DE2508891A1 - N-(2- und 3-pyridyl)-1-polymethyleniminothiocarboxamide und deren herstellung - Google Patents

N-(2- und 3-pyridyl)-1-polymethyleniminothiocarboxamide und deren herstellung

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DE2508891A1
DE2508891A1 DE19752508891 DE2508891A DE2508891A1 DE 2508891 A1 DE2508891 A1 DE 2508891A1 DE 19752508891 DE19752508891 DE 19752508891 DE 2508891 A DE2508891 A DE 2508891A DE 2508891 A1 DE2508891 A1 DE 2508891A1
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DE
Germany
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hydrogen
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lower alkyl
bromine
pyridyl
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DE19752508891
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English (en)
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William Borden Dickinson
Marcia Petrovich Vaupotic
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STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Description

Dr. F. Zumstfi'n sen. - Dr. F. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 2253 41
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 7O0100 8O BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 7OO30600
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4
D.N. 7205-C
12/Lb
Sterling Drug Inc., New York, N.Y./USA
N-(2- und ^-PyfidylJ-l-polymethyleniminotMocarboxamide
und deren Herstellung
Zusatz zu Patent . ... ... (Patentanmeldung P 2j5 42 787.8)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-(2- und 3-Pyridyl)-l-polymethyleniminothioearboxamiden, die als Anthelmintika wertvoll sind, und stellt eine Verbesserung bzw. weitere Ausbildung des Patents . .,. ... (Patentanmeldung P 25 43 787.8, deutsche Offenlegungsschrift 2 J43 787) dar.
In dem Hauptpatent sind Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib
(CH2)n
.. .Ia
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2 b U H 8 9
...Ib
die durch die zusammengefaßte allgemeine Formel I
S π
NHC-N
R1
(CH2)n
..I
dargestellt werden können, worin X Wasserstoff, Brom, niedrig-Alkyl oder niedrig-Älkoxy; X' Wasserstoff, Brom,Chlor oder niedrig-Alkyl; X" Wasserstoff oder Brom; X"' Wasserstoff oder niedrig-Alkoxy; R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Hydroxymethyl; R' Wasserstoff oder niedrig-Alkyl; und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben.
Nach dem Hauptpatent können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung eines2- oder j5-Pyridylamins der Formel IV mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats, gefolgt von einer direkten Behandlung des resultierenden Alkalimetall-2- oder 3-pyridyldithiocarbamats der Formel V mit einem niedrig-Alkylhalogenid und Umsetzung des resultierenden niedrig-Alkyl-2- oder ^-pyridyldithiocarbamats der Formel VI mit einem entsprechenden Polymethylenimin der Formel III hergestellt werden. Es wurde nun gefunden, daß die 2- oder 3-Pyridylamine der Formel IV in der Anfangsstufe der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit eines Tri-niedrig-alkylamins unter Bildung eines Tri-niedrig-alkylammonium-2- oder 2-pyridyldithiocarbamate der Formel V umgesetzt werden können,worin
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das mit Me "bezeichnete Kation neben einem wie im Hauptpatent
beschriebenen Alkalimetallkation ein Tri-niedrig-alkylammojiiumion ist. Die Umsetzung verläuft bei Raum- bzw. Umgebungstemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Methanol, Äthanol oder Acetonitril und es ist aufgrund der exothermen Uatur der Umsetzung manchmal notwendig, die Mischung unter 460G, den. Siedepunkt von Schwefelkohlenstoff, zu
kühlen, insbesondere wenn die Umsetzung in einem großen Maßstab erfolgt.
Die Umsetzung des Tri-niedrig-alkylammonium-2- oder 3-pyridyldithiocarbamats der !Formel V mit einem Medrigalky !halogenid wird bei einer Temperatur im Bereich von -1O0C bis 250C und in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Aceton oder Acetonitril durchgeführt, während die Umsetzung des resultierenden Miedrigalkyl-2- oder 3-pyridyldithiocarbamatsder Formel VI mit einem Polymethylenimin. vorzugsweise, unter Rückflußtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Acetonitril durchgeführt wird, obwohl die Umsetzung wenngleich langsamer
bei niedrigeren Temperaturen bis herab zur Raumtemperatur verläuft. Dieses Verfahren wird durch die folgende Reaktionsfolge veranschaulicht:
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X11-X1"-
-NH2 + CS2 + Am
X-
X1-
X»- χιΐι-
IV
V + R»X-
Xm.
S ti
NHC-S-R"
VI
VI + H-N
-> I + R"SH
\ (CH2)n
in . · ■■■·
worin X, Xf, X", XIM, R, R' und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, Am ein Tri-niedrig-alkylamin darstellt und R" Niedrigalkyl bedeutet.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Stufe 1
Zu einer gerührten Mischung von 2740 g (25,3 Mol) 2-Amino-5-methylpyridin, 6900 ml (49,4 Mol) Triäthylamin und 2000 ml (32,9 Mol) Schwefelkohlenstoff in einem Gefäß aus rostfreiem Stahl (34>1 1=9 Gallon), mit entsprechender Belüftungsvorrichtung in die Atmosphäre, wurden 22 50 ml Acetonitril gefügt. Die Reaktionstemperatur fiel während 5 Minuten von 25 auf 120C, stieg dann jedoch während 45 Minuten auf 280C an und es ent-
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wickelte sich eine dicke Aufschlämmung durch Kristallisation des Produkts. Anschließend wurde ein äußeres Kühlbad angelegt, um die Temperatur auf etwa 350C zu halten. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Mischung über Wacht bei Raumtemperatur stehengelassen und der abgeschiedene Feststoff wurde mit Äther gewaschen und das Produkt wurde getrocknet, wobei man 6905 g (95,6 io) Triäthylammonium-(5-methyl-2-pyridyl)-dithiocarbamat vom F. 94 bis 95°C erhielt. ■ ·
Stufe 2
Eine Aufschlämmung von 4455 g (15,6 Mol) Triäthylammonium-(5-methyl-2-pyridyl)-dithiocarbamat in 7 1 Methanol in einem 34,1 1 (9 Gallon)-Gefäß aus rostfreiem Stahl wurde gerührt und auf 1O0C gekühlt. Zu der Mischung wurden bei 10 bis 1 5°C während 1 1/2 Stunden 2437 g (16,65 Mol) Methyljodid gefügt. Die Mischung blieb während der gesamten Zugabe des Methyljodids eine Aufschlämmung und wurde durch Anwendung von 2 Rührern gut gerührt gehalten. Nach Rühren und weiterem Kühlen auf -100C unter Anwendung eines Trockeneins-Acetonbades während 3 Stunden wurde der Feststoff gesammelt, mit 1,5 1 Methanol von -10 C, 2 1 Äther und 4 1 Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen über Nacht unter einem Abzug erhielt man 2688 g (86,9 $) Methyl-(5-methyl-2-pyridyl)-dithiocarbamat vom F. = 118 bis 1200C.
Stufe 3
Eine Mischung von 1859 g (9,39 Mol) Methyl-(5-methyl-2-pyridyl)-dithiocarbamat in 10 1 Acetonitril in einem 221-Dreihalskolben wurde gerührt und zum Rückfluß erwärmt. Zu der resultierenden blaßgelben Lösung wurde bei Rückflußtemperatur während 6 Stunden eine Lösung von 1590 ml (11,26 Mol) 2,6-Dimethylpiperidin in 4 1 Acetonitril gefügt und die klare blaß-orangefarbene Lösung weitere 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Während der gesamten 8-stündigen Reaktionszeit wurde ein ständiger Stickstoffstrom in die Mischung unter die Oberfläche der Lösung geblasen. Am Ende der Reaktionszeit wurde die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch
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Destillieren über einem Dampfbad an einer Wasserstrahlpumpe abgezogen und die resultierende Aufschlämmung wurde auf 80C gekühlt. Die erhaltenen Kristalle wurden gesammelt, mit 1 1 Acetonitril bei 50C,anschließend mit 2 1 Äther und schließlich mit 2 1 Hexan gewaschen. Man erhielt so 1825 g lT-(5-Me-thyl-2-pyridyl)-2,6-dimethylpiperidinthiocarboxamid von F. = 111 bis 116°C
Ein zweiter Produktanschuß von 450 mg vom F. = 108 bis "1130C wurde aus dem Filtrat und den Waschflüssigkeiten des Hauptansatzes erhalten, wodurch man eine Gesamtmenge von 2275 g (92,1$) des Produkts erhielt.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von deren Säure-Additionssalzen vorliegen. Diese Verbindungen der Formel I in Form der freien Base können durch Wechselwirkung der Base mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel und Isolieren des Salzes direkt oder durch Konzentrieren der Lösung in das Säure-Additionssalz umgewandelt werden. In gleicher Weise kann die freie Base aus dem . Säure-Additionssalz in üblicher Weise gewonnen werden, d.h. durch Behandeln der Salze mit kalten schwachen wäßrigen Basen, beispielsweise Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten. Die so regenerierten Basen können mit der gleichen oder einer anderen Säure umgesetzt werden, um das gleiche oder ein anderes Säure-Additionssalz zu ergeben. So sind die ursprünglichen Basen und alle ihre Säure-Additionssalze bequem ineinander umwandelbar.
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Claims (2)

