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Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen
Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, nämlich von neuen Benzothiazocinverbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Rl Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R, R3 und R4 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, A eine Carbonyl- oder Methylengruppe und B eine Thio-, Sulfinyloder Sulfonylgruppe darstellen, sowie von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Die in der obigen Formel mit dem Symbol R bezeichneten niederen Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl, Propyl- und Isopropylgruppe sein. Unter der Bezeichnung Halogen ist irgendeines der 4 Halogene Chlor, Brom, Jod oder Fluor zu verstehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin Rl, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Thiogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel IV gewünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert, die erhaltene Verbindung gleichzeitig oder hintereinander zur Überführung der Nitro- in die Aminogruppe in an sich bekannter Weise reduziert und cyclisiert, dieCarbonylgruppe des so erhaltenen Cyclisierungsproduktes gegebenenfalls durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in die Methylengruppe überführt, eine vorhandene Thiogruppe gewünschtenfalls zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert,
ein am Stickstoff nicht substituiertesProduktgewünschtenfallsN-alkyliert und eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Erfindungsgemäss erhält man Verbindungen der obigen Formel I dadurch, dass man ein 2-Nitrobenzylhalogenid der Formel II, u. zw. ein ex-Monoalkyl-2-nitrobenzylhalogenid, ein a, Ci-Dialkyl-2-nitro- benzylhalogenid oder ein im Ring substituiertes Derivat eines derartigen Halogenides mit einer Mercaptosäure der Formel III umsetzt, wobei man eine 2-Nitro-benzyl-mercaptosäure der Formel IV erhält. Diese 2-Nitro-benzyl-mercaptosäure wird hierauf reduziert, wobei ein Gemisch einer 2-Aminobenzyl-mercaptosäure und einer cyclischen Verbindung der obigen Formel I erhalten wird, worin B Schwefel darstellt und A eine Carbonylgruppe bedeutet.
Dieses Gemisch wird dann einer Dehydratisierung unterworfen, wobei Cyclis1erung der im Gemisch enthaltenen 2-Amino-benzylmercaptosäure eintritt. Auf diese Weise wird die Ausbeute an der gewünschten Verbindung der obigen Formel I, in welcher B Schwefel und A eine Carbonylgruppe darstellt, erhöht.. Das Cyclisierungsprodukt wird dann entweder mit Wasserstoffperoxyd behandelt, wobei man eine Verbindung erhält, in welcher B der Formel I die Sulfonylgruppe und A die Carbonylgruppe darstellt oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, in welcher A die Methylengruppe und B Schwefel ist oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit Natriumperjodat behandelt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird,
in welcher B die Sulfinylgruppe und A die Carbonylgruppe darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welcher B Schwefel und A die Methylengruppe darstellt.
Das folgende Reaktionsschema zeigt die wesentlichsten der oben beschriebenen Verfahrensstufen.
Die Symbole R1, R3 und R4 in den Formeln dieses Reaktionsschemas haben hiebei die oben angegebene Bedeutung.
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Mercaptosäure der Formel III in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels. Die verwendete Mercaptosäure ist Thiosalicylsäure, Die bei Durchführung der ersten Stufe angewendeteReaktionstem- peratur ist nicht kritisch. Vorzugsweise wird jedoch die erste Stufe bei einer Temperatur zwischen -10OC und +900C, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 0 C und Raumtemperatur durchgeführt. Als Basen können organische und anorganische Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Amine wie Pyridin u. dgl. verwendet werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methyläthylketon, ferner niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol und Propanol und Äther wie Äthyläther und Dioxan. Geeignete 2-Nitrobenzylhalo-
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Die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I auftretenden Verbindungen der Formel IV sind neue Verbindungen.
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> aung aer obigen Formel IV (einer 2-Nitrobenzylmercaptosäure) in Gegenwart eines übuchenHyorierungs- katalysators, wie beispielsweise Palladiumkohle, Platin od. dgl. ausgeführt. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon u. dgl. gearbeitet.
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dritte Verfahrensschritt (V--- > geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Heptan, Pentan und Chlorderivaten der genannten aromatischen Verbindungen aufgelöst sein.
Vorzugsweise
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auch dadurch erhalten werden, dass die Reduktion und das Erhitzen gleichzeitig durchgeführt werden, wobei man direkt und in guter Ausbeute aus Verbindungen der Formel IV Verbindungen der Formel VI erhält.
Gemäss einer andern Ausführungsform wird das aus dem zweiten Verfahrensschritt resultierende Gemisch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel aufgelöst und mit Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, wodurch die gewünschte Cyclisierung der Verbindungen der Formel V eintritt. Als Lösungsmittel werden jeweils zweckmässig inerte organische Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Benzol, Äther beispielsweise der Äthyläther und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Ml : thyleilchlorid und Fluorbenzol verwendet.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel V direkt, d. h. in Abwesenheit eines Dispergierungs- oder Lösungsmittels erhitzt werden, wobei ebenfalls Verbindungen der Formel VI erhalten werden.
