DE1445889A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen VerbindungenInfo
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Description
HAN 4032/5
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, nämlich
von neuen Benzothiazepin- und Benzothiazocinverbindungen der
allgemeinen Formel
(I)
*y
5 H4
worin Z eine der Gruppen
C CH0 . C und
R5 R6 R5 Ä6
90981571109
coll,
bedeutet, R Wasserstoff, ®ip. Halogssatom od©r ©ine
niedere Älkylgrupp© darstellt, E , R^ und R Wasserstoff
od@r niedere Alkyl gruppen, A «ine Carbonyl- oder
Methylengruppe, B eine fhio-, B&lf inyl·- od@x Sulfonyl-
■..:■" grupp**-!- Wasserstoff i. ©in® nisdfi»-ÄiÄylg2mpp.®_O(ä®r· .r ··»
eine niedere Carboxy^Ikylgruppe und R Wasserstoff, eine
niedere Alkyl- oder eine niedere Alkanoyloxygruppe darstellen,
sowie von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Die in der obigen Formel mit dem Symbol R bezeichneten
niederen Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen,
wie beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl- und
Isopropylgruppe sein. Unter der Bezeichnung Halogen ist irgendeines der 4 Halogene Chlor, Brom j Jod oder Fluor zu verstehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren, ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II) Hai
1 2 "5
worin R , R und R- die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Mercapto-
worin R , R und R- die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Mercapto-
■;t0e8.15/;1 1 Ot BAÖ ORlGWAL
säure der allgemeinen Formel
worin Z' eine der Gruppen
C , C CH0 und
H* 'R6
darstellt, R die oben angegebene Bedeutung hat und
6'
E Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, unter Bildung einer. Verbindung der allgemeinen Formel
E Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, unter Bildung einer. Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
worin R , R , R und Z* die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, die Thiogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel IV gewünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert, die
erhaltene Verbindung reduziert und cyclisiert, die Carbonylgruppe des so erhaltenen Cyclisierungsproduktes gegebenenfalls in die
Methylengruppe überführt, eine vorhandene Thiogruppe gewünschtenfalls zur SuIfinyl- oder SuIfonylgruppe oxydiert, einamStick-
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stoff nicht substituiert es Produkt gewünschtenfalls ITrallcyliert,
als E - Substituent gegebenfalls eine AUcanoyloxygruppe einführt
und eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz
Überführt» -
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens
erhält man' Verbindungen der obigen Formel: I dadurch, dass,
man ein 2-lJitrobenzyl halogenid der Formel II, und zwar ein
a~Monoalkyl-2-nitrobenzylhalogenid,. ein «,a-Dialkyl^Hriitröbenzylhalogenid
oder ein im Ring substituiertea Derivat eines derartigen.Halogenides mit einer α- oder ß- Mercaptosäure der
Formel III umsetzt, wobei man eine 2-lIitro-benzyl-mercaptosäure
der Formel IV erhält,. Diese a-tfitro-benzyl-mercaptosäure wird
hierauf .,reduziert, wobei ein Gemisch einer. 2-Amino-banzyl-mercaptosäure,
und einer cyclischen Verbindung der obigen Formel I erhalten wird, worin B Schwefel darstellt, A eine Carbonylgruppe
und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutete
Dieses Gemisch wird dann einer Dehydratisierung unterworfen, wobei Cyclisierung der im Gemiech enthaltenen 2-lminobenzylme
rcaptosäure eintritt» Auf diese Weise wird die Ausbeute
an der gewünschten Verbindung der obigen Formel I, in welcher
B Schwefel und A eine Carbonylgruppe darstellt erhöht» Das Cyclisierungsprodükt
wird dann entweder mit Wasserstoffperoxyd behandelt, ,wobei man eine Verbindung erhärt, in welchir B der
•Formel I die SuIfonylgruppe und A die Carbonylgruppe darstellt
oder es wird das Cyclisierungsprodukt mit lithium aluminium-
* " ■ ■ - — ir ι -
909ai5/1109
hydrid behandelt,, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, in
welcher A die Methylengruppe und B Schwefel ist oder es wird das
Cyclisierungsprodukt mit ffatriumperjodat behandelt,, wodurch eine
"Verbindung der Formel I erhalten wird,, in welcher B die SuIfinylgruppe und A die Carboxylgruppe darstellt.
■ ■ .· ■ ·■ · ■ ■ ■ ■ χ ,
welchen B Schwefel, A die. Methylengruppe und Z die Gruppe
darstellt. Somit besteht eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens in der Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ia)
worin die Symbole E bis R die obige Bedtutung,haben.
Solche Verbindungen erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel ZI mit einer Hercaptosäure der Formel
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HS-
COOH
(HIa)
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IVa)
COOH
umsetzt, die so erhaltene Verbindung reduziert und cyelisiert-,
die Carbonylgruppe des Cyclisierungsproduktes unter Bildung einer Verbindung der Formel .
