeutet₉ wobei Q^s sine direkte Bindimg zn deal Stickstoffatom unter Bil« dung eines Aziridinringes ist₉ Q^M die Gruppe Y⁹H « C-S-bedeutetj und einen Iioinotniazolidinring bildet und Q¹ '·

A
©in einwertiger Rest «gAwjj i·⁸*? ^³*^{1 3}^ ^er Gruppe

•OHR" verknüpft ist, wobei ein Wasserstoff atom die rest liche StickstoffWertigkeit in der formel XIII in der "' Form -NH- a"baättigt₉ wobei Y" folgend® Bedeutungen besitssts -OH, .-O-Aoylf H, 01g Br und₉ falls Q * Q» ist_t eine direkte Bindung sum Xninostlekstoff des SMoaaolidinringss»'and. worin St H·, R^w," Br^xx ₉ E^AV ₉ W₉ Ri Ii , A₉ D und Y¹ di© oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorausgesetzte daß

folgende Bedeutungen besitsti E₉ falls QaQ¹ und I" ■ O-Aoyl leti 'fails' Q * Q^s und Y" > OH ist?

B^¥ ₈ falls Qw Q° ₉ Y⁰⁵ = OH und H⁸ « Η^¥ϊ ist,

Phenyl» falls Q » Q⁸, Y» « OH und R» » R¹¹¹ ist, H^VII ₉ falls Q - Q", Y" « H, 01, Br oder O-Aoyl und Y» · tfassdrstoff'letf

Wasserstoff» falls Q * Q% Y'»*Wasserstoff und Η⁰ » -H¹¹¹ ist, H, falls;Q * Q", Y* ■ H₉ 01 oder Br und Y' « Aoyl 1st ι falls Q ■ Q'% H" « OH₈ Y· ■ E und H⁸ · Η^ΙΙΣ ist.

0 0 8 83 8 / 21 St bad original

R, falls Q « Q", Y" «liege direkte Bindung an den Iminostickstoff im !Uhiazolidinring und R¹ « R¹¹¹ ist,

R^IV, falls Q e.Q.'"_f Y" · OH oder O-Aeyl ist und die Bindung zwischen Q und N in Formel XIII durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, das an das Stick« stoffatom gebunden ist; Phenyl, falls Q · Q^tM, Y^M = OE, O-Acyl oder H ist, und die Bindung zwischen Q und N in Formel XIII durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, das an das Stickstoffatom gebunden isto

Besonders wertvolle Verbindungen oder Zwischenprodukte sind diejenigen, die bei der Herstellung des bekannten antaelminthischen Mittels 6-Phenyl-2,3»5,6-tetrahydro~ iaidazo^Sji-b/thiazol verwendet werden« Bevorzugte neue Verbindungen oder Zwischenprodukte sind daher diejenigen der Formel

NH₂ - OHOH ^ο0Ηα·ΝΗ· 0HoOH₀SC

</ \-CHÖH*OH₂*NH'(3H₂CH₂8Gir

MtBZB121 6 1 Bad

und Säureadditionssalze davon, und die entsprechenden halogenieren Thiazolidine* die davon stammen, und die folgende Pormel haben

4/ ^-σΗ'ΟΗί,-Η— GH₂,

V=/ k. . I I

" ■ /^H2

worin Z Chlor oder Brom bedeutet, und die Säureadditionesalze davon, d_oh_o die Verbindungen 2-Imino-3-(2^l-chlor-2·-phenyläthyl)-thiazolidin und 2-ImInO-J-(2·-brom-2^rphenyläthylj-thiaaoliäin und Säureadditionssalze davon₀

Gewisse der neuen Verbindungen, die durch gewisse der auf Seite 27 bis 31 aufgeführten Formeln angegeben sind, sind biologisch aktiv. Demgemäß werden biologisch aktive Mittel bereitgestellt, welche diese neuen Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür enthaltene

Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne, sie zu beschränken* Eines der Hauptziele der Erfindung ist die Synthese von Verbindungen der formel V₀ Die bevorzugten Kombinationssynthesen, die zu diesen Verbindungen

009838/216 1

- 53 -

führen ρ sind in den Patestangprücßen 29 "bis 5Θ und 31 bis 54 definiert; typiso&e "bsvorsugte Bjstfeeaea regriU söntativer Verbindungen von formel V sind ia ion Bei« spielen 109 oder 2, 38₈ 78 und 79 oder 17* 54» 16 «ad 77 oder 28₉ 48₉ 85 und 86 angegeben« Bs'ist ersiohtlloh, daß versoliiedene Kombisiatioaen der Stufen gemäg der Erfindung ₉ die zu Verbinteogsa ¥ führen₉ aa.geg@fe©a werden | aus Zweokmäßigteit©sriüi(t@a w@rien die sia^elasa Stufen in getrennten. Beispielea gnaslgtf so sini ^₀B₀ äi@ Eeate· tion 5 Uni verwanöt© Sy»tfe@s®s in den B@lspi©l©a 1 Ms 30 gezeigt? die Eealstioa 1 Bad vswiafiti SjaläteDta ia

76₈ 78₉.84₉ 85c B7 una iie He©lsti@a ia 75₀ 77 eai T9 Ms 83° Bi di©s©si B ist ia iri©l©a fällen äi@ Isolie^nag τοη Hwig

«ad" ia einig©a Fällea siiad H

ist ©ia©

saeä. leaJttioa 5, bei d@r Durchführung der in Bet&acht gesogen, wi© es in Beispiel. 109 gezeigt uad .ctai?©to Bezugnahmen sswieohen Beispielen angegeben, ist ο'

1,,P₁₁₁J₁ g ι), ί © 1 1

wurdeswt«3 voa A₀ Itaft© öM do Benoiti

¹QP ι'

BAD

Aziririnprotönen: zwei Gruppen von Hultipletts bei 1,16 und 1,72 ppm ι CHg-ProtonÄn der CHOH-OH₂-CTrUpPe t zwei Sätze von Quadruplette bei 2,16 und 2,65 ppm; ÖHWProtonent ein Quadruplett mit der Mitte auf 4,83 ppm; aromatische protonen« Singulett bei 7 »31 ppm« Das NMR-Spefctrum des nach der Methode der obigen Literatursteile erhaltenen rohen Materials zeigt© weitere breite Banden» die sich fast kontinuierlich von 0,7 bis 4₉8 ppm erstreckten· Um die Eignung des nach Funke erhaltenen Materials zu untersuchen» wurde dieser Versuch in identischer Weise fünfmal durchgeführt ο In keinem Fall konnte das erhaltene Rohprodukt durch Umkristallisation aus Äther, Oyclohexan, Chloroform oder Benzol gereinigt werden« Wenn das Produkt aus jedem der fünf Versuche, wie in der obengenannten Literaturstelle beschrieben, destilliert wurde, wurden Öle in Ausbeuten im Bereich von 45 bis 52# der Theorie erhalten· Bei keinem der Versuche verfestigte sich das Produkt beim Stehen innerhalb 48 Stunden; die Analyse der HMR-Spektra zeigte, daß die destillierten Materialien zwar beträchtlich reiner waren als die Rohmaterialien, jedoch immer nooh Verunreinigungen in der Größenordnung von 2054 enthielten«

0 0 9 8 3 8 Il 1 6 1 ^ßA0

Beispiel 2

1-(2* -Hydroxy-2' -phenyläthyp-aziridin

.43 g Äthylenimin, 120 g Styroloxyd, 400 ml Äthanol und 2 g gepulvertes Natriumhydroxyd wurden in ein Druckgefäß eingebracht, das mit einem Rührer versehen war«. Das Gefäß wurde in ein ölbad eingetaucht« das bei 11O⁰C ge-

_ halten wurde« und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührte Dann wurde das Gemisch abgekühlt und der Alkohol unter vermindertem Druck abdestillierto Das zurückbleibende viskose öl wurde imHochvakuum destilliert, was 1-(2·-Hydroxy^⁴ -phenyläthyl)-aziridin als farblosej kristalline Substanz ergab« Die Ausbeute_s bezogen auf Äthylenimin und Styroloxyd, betrug 75#_s und die Reinheit war größer als 80f«o Umkristallisieren einer kleinen Probe aus Tetrachlorkohlenstoff ergab farblose Kristalle vom IV= 77⁰C. Dieses Material eignete sich

^ zur Synthese der Verbindungen von 2-=>Imino-3-(2^l-hydroxy-2^l-phenyläthyl)-thiaaolidin und der Salze davon_? wie dies in vielen der nachfolgenden Beispiele beschrieben istj ZoBo 32_S 38 bis einschließlich 45, und 1-(2«-Acetoxy-2^l-phenylätiiyl)-aziridin, wie in Beispiel 13 beschrie· ben»

009838/2 161 .

BAD ORIGINAL

B e i 8 p I e 1 3

1- (2» -»Hydroxy-a* -phenyläthyl)-aziridin

86 g (2 Hol) Athyleiiimin wurden in einem Autoklaven auf 100⁰C -u'Mtato Unter Rühren wurden 120 g Styroloxyd innerhalb 20 Minuten zugesetzt« Das Rühren wurde weitere 10 Minuten bei 1QO⁰C fortgesetzte Nicht umgesetztes Äthyle&imin wurde dann zurückgewonnen, indem zuerst der Reaktor abgeblasen wurde und dann durch Destillation bei 60 bia 70°0/25 ram Hg. Die Rückgewinnung von Äthylenimin betrug 41s2 g (96# von 1 Mol)«

Das To)Xi Re akti ons produkt (165 g) verfestigte sich beim Abkühlen auf Zimmertemperaturο Die Aziridinanalyse durch !Ehiosu'.fattitration und durch NMR-»Spektroskopie zeigte 90 bis 95/^ Aziridingehaltj berechnet als gewünschte Verbindung« Die ausführliche Analyse des NIIR-Spektrums und die Sä lencliromatographie zeigten, daß wenigstens 75$ des Materials die gewünscht© Verbindung waren» Das rohe Reaktionsprodukt wurde bei der Synthese von Beispiel 39 verwen- afco

BjJ_n ·> i e 1 e 4 bis 7

la der -ä.öinhen WeI»e wie in Beispiel 3 beschrieben wurden die .fo r-mdan 1-(2»· Hydroxy-2«-R-äthyl)· aziridine hergestellt:

0 0 9 8 3 8/2161 BAD ORiGSNAL

Beispiel 4s R « m-Ohorphenyl
Beispiel 5» R » m-Bromphenyl
Beispiel 6t*R * p-Sluorphenyl
Beispiel 7ι R * 4-Thiazolyl

Die Produkte der Beispiele 4» 5» 6 und 7 wurden in den Synthesen der Beispiele 57» 55» 58 bzw_e 62 verwendete

Beispiel 8

1 - (2' -H.vdroxy-2' -phenvläthyl) -aziri dia

1O7s5 S (2 1/2 Mol) Äthylenimin wurden unter Rückfluß in einem Kolben erhiuat» der mit einem Rüclcflußkühler, Rührer» Thermometer und Iropftrichter ausgestattet warb 120 g (1 Mol) Styroloxyd wurden tropfenweise innerhalb 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 55 und 65⁰C zugefügt ο Nach, beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 3 Stunden bei 60 biß 65⁰C fortgesetzt» Dann wurde nicht umgeeetztee Äthylenimin durch Destillation bei 60°C/10 mm Hg zurückgewonnene

Bae rohe Reaktioneprodukt (168 g) verfestigte sich beim Abkühlen« Die Analyse mittels NHR und Säulenohromatographie zeigte eine Reinheit von 83$* Das Rohprodukt wurde für di« Synthese gemäß Beispiel 39 verwendet·

00983872181

BAD

Sine Probe dieses Materials, das durch Kristallisation aus Diäthyläther oder Gyclohexan gereinigt war, ergab farblose Kristalle vom F, « 78 Ms 79⁰Oo

Beispiele 9 bis 11

In der gleichen Weise wie in Beispiel 8 wurden die folgenden 1-(2'-Hydroxy~2'-R-äthyl)-aziridine hergestellt:

Beispiel 9: R ■■ m-Nitrophenyl

Beispiel 10: R=* 3-pyridyl

Beispiel 11; R = m-Srifluormethylphenylo

Die Produkte der Beispiele S₉ 10 und 11 wurden in der Synthese gemäß Beispiel 53t 61 bzwe 59 verwendete

B e 1 e ρ i e 1 12
1~(2* -Phenyläthyl) -aziridln

Diese Verbindung vmrde in hoher Ausbeute wie in der Literatur beschrieben hergestellt. Kp « 110 bis 114°C/1O mm Hg, Dieses Produkt wurde zur Synthese gemäß Beispiel 33A und B verwendet«

0098 38/ 2 161

■:■■/■■ .■■■.;■ ; ^ 40 - ..■ - ■. ■':.

