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Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen
Verbindungen, nämlich von neuen Benzothiazocinverbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe
R2, R3, und R4 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, A eine Carbonyl- oder Methylengruppe,
B eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe
oder eine niedere Carboxyalkylgruppe und R6 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder
eine niedere Alkanoyloxygruppe darstellen, sowie von Snureadditionssalzen solcher
Verbindungen.
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Die in der obigen Formel mit dem Symbol R bezeichneten niederen Alkylgruppen
können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie beispielsweise die Metnyl-,
Aethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe sein. Unter der Bezeichnung Halogen ist irgendeines
der 4 Halogene Chlor, Brom, Jod oder Fluor zu verstehen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom
darstellt,
mit-einer Nercaptosäure der allgemeinen Formel
worin R5 die oben gegebene Bedeutung hat und R6 Wasserstoff oder eine niedere alkylgruppe
darstellt, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R3, R4, R5 und R6'die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Thiogruppe
der so erhaltenen Verbindung der Formel IV gewünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert,
die erhaltene Verbindung reduziert und cyclisiert, die Carbonylgruppe des so erhaltenen
Cyclisierungsproduktes gegebenenfalls in die Kethylengruppe überführt, eine vorhandene
Thiogruppe gewünschter, falis zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert, ein am
Stickstoff
nicht substituiertes Produkt gewünschtenfalls N-alkyliert,
als R6 - Substituent gegebenfalls eine Alkanoyloxygruppe einführt und eine so erhaltene
Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
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Erfindungsgemäss erhält man Verbindungen der obigen Formel I dadurch,
dass. man ein 2-Nitrobenzylhalogenid der Formel II, und zwar ein α-Monoalkyl-2-nitrobenzylhalogenid,
ein α,α'-Dialkyl-2-nitrobenzylhalogenid oder ein im Ring substituiertes
Derivat eines derartigen Halogenides mit einer ß- Mercaptosäure der Formel III umsetzt,
wobei man eine 2-Nitro-berzyl-mercaptosäure der Formel IV erhält. Diese 2-Nitro-benzyl-mercaptosäure
wird hierauf reduziert, wobei ein Gemisch einer 2-Amino-bnzyl-mercaptosäure und
einer cyclischen Verbindung der obigen Formel I erhalten wird, worin B Schwefel
darstellt, A eine Carbonylgruppe und R6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
bedeutet. Dieses Gemisch wird dann einer Dehydratisierung unterworfen, wobei Cyclisierung
der im Gemisch enthaltenen 2-Aminobenzylmercaptosäure eintritt. Auf diese Weise
wird die Ausbeute an der gewünschten Verbindung der obigen Formel I, in welcher
B Schwefel. und A eine Carbonylgruppe darstellt erhöht. Das Cyclisierungsprodukt
wird dann entweder mit Wasserstoffperoxyd behandelt, wobei man eine Verbindung erhält,
in welcher 3 der Formel I die Sulfonylgruppe und A die Carbonylgruppe darstellt
oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit Idthium aluminiumhydrid
behandelt,
wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, in welcher A die Methylengruppe und
B Schwefel ist oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit Natriumperjodat behandelt,
wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in welcher B die Sulfinylgruppe
und A die Carbonylgruppe darstellt.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen B Schwefel
und A die ethylengruppe darstellt.
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Das folgende Reaktionsschema zeigt die wesentlichssten der oben beschriebenen
Verfahrensstufen. Die Symbole-R1, R3, R4, R5 und R6 in den Formeln dieses Reaktionssohemas
haben hierbei die oben angegebene Bedeutung.
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Die erste Stufe (II + III # IV) der im obigen Reaktionsschema dargestellten
Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung eines
2-Nitrobenzylhalogenids der Formel II mit einer organischen Kiercaptosäure der Formel
III in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels.
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Bevorzugt verwendete Mercaptosäuren sind solche mit höchstens 2 Carboxylgruppen,
d.h. also einbasische niedere Alkancarbonsäuren, wie beispielsweise #-Kercaptopropionsäure.