4X
^ R
X4
in die Methylengruppe überführt und die so erhaltene Verbindung
der Formel I'a gewünschtenfalls am Stickstoff alkyliert und
oder in diese Verbindung als Substituenten R eine Alkanoyloxygruppe
einführt,,
Wie später ausgeführt ist, erfolgt die Einführung einer
909815/1109
U45889
Alkanoyloxygruppe liber das 4-0xydo
Das folgende Reaktionssenema zeigt die wesentlichsten
der oben beschriebenen Verfahrensstufeno Die Symbole R, R ,
4. · ·
R und Z in den Formeln dieses Reaktionsschemas haben hierbei
R und Z in den Formeln dieses Reaktionsschemas haben hierbei
die oben angegebene Bedeutung»
9 0 9 815/1109
■- 8 -
UO,
.C- Hal
E4
+ HS — Z · COOH
(ID
(III)
CÖ0H
(IV)
(V)
(VI)
H2O
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Die erste Stufe (II + III-^-IV) der im.-obigen Reaktionsschema
dargestellten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens
besteht in der Umsetzung eines 2-Mt-robenzylhalogenids
mit einer organischen Mercaptosäure in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels ο Die in dieser ersten Stufe verwendete
organische Mercaptosäure kann entweder eine a-Mercaptosäure
oder eine ß-Mercaptosäure se;Ln, doh» also eine Säure, in
welcher eine Sulfhydrylgruppe entweder mit dem der Carboxylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom (a-Mercaptosäure) oder mit dem
Kohlenstoffatom, welches von der Carboxylgruppe durch ein wei-
SH
teres Kohlenstoffatom getrennt ist (-Qf-CH2-COOH) (ß-Mercaptosäure
^verbunden ist ο Bevorzugt verwendete Mercaptosäuren sind
solche mit höchstens 2 Carboxylgruppen, d.h. also entweder einbasische
niedere Alka η carbonsäuren, wie beispielsweise oc-Mercaptoessigsäure,
a-Mercapt©propionsäure und ß-Mercaptopropionsäure,
oder einbasische aromatische Carbonsäuren^ wie beispielsweise
Thiosalicy.lsäure, oder niedere zweibasische Alkan carbonsäuren,
wie beispielsweise a-Mercaptob©rnsteinsäure und a-Mercaptomalonsäureo
Die bei Durchführung der ersten Stufe angewandte Reaktionstemperatur
ist nicht kritisch» Vorzugsweise wird Jedoch
die erste Stufe bei einer temperatur zwischen - 10° C
und +90° C» insbesondere bei einer Temperatur zwischen 0° 0. und
Raumtemperatur durchgeführte Als Basen können organische und j
anorganische Basen, wie beispielsweise ETatriumhydroxyd^ Ammoniumhydroxyd
s Kaliumhydroxydj, Amine wie Pyridin und dergleichen
verwendet werden» Beispiele für geeignete LösungaiBittel sind
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-: 10 -
Ketone wie beispielsweise Aceton /und Methyilaethylketon, ferner
niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol und Propanolund Aether"
wie Aethyläther Jund Dioxan» Geeignete 2-Mtrobenzylhalogenide
sind beispielsweise 2-Hltrobenzylchlorid9 2-Iiitrobenzylbromid,
4-Chlor-2-nitrobenzylbromid, a,a-Dimethyl-2-nitrobenzylbromid
und a-Methyl-2-nitrobenzyl-bromidο ■
Die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von. Verbindungen
der Formel I auftretenden Verbindungen der Formel IY sind neue Verbindungen,.
Die zweite Stufe. (IV—)V + VI) wird zweckmässig
als katalytisch« Hydrierung einer Verbindung der obigen Formel
IV (einer 2-Hitrobenzy Imercaptosäure) in Gegenwart eines üblichen Hydrierungskataly.sators»wie beispielsweise Palladiumkohle»
Platin oder dergleichen ausgeführte Vorzugsweise wird in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methanol 9
Aethanol j, Aceton, Methylethylketon und dergleichen gearbeitete
.Der dritte Verfahrensschritt (V-^VI) besteht gemäss
einer Ausführungsform im Erhitzen des bei Durchführung der , /
zweiten Verfahr ens stufe erhaltenen Gemisches o Dieses Gemisch kann
hierbei in einem geeigneten inerten organischen lösungsmittel ■"beispielsweise in Xylol, Benzol, Toluol 9 Tetrahydrofurans Heptan»
• Pentan. und Chlor derivat en der' genannten aromatischen Verbindun-
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gen aufgelöst sein» Vorzugsweise wird das Erhitzen unter Rückflusebedingungen
durchgeführt, Gemäss dem obigen Reaktionsschema
werden die Verbindungen der Formel VI in einem zweistufigen Verfahren (IV—^V-^VI) hergestellt, nämlich durch Reduktion
und darauffolgendes Erhitzen» Die Verbindungen der Formel VI können jedoch auch dadurch erhalten werden, dass die Reduktion
und das Erhitzen gleichzeitig durchgeführt werden, wobei man direkt und in guter Ausbeute aus Verbindungen der Formel IV
Verbindungen der Formel VI erhält.