B ,β 1 s ρ -i e I . 13

1~(2' -Aoetoxy-g' -phenyläthyD-agirldin

Keten wurde durch eine Lösung von 10 g 1-(2'-Hydro:cy—2'-phenyläthyl)-aziridin in 20 ml Methylenchlorid geleitet, bis das Infrarotspektrum der Lösung keine Absorption durch nicht umgesetztes Ausgangematerial zeigte₀ Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab das Produkt als viskoses öle Pie " Destillation ergab reines 1-(2'-Acetoxy-2'-phenyläfci5yI)"· aelridia vom Kp. 111 bi s 112°C/0, 5 mm, n*j⁰=* 1,512. Di ese Verbindung wurde bei der Synthese gemäß Beispiel 69 verwendete

Beispiel H

1-(2' <-H.ydrox.y-2¹ ~phenyläthyl)~2-methylaziridin

Diese Ysrbindung wurde aus Styroloxyd und Propylenimin
naoh der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt«, Das Produkt wurde in der Synthese geu-äß Beispiel 35 verwendete

Beispiel 15

1 -(2 '-Hydroxy-2'"Phenyläthyl)-2-(n-hexyl)-aziri din

Diese Verbindung wurde aus Styröloxyd und 1,2-Octylenimin nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellte

009838/2161

BAD ORIGINAL

Sas Produkt wurde in der Synthese gemäß Beispiel 36 verwendete

B e i 8 ρ i e 1 16

Die Verbindung wurde aus Äthylenoxyd und 2-3?henylaziridin wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellte mit der Aus«- λ nähme, daß die Reactionstemperatur 5O⁰G betrüge Sas Produkt eignete sich zur Verwendung in der Synthese gemäß Beispiel 37.

Beispiel 17

1-^2«-Hydroxy-2¹-(2ⁿ-thienyl)-äthyl7-aziridin

25,2 g 2-(Epoxyäthyl)-thiophen wurden tropfenweise inner halb 1 Stunde zu 25,8 g Äthylenimin gegeben. Sas Reaktionsgemisch wurde bei 50⁰C während der Reaktion und weitere 30 Minuten nach beendeter Zugabe gerührt« Das Rühren wurde dann weitere 1 1/2 Stunden bei 65⁰O fortgesetzte Überschüssiges Äthylenimin wurde durch Destillation bei 60⁰O/10 mm Hg zurückgewonnene Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Destillation im Hochvakuum gereinigt» Kp«. 12 bis 76°Q/0_p0O5 mm Hg₀ Sas Rohprodukt eignete aioh zur Synthese gemäß Beispiel 34«

009838/2161

BAD ORIGINAL

B e i π υ i e 1 β 16 bla 21

In der gleichen Weiss wie in Beispiel 17 wurden die folgenden 1«(2»-Hydro3cy-2*-'H^äthyl)-*asiridine hergestellt»

Beispiel 18* R « 2-furyl Beispiel 19: R = 1-Haphthyl Beispiel 20« H » Benzyl Beispiel 21s R « p-$olyl

Sie Produkte der Beispiele 18, 19, 20 und 21 wurden in den Synthesen gemäß Beispiel 51» 63_f 65bzwo 66 verwendete

B e i a pie 1 22 \

1-^2' -Hydroxy-2» -(4 »-pyridyl )*äthyl7«aasiridin

24» 2 g 4- (Bpoxyäthyl)-pyridin wurden tropfenweise und unter Rühren innerhalb 30 Hinuten au 17,2 g Xthylenimin bei einer temperatur «wischen 55 und 65⁰C gegebene Kaoh beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 2 Stunden bei 65⁰O fortgesetet. Kioht umgesetztem Xthylenimin wurde duroh Destillation bei 60°0/10 mm Hg isurüolcgewonneno Das als Rückstand erhaltene Ul wurde im Hochvakuum destillierte was das gewünschte produkt vom Kp. 103 bis 106°C/0,01 mm Hg ergab« Das Produkt eignete sich für die in Beispiel 49 beschriebene Synthese.»

009838/2161

BAD ORIGINAL

Beispiele 2} mad 24

der gleichen Welse wie in Beispiel 22 wurden die folgenden 1-(2^t-Hydroxy-2^l-R«äthyl)-aziridine hergestellt»

Beispiel 23: R » o-Chlorphenyl Beispiel 24: R * 2-Pyridyl*

Die Produkte der Beispiele 25 und 24 wurden in den Synthe- '

sen gemäß Beispiel 56 und 60. verwendet.

Beispiel 25

1-^2»-Hydroxy-2·-(p-nitrophenyl)-äthyl7-aziridin

20,8 g p-Nitrostyroloxyd, gelöst in warmem Dioian, wurden tropfenweise Und unter Rühren innerhalb 30 Hinuten zu 17»2 g Xthylenimin bei einer Temperatur zwischen 55 und 65⁰C gegeben« Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren bei 65⁰C weitere 2 Stunden fortgesetzt» Nicht umgesetztes Xthylenimin und Dioxan wurden durch Destillation bei 6O⁰C und 10 ram Hg zurückgewonnen« Das zurückbleibende Öl wurde im Hochvakuum destilliert, was das gewünschte Produkt ergab.

Das nicht destillierte Rohprodukt aus einem erneuten Versuch wurde in der Synthese gemäß Beispiel 54 verwendetο

009838/2161

Beispiele 26 und 27

In der gleichen Weise wie in Beispiel 22 wurden die fol genden i-^^Hydroxy^'-R-äthyl^asiridine hergestellt:

Beispiel 25s R ■ o-Nitrophenyl
Beispiel 27» R ■ 2₉3»4-iPrichlorphenyl_o

| Die Produkte der Baispiele 26 und 27 wurden in den Synthesen gemäß Beispiel 52 bzw_o 64 verwendet«

Beispiel 28

"HydrQ^-^v-pJaenylthlopropyiy-aziridin

33 ρ 2 g Phenylglycidyleulfid und 17,2 g Äthylenimin wurden 2 stunden-in einer Druckflasche bei 50 bis 6O⁰C erhitzte Überschüssiges Äthylenimin wurde durch Destillation bei 55⁰O mid 12 mm Hg entfernte Das zurückbleibende öl wurde" im Hotihväkuum. destilliert, was die gewünschte Verbindung als ö\ vom Kp₀ 140 bis 144°0/0₉01 mm ei«gab₉ das im Aufnahme.fcolben kristallisierteο Die Ausbeute betrug 26 g (62⁽;S)_f> Die Struktur der Verbindung wurde durch das Infrarot Spektrum und das HMR-Spektrum bestätigt,, Infrarot-Banden (KBr)s 1478,, 1435» 1258, 1105,1089* 993₉ 735 und 689 c:.r ο Die gereinigte Verbindung wurde in der Synthese gemäß Beispiel 48 verwendete

009838/2161

BAD

B e 1 8 ρ i e 1 29

1~(2*-Hydroxy-3'-phenoxypropyD-aziridin

Diese Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 28 hergestellte Ausbeute « 69## Kp. ·» 132 bis 134°O/O»OO5 on Hg« Die Verbindung wurde zur Synthese gemäß Beispiel 67 verwendet«

Beispiel 30

1- ( 2 * -Hydro:xy-2' -phenyläthyl) -2-»me thylaziridin

Diese Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 hergestellte Das Rohprodukt wurde aus Cyclohexan umkristaiiialertο was farblose Kristalle vom Fo « 106 bis 108⁰C ergab» Ausbeute « 63*5^« Die Verbindung eignet sich £ur Synthese gemäß Beispiel 35ο

Beispiel 31

Eine ^,O^ige (ßewo/Vol) wässrige Suspension von 1-(2^f-Hydroxy«2^f-phenyläthyl)-aziridin wurde hergestellt, indem die Verbindung in Toluol gelöst wurde und 5# (GeWo/Vol·) "lubrol" M (eingetragenes Warenzeichen» ain Kondeneationsprodulct von Ail^lphenyl mit Athylenoxyd) zur löaung zugegeben wurdes und dieses Konzentrat la Wasser unmittel« bar vot? der- Anwendung disperglert wurde „

BAD ORIGINAL

009838/2161

Etwa 100 Larven der Rinderzecke Boophllus microplus wurden 5 Sekunden in die 1,O$Lge (dewo/Vol.) wässrige Suspension der Verbindung eingetaucht» Nach 46 Stunden betrug die Mortalität der Larven 100#₉ während diejenige von Larvenf die eine gleiche wässrige Lösung von "Lubrol" 13 eingetaucht wurden» 6$ betrug,

Sine Soxlaltätsprüfung an Musen zeigte₉ daß eine orale Dosis von 250 mg/ kg Körpergewicht vertragen wurde₀

B e .1 spiel 32

2-Imlno-3» (2«-hydroxyl * "Phenyläthyl )-»thlagolidin

A) Methode A

76 g (1 Mol) Thioharnstoff wurden in 1&00 ml 2n v/äasriger Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlte Dann wurden tropfenweise unter Rühren 163 g (1 Mol) 1-(2·- Hydri;)3cy-2'-phenyliithyl)-a2iridin₉ gelöst in Aceton, zugefügt, Das Reaktlonsgemisoh wurde unter vermindertem Druck ssur trockne eingedampft, was eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem 5-/2-(2'-Hydroxy-2·-phenyläthylamino)-äthyl7-leothioharjistoff-hydrotshlorid ergab»

- CJiOH·0Η₉ ^βΝΗ⁰OHoCIVS»Ö^#/ «2H01

BAD ORIGINAL 009838/2161

Die Struktur wurde durch das Infrarotspektrum feeatatigt (starke Bande bei 1615 cm )₀ Dieses SaIa wurde im vierfachen seines Gewichtes an Wasser gelöst und die Lösung 1 stunde unter Hüekfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft und der Bückstand aus Äthanol umkristaiiieiert» was die gewünschte Verbindung in 86#iger Ausbeute als Hydrochlorid ergabo

Das Hydrobromid wurde in entsprechender Weise hergestellt,

B) Methode B

Beispiel 32A wurde wiederholte jedoch wurden statt Thioharnstoff 1_C1 Mol Kaliumthiocyanat in der Salzsäure gelöst» und das 1- (2' -Hydroxy-2¹ -phenyläthyl)-aziridin_f gelöst in Aceton,, wurde» wie beschrieben» zugefügte Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und zur Irookne eingedampfte Der erhaltene trockene !Rückstand wurde aus Methanol umkristallisierto Die gewünschte Verbindung wurde in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhaltenο

Der Versuch wurde dann wiederholt, wobei Dioxan als Lösungsmittel anstatt Aceton verwendet wurde ₀ JBs wurde wieder das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und Reinheit

009 8 3 8/2161

erhalten« Die Verbindung von Beispiel ?2A und 32B wurde in. den Synthesen gemäß Beispiel 74? 78 und 80 verwendete

Beispiel |2

2"Iffilno»2"(2'-'phe:ayläthyl)-thiazolidia.

A) Methode A

147 g- (1 Mol) 1-(2·-Phenylethyl)-az:iridin wurden mit Thioharnotoff umgesetzt und der als Zv/iischenprodukt gebildete Isothioharnstoff s, wie in Beispiel 32A beschrieben, hydrolysiert ₉ um die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid in 82$±ger Ausbeute au bildene Die freie Baee wurde erhalten, indem das Hydrochlorid in Wasser gelöst und Ammonium« hydroxyd sugegebea wurde,, bis die Hlsc-liuiig alkalisch war_o Die Base schied sich ab und wurde aus» Benzol umkristallisierto

B) Methode B

Beispiel 33A wurde wiederholt₉ wobei jedoch anstatt tthioharnntoff 1_S1 Mol Kaliumthiocyanat verv/ondet wurden_o Dieses t.'urde in der Salzsäure gelöst ₉ und eine Acetonlösung von 1-(2^I-Phenyläi;hyl)»aziridin wurde_? wie beschriebene zugesetzt ο Das Gemisch wurde 1 Stunde suit Rückfluß erhitzrunö zur Trockne eingedampft und der Rückstand kri~ stalli;3iex-t und analysierte Die. .gewünscht« Verbindung

009838/2161

BAD

wurde in guter Ausbeute und holier -Bainheit erhaltene

Bin adultes Schaf, das von verschiedenen Eingeweidewürmern beiallen war_s wurde oral mit einer wässrigen lösung des Hydroehlorids von Baispiel 33A in einer Menge von 50 mg Verbindung/kg Körpergewicht behandelt» Die Zählung der*-Wurmeier .vor der Behandlung betrug 2 400 Bier/g Faeces₉ während 2 und ? Tage nach eier Behandlung die Zählung O Eier/g betrüge Bei Kontrollechafen erfolgte kein Abfall in der Zahl der Bier,, Mäuse vertrugen eine Dosis von 250 mg/Jcg Körpergewicht_o

B e i a ρ i el 34

-hydroxy-2*-(a^-thienyl)-äthyl7-thia2olidin-

hydroühlorid

Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 46 beschriebenen Math ode aus 16,9 g (1-^2·-Hydroxy-2'-(2"^tMenyl)-äthyl7~a3iridin hergestellter Die Verbindung wurde in der Synthese gemäß Beispiel 76 verwendet_o

Beispiel ffij

-S- (2* -hydroxy-2¹ -phenyläthyl )-4-me thy 1-thlazolidin-hydrochlorid

t?i7 £ 1-(2'-Hydro3qr—2^f-phenyläthyl)-2-methylaziridin

009838/2161

■- 50 »

wurden zu einem eiskalten Gemisch von 2n Thiocyansäure (50 ml) und 1n Salzsäure (100 ml) zugefügt« Das Gemisoh wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad gerührtο Das Wasser wurde im Vakuum bei 4O⁰C entfernt und üer Rückstand aus Äthanol kristallisiert· was die gewünschte Verbindung ergäbe die sich zur Synthese gemäß Beispiel 81 eignete_o

Beispiel 36

2-»Imino-3~ (2* -hydroaar-2' ~phenyl)-4-n-hexyl thiazolidine hydrochlorld

Die Verbindung wurde nach der in Beispiel 39 beschriebenen Methode aus der Verbindung von Beispiel 15 und Thioharnstoff hergestellt« Sap Produkt wurde in der Synthese gemäß Beispiel 82 verwendete

Beispiel 37

2-Imi AO-3- (2* -hydroxyäthyl )-4-Phenyithlazolidin-hydro~ Chlorid .