Die bei Durchführung der ersten stufe angekkandte Readtionstemperatur ist nicht
kritisch. Vorzugsweise wird j@@och die erste Stufe bei einer Temperatur zwischen
1000 d +90°C, insbesondere bei einer Temperatur zwischen OOC und der Raumtemperatur
durchgeführt. Als Basen können organische und anorganische Basen, wie beispielsweIse
Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Kaliunhydroxyd, Amine wie Pyridin und dergleichen
verwendet werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone, wie beispielsweise
Aceton und Methylaetilylketon, ferner niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol und
Propanol und Aether wie Aethyläther und Dioxan. Geeignete 2-Nitrobenzylhalogenide
sind beispielsweise 2-Nitrobenzylchlorid, 2-Nitrobenzylbromid, 4-Chlor-2-nitrobenzylbromid,
α,α'-Dimethyl-2-nitrobenzylbromid und a-Methyl-2-nitrobenzyl-bromid.
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Die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von. Verbindungen der
Formel I auftretenden Verbindungen der Formel IV sind neue Verbindungen.
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Die zweite Stufe (IVw + VI) wird zweckmässig als katalytische Hydrierung
einer Verbindung der obigen Formel IV (einer 2-Nitrobenzylmercaptosäur,e) in Gegenwart
eines üblichen Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise Palladiumkohle, Platin
oder dergleichen ausgeführt. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten organischen
Tösungsmittels wie Methanol, Aethanol, Aceton, Methyläthylketon und dergleichen
gearbeitet.
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Der dritte Verfahrensschritt (V#VI) besteht gemäss einer Ausführungsform
im Erhitzen des bei Durchführung der zweiten Verfahrensstufe erhaltenen Gemisches.
Dieses Gemisch kann hierbei in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel
beispielsweise In Xylol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Heptan, Pentan und Chlorderivaten
der genannten aromatischen Verbindungen
aufgelöst sein. Vorzugsweise
wird das Erhitzen unter Rückfluesbedingungen durchgeführt. Gemäss dem obigen Reaktionsschema
werden die Verbindungen der Formel VI in einem zweistufigen Verfahren (IV#V#VI)
hergestellt, nämlich durch Reduktion und darauffolgendes Erhitzen. 3ie Verbindungen
der Formel VI können jedoch auch dadurch erhalten werden, dass die Reduktion und
das Erhitzen gleichzeitig durchgeführt werden, wobei man direkt und in guter Ausbeute
aus Verbindungen der Formel IV Verbindungen der Formel VI erhält.
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Gemäss einer anderen Ansführungsform wird das aus dem zweiten Verfahrensschritt
iesultierende Gemisch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel aufgelöst und
mit Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, wodurch die gewünschte Cyclisierung der Verbindungen
der Formel V eintritt Als Lösungsmittel werden Jeweils zweckmässig inerte organische
Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Benzol, Aether beispielsweise
der Aethyläther und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Fluorbenzole
verwendet0 Gemäss einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel
V direkt, d. h. in Abwesenheit eines- Dispergierungs-oder Lösungsmittels erhitzt
werden, wobei ebenfalls Verbindungen der Formel VI erhalten werden.
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Die aus der letzten StuSe des im obigen Reaktionsscrema dargestellten
Verfahrens resultierenden Verbindungen (Verbindungen der Formel VI) können in weiterer
Folge mit Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur von etwa 50-51° C, voerzugsweiske
bei einer Temperatur von 80-120° C, in Gegenwart von Essigsäure behandelt werden,
wobei man Verbindungen der allgemeinen Fo::el
worin R1, R3, R4, R5 und R6' die @@en angegeoene Bendentang haben, erhält.
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Ferner können die aus der letzten Stufedes im obigen Reaktionsschema
dargestellten Verfahrens resultierenden Verbindungen der Formel VI mit Lithiumaluminiumhydrid
bei einer Temperatur von -20 bis +900 C1 vorzugsweise bei einer Temperatur von -5
bis +400 C, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise
in Anwesenheit von Tetrahydrofuran oder eines Aethers wie Diaethylaether, Methylaethylaether
und dergleichen behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1, R3, R4, R5 und R6' die oben angegeoene Bendentang haben, erhlt.
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Diese Verbine?ur.gen haben basischen Charakter und könnendementsprechend
Säureadditionssalze bilden.