Gemäss einer anderen Ausführungsform wird das aus dem
zweiten Verfahrensjchritt resultierende Gemisch in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel aufgelöst und mit Dicyclohexylcarbodiimide behandelt, wodurch die gewünschte Cyclisierung der
Verbindungen der Formel V eintritt» Als Lösungsmittel werden jeweils zweckmässig inerte organische Lösungsmittel wie beispielsweise
Tetrahydrofuran,"Benzol, Aether beispielsweise der Aethyläther und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
und Fluorbenzole verwendet»
Gemäss einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel V direkt, d„ h» in Abwesenheit eines Dispergierungs-
oder Lösungsmittels erhitzt werden, wobei ebenfalls Verbindungen der Formel VI erhalten werden*
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; Die aus der letzten Stufe des im obigenEeaktionsschema
dargestellten Verfahrens resultierenden Verbindungen (Verbindun-
•gen der Formel YI) können in weiterer Folge mitWasserstoffperoxyd
bei einer Temperatur von etwa 50-51° 0,vorzugsweise bei einer
Temperatur von 80-120° C, in Gegenwart von Essigsäure behandelt
werden, wobei man Verbindungen der Formel
(VII)
η 1S 4.
erhält-,, worin E9 Br, RT und Z' die oben angegebene
erhält-,, worin E9 Br, RT und Z' die oben angegebene
Bedeutung haben0
Ferner können,die aus der letzten Stufe des im obigen
Reaktionsschema dargestellten Verfährans resultierenden Verbindungen
der Formel YI mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur
von -20 big.+90° Gg vorzugsweise bei einer Temperatur von
-5 bis +40° Gt±n Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels
/beispielsweise in Anwesenheit von Tetrahydrofuran oder
eines Aethers wie Diaethylaether, Methylaethylaether und dergleiehen
behandelt werden-, wobei man Yerbindungen der allgemeinen
Formel -
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(VIII)
erhält, worin R ρ Br 9 R und -Z' die oben angegebene
Bedeutung haben,,
Diese Verbindungen haben basischen Charakter und können dementsprechend
Säureadditionssalze bilden»
Verbindungen der obigen Formel VIII können mit einem Alkalimetallperjodat, vorzugsweise mit ITatriumperjodatj behandelt
werden, wobei man die entsprechenden 4-Oxyde er hält „ Ferner
können die Verbindungen der Formel VIII auch mit Wasserstoffperoxyd behandelt werden, wobei die entsprechenden 4?A-Dioxyde
erhalten werdenβ
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können ferner
aus der Endstufe des im obigen Reaktionsschema dargestellten Verfahrens resultiöj. ^n&e Verbindungen (Verbindungen der Formel
VI) mit Natriumperjod'at in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittelsρ wie beispielsweise eines Alkohols9 wie Methanol,
Aethanol oder dergleichen oder eines Ketone wie'AoQtons Methyl-
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Dioxan und ,dergleichen bei niedriger Temperatur, d.ho,
bei einer Temperatur im BereiGh von -20 bis +60, vorzugsweise bei
pillar Temperatur von =5° bia +40°, behandelt werden» wobei Verbind
düngen der allgemeinen Formel
(IX)
in welcher R1P R,p R. und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen
gebildet werden.,
Verbindungen der Formel VI-I können auch direkt aus Verbindungen der Formel IY erhalten werden„. indem man zuerst eine Verbindung der Formel IV mit Was se rs to ff per oxyd behandelt -., wodurch man
eine Verbindung der Formel ·
(X)
COOH*
worin Η,, R,j
haben.
und V die oben angegebenen Bedeutungen
erhält«
9Ό9815/11Q9
Das so erhaltene Produkt wird dann reduziert, wobei man die
den Verbindungen der Formel Σ entsprechenden 2-Amino-anaIogen erhält.
Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch in Anwesenheit eines üblichta Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin oder
Palladiuinkohle} durchgeführt werden» Die so erhaltenen 2-Aminoverbindungen
werden hierauf dehydratisiertp wobei unter Cyclisierung
Verbindungen der Formel VII erhalten werden. Reduktion und Dehydratisierung der Verbindungen der Formel X können hierbei hintereinander
oder gleichzeitig durchgeführt werden«
Verbindungen der Formel I, worin R2 eine niedere Alkylgruppe
darstellt, erhält man aus den entsprechenden Verbindungen, worin R2 Wasserstoff darstellt, durch Alkylierung der letzteren. Diese
Alkylierung kam beispielsweise dadurch erfolgen,, dass man das
Natriumderivat einer Verbindung der Formel I9 worin R« Wasserstoff
bedeutet, mit einem Natriumalkoholat, beispielsweise mit Uatriummethoxyd
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Toluol bildet und dieses Natriumderivat mit einem Dialkylsulfat
oder einem Alkylhalogenid in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff oder in Dimethylformamid umsetzt.
Bin Beispiel eines geeigneten Dialkylsulfates ist das Dimethylsulfat
und ein Beispiel eines geeigneten Alkylhalogenides das Methyljodid.
Verbindungen der Formel I9 worin B die Thiogruppe darstellt
und worin der Substituent R der Gruppen
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^G OHp und . Λ2.
eine niedere" Alkanoyloxygruppe ist, kann maiL erfindungsgemäss aus
Verbindungen der Formel
GH2 SO'
worin Z° eine der Gruppen
und
darstellt, dadurch erhalten, dass man die letzteren Verbindungen mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarboneäurep beispielsweise
mit Essigsäureanhydrid behandelt/Man erhält auf diese Weise z.B.
durch BrHitg®E. von
; 3,5-Dihydro-4,l-benzothiazepin-2(lH)-on-4-oxyd
-
mit Essigsäureanhydrid das
3-Acetoxy~3,5»dihydro-4>!-benzothiaaepin-2(lH>on.
[ Verbindungen der Formel-I, worin A die Methylengruppe
darstellt, haben basischen Charakter wiä können dementsprechend
mit anorganischen oder organischen SMuren Säureadditionssalze bilden.
Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoff-
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säuren, wie Salzsäure,, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure usw» und Methansulfonsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure und dergleichen0
Besonders bevorzugte nach dem erfindungsgemässen Verfahren
erhältliche Verbindungen sind lg2i3J|5-Tetrahydro-4,l-'benzothiazepin,
8-Halo-l,2,3» 5-tetrahydro-4,l-benzothiazepiBe, wie das
8-Chlor-l t2,3 »5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin, ferner 3,^Dihydro-4,!-benzothiazepine(IH)-on
und 8-Halo-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2(lH)-one,
wie das 8-Chlor-3f5-dihydro-4,l-benzothiazepin-2(IH)-on„
Die Verbindungen der Pormal I sowie die daraus erhältliehen
Säureadditionssalze weisen eine choleretische und bzw.
oder hypotensive Wirkung auf»
Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel ζ„Β»
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z„Bo Wasser, Gelatine,
Milchzuckerρ Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
OeIe y Gummi j, Polyalkylenglykole, Vaseline s usw» enthalten „ Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form zaB0 als Tabletten,
Dragees j, Suppositorien, Kapseln
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oder in flüssiger Form, s.B. als lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen» vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
und
"bzw.
oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Setz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung de a OSBOtischen Druckes oder Puffer· Sie können
auch noch andfre therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die in den folgenden Seispielen enthaltenen Temperaturangaben beziehen sich auf G-rad Celsius.
Zu einer lösung von 69 g o-ETitro toluol in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 90 g N-Bromsuccinimid und 2 g Benzoyl-
peroxyd zugegeben, worauf die so erhaltene Suspension 3 Stunden
lang am Rückfluss erhitzt wurde ο Nach dem Abkühlen wurde über-.
:■ schüssiges Succinimid abfiltriert und die Lösung zur Trockene
' eingedampft. Das so erhaltene rohe o-Nitrobenzylbromid wurde .
in 200 ml Aceton aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde vorsichtig
und unter Rühren zu einer Lösung von 46 g Mercaptoessig=
ι
säure und 40 g Matriumhydroxyd in 300 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt j» mit lasser verdünnt v mit Methylenchlorid extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und nochmals mit Methylenchlorid extrahiertö, Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Der Ein-
säure und 40 g Matriumhydroxyd in 300 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt j» mit lasser verdünnt v mit Methylenchlorid extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und nochmals mit Methylenchlorid extrahiertö, Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Der Ein-
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dampf rückstand ergab nach Umkristallisation aus Acetqn-Hexan
• it
die ^-Nitrqhenzylmercapto)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt
die ^-Nitrqhenzylmercapto)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt
von 99-103° O0
Es wurden 22,7 g der so erhaltenen (2-Nitrobenzylmercapto)-essigsäure
in 1200 ml Methanol aufgelöst $ worauf dieser |
Lösung 3f8 g 10#-iger Palladiumkohle zugesetzt wurden. Die so J
I gebildete Suspension wurde bei Raumtemperatur und einem Druck ·
von etwa 4 »7-7 Atmosphären bis zur Vollendung der theoretischen ■ Wasserstoffaufnahme hydriert. Hierauf wurde der Katalysator
abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 2 Litern Xylol aufgenommen und die so erhaltene Lösung
2 Stunden .lang am Rückfluss unter langsamer Abdestillation des
XyIols erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene kristalline
Niederschlag abfiltriert und -aus Aceton umkristallisiert,, «
wobei 3»5-Dihydro-4,l-benzothiazepin-2(lH)-on mit einem Schmelz- j
punkt von 218-223° C erhalten wurde.