Die Verbindung wurde wie in Beispiel 39 beschrieben aus der Verbindung von Beispiel 16 und Thioharnstoff hergestellt ο Das Produkt wurde in der Synthese gtaäß Beispiel 83 verwendet»

009838/21S1

BAD ORIGINAL

Be i B₁ -ρ 1 e 1 _niti ^8 ' " .

^^ (2* -hydroxy-g» -phenyläthyl}~thiazolidi.>.

hydro chlor 3. d.

76 g thioharnstoff wurden in einem Gemisch von 10C0 ml YJasaer und 175 ml konzentrierter Salzsäure gelöste Die Lösung wurde unter Rühren auf 0⁰C gekühlt, und imte? Kühlung wurde eine Lösung von 163 g roh«m.i-CS'-Hydioxy-2⁽-phenyläthyl)-aziridin in 200 ml Bioacsa innerhalb 1 Stunde zugefügt» Bas Rühren wurde eine veitere Stuatls bei O⁰C fortgesetzt und das Gemisch dann auf Zimmertemperatur kouimen gelassene Es wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen,und dann wuj'de übersciiüseige. Säure mit wässrigem Hatriumhydroxyd bis zu einem ρϊΐ-Wert von 3₈6 neutralisierte Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß 1 1/2 Stunden erhitzt und dann Wasser durc?.h Destillation unter vermindertem Druck entfernt_o Der Rückstand wurde in 4-00 ml heißem absolutem Äthanol gelöst und von nicht gelöstem Ammonium- und Natriumchlorid abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff zum Mltrat bei Zimmertemperatur zugegeben» Das Gemisch wurde dann gekühlt, bia die Ausfällung der gewünschten Verbindung beendet war«. Daß Gemisch wurde filtriert und die Festsubstanzen wurden auf dem Filter mit eiskaltem absolutem Alkohol gewaschene Es wurden 155 g Produkt erhaltene Die

000838/2161

-Analyses Infrarot-Spektroskopie und die JDünnsehichtchromatographie zeigten,, daß das Produkt praktisch rein war.. Eine Probe wurde weiter durch Kristallisation aus absolutem Alkohole der etwas trockenen Chlorwasserstoff enthielt j gereinigt <, Bs ergaben sich weiße Kristalle vom Fo.. β 224 bis 225⁰Co

Beispiel 39

Chlorid

76 g thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisch Ton 700 ml Wasser und 109 g 98#iger Schwefelsäure gelöste Die Lösung -wurde auf 1O⁰C abgekühlt,und unter Rühren wurde eine Lösung von rohem 1-(2y-Hydroxy-2·- phenyXäthyl)-aisiriäin (erhalten nach der Methode von Beispiel 3) in 85 ißl Butanol innerhalb 10 Minuten zugefügt ρ wobei die lemperatur während der Reaktion unterhalb 40⁰O gehalten wurde₀ Das Rühren wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt· Pie Lösung wurde aum Sieden erhitzt und 100 ml flüssige Phase wurden abdeßtilliarto Dann wurde das Sieden unter Rückfluß weitere 3 Stunden fortgesetatο Das Gemisch wurde auf 25 bis 30⁰C abgeküiilt j und 750 ml Chloroform wurden zugegeben.. Während das Geaaisoh gut gerührt wurde, wurde 40^iges wässriges

009838/2161

BAD ORIGINAL

zugegeben, bis der. pH-Wert der Lösung 11₀5 betrug» Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und .über vrasserfreiem Natriumsulfat getrocknete

Durch die Chloroformlösung wurde Luft geblasen, um gegelöstes Ammoniak au entfernen. Dann wurden 80 ml absolu= ter Alkohol zugegeben,und trockener Chlorwasserstoff wurde eingeleitete bis ein geringer Überschuß zugegeben war (40 g)o Das Gemisch wurdebei 5O⁰C innerhalb 2 Stunden auf ein Volumen von 350 ml eingedampfte Die erhaltene weiße T?e st sub stanz wurde abfiXtriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet<> Die Ausbeute an gewünschter Verbindung betrug 150 g, d.ho 585», bezogen auf rohes i-ig^Hydro^r-a'-phenyläthyD-aairidin, und auch 585$, bezogen auf Styroloxydo P₉ » 222 bi3 223°öo Dieses Produkt eignete sich für die Synthesen gemäß Beispiel 74$ 7ö und 80-

Be 1 .3 pie I 40

2*»Imlnö-3»- (2 * -hydroyy-2' -phenyläthyl) - thi azolidin-hydro^ Chlorid

Beispiel 39 wurde wiederholt, vrobei 163 g reinea 1-(2·- Hydrox^^'-phenylätaylJ-aziridin anstatt der rohen Verbindung und anstatt Schwefelsäure 1000 ml Wasser, das

009938/2161 ^BAD

in Lösung 30 g Chlorwasserstoff und 145 S Kaliumchlorid enthielt ₉ verwendet wurden* Die Ausbeute an Produkt betrug 252,8 g (97₉W vom F_e * 224 bis 225°0«

to

Eine 1,0#Lge (Gewo/Volo) wässrige lösung der Verbindung wurde auf 20 adulte Schaf-Schmeißfliegen (Lucilia Cuprina) auf einem Stück Filterpapier auf dem Boden eines offenen " Glasgefäöes von ca_e 500 ml Fassungsvermögen gesprühte Nach 24 Stunden war eine 100$ige Abtötung der Fliegen ersielt₉ im Vergleich zu einer Obigen Abtötuag von Fliegen» die in gleicher Weise mit Wasser besprüht worden waren»

Eine Soxiaitätsprüfung an Mäusen zeigte₉ daß eine orale DoBis von 250 mg/kg vertragen wurde»

l· Beispiel 41

2-Imino~3- (2* -hydrgxy-2' -phenyläthyD-thiaaolidin-hydro-Chlorid

'5 g 1-(2ⁱⁱ~Hydroiy-2^l-phenyläthyl)-a2;iridin₉ gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise innerhalb 75 Minuten unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch von 2,33 g feingepulvertem Thioharnstoff in 120 ml. Tetrahydrofuran gegeben, dem 10 ml einer 0«618 m Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in. Tetrahydrofuran augefügt wareiic.

009838/211* bad original

Das Rühren'wurde eine weitere Stunde fortgesetzt« Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und abgekühlte Sie Lösung wurde mit wässrigem Natriumcarbonat alkalisch, gemacht und die freie Base mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet; 30 ml Isopropanol wurden zugefügt, und. trockener Chlorwasserstoff wurde in geringem Überschuß eingeführt ο Die Lösung wurde auf ein Volumen von 30 ml eingedampft und abgekühlt«, Das gewünschte Produkt kristallisierte und wurde e.bfiltriert«, Die Ausbeute betrug 4 »4g * 55iZ°fo vom ΙΌ = 22t bis 223°C_e Das Produkt eignete sich zur Synthese gemäß Beispiel 74t 78 und 8Oo

Beispiel 42

chlorld

32,6 g i-Ca'-Hydroxy^'-phenyläthyD-aÄiridine gelöst in 50 ml Äthanols wurden tropfenweise innerhalb 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einem Gemisch von 15,2 g feingepulvert em Thioharnstoff in 250 ml Äthanol, das 7₉6 g trockenen Chlorwasserstoff enthielte gegeben«, Die erhaltene Lösung wurd in einen Autoklaven eingebracht und 30 Minuten bei 160°Ö erhitzt· Hach Abkühlen auf Zimmer»

009838/2161 BAD original

-■ · - ·- "■"■ : ." ^{36 m} "■'." ' Ζ -■■.

temperatur \tfurde die Lösung von AnmioniuniGhlorid abfiltriert und des FiItrat auf etwa 125 ml eingedampfte Nach Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindungβ Die Ausbeute betrug Vi₉S g « 81# voffl P₀ * 222 bis 223°0_. Die Verbindung eignete sich zur Synthese gemäß Beispiel 74» 78 und 8Oo

Beispiel £2

2-Imlno-3~(2' -hydroaqr-2¹ -phenyläthyl )-tMazolidin-h.vdrochlo.rid

32,6 g 1-(2»-Hydroxy-2^l-'phenyläthyl)-a3iridinj, gelöst in 50 ml selc.-Butanol, wurden tropfenweise innerhalb 40 Minuten bei O bis 5⁰O unter Rühren zu einem Gemisch von 20 g Kaliumthiooyanat in 300 ml seko-Butanol» das 15» 1 g trockenen Chlorwasserstoff enthielte gegeben« Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 20 Minuten bei 2im« mertemperatur fortgesetzte Die Lösung wurde dann 40 Minuten gekochts während welcher Zeit etwa das halbe Lösungsmittel abdej tilliert wurdeο Κach Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindunge Die Ausbeute betrüg 42(5 g β 82$ vom P. « 221 bis"223⁰O* Das produkt eignete sich für die Synthesen gemäß Beispiel 74» 78 und 80·

0.0'9β3872.16ί

BAD ORIQiNAL

1635249

Beispiel.- 44

2-Imine>-3-· ( 2 ' -hydroxyl * -phenyläthyl) -thiazoiidin-hydro-Chlorid

Innerhalb 15 Minuten /wurden 5 g 1-(2'-Hydroxy-2¹-phenyl-. äthyl)~aziridiji in kleinen Anteilen als Festsubstanz unter Eühren au einer lösung von 2_e33 S Thioharnstoff in 80 ml Wasser und 4 g 9Q#iger Ameisensäure bei 0 bis 5⁰O gegebene 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde zugefügt und die Lösung 3 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt» Das Produkt wurde, v/i θ in Beispiel 39 beschrieben, isolierte Die Ausbeute betrug S₃5 g ■ 69_f5# vom 3?_c ~ 2S3 bie 224⁰C₀ Das Produkt eigne-se sich für die Synthesen gemäß Beispiel 74_¥ va und 80,

B ₁ e 1 3 τ> i e 1 ' . 4?'

( 2-Imino-»3- (2* -fayd^oxy-g* -phenyläthyl )-thiazolidln-hydro«-

ohlorid

Die Methode von Beispiel 44 wurde wiederholt₉ wobei 5₉3 g Essigsäure anstatt Aaeisensäure verwendet wurden« Die Ausbeute an Produkt betrug 5 g « 63^ vom F₀ « 222 bis

RAD

009838/.216Ί--'-- ^BA

«58 -

Beispiel 46 ^! :

2»Imino°3~ (2* -hydroxy-'g¹ -phenyläthyl)~thiazoliain-hydrochlorld

•WMMMMWvi«

Die Methode von Beispiel 44 wurde unter Vervendung von 10,3 g 83^iger Phosphorsäure anstatt Ameisensäure wiederholt» wobei die Zugabe von Chlorwasserstoff vor dem Sie« den unter Rückfluß weggelassen wurde«, Die Ausbeute betrug 7j65 g = 96,5$ vom Fo β 221 bis 223⁰CV

Be i a pi el 47

2-Imino-3- (2* -chlor -2«-phenyläthyl)-thiagoli din-hy dro-Chlorid

0,01 Mol 2~Ijaino-3-(2^l-aoetoacy-2^l-phenyläthyl)-thia2olidinhydrochlorid wurden unter Rüokfluö mit 5 ml Phoaphorpentachlorid 1 Stunde in Chloroform erhitzt· Pas Lösungsmittel wurde abgedampft» wobei eine farblose Festaubetanz zurückblieb, die aus Äthanol umkristallisiert wurde«. Die Ausbeute betrug 1,9 go Diese Verbindung wurde in der Synthese von Beispiel 75 (Methode A) verwendeto

Bei a pie I 48

2-IminO"3- (2* -hydroxy-S* -Phenyl thJopropyl )~thiagolidj|.n"' hydroohlorid

Eine Lösung von 26 g 1-(2'-HyUrOiCy-^¹-phei^lthiopropyl)»

009-838/216.1

aziridin in 60 ml Dioxan -wurde tropfenweise innerhalb 15 Hinuten und unter Rühren und äußerem Kühlen mit JEi8-wasser zu einer Lösung von 9t5 6 Ihioharnetoff und 26 ml konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml Wasser gegeben» Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur weitere 30 Hinuten fortgesetztο Dana wurde die Lösung 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzte abgekühlt und mit einem Gemisch von 15 ml n-Butanol und 25 ml Chloroform extrahiert, und die wässrige Lösung mit 3n HaOH-Lösung bis pH 11„5 alkalisch gemacht und das Gemisch zweimal mit je 75 ml Chloroform extrahierte Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und filtriert und äthanolische HCl wurde zum Piltrat zugegeben, bis sie gegen Laclanus sauer, reagier te _o Die Lösung wurde im Vakuum konzentrierte Nach Abkühlen kristallisierte das gewünschte Produkt, Die Ausbeute betrug 23«2 g (61#)„ Ein Teil des Produktes wurde in der Synthese von Beispiel 84 verwendet< Ein weiterer Seil wurde aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol (2:1 VoIo) kristallisiertο Ee ergaben sich farblose Kristalle vom *· - 130,5 bis 132⁰O₀ Die Struktur wurde durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigte