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Verbindungen der obigen Formel VIII können mit einem Alkalimetallperjodat,
vorzugsweise mit Natriumperjodat, behandelt werden, wobei man die entsprechenden
4-Oxyde erhält. Ferner können die Verbindungen der Formel VIII auch mit Wasserstoffperoxyd
behandelt werden9 wobei die entsprechenden 4,4-Dioxyde erhalten werden0 Im Rahmen
des erfindungsgemässen Verfahrens können ferner aus der Endstufe des im obigen Reaktionsschema
dargest-ellter Verfahrens resultierende Verbindungen (verbindungen der Formel mit
mit Natriumperjodat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittles, wie beispielsweise
eines Alkohols, wie Methanol, Aethanol oder dergleichen oder eines Ketons wie Aceton
Kethyläthylketon,
Dioxan und dergleichen bei niedriger Temperatur,
d.h., bei einer Temperatur im Bereich von -20° bis +60°, vorsugsweise bei einer
Temperatur von -5° bis +40°, behandelt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen
Formel
in welcher R1, R3, R4, R5 und R6' die oben ange gebenen Bedeutung haben, gebildet
werden.
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Verbindungen der Formel VII können auch direkt aus Verbindungen der
Formel iv erhalten werden, indem man zuerst eine Verbindung der Formel iv mit Wasserstoffperoxyd
behandelt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R3, R4, R5 und R6' die oben angegebene Bedeutung haben, erhält.
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Das so erhaltene Produkt wird dann reduziert, wobei man die den Verbindungen
der Formel X entsprechenden 2-Amino-analogen erhält. Die Reduktion kann beispielsweise
katalytisch in Anwesenheit eines üblich Hydrierungskatalysators, beispielsweise
Platin oder Palladiumkohle, durchgeführt werden. Die so erhaltenen 2-Aminoverbindungen
werden hierauf dehydratisiert, wobei unter Cyclisierung Verbindungen der Formel
VII erhalten werden. Reduktion und Dehydratisierung der Verbindungen der Formel
X können hierbei hintereinander oder gleichzeitig durchgeführt werden.
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Verbindungen der Formel 1, worin R2 eine niedere Alkylgruppe darstellt
erhält man aus den entsprechenden Verbindungen, worin R2 Wasserstoff darstellt,
durch Alkylierung der letzteren. Diese Alkylierung kann beispielsweise dadurch erfolgen
dass man das Natriumderivat einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff
bedeutet, mit einem Natriumalkoholat, beispielsweise mit Natriummethoxyd in einem
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Toluol bildet und dieses Natriumderivat
mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten LösungsmittelD
beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff oder in Dimethylformamid umsetzt.
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Ein Beispiel eines geeigneten Dialkylsulfates ist das Dimethylsulfat
und ein Beispiel eines geeigneten Alkylhalogenides das Methyljodid.
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Verbindungen der Formel I, worin B die Thiogruppe darstellt und worin
der Substituent R6
eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, kann man
erfindungsgemass aus Verbindungen der allgemeinen Formel'
in der R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch erhalten, dass
an die letzteren Verbindungen mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure,
beispielsweise mit Essigsäureanhydrid behandelt.
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Verbindungen der Formel 1, worin die die kethylengrppe darstellt,
haben basiscaen Charakter und können dementsprechend mit anorganischen oder organischen
Säuren Säureadditionssalze bilden. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Salpetersäure, Schwefelsäure
Phosphorsure usw. und Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und dergleichen.
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Dio Verbindungen der Formel I sowie die daraus erhält lichen Säureadditionssalze
weißen eine choleretische und bzw. oder hypotensive Wirkung auf.
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»ie Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer
Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die
enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmaeutischen, organischen oder
anorganischen inerten Trägermaterial, wie. z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw.
enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten,
Dragees, Suppositorien, Kapseln
oder in flüssiger Form, z. B. als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Zoneervierunge-, Stabilisierunge-, Netz-
oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Die in den folgenden Beispielen enthaltenen Temperaturangaben beziehen
sich auf Grad Celsius.
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Beispiel 1 Zu einer eiskalten Lösung von 53 g ß-Mercaptopropionsäure
und 40 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser wurde vorsichtig und unter Rühren eine
Lösung von o-Nitrobenzylbromid In Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf
24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit wasser verdünt, alkalisch
gestellt, mit Methyl;enchlorid extrahier,t mit Essigsäure sauergestellt und wieder
mit Methylenchlorid extrahiert. Der letzte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampfte Der Eindampfrückstand wurde
aus einem Gemisch von Aceton urd Hexan umkristallisiert, wobei 3-(2-Nitrobenzylmercapto)-propionsäure
mit einem Schmeizpunkt von 83-85° erhalten wurde.
