AT256845B

AT256845B - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: AT256845B
Application number: AT167164A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-03-18
Filing date: 1964-02-27
Publication date: 1967-09-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
EMI1.1

EMI1.2
worin Rl Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, A eine Carbonyl- oder Methylengruppe, B eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, Rs Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Carboxyalkylgruppe und Rs Wasserston, eine niedere Akyl- oder eine niedere Alkanoyloxygruppe darstellen, sowie von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.

Die in der obigen Formel mit dem Symbol R bezeichneten niederen Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe sein. Unter der Bezeichnung Halogen ist irgendeines der 4 Halogene Chlor, Brom, Jod oder Fluor zu verstehen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer gegebenenfalls substituierten Mercaptoessigsäure der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat und R61 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin R R3, R4, R5 und R'die ob :

n angegebsne Bedeutung haben, umsetzt, die Thiogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel IV gewünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert, die erhaltene Verbindung gleichzeitig oder hintereinander zur Überführung der Nitro- in die Aminogruppe in an sich bekannter Weise reduziert und cyclisiert, die Carbonylgruppe des so erhaltenen Cyclisierungsproduktes gegebenenfalls durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in die Methylengruppe überführt, eine vorhandene Thio-

gruppe gewünschtenfalls zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert, ein am Stickstoff nichtsubstituiertes Produkt gewünschtenfalls N-alkyliert, eine Verbindung, in der R6 Wasserstoff ist, gegebenenfalls durch Behandlung mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure in eine Verbindung überführt,

in der RE > eine niedere Alkanoyloxygruppe darstellt, und eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Erfindungsgemäss erhält man Verbindungen der obigen Formel I dadurch, dass man ein 2-Nitrobenzylhalogenid der Formel II, u. zw. ein &alpha;-Monoalkyl-2-nitrobenzylhalogenid, ein K, < x-Dialkyl-2-nitrobenzyl- halogenid oder ein im Ring substituiertes Derivat eines derartigen Halogenides mit einer Mercaptoessigsäure der Formel III umsetzt, wobei man eine 2-Nitro-benzyl-mercaptoessigsäure der Formel IV erhält. Diese 2-Nitro-benzyl-mercaptoessigsäure wird hierauf reduziert, wobei ein Gemisch einer 2-Amino-benzylmercaptoessigsäure und einer cyclischen Verbindung der obigen Formel I erhalten wird, worin B Schwefel darstellt, A eine Carbonylgruppe und R 6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Dieses Gemisch wird dann einer Dehydratisierung unterworfen, wobei Cyclisierung der im Gemisch enthaltenen 2-Aminobenzylmercaptoessigsäure eintritt. Auf diese Weise wird die Ausbeute an der gewünschten Verbindung der obigen Formel I, in welcher B Schwefel und A eine Carbonylgruppe darstellt, erhöht. Das Cyclisierungsprodukt wird dann entweder mit Wasserstoffperoxyd behandelt, wobei man eine Verbindung erhält, in welcher B der Formel I die Sulfonylgruppe und A die Carbonylgruppe darstellt oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, in welcher A die Methylengruppe und B Schwefel ist oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit
EMI2.1
gruppe und A die Carbonylgruppe darstellt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen B Schwefel und A die Methylengruppe darstellt. Somit besteht eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI2.2
worin die Symbole R-R die obige Bedeutung haben. Solche Verbindungen erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Mercaptosäure der allgemeinen Formel
EMI2.3
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI2.4
umsetzt, die so erhaltene Verbindung reduziert und cyclisiert, die Carbonylgruppe des Cyclisierungsproduktes unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.5

EMI2.6

EMI3.1

EMI3.2

R und RGemäss einer andern Ausführungsform wird das aus dem zweiten Verfahrensschritt resultierende Gemisch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel aufgelöst und mit Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, wodurch die gewünschte Cyclisierung der Verbindungen der Formel V eintritt. Als Lösungsmittel werden jeweils zweckmässig inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Benzol, Äther beispielsweise der Äthyläther, und halogenierte Kohlenwasse : stoffe, wie Methylenchlorid und Fluorbenzole, verwendet.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel V direkt, d. h. in Abwesenheit eines Dispergierungs- oder Lösungsmittels erhitzt werden, wobei ebenfalls Verbindungen der Formel VI erhalten werden.