00983872161

BAD ORIGINAL

. - 60 -

Beispiel 49

2-Imino« 2-^2⁸-hydroxy-2·-(4"-pyridyl)-äthyl^-thiazolidinhydroohlorld

Diese Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel hergestellte Das erhaltene rohe Hydrochlorid wurde aub Isopropanol kristallisierte Das Produkt wurde in der Synthese von Beispiel 87 verwendet«,

Bei a pie I 50

Ao 1 -(2' _η 3'"Dihydroaorpropyl)»aziridin Diese Verbindung wurde aus Ithylenimin und 2,3-Epoxy« propanol nach der Methode von Beispiel 8 hergestellt _t mit der Ausnahme ρ daß die Temperatur während der Zugabe des Spoxyds bei 20⁰C gehalten wurde«, Das Produkt wurde zur Synthese gemäß Beispiel 5OB verwendete

Bo 2«°Imino-»3"( 2^% „3¹ -dihydrojcypropyD-thiazolidin«' hydrochlorid

1»(2",3^f-Dihydrozypropyl)-a2iridin wurde mit Thioharnstoff nach der Methode von Beispiel 39 umgesetzt, was die gewünschte Verbindung ergab« Fc *= 188 bis 194⁰C₀

Bei spiele 51 bis 67
Verbindungen der Formel

009838/2161

ORIGINAL

Ή01

wurden nach den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt ί

BelspoHr.	8	2-Füryl	hergestellt gemäß Methode von Belsp.
51	o-Nltropnenyl	34
52	ia-Nitrophenyl	39
53	p-Nitrophenyl	39
54	m-Bromphenyl	39
55	o-Ohlorphenyl	32A '■
56	m-Qhlorphenyl	32A
57	p-Flttorphenyl	40
58	m-QJrif luormethylphenyl	32B
59	2-Pyridyl	32A
60	3-Pyridyl	48
61	4-a?hiftzolyl	48
62	1-Naphthyl	48
63	2t3,4-3!rlohlorphenyl	32A
64	BtnsyX	48
65	p-2olyl	32A
m	fhenosyaethyl 009 838/2161	43
67	48 BAD ORfQjfj^k

Die Verbindungen der Beispiele 51 bis 67 wurden für die Synthesen der Verbindungen gemäß Beispiel 90 bis ein« schließlich 106 verwendetο

Beispiel 68

2-Acetimino«3- (2* -»hydroay-2' -phenyläthyl)-thlagoliflln

8,15 g 1-(2«-Hydro^-2»-phenyläthyl)-azirldi3i_f gelöst in 15 ml Dimethylformamid, wurden tropfenweise innerhalb 15 Minuten unter Rühren zu einer Iiöaung von 3,8 g Thioharnstoff und 6,6 g Essigsäure in Dimethylformamid bei 0 bis 1Q⁰C gegeben· Pie Lösung wurde filtriert und auf einem Dampfbad 5 Stunden erhitzt· Das Lösungsmittel wurde durch Destillat ion im Vakuum entfernt« wobei ein öl eurttekblleb« Dieses wurde in einem Gemisch Ton Äthylaoetat und Wasser gelöst und die organische Sohieht abgetrennt und Über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel t eingedampft« wobei ein Ul surUokblleb, das aioh bald verfestigte. 5» wurde durch Umkristall!sation aus Beniol gereinigt. ?· » 99 bis 101⁰G. Infrarot-Banden bei 3360» 1650» 1495 on"¹ bestätigten die Struktur· Sm Produkt eignete sieh aur Synthese gemäß Beispiel 89«

Beispiel 69

-(Z' -hydroxy-2¹ -

ahlorld

009838/2111

BADORiGlNAL

1895249

Elias Lösung von 10,2 g 1-(2^l-Acetoxy«»2^l-»piienyläthyl)-azisiäin in 5 ml Aceton wurde Innerhalb 10 Minuten zu eins:·? eiskalten Lösung von 4 g Thioharnstoff in 100 ml Wasser und 12 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Sie Lösung wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und äann 3 1/2 Stunden zum Bückfluß erhitzt» Die Aufarbeitung» wie in Beispiel 39 beschrieben, ergab 2~Imino-3-(2⁵ -hydroxy-2¹ -phenyläthylj-thiazolidiii-hydrochlorid vom 1Ό ~ 217⁰C, das durch sein Infrarot-Spektrum identifiziert wurde ο Das Material eignete eich zur Synthese der /erbindungen der Beispiele 74» 78 und 8Oo

B e :!. β i) 1 e 1 70

2-1 mino- 3* ( 2«-hydro3Ey-2»-pheny läthy 1) - thi azolidln-ptoluDleuIfonataalg

1,56g konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfenweise unte,.· raschem .Rühren und wirksamem Kühlen in Sie zu einer Lösung von 2,33 β Ammoniumthiocyanat in 20 ml Äthanol gegeaeno Bas Gemisoh wurde dann durch ein Faltenfilter filtriertο

Bine kalte Lösung von 5,8 g p-Toluolsulfoneäure in 20 ml Ithanol wurde zum 3?iltrat zugegeben, worauf tropfenweise unte:i» Etlhren und Kühlen eine Lösung von 5 g 1-(2^I-Hydroac3r

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2'~phenyläthyl)~as:iridin in. 20 ml Äthanol zugefügt wur~ de₀ Während der Zugabe bildete sich ein Niederschlage Nach weiterem 3Gniiraitigem Rühren bei 0 bie 5⁰C wurde das Gemisch filtriert ₉ was 6_P9 g der gewünschten Verbindung (57$) vom F₀ » 238 bis 240⁰C ergab₀ Das liltrat ergab beim Einengen weitere 3d 9 g der Verbindung»

B ei a D ie 1 71

tMo3b,am3toff»biB-»(p~toluoleulfonat)"3alz

5 g i-Ca'-Hydroicy-S^-phenyläthylJ-asiridin» gelöst in 30 ml Isopropanol₉ wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb 45 Minuten au einem Gemisch von 2₅33 g feingepulvertem Thioharnstoff und t2_s2 g p~Toluolsulfonsäure in 40 :al I^opropanol gegebene Die erhaltene klare Lösung wurde 12 Stunden stehengelassen;- worauf das Isothioharnstoffsalz kristallisierteο Das Produkt wurde abfiltriert ο Fo ~ 85 bis 87⁰C₀ Die Struktur wurde durch Infrarot- und FMR-Spektroskopie bestätigt» Eine Probe dieses Materials (5c2 g) wurde in einem kleinen Volumen Wasser gelöst und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt«. Ifaoh Abkühlen schieden sich aus der Lösung Kristalle des in Beispiel 70 beschriebenen Salzes vom P_n « 2J8 bie 24O⁰C aus c

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BAD ORIGINAL

laoThioharnstoffdihydroiaaleinat

3,8 g TM.o&arnstoff und 8,7 g 1-(2^l-Hydro3qr-2^l-phenyläthaD-az&ridin wurden in 60 ml trockenem Methanol gelöst j. und iie Lösung wurde auf 1O⁰C abgekühlt«, Hach 2ugabe viner Lösung '/on 14 S Maleinsäure in 20 ml trockenem M vfchanol erfolgte eine gelinde Erwärmung, und nach i etwa ⁵5 Minuten scMeden sich, weiße Kristalle von S-^2-(2' -EC?dro3^^-2 · -phenyläthyl amino )-ä thy l7-i sothioharn-StQffllhydromaleinat ab* filtration ergab ein Produkt 9 ß₉ 74^) vom Fa * 140⁰Go

r3- (2* *hydr oxy-2»~phenyläthyl) ^

thJQoyanat

Eine "iöauiäg von 16_S5 g 1 -Ujdro3qy-1 »phenyl-2-äthyleniminoä'bhaii in 25 ml Dioxan vmrde tropf enweise und unter Rühren "bei. O⁰C zu sdner wässrigen Lösung von 200 ml 1n ihdooyansäurslöauttg gegt"b«n<> Sach, der Zugabe wurde das öeiaisoh in der Käll»© ί Stunde gerührt» J)ann wurde es unter KüeJtfluß 1 Stuxule erhitzt und die Lösung abgekühlte gfn'ittnsoate TerMndune Ärißtallisierte in einer Aus-

Q 0 9 8 3 87 2161

Beispiel 72

2-Imino-3- (2* -hydroxy-^¹ -phenyläthyl )~thiazolidin-hydrochlorid

5 g des gemäß Beispiel 32, Methode A₉ hergestellten S-/5~ (2¹-Hydroxy-2¹-phenyläthy1amino)-äthyl7-iaothiuroniumohlorid-hydrochlorid wurden in θ ml Äthylenglyfcolmonoacetat gelöste und die Lösung wurde 70 Hinuten bei 165⁰C

^: ■■"-■■■ - -' " '

erhitzt. Nach Abkühlen wurde das gebildete Ammoniumchlorid abfiltriert, und daa Pil trat in 50 ml Diäthyläther gegossene 33ie gewünsohte Verbindung wurde abfiltriert und aus aus Äthanol umkrißtallislerte Ausbeute: 3»1 g « 73S*i P« « 222 bis 224⁰Oo

Be 1 a t> i e 1 73

-JE- (2' »hydrQxy*2^< -phenyläthyl )-thiagolidln-hydro-

ohlorid

—■ -~- ^; ■■;■ :

15,7 g Acetylohlorid in 10 ml Benzol v/urdöR tropfeaweie« unter Rühren und Kühlen innerhalb 15 Minuten zu eiaer Sü sung von 16,3 g 1-(2*-I^droxy-2*-phenylätayl,|-a»iriäiii und 10» 1 s Trläthjlarain in 90 ml Benzol gegeben. Sas füh ren v/urde bei Zimatertemperatur weitere 40 Sönuten £ort«» gesetzte Dann wurde die Lösung zweimal mit jeweils 30 Wasser extrahiert und dl· Benssollösung

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BAD ORIGINAL

getrocknet und dann filtriert« Das Slltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein öl Burückbli eb, das sich beim Stehen verfestigte«. Die Verbindung« N-(2-0hloräthy1)-N-(2-acetoxy-2-phenyläthyl)-acetamid, wurde durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigte Ein Gemisch von 28_e4 g-N-(2-Chloräthyl)-!r-(2-Äeetoxy-2-phenyläthyl)-.acetamid, 8 g thioharnstoff,12 ml konzentrierter Salzsäure» 250 ml Wasser und 50 ml Äthanol wurde* 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt» Sie Lösung wurde dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und nach der Methode von Bei« spiel 39 aufgearbeitete was die gewünschte Verbindung vom F₀ = 222 bis 223⁰C ergab. Die Verbindung eignete sich zur Synthese der Verbindungen der Beispiele 74, 78 und 8Oo

Beispiel 74

A. 2-Imino-3- (2* -chlort' -phenylätfayD-thiazolidin <

25f85 g (0*1 Mol) 2-.lmino-3-(2«-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid wurden in 100 ml Chloroform suspendiert· Unter Rühren wurden zum Gemisch tropfenweise zuerst bei Zimmertemperatur und dann bei 5O⁰C 12,5 g Thionylchlorid gegeben« Das Gemisch wurde schließlich 1 stunde bei 5O⁰G erhitzt und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt ο Der Rückstand wurde aus

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BAD ORIGINAL

■-■ 68 -

Äthanol umfcristallisiert, was das Hydrochlorid der ge« wüxisanten Verbindung in öGjSiger Ausbeute ergab«» Die Verbindung eignete eioh zur Synthese der Verbindung von Beispiel 75A_O

Ein adultes Schaf$ das von verschiedenen Eingeweidewürmer» befallen war_r wurde oral mit einer wässrigen Lösung der Verbindung in einer Dosierung von 25 mg Verbindung/ kg Körpergewicht behandelt« Die Zählung der Wurmeier in den Faeces des Schafs vor der Behandlung betrug 6 600 Eier/g Faeces, während 2 und 7 Sage nach der Behandlung die Zählung O Eier/g betrug» Bei einem Kontrollscha? erfolgte Icein Abfall in der Zahl der Bier»

Vier adult© Schafe, die von verschiedenen Bingewiedewürxaern befallen waren, wurden oral mit 25 mg der Verbindung/ 3cg Körpergewicht behandelt ο Biese Schaf e und zwei unbehandelte Kontrollen vmrden 5 Tage naoh der Behandlung geschlaciitet» und die Population der Eingeweidewürmer wurde nach der Standardarbeitsweise mit fölgendsn Ergebnissen untersuchti

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BAD ORIGINAL

ca Ε)*» ras

1 20 - 14

2 80 - 50

3 20

le ^440 . 200. 3520

€00 1640

Eilt 250 fflg/kg KBrgerg&nriUslit h@im&ü®lt® Wmua₉ νω,ά

Schaf» das lait ?5 -mg/kg KOrpergswlelat iMihaadeit war* überlebten diese 3efren$luiages_o

Dae B?ojaanaXog@ wurd# i.ji d.^r gleichen Weis© wl@ in A sue SMößj'lbroifd-d tmd dem Hy<Srobrom-i i Ton (2 · -

„ff., Jp,

-2_p515

f Stunde BEf @ia«© Dsmpfbai att 200-'sä. 2n

BADOR/G/NAL

g Wälirend dieser Zeit bildete

slsfc ein Oi₉ ctss sieh, beim ÄbMöilea verfestigt^ Es wuyd® abgefeemt und aus 20$s.geai wässrigem Ithsaol um» kristallisiert .3 was di© gewitaseSrfee Yerbinduxig eigabe Bas Hydra8fel©rM viurde atsrsk Mfiössn de2? Bas® is £tha-° no! und Sättigta der Lieimg sit trockenem stoff

25 * 9 g -2-IBiIiO-S- C^¹ -hydrcoor-a*-pfeenyläthyl)«thiazolidia-. hydrochlorid ^srd@n in 200 g Polyplxospliorsäure unter Etiferen 4 Stiuidaa lang bei t85°0 erhitst₀ Das (fomleoh wurde bei tO0^öö unter Rühren in f 1 Wasser gegossen und die Böauag mit Katr:luü!äjFir©3£3r& alkaliseh gesiaokt imä das Produkt Mt Chloroform e^traMert _β Beim ¥erdampreri des lösungsinittels blieb das gewünschte produkt als freie Base

B e 1 spiel; 76 ■ ■'■'." - :

Beispiel 74A'wurde« wie obesi b@sclirieb©as witä@rholt» wo bei äßdoali 26_e45 g (Oc 1 Mol) 2«»Imino-3^2^s»hydroxy-2·-

anstatt 2-.'