Die aus der letzten Stufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens resultierenden Verbindungen (Verbindungen der Formel VI) können in weiterer Folge mit Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur von etwa 50 bis 51 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 120 C, in Gegenwart von Essigsäure behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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erhält, worin R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben.
Ferner können die aus der letzten Stufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens resultierenden Verbindungen der Formel VI mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur von - 20 bis +90 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von-5 bis +400C, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Anwesenheit von Tetrahydrofuran oder eines Äthers, wie Diäthyläther, Methyläthyläther u. dgl. behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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erhält, worin R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen haben basischen Charakter und können dementsprechend Säureadditionssalze bilden.
Verbindungen der obigen Formel Vin können mit einem Alkalimetallperjodat, vorzugsweise mit Natriumperjodat, behandelt werden, wobei man die entsprechenden 5-Oxyde erhält. Ferner können die Verbindungen der Formel vm auch mit Wasserstoffperoxyd behandelt werden, wobei die entsprechenden 5,5-Dioxyde erhalten werden.
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können ferner aus der Endstufe des im obigen Reak-
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tionsschema dargestellten Verfahren resultierende Verbindungen (Verbindungen der Formel VI) mit Natriumperjodat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol od. dgl., oder eines Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon, Dioxan u. dgl., bei niedriger Temperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +60oC, vorzugsweise bei einer Temperatur von-4 bis +400C, behandelt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, gebildet werden.
Verbindungen der Formel VII können auch direkt aus Verbindungen der Formel IV erhalten werden, indem man zuerst eine Verbindung der Formel IV mit Wasserstoffperoxyd behandelt, wodurch man eine Verbindung der Formel :
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worin R1 R und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, erhält.
Das so erhaltene Produkt wird dann reduziert, wobei man die den Verbindungen der Formel X entsprechenden 2-Amino-analogen erhält. Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch in Anwesenheit eines üblichen Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin oder Palladiumkohle, durchgeführt werden. Die so erhaltenen 2-Aminoverbindungen werden hierauf dehydratisiert, wobei unter Cyclisierung Verbindungen der Formel VII erhalten werden. Reduktion und Dehydratisierung der Verbindungen der Formel X können hiebei hintereinander oder gleichzeitig durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R2 eine niedere Alkylgruppe darstellt, erhält man aus den entsprechenden Verbindungen, worin R2 Wasserstoff darstellt, durch Alkylierung der letzteren. Diese Alky-
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mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff oder in Dimethylformamid umsetzt. Ein Beispiel eines geeigneten Dialkylsulfates ist das Dimethylsulfat und ein Beispiel eines geeigneten Alkylhalogenides das Methyljodid.
Verbindungen der Formel I, worin A die Methylengruppe darstellt, haben basischen Charakter und können dementsprechend mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Hiezu geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl., Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. und Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure u. dgl.
Die Verbindungen der Formel I sowie die daraus erhältlichen Säureadditionssalze weisen eine choleretische und bzw. oder hypotensive Wirkung auf.
Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie
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Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die in den folgenden Beispielen enthaltenen Temperaturangaben beziehen sich auf Grad Celsius.
Beispiel : Einer Lösung von 69 g o-Nitrotoluol in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 90 g N-Bronuuccinimid und 2 g Benzoylperoxyd zugesetzt. und die so erhaltene Suspension wurde 3 h lang
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Rickfluss erhitzt.300 ml Wasser zugesetzt. Das Reak1ionsgemisch wurde hierauf 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, stark alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und schliesslich mit Essigsäure angesäuert. Dann wurde der ausgefallene Niederschlag gesammelt und getrocknet. Umkristallisation aus Eisessig ergab 2- (2-Nitrobenzylmercapto)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2100.
Einer Lösung von 11,56 g der so erhaltenen 2- (2-Nitro-benzylmercapto)-benzoesäure in 1200 ml einer 0, 1-n Natriumhydroxydlösung wurden 0,5 g zeiger Palladiumkohle zugesetzt und die Suspension bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 7 at hydriert. Dann wurde der Katalysator ab- filt. 1ert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert und der sich dabei bildende Niederschlag gesammelt.
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Einer Lösung von 10,36 g der so erhaltenen 2- (2-Amino-benzylmercapto) -benzoesäure in 1200 ml Tetrahydrofuran wurden 8,25 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Dann wurde der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat auf 300 ml eingeengt, wobei eine weitere Menge von Dicyclohexylharnstoff anflel. welche abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einer Alu- miniumoxydsäu1e chromatographiert. Durch Eluierung mit einem Gemisch von 1070 Äthylacetat und Benzol und Umkristallisation aus Methanol wurde 6H-Dibenzo [b. f.] [1,5] tiazocin-12 (11H)-on mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 2700 erhalten.
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