Die aus der letzten Stufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens resultierenden Verbindungen (Verbindungen der Formel VI) können in weiterer Folge mit Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur von etwa 50-51 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 120 C, in Gegenwart von Essigsäure behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI4.1

EMI4.2

Ferner können die aus der letzten Stufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens resultierenden Verbindungen der Formel VI mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur von-20 bis +90 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -5 b :

s +400 C, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Anwesenheit von Tetrahydrofuran oder eines Äthers, wie Diäthyläther, Methyläthyläther u. dgl., behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI4.3
erhält, worin R, R3, R4, R5 und R'die oben angegebene Bedeutung haben.

Diese Verbindungen haben basischen Charakter und können dementsprechend Säureadditionssalze bilden.

Verbindungen der obigen Formel VIII können mit einem Alkalimetallperjodat, vorzugsweise mit Natriumperjodat, behandelt werden, wobei man die entsprechenden 4-Oxyde erhält. Ferner können die Verbindungen der Formel VIII auch mit Wa3serstoffperoxyd behandelt werden, wobei die entsprechenden 4, 4-Dioxyde erhalten werden.

Im Rahmen des erfindungsgemäss n Verfahrens können ferner aus der Endstufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens resultierende Verbindungen (Verbindungen der Formel VI) mit Natriumperjodat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol od. dgl., oder eines Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon, Dioxan u. dgl., bei niedriger Temperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis +60 C vorzugsweise bei einer Temperatur von-5 bis +400 C, behandelt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel :
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EMI4.5

Verbindungen der Formel VII können auch direkt aus Verbindungen der Formel IV erhalten werden, indem man zuerst eine Verbindung der Formel IV mit Wasserstoffperoxyd behandelt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel

EMI5.1
worin R, R R R und R6'die oben angegebene Bedeutung haben, erhält.

Das so erhaltene Produkt wird dann reduziert, wobei man die den Verbindungen der Formel X entsprechenden 2-Amino-analogen erhält. Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch in Anwesenheit eines üblichen Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin oder Palladiumkohle, durchgeführt werden. Die so erhaltenen 2-Aminoverbindungen werden hierauf dehydratisiert, wobei unter Cyclisierung Verbindungen der Formel VII erhalten werden. Reduktion und Dehydratisierung der Verbindungen der Formel X können hiebei hintereinander oder gleichzeitig durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, worin R2 eine niedere Alkylgruppe darstellt, erhält man aus den entsprechenden Verbindungen, worin R2 Wasserstoff darstellt, durch Alkylierung der letzteren. Diese Alkylierung kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass man das Natriumderivat einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem Natriumalkoholat, beispielsweise mit Natriummethoxyd in einem inerten
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beispielsweis s instoff oder in Dimethylformamid, umsetzt. Ein Beispiel eines geeigneten Dialkylsulfates ist das Dimethylsulfat und ein Beispiel eines geeigneten Alkylhalogenides das Methyljodid.

Verbindungen der Formel I, worin B die Thiogruppe darstellt und worin der Substituent RI eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, kann man erfindungsgemäss aus Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in der R, R2 und Rg obige Bedeutung haben, dadurch erhalten, dass man die letzteren Verbindungen mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid, behandelt. Man erhält
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Verbindungen der Formel I, worin A die Methylengruppe darstellt, haben basischen Charakter und können dementsprechend mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden.

Hiezu geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl., Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. und Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure u. dgl.