BADORfGlNAL

^3~ (2»-hydroxy-2* -phenyläthyl) -thi azolidin-fcydroehlorid -verwendet wardens Das gewünschte Produkt wurde in guter Ausbeute und Reinheit erhalten und zur Synthese gemäß Beispiel 77 verwendet*

Beispiel 77
6-(2* -K

Das in Beispiel 76 erhalt ens Produkt wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad mit 200 ml 2n Fatrinmcarbonatlösung erhitzt» ¥ährend dieser Zeit bildete sich ein öl, das sich beim AbMihlen verfestigte_o Ss wurde abgetrennt und aus 20$igeffi wässrigem Äthanol umkristallisiert, was die gewünschte Verbindung ergäbe Das Hyxrochlorid wurde durch Auflösen der Base in Äthanol und Sättigen mit trockenem Chlorwasserstoff erhaltene

Beispiel 78

2-.Imino-3-{2' -ohlor-2' -»phenylethyl )-thiazOli din-hydrochlorid

258,5 g 2-Imino-3-(2^l-hydro3?y-2^l-phenylätliyl)-thia20lidinhydroclilorid wurden in 1500 ml Chloroform suspendiert» Das Gemisch wurde heftig gerührt und bei 35°C gehalten* während 120 g Thionylehlorid tropfenweise innerhalb 1

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.-.■■■■. ; - ■- 78■-' .'■■■■ ■ . ■■- ■".

Stunde zugefügt wurden₀ Bas Hühren wurde eine' weitere

Stunde bei 35 bis 40 C fortgesetzt«, Dann wurde das Geisisch, auf Zimmertemperatur abgekühlt und das rohe Reaktionsprodukt abfiltriertο Ss wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet« was 251 g der gewünschten Verbindung in einer mehr als 9Q$igen Reinheit ergab«. Umkristallisation einer Probe aus absolutem Äthanol« das trockenen Chlorwasserstoff enthielt, ergab farblose . Kristalle vom S¹«, --=205 bis 208⁰C₀ Das Rohprodukt eignete eich für den Rihgschluß* wie in Beispiel 79 beschrieben*

Bei a ρ i e 1 79

e-Phenyl-2,3»5,ö-tetrahydroimidaao^,i-b/thiazol-hydro-

ohlorid

Bas Produkt von Beispiel 78 wurde in die gewünschte Verbindung überführt und umkristallisiert ₉ wie in Beispiel 75A beschriebene 3b wurden 168 g praktisch reines Produkt vom Jo * 255 bis 256⁰O erhalten«

Die Beispiele 2, 38, 78 und 79 zeigen aufeinanderfolgend eine bevorzugte Folge von Arbeitsweisen zur Synthese von 6-Phenjl-2,3»5f 6
chlorid·

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BAD ORIGINAL

B eispi e 1

5 g S

-wurden la 100Ö ni

suspendiert* Sas Gesiseä wurde auf 40°ö ®Altmt₉Wiä tmter Hiltess wurden IJS g *Shioi^rl©KLof>ld £ma©i?&alfe 10 ÄaiÄtea zugefügt* 33@s Hilteren wurde bei'40⁰C -fortgesetsit* bis"kein Gas mehr entwickelt ^OTde₀ Bsxm, wurden laagea»

Rühren 500 ml kai tee ¥aaa©^ und daiir^ ü20 g

bloai-bonat angegeben« Sa® t^iaisoii ¥i33?de ümm unter Eüh» ren auf ö0°0 erisitist !ssxd Wi dies@r femperafe^ gefeeltea bia kein Sa© mehr entwi@&@Xt wurd@ Ct 1/2 StmiSen)· Bas Reakti-Gnsgemieah wurde auf 2iis!aerteffip®ratmF

und die DionloräthansehiGht ebgetreimt und ftb@i*

oarbonat getrocknet» Bas Natriumcarbonat «

mit £e 250 ml Bichlorätlian gewaeoh@n_e Me wässrige 3 chi oh t wurde sweimal mit je 25Q sü. Siohlorätl%an ©strahiert und das natriumcarbonat weiter nacheinander mit diesen Sx«

trateten gewaschen« J>anr» wurden 40 g trockener ^;J.hlorwaeserstoff in die Mchlorätnanlltoung ®ingeleittt_e Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, und 50 ml Blchloräthan

wurden abdestillierto Jfaea Abkühlen kristallisierte die

gewünschte Yerbindung in hoher Reinheit„ Die Ausbeute betrug 226 g (94£) vom Ϊ. « 255 Ms ⁰

Beispiel 81

3-Met]iyl~6~plienyl~2₉ 3,5,6-tetrahydroiinidazo^2,1 -

9,4 g a

zolidin-iiydroehloriö wurde»· «tt thionylchlorid nach der Methods you Beispiel 80 «mgesetsto Daa Hydrochlorid wurde in 77^iger Ausbeute erhalten«

Eine i₉O$ige (Qev*/Vol*} wässrige Lösung d©e %droohlorids_t die außerdem 0_s25?* (Gew»/7pl·) "Iiubrol" B (eingetragenea tfarenzeionen, loadensatioaeprodukt von Alijylphenol »it Äthylenoxyd) enthielt₉ wurde in Form einzelner Tropfen durch ©ine Mkroin^eJctionssprltäs (!»Äenduröhmesser der STadelbohruEg a Q_ft5 m®) auf den ITeatralteilvoK, 50 .elnsel« nen aatton weiblichen EiMviehaeclten (Boophilue microplus) aufgebrachte Nach 14 Tagen betrug die Mortalität dieser Socken 98^» während diejenige von KontrollzecJEenj die in eins 0_f25^ig© (GeWe/7ol»)^: wässrige ;"£ubrolⁿ'B-eingetaucht waren-f" 4^ betrug·

BAD ORIGINAL

Eine üEoxisitätsprüftmg an Mäusen zeigte, daß eine orale Dosis von 250 mg/kg vertragen wurde«,

Beispiel 82 .

3~Hexyl«»6-phenyl~2, 315»6~tetrahydroiinidaiso/2% 1 -fc7thiazol-

hydroChlorid

Diese Verbindung wurde aus 2-Ifl&no~3~(2^f~hydroxy-2^l- λ

phenyläthyl)-4-he2yithiaaolidin-hydrochlorid nach der Methode von Beispiel 80 hergestellte

BeIs ρ i e 1 85

3-Phenyl~2,3,5 ₉ 6*te trahydroimidaiso^S _s 1 -

ohlorid

2-ImInO-T)- ( 2-hydroxyäthyl )-4-phenylthiazolidin-hy drochlorid wurde mit Ihionylfcromid nach der Methode von Beispiel 85 umgesetzt und das Produkt nach der Methode von Beispiel 86 cyclisierto

Beispiel 84

2-Imino-5-(2'-ohlor-3'-phenylthiopropyl)-thiazolldinhydrochlorid

5 g 2^IminQ"3-(2^l-hydroxy-3 *-phenylthiopropyl.)-thiazolidin-hydroohlorid wurden in 50 ml Chloroforin suspendiert

009838/216-1

land 5 ml !Thionylchlorid auf einmal unter Rühren zugefügte Nach 20 Minuten wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampftg und es wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert,, Die Ausbeute betrug 5*81 g « 72$ vom P_e« 165 bis 176⁰Ge Die Struktur wurde durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie und durch JSleaientaranalyse bestätigt«

Beispiel 85

2~Imino-3-(2'-brom-3'-phenylthiopropyl)-thiaaolidin

5 g 2»Imino-3-(2'-hydroxy-3 '-phenyl thi opropyl )-thiazoli~ din-hydrochlorid wurden in 50 ml Ithylendiohlorid suspendiert ₉ und 5 ml Ihionylbromid in 10 ml Ä'thylendiChlorid wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb 20 Minuten zugefügt ο Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt „ 50 ml Wasser wurden langsam zugegeben, worauf überschüssiges festes Natriumbiearbonat zugefügt wurde.. Die lemperatur wurde nicht Über 30⁰C steigen gelassen. Nach 10minütigem Hühren wurde die organische Schicht abgetrennt und das Lösungsmittel bei 30°0 in einem Drehverdampfer entfernt» wobei die gewünschte Verbindung als rohe Pest« substanz zurückblieb„ Eine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt und ihre Struktur duroh Infrarot- und NMR-Spektroskopie und durch Blementaranalysa bestätigt» Das Rohprodukt eignete eich zur Synthese gemäß Beispiel 86«. .

000838/2161

2 _f. 3 & 5

.grj.

3.. 31 .-ϊ; 2-:: 5ii:;i? -3- (2 *_-broiB-3* -pheoyltbiopropyl j

" in 10 nX I>i:nethjlfcrmaiaiä gelöst S₅ uaä öle SiSsung s euf 3ir<;a Viasserbad 1 t/2 Stmidea erhitst_s Maeb Abküiile-i fcci äta.Xisiorte etwas äes Hydrooroiaidsp ui&ä eine wö.it6:^T0 Kcvige miJE'de durolx Ätngießeii des Filtrats in 50 ml Dioxaii exiMl'-^ά« Bas BiOdix&t irmrcte &mn Isopropanoi

Bin 'kaltes Scliaf _t das toh ^ersc^iedeaastaa Eingeweiöevfivmera befallen WEr₈ vjiirde oral tit einer wässrigen, Lösung dieser Verbindung in einer Dotierung τση 25 mg ITerbinduxvjg/icg Sörpergewiciit beJiaiidelto "Die Zählung ü.qv Wurm eier im Packes des Schafs iror 4er Be.^oidlung betrag 7000 JSiex/i; Faeces, während 2 naä 7 Tt.-50 nach der Behandlung die Zählung 0 Eier/g betrug» i;a erfolgte kein Abfall in der . JSierzähl bei

Bei u Ji ie I 87

2-Imino- :·5-/? * -chlor- 2« - (4""Pyridyl )-ä

Diese Ye:?hln$.ung wurete aus 2-3

18-38/2161 BAD ORIGINAL

pyridyl )-ätliyl7-thiaao21iiii-ii%^>iroehIoiⁱⁱ2.d nach, der Methode von Beispiel 84 hergestellt«*

B_e !spiel 88

6- {4^£ -pyridyl )-2,3 * 5 * ö-tetral^irötfiidaso^?, t-bjthiazol-

dihydrpchlorid,

2,79 g 2»lmino-3^;2^t-chlör-2^e-C4^B-pyridyl)-äthyl7-thia* zQliöiii-dihydrociilorid wurden ia 5G al Chloroform suspendiert _s und eine wässrige Lösung vom HatriumMcarbonat wurde im iJFberschuß zugesetzt.» Bern Seaissb. wurde Icräftig 2 Stunden lang bei 6Q⁰O gerührt«. Me Ciilorofarmschioht wurde abgetrennt und über Fatrlua^ulfet getrocknet und 10 ml Isopropanolff das BEEt trockenem Gliioirwasserstorf gesättigt war ₉ wurden zugffgeli^i» mtd die ao erhaltene lösung wurde auf ein. Valimiaii. τοβ. t^ heL eingeengte !Fach Abkühlen kristallisierte ifas gewünschte Salz»

Bei spie 1' 89

Ao 2-Acetlmino-5~ (2 * -Glilor-g* -»pfeenylathyD-thiazolidin

26 g 2-AcetimiÄO-3»(2^l-hsdroa^r-2^f--pIienyläthyl)--thiazolidin wurden mit ThionylohliifM aselt €er in Beispiel 74A beschriebenen Methode uragösetat» imß die gewünschte Verbindung ergab, die durcli IfitotstsHtsieren aue Benaol g·-

BAD

reinigs ioardeo Data Produkt wurde 21.1s· -Synthese der Yerg you Esispiel 89B verwendet.