Zu einer eiskalten Suspension von 3,6 g 3»5-Dihydro-4fl-benzothiazepin-2(lH)on
in 250 ml Methanol wurden 42 ml einer 0,,5 molaren Natriumperjodatlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch
wurde zuerst 7 Stunden am Eisbad und hierauf weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt» Hierauf wurde das ausgefällte
909815/110 9
Natriumjodat äbfiltriert-und das Piltrat sur Trockene eijigedampfto
Der Eindampfrückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, .
wobsi 3>5
Schmelzpunkt von 255,5-256° erhalten wurde.
Bs wurden 3f58 g 35,5-DihydrQ-4»l-benzothiazepin-2(lH5--on
in 150 ml Eisessig aufgelöst» Nachi Zusatz von 4»5 ial 3€^"lgeni
Wasserstoffperoxyd wurde das Seaktionsgemisch 2.Stunden lang
auf 100° erhitzt und dann eingedampft <, Der kristalline Rückstand
wurde aus Aceton umkrietallisiert uM man erhielt so 3^5-Dihydro^
4,l-benzotiii®zepin-2(lE)-on-=4j!4-dio3cyd mit einem Schmelzpunkt von
241-242°.
liner Suspension - tor 4 g •ml wasserfreiem isrnd auf ©°
langsam eime X&stmg.-yon 4 ρ 5
d& -is
3äthl|ii8Xi^&iumbjdrid in 400
Setr^i^lrofuran wurde
· Das;'
langsam ein* '■■ >-
e.
lung isigaeptsjfeo
iatriiim-
ORiGVMAt
sulfat zugesetzt und filtriert„ Das Hydrat wurde eingedampft
und der kristalline Eindampfrückstand aus Methanol umkristallisiert,
wobei !.^^»S-Tetrahydro^il-benzothiazepin- ..-·.'
mit einem Schmelzpunkt von 85»5-87»5° erhalten-
Hach Zusatz einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff
zu einer Lösung der Base in Aceton» Eindampfen zur Trockene und Umkristallisatlon aus einem Aethanpl-Aether*-Gemisch wurde
1» 2,3,5-Tetrahydro-4,1-benzothiazepin-hydrochlorld, mit einem
Schmelzpunkt von 193-197°.erhalten.
Es wurden 90 g F-Bromsuccinimid und 2 g Benzoylperoxyd
zu einer Lösung von 4-Chlor-2-nitro-toluol in· 600 ml Tetrachlorkohlenstoff
zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt wurde. Fach dem Abkühlen wurde das
überschüssige Succinimid abfiltriert und das Piltrat zur Trockene
eingedampft« Das so erhaltene rohe 4-0hlor-2-nitrobenzylbromid
wurde in 200 ml Aceton aufgelöst und bei 0° langsam einer-Lösung
von 46 g Mercaptoessigsäure und 40 g Natriumhydroxyd in.500 ml
Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt, dann mit Wasser verdünnt, mit Methylenohlorid
extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und wieder mit Methylenchlorid
extrahiert. Der letzte Extrakt wurd« ait fasser gewaschen»
getrocknet und eingedampft» Der Eindampfrüekstaad wtir&® aus
90981S/110-9
einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei
(4-0hlor-2-nitrobenzylmercapto)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt
von 107-111° erhalten wurde,,
Zur Lösung von 26 g der auf diese Weise erhaltenen (^-Chlor^-nitrobenzylmercapto)-essigsäure in 1200 ml Methanol
•wurden 3»5 g 10$ iger Palladiumkohle zugesetzt und das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa
12,5 bis 15 Atmosphären bis zur Erreichung der theoretischen Wasserstoffaufnähme hydriert. Dann wurde filtriert und das Hydrat
zur Trockene eingedampft. Aus dem Bindampfrückstand wurde durch
Kristallisation aus Methanoi 8-0hlor-3,5-dihydro-4»l-benzothiazepin-2(lH)-on
mit einem Schmelzpunkt von 222-223° erhalten»
Beispiel 6
Zu einer Suspension von4,28 g S-Chlor-^S-diliydro^,!-
Zu einer Suspension von4,28 g S-Chlor-^S-diliydro^,!-
benzothiazepin-2(lH)-on in 250 ml Methanol wurden bei 0° 42 ml
einer 0,5 molaren Natriumperjodatlösung zugesetzt» Das Gemisch
wurde hierauf 7 Stunden lang am Bisbad und anschliessend 3 Tage bei R&umtemperatur gerührt„ Hierauf wurde das ausgefällte Natriumjodat
abfiltriert und die lösung zur Trockene eingedampft. Wach TJmkristallisation des Sindampfrückstandes aus einem Gemisch von
Aceton und Aether wurde 8-Chlor-3,5-dihydro-4,l-b@nzothiazepin-
mit einem Schmelzpunkt von 245-248° erhalten»
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Es wurden 2,1 g e-2(lH)-on