Besonders bevorzugte nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Verbindungen sind 1, 2, 3, 5-
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Die Verbindungen der Formel I sowie die daraus erhältlichen Säureadditionssalze weisen eine choleretische und bzw. oder hypotensive Wirkung auf.

Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die in den folgenden Beispielen enthaltenen Temperaturangaben beziehen sich auf Grad Celsius.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 69 g o-Nitrotoluol in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 90 g N-Bromsuccinimid und 2 g Benzoylperoxyd zugegeben, worauf die so erhaltene Suspension 3 h lang am Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Succinimid abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene rohe o-Nitrobenzylbromid wurde in 200 ml Aceton aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde vorsichtig und unter Rühren zu einer Lösung von 46 g Mercaptoessigsäure und 40 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und nochmals mit Methylenchlorid extrahiert.

Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand ergab nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan die (2-Nitrobenzylmercapto)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 103 o.

Es wurden 22, 7 g der so erhaltenen (2-Nitrobenzylmercapto)-essigsäure in 1200 ml Methanol aufgelöst, worauf dieser Lösung 3, 8 g 10% iger Palladiumkohle zugesetzt wurden. Die so gebildete Suspension wurde bei Raumtemperatur und einem Druck von etwa 4, 7 bis 7 Atmosphären bis zur Vollendung der theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft.

Der Eindampfrückstand wurde in 2 1 Xylol aufgenommen und die so erhaltene Lösung 2 h lang am Rückfluss unter langsamer Abdestillation des Xylols erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 3, 5-Dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (lH) -on mit einem Schmelzpunkt von 218-223 0 erhalten wurde.

Beispiel 2 : Zu einer eiskalten Suspension von 3, 6 g 3, 5-Dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (IH)-on in 250 ml Methanol wurden 42 ml einer 0, 5-molaren Natriumperjodatlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde zuerst 7 h am Eisbad und hierauf weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das ausgefällte Natriumjodat abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 3, 5-Dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (1 H) -on-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 255, 5 bis 2560 erhalten wurde.

Beispiel 3 : Es wurden 3, 58 g 3, 5-Dihydro-4, l-bsnzothiazepm-2 (lH)-on in 150 ml Eisessig aufgelöst.

Nach Zusatz von 4, 5 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd wurde das Reaktionsgemisch 2 h lang auf 100 erhitzt und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und man erhielt
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sulfat zugesetzt und filtriert. Das Hydrat wurde eingedampft und der kristalline Eindampfrückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,2,3,5-Tetrahydro-4,1-benzothiazepin mit einem Schmelzpunkt von 85, 5 bis 87, 5 erhalten.

Nach Zusatz einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff zu einer Lösung der Base in Aceton, Eindampfen zur Trockene und Umkristallisation aus einem Äthanol-Äther-Gemisch wurde 1, 2, 3, 5-Tetrahydro-4, 1-benzothiazepin-hydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 1970 erhalten.

Beispiel 5 : Es wurden 90 g N-Bromsuccinimid und 2 g Benzoyiperoxyd zu einer Lösung von 4-Chlor- 2-nitro-toluol in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 24 h lang am Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Succinimid abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene rohe 4-Chlor-2-nitrobenzylbromid wurde in 200 ml Aceton aufgelöst und bei 0'langsam einer Lösung von 46 g Mercaptoessigsäure und 40 g Natriumhydroxyd in 500 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt, dann mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und wieder mit Methylenchlorid extrahiert. Der letzte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Eindampfrückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei (4-Chlor-2-nitrobenzyl- mercapto)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 107-1110 erhalten wurde.

Zur Lösung von 26 g der auf diese Weise erhaltenen (4-Chlor-2-nitrobenzylmercapto)-essigsäure in 1200 ml Methanol wurden 3, 5 g 10% piger Palladiumkohle zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 12, 5 bis 15 Atmosphären bis zur Erreichung der theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Dann wurde filtriert und das Hydrat zur Trockene eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wurde durch Kristallisation aus Methanol 8-Chlor-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin- 2 (lH)-on mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 2230 erhalten.