B* 5~Ehenyl~2 * 3 _f 5 ₉ S~t etrahydroxjaidaso/i?,1

Ein Semsöla τοη 1·?- g -2-AcBtJLmInC-S-(2' äthyl)-ti:aasoliG:Lap 35 g -Ihlonylehlorid imd 90 g lssig- (j

säureaaiiydrici vrurde 45 Minuten ioitsr Htiiiren aum Riiokfluß erhitzt* Das geMldete.■ Aeetylshloriö vrarde dann zusammen mit nicht umgesetstern Essig3äureanhydrid unter Trermindei'tem Druck äbdestilliert«, Der Hüekstand wurde in verdürsater Salssäure gelöst iiac. filtriert und das Piltrat Ms pH Vi alkalisch gemacht uad wie in Beispiel 39 aufgesirheitetg v/ae die gewüasclte Verbindung voia F₀ = 255 M3 255^eC ergab*

B e i 8 73 i e 1 e 90 bis 106

Verljiiii2i?jigen der Formel

j j ·Η01 (oder HLr)

im gh den nachstehend angegutÄiien ilethoden hergestellt?

009838/2161

1695243

Bsp» Kr £

- 80

hergestellt gem_oBspoHr_£

90	2-furyl	80
91	o-NItroplienyl	80
92	m«-Nitrophenyl	80
93	p-Hitropiienyl	80
94	m-Brompiienyl	80
95	o~Ghlorphenyl	80
96	m-Chlorphenyl	80
97	p-Fluorphenyl	80
98	m-Tri fluorine thylphenyl	80
. 99	2~PyrIdyl (2HC1)	88
100	3~Pyridyl (2H01)	88
101	4~a?Maaolyl (2HOl)	■■..;■ se
102	1-Naphthyl	80
103	21,3, i-a'richlorphenyl	80
104	Boxizyl (HBr)	85
105	p-'ütoljri	80
106	Piienoxymethyl (HBr)	85
B- e i	s υ_1 e 1 .107

Ao 12₉0 g Styroioxyd und 4?3 g Ithylenimin wurden gemäß Ao Punlce und G„ Benoit (Bulletin de la Socletfe Ohimique de Prance 1953? 1021) umgesetzt-,,

009838/2161

Bo Das rolle Heakticsas^oaukt wurö© Is 20 ml n-Butanol gelöst tmd mit !thioharnstoff nach der in Beispiel 32A beschriebenen Kathode umgesetzt« Das erhalten® Eohprodukt war ein viskoses Öl« das sieh nicht verfestigt© und durch Kristallisation nicht gereinigt werden konnte» Das Infrarot» und NMR-Spektrum waren sehr komplex und konnten nicht gedeutet werden, und das Vorliegen der gewünschten Ver~ bindung konnte auf der Basis dieser Spektren nicht bestätigt werden»

Das Rohmaterial wurde dann alt thionylchlorid nach der Methode von Beispiel 74 umgesetzt» doch konnte wiederum, kein Produkt isoliert oder gereinigt werden« Wenn dieses Material mit Natriumcarbonat» wie in Beispiel 75A beschrieben, umgesetzt wurde, war das Endprodukt eine viskose, klebrige Masse, die nicht kristallisierte und nicht durch Kristallisation gereinigt werden konnte* Pas Infrarot« '

und NMR-Spektrum konnte nicht gedeutet werden» und ergaben kein Anzeichen des Yorliögens der gewünschten Verbindung 6-Phenyl-2,2,5,6-tetrahydrolmidazo^,l-b7thiazol*hydro« ohlοrid in der Masse«

C. Der Versuch B wurde unter Anwendung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 39 und statt derjenigen von Bei-

009838/2161

• 82 ■- ^{; :} ' ^:

spiel 32A wiederholt. Das Ergebnis war das gleiche wie im obigen Versuch Β»

Do Der Versuch B wurde unter Anwendung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 42 anstatt derjenigen von Beispiel 32A wiederholt» Das Ergebnis war wieder dasselbe wie im obigen Versuch Bo

JSo Versuch B wurde unter Verwendung von Thiooyansäur© anstatt Thioharnstoff und unter Anwendung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 32B anstatt derjenigen von Beispiel 32A wiederholt ο Der Versuch, ergab wiederum nicht die gewünschte Verbindung» wie ist obigen Versuch B₀

?· Versuch £ wurde unter Anwendung der Reaktlonsbedingungen von Beispiel 43 anstatt derjenigen von Beispiel52B wiederholt mit dem gleichen negativen Ergebnis.

In keinem dieser Versuche führte das Rohprodukt von Funke und Benoit au irgendwelchen Identifizierbaren Ver~ bindungeno

BAD

009838/21-91-■

Beispiel 108

Ao 120 g Styroloxyd und 43 g Äthylenimin wurden gemäß Ao Funke und Go Benoit (Iqo.cito) umgesetzt, und das Rohprodukt wurde im Vakuum destilliert» was ein viskoses öl ergabt das sich nicht verfestigte, das sich jedoch gemäß dem Infrarot-Spektrum und dem HMR-Spektrum als eine Substanz von viel besserer Reinheit zeigte als das Rohprodukt. Die Ausbeute an Öl betrug 83 g (51#)° "

Be 16,3 g dieses Öls wurden mit Thioharnstoff nach der Methode von Beispiel 59 umgesetzt, um 2->Imino-3-(2*- hydro^-2^l-phenyläthyiy-thiazolidin-hydrQchlorid in einer Ausbeute von 18,6 g zu bilden (72#, bezogen auf das öl, oder 36,756, bezogen auf Styroloxyd oder üthylenimin)«

C. 18,6 g dieses Materials aus B wurden dann mit Thionylchlorid nach der am Beginn von Beispiel 74A beschriebenen Methode umgesetzt« Die als Zwischenprodukt gebildete Chlorverbindung wurde nicht gereinigt, sondern nach der Methode von Beispiel 75A oyclisiert, was gereinigtes 6-Phenyl«2,3«5,6-tetrahydroimidazo^5,1-b/thiazol hydroohlorid in einer Menge von 13,9 g ergab (799&t bezogen auf 2-Imino-3-(2*-hydroxy-2'-phe2iyläthyl)-thiazolidin-hydroohlorid, 29T&» bezogen auf Styroloxyd) _Q Die in den

009838/2161

1635249

Stufen A bis C dieses Beispiele beschriebene Gesamtsynthese wurde dreimal durchgeführt» Me Gesactausbeute an 6-Shenyl-2,3,5· 6-tetrahydroimidazo^S« 1 -b/thiazol-hydro ohlorid aus Styroloxyd betrug in keinem Fall mehr als

Sei spi el 109

A. QB g (2 Hol) Xthylenimin wurden in einem Autoklaven auf 10O⁰O erhitzt, und unter Rühren wurden 120 g Styroloxyd innerhalb 20 Hinuten zugefügt. Das Hühren wurde weitere 10 Hinuten bei 100⁰O fortgesetzt. Dann wurde nicht umgesetztes Ithylenimin zurückgewonnen, indem zuerst der. Beaktor abgeblasen wurde und dann bei 60 bis ?0°0 und 25 mm Hg destilliert wurde· Sie Rückgewinnung an Xthylenimin betrug 41 »2 g (96£ von 1 Hol). Bas rohe 1-(2«- Qydrox3r-2⁽->phenyläthyl)->aziridin (165 g) verfestigte sioh beim Abkühlen auf Zimmertemperatur·

B. 76 g Thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisoh von 700 ml Wasser und 100 g 98S*iger Sohwefelsäure gelöst« Me lösung wurde auf 10⁰C abgekühlt» imd unter Rüiaren wurde eine Lösung von rohem i-(2'->H3rdro3{y-2^fw phenyläthyl)-aeiridin (wie im obigen Versuch A bsohrieben) in 8S ml Butanol innerhalb 10 Hinuten zugegeben« wo»

0 0 9838/ 21B1 bad ..ORIGINAL

bei die f©mperatur während der. Reaktion miter 40⁹O ge~ halten wurde,, Bag Bü&rea wurde- 15 liinutea b@i limm©£>t@2iperatur fortgesetzte Di© Sisissig; wurde mm Siatai @rhits&t₉ und 100 mi flüssig© Bms© morden abdoatilllorto Ba@ Sie« den wiu?de dann unter Htlßlsflui waiter© 3 - Sfsas<t©a eetssto Bas G^HiSöli ντωίύ® &&t 25 Ms 30⁰O 750 ml OlxXüi'oi'oi'iSi wurden sogofttgt ο Während gut geftSIirfe wurde, wi^äe iö^igea wässrägea zugegeben, bis der pE«W@^t i©r Lösung 1f ₈5 l@-g^«ig_o Die CiiloroformBöhicht wurde alig©treimt und üoe;.- weswerfreiem Natriumsulfat getrocknet» luft wurde duä-oh i£e Ohloroformlöeung geleitet, um gcXößtea Ämmoniaic au eatfernen. Sann wurden 80 ml absoluter Alkohol zugesetzt»iä&d trockener Chlorwaeeeretoff wurde eingeleitet« bia ein kleiner überaohuS zugegeben war (40 g). See gemisch mirde bei 50⁰O innerhalb 2 Stunden auf ein Volumen von 350 ml eingedampft« Die erhaltene weide leetsubetans wurde abfil- "i triertj alt etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet. Sie Ausbeute χα2"Ιζ·ι±ηο-3~(2*-Ιιγ&τοχ$--2*-ρι$ΐΐ&1- äth7l)«tniazolidin-njdroonlorid betrug 150 g (58^, bezogen auf rohes 1-(2^l-Kydroxy™2ⁱ-phQn.yläthy3.)«*aairiöin, und 58#, bezogen auf Styroloxyd)« f· « 222 U& 223⁰O.

0098 38/2161 ^BAD original

' ' ■" ^: ■■" '■: " .'..- 86 - .-■■.'■- - ■'■■-■■ - -

Oo Das Produkt aus dem obigen Versuch B (150 g) wurde in 5BQ ml 1,2-Diohloräthan suspendiert. Das Gemisch wurde u&ter Bühreii auf 4O⁰C ©rwärmt₉und 77g $hionylohlorid wurden innerhalb 10 Minuten sugefügt. Das Rühren wurde bei 40°ö fortgesetzt, bis kein Gas mehr ent\*iekelt wurde«» = Dann wurden 290 El kaltes Waassr langsam unter Rühren zugegeben» worauf langsam 300 g festes N&triumbicarbonat zugefügt wurden. Sann wurde das Gemisoh unter Rühren auf 60⁰C erwäruit und fcei dieser Teütperatur gehalten» Ma kein weiteres Gas mehr entwickelt wurde (1 1/2 Stunden) ο Das Eeaktionsgemisch wurde auf^ Zimmertemperatur abgekühlt und die Diohloräthanschicht abgetrennt und über Natriumcarbonat getrocknet,, Das Natriumcarbonat wurde zweimal mit jeweils 145 ml I&chlüräthan gewaschen· Die wässrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 145 ml Diohloräthan extrahiert und das Natriumcarbonat weiter nacheinander mit diesen Extrakten gewaschen» Dann wurden 24 g trockener Chlorwasserstoff in die Äthylendichloridlöaung eingeleitet· Pie Lösung wisrde zum Sieden erhitst, und 30 ml Biohlorttthan wurden aMestillierti. Haoh Abkühlen krietallislerte des gewünsohte 6-PhenyX~2,3,5,6-1;etrahydroimid-

i-b/tniaaQl-hydrochlorid. 1319 Ausbeute betrug 132 g » bezogen auf das Produkt von B oben» und 54»55*s beaogen,auf Styroloxyd)· ff. ■ 252 Ma 255⁰O.