in 75 ml Eisessig, dem 2,24 ml 30#-iges Wasserstoffperoxyd
zugesetzt worden waren, aufgelöst« Die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden lang auf 100° erhitzt, wobei ein kristallines
Produkt auszufallen begann„ Nach dem Abkühlen wurde der
niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei
8-Chlor-3,5-dihydro-4»l-benzothiazepin-2(IH)-on-4»4-dioxide erhalten
wurde, welches bei 330° unter Zersetzung schmolz„
Zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid
in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde langsam bei 0° eine Lösung von 5,35 g 8-Chlor -3ii5-dihydro-4»l-T:)enzothiezepin-2(lH)-on
in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach kurzzeitiger Abkühlung am Eisbad wurde diesem Gemisch langsam eine Lösung von Natriumsulfat zugesetzt, bis Wasserst
off entwicklung eintrat. Hierauf wurde wasserfreies» kristallines Jfatriuffisulfat zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das
Filtrat wurde eingedampft und der kristalline EindampfrUckstaaid
aus Methanol umkristallisiert, wobei
4,1-benzothiazepin mit einem Schmelzpunkt von 109-111° erhalten
wurde.
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1445589
Beispiel 9 ·.
Es wurde eine !Lösung von XO „44 g. (4-0hlor--2-nitrol3enzylmercaptο}-essigsäure
in JOO ml Eisessig, welch«· 9 ml 30Ji-iges
Wasserstoffperoxyd enthielt, 2 Stunden auf 100° erhitzt und
hierauf eingedampft » -Ber Eindampfrückstand wurde aus Methanol
umkristallisiert B wobei (4-Chlor^2-nitro-benzyleulfonylKeaigigsäure
mit einem. Schmelzpunkt von 141-147° erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 3 g dir so erhaltenen (4-Chlor^2~
nitro-benzylsulfonyl)-essigsäure in 300 ml Methanol wurden 0,3 g
, 1OJf iger Palladiumkohle zugesetzt o Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
und einem Druck von etwa 4y5- 7 Atmosphären so lange
hydriert t bis 3 Moläq aivalente Wasserstoff aufgenommen worden
waren» Das Reaktionsgemisch wurde hierauf filiriert und das
Filtrat zur Trockene eingedampft» Durch Kristallisation des
Eindampfrückstandes aus Isopropanol wurde S-Chlor-^^S-dihydro-4il-^enzothiazepin-2(lH)-on-4t14-dioxyd
erhalten, welches sich bei 330° zersetzte»
Zu einer eiskalten Lösung von 53 g ß-Mercaptopropionsäure
und 40 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser wurde vorsichtig
und unter Rühren eine Lösung von ο-Fitrobenzylbromid in Aceton
9 0 9 815/1109 SAO ORlGWAL
zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wurde hierauf 24 Stunden lang
"bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit Wasser verdünnt , alkalisch
gestellt»mit Methylenchlorid extrahiert, mit Essigsäure
sauergestellt und wieder mit Methylenchlorid extrahiert» Der letzte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Bariumsulfat getrocknet und eingedampft* Der Eindampfrückstand
wurde aus einem Gemisch.von Aceton und Hexan umkristallis^ert,
wobei 3~(2-Nitrobenzylmereapto)~propionsäu»e mit einem Schmelzpunkt
von 83""85° erhalten wurde „
Zu einer lösung von 24*1 g der so erhaltenen 3~(2-Nitrobenzylmercapto)"propionsäure
in 1000 ml Methanol wurden 5,5 g 10^-iger Palladiumkohle zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf
bei Raumtemperatur und unter einem Druck von etwa 6,5 Atmosphären so lange hydriert 9 bis 3 M3läquivalente Wasserstoff aufgenommen
worden waren,. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat eingedampft« Der Eindampfrückstand wurde dann
aus einem Gemisch von Aether und Petrolaether umkristallisiert,
wobei 3~(2-Aminoben?ylmercapto)-· propionsäure erhalten wurde»
Eine Lösung von 5 g der so erhaltenen 3-(2-Aminobenzylmercapto)-propionsäure
in 200 ml .wasserfreiem Xylol wurde 2 Stunden
lang gekocht und dann eingedampft„ Der Eindampfrückstand wurde
in' einer Aluminiiimcxydsäule ckromatographiert und die einzelnen
Fraktionen wurden mit Benzol eluiert* Dann wurde das Eluat eingedampft