Beispiel 6 : Zu einer Suspension von 4, 28 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (IH)-on in 250 ml Methanol wurden bei 0 42 ml einer 0, 5 molaren Natriumperjodatlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf 7 h lang am Eisbad und anschliessend 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das ausgefällte Natriumjodat abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus einem Gemisch von Aceton und Äther wurde 8-Chlor-3, 5-dihydro-4, 1-benzo- thiazepin-2 (lH)-on-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 2480 erhalten.

Beispiel 7 : Es wurden 2, 1 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on in 75 ml Eisessig, dem 2, 24 ml 30% igues Wasserstoffperoxyd zugesetzt worden war, aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 2 h lang auf 1000 erhitzt, wobei ein kristallines Produkt auszufallen begann. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 8-Chlor-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin-
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in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 3 h lang bei Raum- temperatur gerührt. Nach kurzzeitiger Abkühlung am Eisbad wurde diesem Gemisch langsam eine Lösung von Natriumsulfat zugesetzt, bis Wasserstoffentwicklung eintrat.

Hierauf wurde wasserfreies, kristallines

Natriumsulfat zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der kristalline Eindampfrückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1, 2, 3, 5-tetrahydro-4, 1-benzothiazepin mit einem Schmelzpunkt von 109-111 0 erhalten wurde.

Beispiel 9 : Es wurde eine Lösung von 10, 44 g (4-Chlor-2-nitrobenzylmercapto)-essigsäure in 300 ml Eisessig, welcher 9 ml30%iges Wasserstoffperoxyd enthielt, 2 h auf 100'erhitzt und hierauf eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei (4-Chlor-2-nitro-benzylsulfonyl) -essig- säure mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 1470 erhalten wurde.

Zu einer Lösung von 3 g der so erhaltenen (4-Chlor-2-nitrobenzylsulfonyl) -essigsäure in 300 ml Methanol wurden 0, 3 g 10%iger Palladiumkohle zugesetzt. Das Gemisch wurde bei RaumtemperaturundeinemDruck von etwa 4, 5 bis 7 Atmosphären so lange hydriert, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Isopropanol wurde 8-Chlor-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin- 2 (lH)-on-4, 4-dioxyd erhalten, welches sich bei 330 zersetzte.

Beispiel 10 : o-Nitrobenzylbromid wurde in 200 ml Aceton aufgelöst, worauf die so erhaltene Lösung vorsichtig und unter Rühren einer eiskalten Lösung von 75 g Mercaptobernsteinsäure und 60 g Natriumhydroxyd in 450 ml Wasser zugesetzt wurde. Die Lösung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und mit Essigsäure angesäuert. Die sich dabei abscheidende (o-Nitrobenzylmercapto)-bernsteinsäure wurde abfiltriert und getrocknet. Ihr Schmelzpunkt betrug 178-182 o.

Einer Lösung von 8, 55 g der so erhaltenen (o-Nitrobenzylmercapto)-bernsteinsäure in 1200 ml Methanol wurden 1, 9 g 10% iger Palladiumkohle zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von etwa 6 bis 7 Atmosphären hydriert. Der nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates verbleibende Rückstand wurde in 1500 ml Xylol aufgenommen und 2 h lang bei langsamer Destillation erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die kristalline Ausfällung abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert, wobei 1, 2, 3, 5- Tetrahydro-2-oxo-4, 1-benzothiaze- pin-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 2300 erhalten wurde.

Beispiel 11 : Die 1, 2, 3, 5- Tetrahydro-2-oxo-4, 1-benzothiazepin-3-essigsäure wurde auch auf folgende Weise erhalten : Das bei Durchführung des Beispiels 10 angefallene Hydrierungsprodukt wurde in 225 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, worauf zu dieser Lösung 6, 3 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt wurde.