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Zu einer Lösung von 24,1 g der so erhaltenen 3-(2-Nitrobenzylmercapto)-propionsäure
in 1000 ml Methanol wurden 5,5 g 10%-iger Palladiumkohle zugesetzt. Das gemisch
wurde hierauf bei Raumtemperatur und unter einem Druck von etwa 6,5 Atmosphären
so lange hydriert, bis3 Moläquivalente Jasserstoff aufgenommen worden waren. Hierauf
wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand
wurde dann aus einem Gemisch von Aether und Petrolasther umkristallisiert, wobei
3-(2-Aminobenzylmercapto)-propionsäure erhalten wurde.
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Eine Lösung von 5 g der so erhaltenen 3-(2-Aminobenzylmercapto)-propionsäure
in 200 ml wasserfreiem Xylol wurde 2 Stunden lang gekocht und dann eingedampft0
Der Eindampfrückstand wurde in-einer Aluminiumoxydsäule c}:romatographiert und die
einzelnen Fraktionen wurden mit Benzol eluiert. Dann wurde das Eluat eingedampft
und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei 4,6-Dihydro-1H-5,1-benzothiazocin-2(3H)-on
mit einem Schmelzpunkt von 194-198,5° erhalten wurde.
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Beispiel 2 Es wurde eine Lösung von 15,2 g des nach den obigen Angaben
erhaltenen 4,6-Dihydro-1H-5,1-benzothiazocin-2(3H)-ons und 17,3 ml 30%-igen Wasserstoffperoxyds
in 150 ml Essigsäure 10 Minuten lang auf 1000 erhitzt. Hierauf wurde die Lösung
eingedampft und der Einiampfrückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach
Eluierung mit Benzol und Umkristallisation aus Aceton wurde 4,6-Dihydro-1H-5,1-benzothiazocin-2(3H)-on-5-oxyd,
mit einem Schmelzpunkt von 230-232° erhalten.
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Beispiel 3 Einer Lösung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0°@angsam eine Lösung von 3,9 g 4,6-Dihydro-1H-5,1-benzothiazocin-2(3H)-on
in 220 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung im Eisbad wurde langsam eine
gesättigte Lösung von Natriumsulfat zugesetzt, bis Wasserstoffentwicklung eintrat.
Hierauf wurde kristallines, wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt und das Gemisch
filtriert. Nach dem Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand in Aether aufgenommen,
wonach das aetherunlösliche Ausgangsmaterial (lg vom Schmelzpunkt 188-'1920) abgetrennt
wurde.
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Die ätherische Lösung wurde hierauf eingedampft und der verbleibende
ölige Rückstand in Aceton auf6enommen. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure zu
der so erhaltenen Lösung, Eindampfen und Kristallisation des Eindampfrückstandes
aus 95%-igem Aethanol wurde 1,2,3,4,6-Pentahydro-5,1-benzothiazocin -ydrochlorid,
mit einem Schmelzpunkt von 216-220a erhalten.
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Beispiel 4 Es wurde eine Lösung von 4,8 g 3-(2-Nitrobenzylmercapto)-Propionsäure
und 5 ml 30%-igem Wasserstoffperoxyd in 100 ml Essigsäure 4 Stunden lang auf 1000
erhitzt, worauf die Lösung eingedampft wurde. Nach Umkristallisation des kristalliner
Rückstandes aus Aether wurde 3-(2-Nitrobenzylsulfonyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt
von 126-127° erhalten.
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Eine Lösung von 5,2 g der nach <ien obigen Angaben erhatenten
3-(2-Nitrobenzylsulfonyl)-propionsäure in 300 ml Methanol wurdeüber 0,5 g 10%-iger
Palladiumkohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 6-8 Atmosphären
hydriert. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
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Der Eindampfrückstand wurde aus einem Gemisch von Methanol und Aether
kristallisiert, wobei 3-(2-Nitrobenzylsulfonyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt
von 168-172° erhalten wurde.
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Eine siedende Lösung von 4,5 g der auf diese Weise erhaltenen 3-(2-Nitrobenzylsulfonyl)-propionsäure
in 1000 ml Xylol wurde langsam während 2 Stunden destilliert. Nach dem Abkühlen
wurde das kristallisierte Ausgaagsmaterial abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Nach Umkristallisation des Eindampirückstandes aus Aceton wurde 4,6-Dihydro-1H-5,1-benzothiazocin-2(3H)-on-5,5-dioxyd,
mit einem Schmelzpunkt von 287-292° erhalten.
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Die Cyclisierung kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass man
3-(2-Nitrobenzylsulfonyl)-propionsäure bei 200° etwa 10 Minuten lang schmilzt.