und der Eindampfrifckstand aus Aceton umkristallisiert,
wobei 4£6-"Dihydro-lH-5i,l-benzothiazocin-2(3H)"On mit einem
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Schmelzpunkt von 194-19895° erhalten wurde,
Es wurde eine Lösung von 15? 2 g des nach den obigen
Angaben erhaltenen 4y6-Dihydro-lH-5,l~^enzothiazocin-2(3H)-ons
und 17?3 ml 30%-igen Wasserstoffperoxyds in 150 ml Essigsäure
10 Minuten lang auf 100° erhitzt= Hierauf wurde die lösung eingedampft
und der EinlampfrUckstand über Aluminiurnoxyd chromatographierto
Nach Eluierung mit Benzol und Umkristallisation aus Aceton wurde 4i6~Dihydro-lH-5y.l-benzothiazocin"2(3H}~-on-·
5-uxydj, mit einem Schmelzpunkt von 230-232 erhalten»
Einer Lösung von 4 g Lithiumaluminiuinhydrid in 400 ml
wasserfreiern Tetrahydrofuran wurde "bei 0 langsam eine Los'cmg von
3s>9 g 4£16-Mhydro-lH-5i;.l-^enzothiazocin-2(3H)-on in 220 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzte Das so erhaltene Gemisch •wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Nach Abkühlung im
Eisbad wurde langsam eine gesättigte lösung von" Natriumsulfat,
zugesetzt, bis Wasserst off entwicklung eintrat,, Hierauf wurde
kristallines ρ wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt und das. Gemisch
filtrierte Nach dem Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand, in Aether aufgenommen 9 wonach das aetherunlösliehe Ausgangsmaterial,
(lg vom Schmelzpunkt 188-192 } abgetrennt wurde„
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Die ätherische Lösung wurde hierauf eingedampft und der verbleibende
ölige Rückstand in Aceton aufgenommen. Uach Zugabe von ätherischer Salzsäure zu der so erhaltenen Lösung, Eindampfen
und Kristallisation des Eindampfrtiekstandes aus 95j£~igem Aethanol
wurde !^^^»o-Pentahydro-Sjl-benzothiazocin -hydrochlorid,
mit einem Schmelzpunkt von 216-220° erhalten.
Es wurde eine Lösung von 4,8 g 3-(2-Iiitrobenzylmercapto),.
Propionsäure und 5 ml 30#-igem Wasserstoffperoxyd in 100 ml
Essigsäure 4 Stunden lang auf 100° erhitzt, worauf die Lösung eingedampft wurde„ Nach TJmkristallisation des kristallinen Rückstandes
aus Aether wurde 3-(2-Nitrobenzylsulfonyl)-propionsäure
mit einem Schmelzpunkt von 126-127° erhalten«
Eine Lösung von 5»2 g der nach den obigen Angaben erhaltenen
3-(2-Nitrobenzylsulfonyl)-Propionsäure in 300 ml Methanol
wurde über 0P5 g 10?S-iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und
einem Wasserstoffdruck von etwa 6-8 Atmosphären hydriert» Hierauf
wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft„
Der Eindampfrückstand wurde aus einem Gemisch von Methanol und
Aether kristallisierts wobei 3-(2-Aminobenzylsulfonyl)-propionsaure
mit einem Schmelzpunkt von 168-172 erhalten wurde»
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Eine siedende Lösung von 4*5 g der auf diese Weise
erhaltenen 3-(2-AminoT3enzylsulfonyl)-propionsäTire in 1000 ml
Xylol wurde langsam während 2 Stunden destilliert„ Nach dem
Abkühlen wurde das kristallisierte Ausgangsmateriäl abfiltriert und das Filtrat eingedampft „ Fach Umkristallisation des Eindampfrüekstandes
aus Aceton wurde 4,6-Dihydro-lH-5»l-benzothiazocin-2(3H)-on-5,5-clioxyd,
mit einem Schmelzpunkt von 287-292° erhalten«,'
.s
Die Cyclisierung kann auch dadurch bewerkstelligt w^erden",,
dass man 3-(2-Aminobenzylsulfpnyl)-.propio£säifre bei 2Od^
etwa 10. Minuten lang schmilzt „
0-Nitrobenzylbromid wurde in 200 ml Aceton aufgelöst,
worauf die so erhaltene Lösung vorsichtig und unter Rühren einer
eiskalten Lösung von 75 g Mercaptobernsteinsäure und 60 g
Natriumhydroxyd in 450 ml ¥aseer zugesetzt wurde0 Die Lösung
wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und mit Essigsäure angesäuert. Die sich dabei abscheidende (o-Nitrobenzylmercapto)-bernsteinsäure
wurde abfiltriert und getrocknet» Ihr Schmelzpunkt bJttrug ® '
Einer Lösung von Cl,55 β djer so erhaltenen (o-Ritroben-