Nach 12stündigem Stehen wurde der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von 100 ml eingeengt, wodurch eine weitere Menge von Dicyclohexylharnstoff ausfiel, welche abgetrennt wurde. Das Filtrat wurde hierauf eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1, 2, 3, 5- Tetrahydro-2-oxo-4, 1-benzothiazepin-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 235'erhalten wurde.
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punkt von 168 bis 170 .

Einer Lösung von 9, 5 g der so erhaltenen (o-Nitrobenzylsulfonyl)-bernsteinsäure in 1200 ml Tetrahydrofuran wurde 1 g 10% iger Palladiumkohle zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde hierauf beiRaumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2, 8 bis 3 Atmosphären hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurden dem Filtrat 6, 2 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und am folgenden Tage wurde filtriert und die Lösung eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in 100 ml Dioxan aufgenommen, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 2, 8 g 1, 2, 3, 5- Tetrahydro-2-oxo-4, 1-benzothiazepin-3-essigsäure-4, 4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 2670 erhalten wurden.

Beispiel 13 : Einer Lösung von 69 g o-Nitrotoluol in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 90 g NBromsuccinimid und 2 g Benzoylperoxyd zugesetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 3 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgeschiedene Succinimid abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene rohe o-Nitrobenzylbromid wurde in 200 ml Aceton aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise und unter Rühren einer eiskalten Lösung von 53 g Thiomilchsäure und 40 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, hierauf stark alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, dann mit Essigsäure angesäuert und abermals mit Methylenchlorid extrahiert.

Der letzte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des kristallinen Eindampfrückstandes aus Aceton wurde (2-Nitrobenzylmercapto) -milchsäure mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 1320 erhalten.

Einer Lösung von 48, 2 g der so erhaltenen (2-Nitrobenzylmercapto)-milchsäure in 1200 ml Methanol wurden 5 g 10%iger Palladiumkohle zugesetzt, worauf die so erhaltene Suspension bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 14 bis 19 Atmosphären hydriert wurde, bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen war. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der nicht kristalline Eindampfrückstand wurde in 21 Xylol aufgenommen, die so erhaltene Lösung 2 h lang unter langsamer Abdestillation und unter Einengung des Volumens auf 11 am Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 3, 5-Di- hydro-3-methyl-4, 1-benzothiazepin-2 (lH) -on mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 1890 erhielt.

Beispiel 14 : Einer auf 00 abgekühlten Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde langsam eine Lösung von 12 g 3, 5-Dihydro-3-methyl-4, 1-benzo- thiazepen-2 (1 H)-on in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach kurzzeitigem Abkühlen im Eisbad wurde langsam eine gesättigte Lösung von Natriumsu1fat zugegeb n bis Wasserstoffentwicklung eintrat. Hierauf wurde wasserfreies, kristallines Natriumsulfat zugesetzt und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rickstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 3-Methyl-l, 2, 3, 5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78'erhalten wurde.

Beispiel 15 : Einer Suspension von 3, 86 g 3, 5-Dihydro-3-methyl-4, I-benzothiazepin-2 (lH) -on in 250 ml Methanol wurden bei 0 42 ml einer 0, 5-normalen Natfiumperjodatlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h lang am Eisbad und anschliessend 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das ausgeschiedene Natriumjodat abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Aceton gekocht. Hierauf wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton kristallisiert. Das erhaltene Produkt wurde in einer Silikagelsäule chromatographiert und die Fraktionen wurden mit einem Gemisch von 15% Äthylacetat und Benzol eluiert.

Nach Umkristallisation aus Aceton wurde 3, 5-Dihydro-3-methyl-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2230 erhalten.

