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Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen
Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, nämlich von neuen Benzothiazocinverbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R1 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R2, R und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, A eine Carbonyl- oder Methylengruppe, B eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Carboxyalkylgruppe und R6 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkanoyloxygruppe darstellen, sowie von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Die in der obigen Formel mit dem Symbol R bezeichneten niederen Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe sein. Unter der Bezeichnung Halogen ist irgendeines der vier Halogene Chlor, Brom, Jod oder Fluor zu verstehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, ss ? und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer Mercaptosäure der allgemeinen Formel
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worin5 die oben angegebene Bedeutung hat und If'Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R\ R ?, R\ R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Thiogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel IV gewünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert, die erhaltene Verbindung gleichzeitig oder hintereinander zur Überführung der Nitro- in die Aminogruppe in an sich bekannter Weise reduziert und cyclisiert, die Carbonylgruppe des so erhaltenen Cyclisierungsproduktes gegebenenfalls durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in die Methylengruppe überführt, eine vorhandene Thiogruppe gewünschtenfalls zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert, ein am Stickstoff nicht substituiertes Produkt gewünschtenfalls N-alkyliert, eine Verbindung, in der R6 Wasserstoff ist, gegebenenfalls durch Behandlung mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure in eine Verbindung überführt,
in der R6 eine niedere Alkanoyloxygruppe darstellt und eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Erfindungsgemäss erhält man Verbindungen der obigen Formel I dadurch, dass man ein 2-Nitro- benzylhalogenid der Formel II, u. zw. ein a-Monoalkyl-2-nitrobenzylhalogenid, ein a, a-Dialkyl-
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2-nitrobenzylhalogeniderhält. Diese 2-Nitrobenzylmercaptosäure wird hierauf reduziert, wobei ein Gemisch einer 2-Aminobenzylmercaptosäure und einer cyclischen Verbindung der obigen Formel I erhalten wird, worin B Schwefel darstellt, A eine Carbonylgruppe und R6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Dieses Gemisch wird dann einer Dehydratisierung unterworfen, wobei Cyclisierung der im Gemisch enthaltenen 2-Aminobenzylmercaptosäure eintritt. Auf diese Weise wird die Ausbeute an der gewünschten Verbindung der obigen Formel I, in welcher B Schwefel und A eine Carbonylgruppe darstellt, erhöht.
Das Cyclisierungsprodukt wird dann entweder mit Wasserstoffperoxyd behandelt, wobei man eine Verbindung erhält, in welcher B der Formel I die Sulfonylgruppe und A die Carbonylgruppe darstellt, oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, in welcher A die Methylengruppe und B Schwefel ist, oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit Natriumperjodat behandelt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in welcher B die Sulfinylgruppe und A die Carbonylgruppe darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen B Schwefel und A die Methylengruppe darstellt.
Das folgende Reaktionsschema zeigt die wesentlichsten der oben beschriebenen Verfahrensstufen.
Die Symbole R, R3, R\ R und R 'in den Formeln dieses Reaktionsschemas haben hiebei die oben angegebene Bedeutung.
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Bevorzugt verwendete Mercaptosäuren sind solche mit höchstens zwei Carboxylgruppen, d. h. also einbasische niedere Alkancarbonsäuren, wie beispielsweise ss- Mercaptopropionsäure. Die bei Durchführung der ersten Stufe angewendete Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Vorzugsweise wird jedoch die erste Stufe bei einer Temperatur zwischen-10 und +90 C, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 00C und Raumtemperatur, durchgeführt. Als Basen können organische und anorganische Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Amine, wie Pyridin u. dgl., verwendet werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methyläthylketon, ferner niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, und Äther, wie Äthyläther und Dioxan. Geeignete 2-Nitrobenzylhalogenide sind beispielsweise 2-Nitro-
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geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Heptan, Pentan und Chlorderivaten der genannten aromatischen Verbindungen, aufgelöst sein.
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können jedoch auch dadurch erhalten werden, dass die Reduktion und das Erhitzen gleichzeitig durchgeführt werden, wobei man direkt und in guter Ausbeute aus Verbindungen der Formel IV Verbindungen der Formel VI erhält.
Gemäss einer andernAusführungsform wird das aus dem zweiten Verfahrensschritt resultierende Ge-
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misch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel aufgelöst und mit Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, wodurch die gewünschte Cyclisierung der Verbindungen der Formel V eintritt. Als Lösungsmit- tel werden jeweils zweckmässig inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Benzol, Äther, beispielsweise der Äthyläther, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Fluorbenzole, verwendet.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel V direkt, d. h. in Abwesenheit eines Dispergierungs- oder Lösungsmittels. erhitzt werden, wobei ebenfalls Verbindungen der Formel VI erhalten werden.
Die aus der letzten Stufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens resultierenden Verbindungen (Verbindungen der Formel VI) können in weiterer Folge mit Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur von etwa 50 bis 51 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 120OC, in Gegenwart von Essigsäure behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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Ferner können die aus der letzten Stufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens re- sultierenden Verbindungen der Formel VI mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur von-20 bis +90 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -5 bis +400C, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Anwesenheit von Tetrahydrofuran oder eines Äthers, wie Diäthyläther, Methyläthyläther u. dgl., behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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erhält, worin R1, R ?, R*, R und R 'die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen haben basischen Charakter und können dementsprechend Säureadditionssalze bilden.