BAD ORlOiNAL

009.838/21Sr-

Claims (1)

1. ΡΑΪΪΪΪΑΙ8Ϊ RU CHI

   1o Verfahren zur Herstellung yon Verbindungen

   der Pormel

   OHR» X Il

   .σ ohr*

   _m^ \_s/

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aziridin der formel

   OHR»

   mit einer Verbindung der Formel

   A
   HSCHD

   umsetzt, wobei'X Hydroxy, Acyloxy oder. Wasserstoff bedeutet, A HH₂ darstellt und D Wasserstoff 1*@€©utet oder beide Substituents -A und -D fehlen; H, R' und R", die gleich oder verschieden sein JEb*nnen, Wasserstoff, Alkyl-Aryl, Alkaryl oder Ar alkyl bedeuten, und E durch einen Substituents* substituiert sein kann, d^r mit dem Aziridinring nicht J^:-'^l ^ ist» und Halogen, Nitro, Acylamino, Alk-

   OQ

   oxy, Aryloxy,, Alkylthio oder Arylthio sein kann_a und worin R weiter ein fünf·= oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit H» S odei 0 im Ring sein kainij, und worin R^t? Wasserstoff 1st, wenn R^e Wasserstoff ist_P und worin die Acylgruppe von einer niederen Alkylcarbonsäure mit einem niedrig-Alkylrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen stammt_o

   2* Verfahren nach Anspruch Ι» dadurch gekennzeichnet,, daß R Phenyl, Halogenphenyl* Iitrophenyl₉ Trifluormethylphenyl₉ Haphthyl, Alkoxyphenyl, Alkylphenyl, Alky1thiophenyly Ärylthiophenyl, Methyl» Xthyl, Benzyls Hydroxymethyle Methoxymethyl, Phenoxymethyl, Phertylthio» methylβ 2-Shienyl_g 4-Pyridyl oder 2-Euryl bedeutet, R· V/asserstoff, Alkyl,- Aryl₉ Alkaryl oder Aralkyl darstellte R"" Wasserstoff ist, oder, falls R⁰ ein anderer Substituent ale Wasserstoff ist, R" auch Alkyl ₉ Aryl, Alkaryl

   :. ■■'■■■■..■ A . -

   oder Aralkyl sein kann_t und jiqoud . £hi ο cyansäure oder Isothiohainstoff isto

   3 ο Verfahren nach Anspruch 1_β dadurch gekennäeichnet, daß R Phenyl, 2-0hlorphenyl, 3-Chlorphenyl_r 4-Cliiorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-^luorphenyl, 2-lfitrophenyl, 3-Nitrophenyl_r 4-»Mitrophenyl, 4-Me thy !phenyl, 4^Methoxy~

   00 9 83 8 7 7Λ Bt ^: - ... :

   SAD ORIGINAL

   phenyl₉ 3~2rifluorraethylphenyl₉ 2,3,4-Trichlorphenyl,
   Benzyl, Phenoxymethyl» Phenylthiomethy 1, 2-Thienyl oder 2-Furyl bedeutet, und R¹ und R" Wasserstoff darstellen«,

   4ο Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Wasser bei einem pH-Wert zwischen 1 und 3»6 durchgeführt wirdo

   5„ Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3_e dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Gemisch von
   Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säuremenge durchgeführt wird₉ die wenigstens äquivalent zu den in der Reaktion gebildeten Basen ist«

   6ο Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säuremenge durchgeführt
   wird, die wenigstens äquivalent zu den in der Reaktion
   gebildeten Basen ist*

   7ο Verfahren nach Anspruch 6, dadureh gekennzeichnet,, daß als Lösungsmittel Alkohole mit 1 bis 5 Kohlen» sto.£iatomeri_a Aseton» DlOSaB₉ Setrahydrofurans Dimethyl-

   formamide Gly&olmonoacetat oder Sulfolaxi (Tetramethylsulfon) verwendet werden»

   θ ο Verfahren naah einem der Ansprüche 1, 4» 5, und 7» dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart von zumindest einer der Säur'·η Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfoneäurβ, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Haieinsäure, Thiocyansäure und OxalsSüre durchgeführt wird,

   9, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daü 0,1 bis 0,5 Mol Säure im Überschuß über die Menge vervendet werden, die zur Neutralisieruni der aus 1 Mol vorhane enem Azirldin gebildeten Basen erforderlichist»

   10. Verfahren nach einem der Ansprüohe 1 bib q, dadurch gekennzelolmet, daß die Temperatur anfänglich zwischen -10 und ID⁰C gehalten und dann für eine Zelt von mehr als 15 Minuten auf 60 bis 180⁰O erhöht wird»

   1I₀ Verfahren nach Anspruch 1O₉ dadurch gekenn» seichnet₉ daß als ein Reagens Thiocyansäure verwendet wird und die Jrhltauagszeit 1/4 bis 2 Stunden beträgtο

   38/2161 BAD ORIGINAL

   * 91 -

   12o Verfahren nach Anspruch 10, dadurch geJcean-■zeiehnet_s -äaß ein vässriges Medium oder ein wässrig-organisches Sosungsmittei angewandt wird, !Thioharnstoff als ein Reagens verwendet wird und eine Temperatur zwischen 80 imd 12O⁰C eine Zeitspanne zwischen 2 und 4 Stunden aufrechterhalten wird ο

   13«. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   R ο GH ο 0H₀ »ΗΗ · GHR* · OHR" · SO

   β ^
   X

   oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Iso thioharnstoff mit einem Äziridin der Formel

   ΛΗΗ·

   bei einer temperatur von -10 bis 5O⁰G umsetzt, wobei R₈ R"j R" undvX die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen-.

   14o Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

   It ^C

   C, CHH"

   Λ /

   dadurch. gekennzeichnet j, daß man ein" -S als einer Verbindung der Formel :..;·■■ " ,

   R-GK⁰OH^HH* OHFl¹^OHE¹¹ «SO

   il

   NE,,

   bei Temperaturen γοη 60 bis 180⁰O einem Ringschluß unter=· wirft j wobei .E₉- R"" g ■ R" und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitaer-._o

   15p Verfahren zur Herotellung von Verbindungen; der Formel

   CH>r ^JJ-r-~ GHR¹

   ■C CHB."

   dadurch gekennzeichnet _r daß man 'eine -Verbindung dc-~ Poraael

   809838/2-161

   a· OH · GHo -N — OHR⁸

   I I ΙΌ ÖHR"

   einem Ringschluß unterwirft„ wobei Ί Br, Cl oder Aoyloxy bedeutet;ρ Ii" Asyl icier Wasserstoff darstellt^ mit Aus~ nähme dss Falles_β wenn YAcyXoxy und Ϊ". Aejl lat₈ und R, R¹ und H" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be-sitzen«

   T6o Verfahren nach Anspruch 15₈ daöurch gekenn=» zeichnet₉ daß Y Br oder Cl und Y⁸ Wasserstoff bedeuten^ und die Reaktion in Gegenwart _seines Säureslczeptors durchgeführt wird und die Temperatur zwischen 40 imd 15O⁰C liegt.

   17·> Vorfahren nach Anspruch 15„ (laö.urch gekenn«· zeichnet ₉ daß Y Br oder Cl und Y^u Acyl oö.er Viasserstoff bedeuten νζιά das Medium ein Allcansäareanhydrid susaroraen

   mit elnam Halogeni«3rungsmittol SOZ_pp POZ₇- ede:? P2i_r entv/orJn 7, Br oder Gl bedeutete

   18 '/o.'faiiron nach Anspruch 15_s dadurch /ekei-inzeichnetj, daß Y Aryloxy bodeitet,, dao Mödiuia Polyphf-wphox'Sllure oder Int incl wie !'ajaperacur U¹JOr ¹SO⁰O liegt« .

   BAD OR/Gf_NAL

   0 U δ ί; 3 ίί / i ; & i

   - - - ■..■■;■■.-. 94 -;■■ \ ν - ■

   19o Verfahr an nach Anspruch 15 _ß öaäurca gekennzeichnet ₉ daß die Reaktion in einem Mediaia diirehgefijhrt wird, das aus zwei flüssigen Phasen "bestellt ₉ von denen eine wässrig und die andere ein inerter, chlorierter Kohlenwasserstoff ist ο

   2Oo Verfahren zur Herstellung tos. Verbindungen

   fc der Formel

   R · GH · OH₉ ⁰H ~ CHR ·

   ■ z Il

   yO CHR"

   dadurch gelcennaeichiietp daß man eine Terbinduiig der Formal

   OH⁰GH₉ON OHR"

   w I

   .0 OHR."

   mit einem Halogeniorungsmittol halogeniert, wobei Y" Acyl oder Wasserstoff "bedeutet_p W E^dro-iy oder Acylöxy darstellte das Haldgenieirungamittel POK_x od&r PZr- isto falls ¥ Acyloxy od* r Hydroxy bedautfjt, und das-Halogen! e« rungsmittel auch Tli:lony!halogenid, Π'02-^j» soin 1εειηη₀ falls

   ■' "Q 0 δ 3 3 S / 2 1 8 1 -BAD ORIGINAL

   W Hydroxy ist₉ das Halogen 2 Chlor <jder Brom bedeutet imd Rp R' und R* die in Anspruch,A angegebenen Bedeutungen besitzenc

   21 ο Verfahren nach Anspruch 2O₉ dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit einem 5 bis 15 Molkigen ÜberschuB des Halogenierungsmittels in einem inerten^ halogejiiertezi Eohlenwasserstofflösungsinittel bei einer Temperatur swisohen 35 und 60⁰G durchgeführt wird«,

   22 * Yerfahren zur Herstellung you Verbindungen

   der Formel

   .CHR*

   OAcyl

   " OHR«

   dädttröh gekeimzeiö&äet _f daß aan eine Verbindung der i*ormel . vi;·:.; ·■

   OH * ^Xv
   -■--;■ CHS"

   mit einen Keten in einem nicht-wässrigeiL inerten Lösungsmittel xuäBetistp wobei R₉ R¹ und R^IS die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzend

   009838/2 16 1 Bad _0RlG/NAL

   23o Verbessertes Verfahren aur Herstellung γοη Verbindungen der Formel

   E ^X

   OK

   ~ "-CHR"

   durch, Umsetsimg eines Aziridine &&? Formel

   .GHR³

   El

   mit einem "JSpoxyd der Formel R^eCH = GH₂ » worin R, R¹

   ^ O ^f/

   und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen^, dadurch gekeirmzelchnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines polaren₉ organischen Lösungs:nittelß bei einer Temperatur «wischen 50 imd 150°0 durciigefülirt wirdc

   24ο Verfahren nach Anspruch 23 ₉ dadurch gekenn= aeiöhnetf daß O₅,0001 bis 0_P 005 Mol eines Kat;aly sat or s je Mol.-ΒροΧ2Γβ. vorliegen und als Katalysator ein hydrolytisc.iies 'Lösungsmittel oder eine starke Base verwendet wirdc

   009838/216 1 / BAD OR₁G₁NAL

   25o Verfahren nach. Anspruch 23 ₈ dadurch zeichnetf daß als polares Lösungsmittel eine polare„ protonen ".ΐΘί'θΓκάβ Substanz verwendet wi3.^ad„

   26 ο 'Verfahren naeli Anspruch 23 ₉ dadurch gekennzeichnet,, daß als polares Lösungsmittel das ala Aus=· gangsiaaterial verwendete Asiridin vei'^endet wird_? das in einem wenigstens 50 Molkigen Überschuß vorliegtο

   27ο Verfahren nach Anspruch 23 ₉ dadurch gelcenn=» zeichnetr daß als polares Lösungsnittel eine polare» protonen!reiο Substanz verwendet wird,,

   28ο Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 27* dadurch gekennzeichnet₉ daß die Temperatur swiaehen und 1"'X)⁰C beträgt ο

   29o Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formal

   N. ——- CHR

   ί
   R "(JH JO OHR"

   ORIGINAL

   0 0 9 8 3 8/2161

   98 -

   dadurch gekennzeichnet _p daß man (1) ein Aziridin der 3?ormel

   .OHR«

   X\

   CHR"

   mit einer Verbindung der formel

   Λ
   HSOND

   in einem saueren Medium entweder In Wasser oder einem wässrig-organischen Lösungsmittel oder einem^^ organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der l'oriael

   R-GH-CH₉ ⁰N-CHR¹¹

   '■■ w ' - I t

   C OHR"

   umsetzt, und (2) letztere Verbindung ringacliließtρ wobei W Aoylöxy oder Hydroxy bedeutet, A ML₃ bedeutet und D Wasserstoff darstellt oder beide Suoatltuenteii -A und -D fehlen und R,, R¹ und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen«

   BAD ORIGINAL

   30 ο "^erfahren naeii Anspruch 29 _? dadursh geKennzeichnet_E daß (1) die Verbindung car Formel

   R° CE^;
   S -CH₂ ί N -CHR^<J W G GHR" Bl \ /

   unter Bildung einer Verbindung der PorsieJ:

   CE₂ »H— CHH^s

   ^JU CHR"

   halogeniert wird und (2) letztere YerMnd7,mg in Gegenwart sinus Säureakzeptars ringgesclilossen wird, wobei die I!alo.=;snierung mittels eines Ealogcnierungsmittela Z^ oderc PS₅ durchgeflinrt wird₉ wenn Vi Aeyloxy oder

   :y bedeutete oder mittels eines Halogenierungsmit= te'l.'B. 3QZpy v;eim W Hydroxy bedeutet; und Z Br oder Cl darrstellt -'.-..

   3te Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel"

   OH« w ·—■- CiIR*

   1 ■

   OH c CHJl" ί.

   838/2 t 61 BA⁰ ORIGINAL

   10Q-

   dadurch f;ei:enn^6:l(?hnet_e daß man (1) aiii Asiridln. der· Formel

   '"CHR" mit einea; -ßpoxyd der Formel .R⁰CH - OH₉ in. Gegenwart

   eines? polaren, organischen Ifösungsfidttele bei einer 3,'em«· peratur zwischen 50 und 15ö°0■ umsetzt..und -eine'Hydroxjr-■ verbindung der Formel

   , ,GHR⁰

   OK: Χ

   GHR"

   erhält und (2) die so erhaltene Verbindung ohne Reinigungsstufe -lait Thioharnstoff oder rhiocjansäure au einer ■Verbindung de:? Formel

   ' CPI - CH ο ° N — OHR«

   OH

   Ί I

   -G OHR»

   umsetzt urd die εο erhaltene Yerbindiu'.g diinn ringschließt, wobei-'-Ji₉ 'G" und BJ die in Anspruch 1 r.ugi?gebenen Bedeutungen beextaen,.