Beispiel 16 : Es wurde ein Gemisch von 3 g 3,5-Dihydro-4,1-benzothiazepin-2(1H)-ln-4-oxyd und 40 ml Essigsäureanhydrid 2 h lang auf 100 erhitzt. Nach einer weiteren Stunde wurde eine klare Lösung erhalten. Diese wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Umkristallisation aus Aceton ergab 3-Acetoxy-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-(1H)-on, mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174 .

Beispiel 17 : Ein Gemisch von 2 g 3,5-Dihydro-3-methyl-4,1-benzothiazepin-2(1H)-ln-4-oxyd und 40 ml Essigsäureanhydrid wurde 5 h lang auf 100 erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft und der Eindampfrückstand in einer Silikagelsäule chromatographiert und die Fraktionen mit einem Gemisch von 2% Äthylacetat und Benzol eluiert. Nach Umkristallisation aus Aceton wurde 3-Acetoxy-3, 5-dihydro-3- methyl-4, 1-benzothiazepin-2 (1 H)-on mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 1870 erhalten.

Beispiel 18 : Einer Lösung von 1, 65 g 1, 2, 3, 5-Tetrahydro-4, 1-benzothiazepin in 125 ml Methanol wurden 21 ml einer 0, 5-molaren Natriumperjodatlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0'gehalten wurde. Das Gemisch wurde hierauf 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Eindampfrückstand zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei 1, 2, 3, 5-Tetrahydro-4,1-benzothiazepin-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160, 5" erhalten wurde.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 worin R R3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer gegebenenfalls substituierten Mercaptoessigsäure der allgemeinen Formel : EMI8.5 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R"'Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel :

<Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin R, R , R , R und R 'die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Thiogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel IV gewünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert, die erhaltene Verbindung gleichzeitig oder hintereinander zur Überführung der Nitro-in die Aminogruppe in an sich bekannter Weise reduziert und cyclisiert, die Carbonylgruppe des so erhaltenen Cyclisierungsproduktes gegebenenfalls durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in die Methylengruppe überführt, eine vorhandene Thiogruppe gewünschtenfalls zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert, ein am Stickstoff nichtsubstituiertes Produkt EMI9.2 Alkanoyloxygruppe darstellt, und eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Nitrobenzylbromid mit Mercaptoessigsäure umsetzt, das Umsetzungsprodukt katalytisch und unter Erwärmen unter Bildung von 3, 5- EMI9.3 halogenid mit Mercaptoessigsäure umsetzt, das Umsetzungsprodukt unter Bildung eines S-Halogen-3, 5- dihydro-4, l-bsnzothiazepin-2 (1 H)-ons katalytisch reduziert und cyclisiert und gewünschtenfalls die Carbonylgruppe der so erhaltenen Verbindung durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung eines 8-Halogen-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepins in die Methylengruppe überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als 4-Halogen-2-nitro-benzylhalogenid das 4-Chlor-2-nitrobenzylbromid verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit der Mercaptosäure in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Palladiumkohle oder Platin verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass dieCyclisierung durch Erhitzen des Reaktionsgemisches während der Reduktion erfolgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung durch Erhitzen des bei der Reduktion erhaltenen Produktes erfolgt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass dieCyclisierungdurch Behandlung des bei der Reduktion erhaltenen Produktes mit Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation einer in einer Verbindung der Formel IV enthaltenen Thiogruppe mittels Wasserstoffperoxyd erfolgt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation einer im Cyclisierungsprodukt oder in der entsprechenden Methylenverbindung enthaltenen Thiogruppe zu einer Sulfinylgruppe mittels eines Alkalimetallperjodats, vorzugsweise mittels Natriumperjodat, durchgeführt wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation einer im Cyclisierungsprodukt oder in der entsprechenden Methylenverbindung enthaltenen Thiogruppe zu einer Sulfonylgruppe mittels Wasserstoffperoxyd durchgeführt wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die N-Alkylierung durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, mit einem Alkalimetallalkoholat und durch Reaktion der so erhaltenen 1-Alkalimetallverbindung mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat erfolgt.