  1. Pa tentansprüche
    Λ j Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen lOrmel Ia oder Ib
    (CH2)n
    ...Ia
    R1
    .(CH2)n
    ...Ib
    worin X Wasserstoff, Brom, Niedrigalkyl oder Medrigalkoxy ist; X1 Wasserstoff, Brom, Chlor oder Niedrigalkyl ist; X". Wasserstoff oder Brom ist; X"1 Wasserstoff oder Medrigalkoxy ist; R Wasserstoff, Uiedrigalkyl oder Hydroxymethyl ist; R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; und η die Bedeutung von 1 oder 2 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2- oder 3-Pyridylamin der Formel IV
    Xf~ X"-X"1-
    -NH.
    (IY)
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    mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit eines Tri-niedrig-alky!amins umsetzt, das erhaltene Tri-niedrig-alkylammonium-2- oder -3-pyridyldithiocarbamat der Formel V
    X"-X"1-
    (V)
    mit einem Niedrigalky!halogenid umsetzt und das erhaltene Niedrigalkyl-2- oder -3-pyridyldithiocarbamat der Formel VI
    X-X'-
    X"-X1"-
    1!
    NHC-S-R"
    (VI)
    mit einem Polymethylenimin der Formel III
    (CH5)
    2Jn
    (III)
    umsetzt und falls gewünscht, eine erhaltene freie Base in eines ihrer Säure-Additionssalze überführt.
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  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Σ und X1 jeweils Wasserstoff bedeuten; X1, R und R1 jeweils Methyl "bedeuten; und η die Bedeutung von 2 hat.
    3· Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene freie Base in eines ihrer Säure-Additionssalze überführt.
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DE19752508891 1972-09-11 1975-02-28 N-(2- und 3-pyridyl)-1-polymethyleniminothiocarboxamide und deren herstellung Pending DE2508891A1 (de)

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