   009838/2161

   32o Verfahren nach Anspruch. 31 j dadurch gekennzeichnet, daS die Hydroxyverbindung der in Anspruch 31 angegebenaii !Formel unter Bildung einer Verbindung der Formel

   K-CH⁰GE₂-E —ÖHR⁰

   z 1 I

   ,ß CHR"

   halüäe>ili?rt v/ird lind 3,etatere Verbindung dann ringgescnlooseu wird₉ 'wobei Z Brom oder Chlor bedeutete

   53c /erfahren nacJa Anspruch 31 oder 32₉ dadurch

   gekermzei-chaets daß v/anigstens 1 1/2 Mol Aziridin je Mol ,'jxiozjd verwendet' v/erden»

   34-O Yerfaiiren nach einem der Ansprüche 31» 32

   und 33-0 dadurch gefcenn'zeichnet, daß ö.ie Hydroxy verbindung der in Anspruch 31 angegebenen Formr/l vor der Reale« tion i.'di: -Thioharnntoff oder Thiocyanaäurc- mib einem. Keten au::' Bildung eines Zv/ischenprod(.\kte;.v der Formel

   Oiffi»

   °^{Λΰ X} OHR»

   . BAD ORIGINAL

   009838/2161

   ■■.:'- 102 -umgessts" und anschließend ringgeschloasen wird»

   35o Verfahren sur Herstellung iron Verbindungen der 'formel

   ₀
   κ ■- α

   OAoyl Aeyl

   dadurch gekennzeichnet_? daß man eine Verbindung der for mel;- - ..-.-■ ..-■■■■■ -

   CHR«

   CHR«

   mit wenigstens zwei Äquivalenten eines Äeylhalogenids in Gagenwart von 1 .Äquivalent eines Säuraakzeptors in einem inerten Lösungsmittel umsetzt* wobei R_f R^Q und R" die in .Anspruch 1 angegebcjnen Bedeutungen besitseiio

   36-c Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der ■ Hot mal

   {"!KW-

   Η»C . ■ '.ΰ CHR" ■■.■-.■

   Ii>x--i.*ii,'-i:el<:siinjse3 chiiet». d.ail- man .eine ..Verbindung,.der- Formel

   ' ^:i* ' 00 9 83 S72 TS I^

   _ba0

   OiJfJl Acyl

   mit tsine..· Verbindung der IOrmel

   A
   HSCI-D

   mite.? Bil-lUiig eines Zvftsehenproduktes der formel

   ■ t <

   11"GK⁰CH₂ ⁰IToCHR¹ °GHR^?i· '
   OAcyl Acj%

   und J.as ao erhaltene ZwisokenproöiüEt dann in Gegenwart von sumi/ides-fe 1 Moläquivalent einer Mineralsäure dem Ring3GhluS unteraieiit₉ wobei Z Cl oder Er be deutet ₉ A HHp wJid 3> Waisserstoff bedeuten oder beide Subatituenten -.-A viiä -D fehlen_s" und R₉ E¹ und R" die in Anspruch 1 an.^!<ege"b3nexL Bedeutungen besitzen _o

   37 ο Verfahren isur Isolierung einer Verbindung der

   Formel

   r —~ geb.⁶

   ί ' I I

   G CHR"

   6i-ahnet »daß man daa iralö«lic?ae 5?liiocyan-

   009838/2161 ^BAD ORIGINAL

   iItioaseals astron bildet» indem man die Verbindung mit TMc 3yansäu:?3 behandelt^ wobei X, E_? R⁹ und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

   3Si Yerfairen zur Isolierung einer Verbindung der Fornel .

   A"

   -CHR⁰.

   CHE"

   aus ta8ir:?lgea Medi en_f dadurch gekennzel ohnet _P daß. man eine VerMndung mit. einem ersten* mit "Wasser aicht 'mischbaren organischen. Ijösii-igsmittel extrahiert,, Wässer aus dem 33s~ tralct ei'tferntf su diesem Extrakt· ein'zweites Lösungsmittel zufügt,, das J\ydrophil und mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist·, die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff UKoetst und das gebildete ilydrochlorid'salz ab~ trer.]3.'§'-_P wobei X? --E, R¹ und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen Oesitaen₀

   59ο Verbiixclungen der 3?ormel

   „ττ:.: l-i dl· OH.,. ■■-- .-.» - OHR" VH Q
   \
   C JHB"

   009838/2 16 1 BADOB5GIHM-

   worir· \> d:.e G-rupps:/i Q'., Q" oder Q* ·" darstellt» wobei Q* eine d:lr& -te BiiicU^ig zum Stickstoffatom imter Bildung eines ;\κΙ;:I&isringes iiitj Q^M die Gruppe X³IST ^ C-S- unter ü.i-r: e:.risa IminotMasolidinringes ist, und Q⁰" ein

   A '
   iig-jr R&srfc „gQjjj). ^is*9 ^öx an die -OHR"-Gruppe ge-

   is. j, wobei ein Wasserstoff atom die restliche Stick3i;o.f:!wer-i;igkeit in der obigen IOrmsl unter Bildung von -SFE absät^igt_B wobei Y" die Gruppe -OH, ->'AoyX₉ H, 01, ä

   Br ur,I.> iiills Q - Q" iat, eine direkte Bindung sinn Ifliino3'-ic:3:st"iffatom des Sniasolidinringes daretelltg und v/oriii r. j. ;I^S ^,.d R^?l die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu-

   tuage:, beoitaun;, ti^iJ Alliyl-, Aryl, Alkary> odai- Aralkyl

   "vtj Ä'^L" die Bedeutung τοπ R, ^edoüh aiit Ausnalune vo:a Pheny?.₉ Methyl und Wasserstoff hat_s Ii' Methyl oder Vas8e:?stoi'.f bedeusat^ Il Aryl oder ΑΙΙς/Ι, mit Ausnahme

   VTT

   von M-itaylj "oedeuts-t., B. die gleiche Be-eutung wie R hat₉ jedoii mit Ausnahme von Wasserstoff A eile Gruppe NHp \i^!iaeu.\ it und D Wasoer3toff darstellt ι der beide öuO8t;.tae/ ien A uri'i I) ishlen u,id Y· cii-3 & uppe OAcyl

   VTTT

   oder ','ii.-jc3i.^fr5O?f osüoutet, vorausgesetzt., 'laß Ii * folgende !-.'--id-. it ar 1/5 en .-.j

   fa..!-, C -- ()♦ un. Υ» β OAcyl ist , a';.-.LIr.. Q « Q^f .md Ϊ" « OR ist|

   009838/2 161

   1695243

   ";■■■ .-■■ :.■■■■ > 106.- '■■■...

   R^V. -.falls Q * QS Ϊ⁵' * OH und E* - E^¥I ist j nyl. fulls :> * QS Y" » OH und R⁸ « B¹*¹ ist;

   ΐτ''^π. -'alKs Q a Q'^! und Y" ~ H₈ Cl_s Br oder OAcyl und Y" ■ H Ißt %

   Wanaerf-:to.if, f.ills Q « Q*y 1* « Wasseratcrf iand S' = et"-¹¹ ist?

   Rr, falls Q = C''¹ uar? Y^w = H, Ol oder Br und Y" - Acyl ist j ■R^VI::,- fal"-* Q -a Q% Υ» = OH, Y^ä = K and S* «-Β***¹·"-ist j

   Rp £'i'±li 0- - Q"» Y^H die direkte Bindung sum Iininostick-..ί-ΐο-fi im 'Jhiaisolidinrlng und R^J « E ist?

   ry^J\ -ΐ'3λΐΒ Q= Q^0IJ, Υ» β OH oder OAcyl ist und die Bin» dung ffwisehen Q und ff in der allgemeinen lOrmel die- BHB Anspruches·· durch ein an ISF gebundc-.ues Wasserst ο ffat om e rs e t at i st;

   Phenyl, fa:^:.ls Q « ς³ % Y" = OK₈ OAcjl oder H ist und die Bindung zwiaeiion Q und Il in der allgemsinen Formel dieses Anspruches durch ein an M gebundenes Wasserstoff atom eröetKt iat_n =

   40» Verbindungen gemäS Anspruch 39« der Formel

   ... GIIK" ■'■■·: ■'-'■-■--■■■■ ■ ■■■■'■·■ ^;·-

   y'

   R'Ji{"Ö;L,"M

   BAD 009838/2161

   1695243

   E_f lt^c und E⁵⁵ die in. laspraeii 1 aagegebe&en Be&eu= timgea be sit sen«,

   Terbiadungen gemai .äaaspruca 39 r der lorrnel

   as

   worin E' und E" die in Uaspriicli 1 engegafeanen Bedeuttm·= gen besitzen uad H die in Aasprush 39 a-igegefeene Bedeutung aufweistα

   TerMndungen gemäß üaspxueli 39 der Formel

   OH

   OHR»

   worin R" die in Aaapruch 1 angegebene Bedeutung be ei tat

   V VT

   und R und H die in Anspruöli 39 angegebenen Bedeutim-

   Verbindungen gemäß Anspruch 35 der Pormel

   00 9838/2161

   BAbORIGlNAL

   108 ¹¹¹

   GHR

   OH

   ~ -OHR«

   worin R" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt

   TTT

   und R die in Anspruch 39 angegebene Bedeutung aufweist.

   44o Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel

   R^TII-OH· Og »Η ; -—OHR¹ .ϊ '.. ι I .0 OHR»

   worin X⁵ H₅ Cl₉ Br oder OAoyl bedeutet» R' Und R^M die in

   VTI Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R die

   in "Anspruch 39 angegebene Bedeutung aufweist„■

   45o Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel

   TJT

   CH^CH₀ ⁰N- ~OHR^XiJ·

   i« T i-.

   >C OHR"
   „ ,/ \ / .

   .ην \_g;
   worin R" die ■ in. Anapruoh "J angegebene Bedeutung besitst

   TTT

   und.-Y" und R die jn Anspruch 39 angegebene Bedeutung

   auf vwi neu. - .

   .■:,"■ - 0 0 9 8 38/21 61

   ,-^ BADORlGlNAt

   46o Verbindungen gemäß Anspruch, 39 der Formel

   CHR'

   X^f!

   \_s/

   CHR"

   worin X" H₅ Cl oder Br bedeutet und R« und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen^ A

   47» Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel

   ■η V X J. ,../>ΐτ.τ ο /τ» λw non·**

   "CH⁰CH₅ ⁰N——OHR·¹

   ta I I

   .C OHR"

   worin R" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R¹¹¹ und R die in Anspruch ;59 angegebenen Bedeutungen aufweisen_c

   48_o Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel QU H -OHR¹¹¹

   l^z I I ·

   Ε·ΟΗ Ο CHR"

   worin K und R" die in Anspruch 1 aiißege'ber.en Bedeutungen

   besitzen uaä R die in Anspruch 39 angegebene Bedeutung oi.f t

   009838/2161 bad

   49o Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel

   TV *

   R^{1 v} '· 0H^e GH₀ ⁰HH⁰CHR^{1 e}OHR» »SCHD

   worin W GH oder OAcyl bedeutet» R*, R% A und D die in

   TV

   Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen and R die in Anspruch 39 angegebene Bedeutung axifwöist,

   5Oo Yerbiadungen gemäß Anspruch 3S der Formel

   · CHR"-S¹OHT

   worin X OH, OAcyl oder II bedeutet und R". Rⁿ ₉ A und die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen,

   ■ - ■ . - V"* T T

   51 ο Verbindungen gemäß Anspruch 3?_s ν-^Λ?·1η R 2·■ -Pyridyl, 3 · -Pyridyl, 4■ «Pyridyl „ 4· - Tiliasol;»-!, p-'JLolyl, Hydroxyniethyl, Phenoxymethyl oder Phenylt-liiomeiriyl bedeutet«.

   52,, Biologisch aktive. Mittel, ^öktinnseichnvt durch eine Verbindung geiaäß Anspruch 39 in Mischung aiit eint'.

   009838/2161

   phariaa£euti3ch verträglichen Verdünnungsmittel oder Jräger dafür..

   53o Biologisch aktive Mittel» gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruoh 41 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträgliehen Verdünnungsmittel oder fräger dafür.,

   54o Biologisch aktive Mittel, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruch 44 in Mischung mit eisern pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder träger dafür _ö

   55c Biologischaktive Mittel^ gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruch 48 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafüre

   56* Biologisch aktive Mittel,, gekennzeichnet durch eise Verbindung nach Anspruoh 51 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Iräger dafür.

   57 a Die Verbindung der

   BAD ORIGINAL 009838/216 1

   -OHOHOH₂ ·ΝΗ

   und Säureadditionssalze davon₀ 58o Verbindung der Formel

   -GHOH⁰CH₂ -HH«CH₂CH₂ · SCH

   und Säureadditionssalze davon.

   aolidin und Säureadditionssalze davon«

   6Oo 2«-lmino~3-(2'-brom-2^f-ghenyläthyI)«thia zoildin und Säureadditionasalze davon_o

   PATENTANWXLTE

   DR.-INO. H. FINCKE OIPl -ING. H. lOH» DIPL.-1NO. S. STAtOBl

   009838/2161

   BAD ORIGINAL