Verbindungen der obigen Formel vni können mit einem Alkalimetallperjodat, vorzugsweise mit Natriumperjodat, behandelt werden, wobei man die entsprechenden 5-Oxyde erhält. Ferner können die Verbindungen der Formel VIII auch mit Wasserstoffperoxyd behandelt werden, wobei die entsprechenden 5, 5-Dioxyde erhalten werden.
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können ferner aus der Endstufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens resultierende Verbindungen (Verbindungen der Formel VI) mit Natriumperjodat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol od. dgl., oder eines Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon, Dioxan u. dgl., bei niedriger Temperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis +60oC, vorzugsweise bei einer Temperatur von-5 bis +400C, behandelt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher R, R, R4, R5 und W t die oben angegebene Bedeutung haben, gebildet werden.
Verbindungen der Formel VII können auch direkt aus Verbindungen der Formel IV erhalten werden, indem man zuerst eine Verbindung der Formel IV mit Wasserstoffperoxyd behandelt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der R\ R2 und R5 die obige Bedeutung haben, dadurch erhalten, dass man die letzteren Verbindungen mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid, behandelt.
Verbindungen der Formel I, worin A die Methylengruppe darstellt, haben basischen Charakter und können dementsprechend mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden.
Hiezu geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl., Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. und Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure u. dgl.
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Die Verbindungen der Formel I sowie die daraus erhältlichen Säureadditionssalze weisen eine choleretische und bzw. oder hypotensive Wirkung auf.
Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykol, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die in den folgenden Beispielen enthaltenen Temperaturangaben beziehen sich auf Grad Celsius.
Beispiel 1 : Zu einer eiskalten Lösung von 53 g 8-Mercaptopropionsäure und 40 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser wurde vorsichtig und unter Rühren eine Lösung von o-Nitrobenzylbromid in Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit Wasser verdünnt, alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Essigsäure sauergestellt und wieder mit Methylenchlorid extrahiert. Der letzte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei3- (2-Nitrobenzylmercapto)-propionsäuremiteinem Schmelzpunkt von 83 bis 850 erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 24, 1 g der so erhaltenen 3- (2-Nitrobenzylmereapto)-propionsäure in 1000 ml Methanol wurden 5, 5 g 10%iger Palladiumkohle zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf bei Raumtemperatur und unter einem Druck von etwa 6, 5 Atmosphären so lange hydriert, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen worden waren. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde dann aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristalli-
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kocht und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert, und die einzelnen Fraktionen wurden mit Benzol eluiert. Dann wurde das Eluat eingedampft
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6-Dihydro-lH-5, l-benzothiazocin-Bei spiel 2 : Es wurde eine Lösung von 15, 2 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 4, 6-Di- hydro-lH-5, l-benzothiazocin-2 (3H)-ons und 17, 3ml 30' 'igen Wasserstoffperoxyds in 150 ml Essigsäure 10 min lang auf 1000 erhitzt. Hierauf wurde die Lösung eingedampft und der Eindampfrückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Eluierung mit Benzol und Umkristallisation aus Aceton wurde 4, 6-Dihydro-1H-5, 1-benzothiazocin-2 {3H) -on-5, 5-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2320 erhalten.
Beispiel 3 : Einer Lösung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 00 langsam eine Lösung von 3, 9 g 4, 6-Dihydro-1H-5, 1-benzothiazocin-2 (3H)-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung im Eisbad wurde langsam eine gesättigte Lösung von Natriumsulfat zugesetzt, bis Wasserstoffentwicklung eintrat. Hierauf wurde kristallines, wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt und das Gemisch filtriert. Nach dem Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand in Äther aufgenommen, wonach das ätherunlösliche Ausgangsmaterial (1 g vom Schmelzpunkt 188 - 1920) abgetrennt wurde.
Die ätherische Lösung wurde hierauf eingedampft und der verbleibende ölige Rückstand in Aceton aufgenommen. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure zu der so erhaltenen Lösung, Eindampfen und Kristallisation des Eindampfrückstandes aus 95%igem Äthanol wurde 1,2, 3,4, 6-Pentahydro-5,1-benzothiazocin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 - 2200 erhalten.
Beispiel 4 : Es wurde eine Lösung von 4, 8 g 3- (2-Nitrobenzylmercapto)-propionsäure und 5 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd in 100 ml Essigsäure 4 h lang auf 1000 erhitzt, worauf die Lösung eingedampft wurde. Nach Umkristallisation des kristallinen Rückstandes aus Äther wurde 3- (2-Nitrobenzyl- sulfonyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 1270 erhalten.
Eine Lösung von 5, 2g der nach den obigen Angaben erhaltenen 3- {2- Nitrobenzylsulfonyl) -propion- säure in 300 ml Methanol wurde über 0,5 g lolliger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 6 bis 8 Atmosphären hydriert. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus einem Gemisch von Methanol und Äther
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kristallisiert, wobei 3- (2-Aminobenzylsulfonyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1720 erhalten wurde.
Eine siedende Lösung von 4,5g der auf diese Weise erhaltenen 3- (2-Aminobenzylsulfonyl)-propion- säure in 1000 ml Xylol wurde langsam während 2 h destilliert. Nach dem Abkühlen wurde das kristal lisierte Ausgangsmaterial abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Aceton wurde 4, 6-Dihydro-lH-5, l-benzothiazocin-2 (3H)-on-5, 5-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 287 bis 2920 erhalten.
Die Cyclisierung kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass man 3- (2-Aminobenzylsulfonyl)- - propionsäure bei 2000 etwa 10 min lang schmilzt.
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