IAD ORIGINAL
zylmercaptoj-bernsteinsäure in: 1200 ml Methanol wurden 1»9 g
;. lOjfr-iger Palladiumkohle zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf
"bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von etwa
6-7 Atmosphären hydriert. Der nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates verbleibende Rückstand wurde
in 1500 ml Xylol aufgenommen und 2 Stunden lang bei langsamer Destillation erhitzt» Nach dem Abkühlen wurde die kristalline
Ausfällung abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Aether umkristallisiert, wobei 1,2,3,5-Tetrahydro-2-oxo-4,lbenzothiazepin-3-essigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 224-230c erhalten wurde,
Die !^^,S
essigsäure wurde auch auf folgende Weise erhalten: Das bei Durchführung des Beispiels 14 angefallene Hydrierungsprodukt wurd· in
225 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, worauf zu dieser lösung 6,3 g
Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt wurden«Nach 12-stündigem
Stehen wurde der ausgefallene Diöyclohexylhnrnstoff ftbfiXtriert
und das Filtrat auf ein Volumen von 100 ml eingeengt» wodurch eine weitere Menge von Dicyclohexylharnstoff auifiel, welche
abgetrennt wurde. Das Filtrat wurde hierauf eingedampft und
Rückstand aus Aethylacttat umkristaHieiert, wobei lt^
hydro-2-oxQ-4, l-benzothiazepin-3-β ssigsäure mi-t einem
9Q9015/11OQ
purikt von 220-235° erhalten wurde.
Es wurde eine Suspension von 22,8 g (o-Nitrobenzylmercäpto
^bernsteinsäure in 800 ml Eisessig und 40 ml 30?S-igem
Wasserstoffperoxyd 5 Stunden lang auf 100° erhitzt und eingedampft ο Der Rückstand wurde aus Wasser kristallisiert und man
erhielt (o-Nitrobenzylsulfonyl)-bernsteinsäurβ mit einem Schmelzpunkt
von 168-170°.
Einer lösung von 9»5 g der so erhalten (o-Nitrobenzyl—
sulfonyl)-bernsteinsäure in 1200 ml Tetrahydrofuran wurde Ig
10?6-iger Palladiumkohle zugesetzt,, Das erhaltene Gemisch wurde
hierauf bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck, von
etwa 2 s 8-3 Atmosphären hydriert. Hach dem Abfiltrieren des
Katalysators wurden dem Filtrat 6,2 g Dicyclohexylcafbodiimid
zugesetzt und am folgenden Tage wurde filtriert und die Lösung
eingedampftο Der kristalline Rückstand wurde in lOO.ml Dioxan
aufgenommen, filtriert und das Filtrat eingedampft „ Der Eindampfrückstand
wurde aus Methanol umkristallisiert r wobei 2,8 g
1,2 s 3, ?-Tetrahydro-2-oxo-4»l-benzothiazepin-3»-essigsäuΓe-4,4-diöxyct
mit einem Schmelzpunkt von 264-267° erhalten wurden»
Einer Lösung von 69 g o-Nitrotoluol in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff
wurden 90 g N-Bromsuccinimid und 2 g Benzoylperoxyd zugesetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 3 Stunden
lang am Rückfluss erhitzt„ Nach dem Abkühlen wurde das ausgeschiedene
Succinimid abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, Das so erhaltene rohe o-Nitrobenzylbromid wurde in
200 ml Aceton aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise und unter Rühren einer eiskalten Lösung von 53 g Thiomilchaäure
und 40 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser zugesetzt,, Die
erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt j, hierauf stark alkalisch gemacht ,mit Methylenchlorid
extrahiert s, dann mit Essigsäure angesäuert und abermals mit
Methylenohlorid extrahiertο Der letzte Extrakt wurde mit Wasser
gewaschenk,über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
Durch Umkristallisation des kristallinen EindampfrÜck~
Standes aus Aceton wurde (2-BTitrobenzylmercaptο)-milchsäure mit
einem Schmelzpunkt von 130-132° erhalten„
Einer Lösung von 48,2 g der so erhaltenen (2-Nitrobenzylmercapto)~n.Ll3hsäure
in 1200 ml Methanol wurden 5 g lOjC-iger
Palladiumkohle zugesetzt$ worauf die so erhaltene Suspension
bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 14-19
Atmosphären hydriert wurde, bis die theoretische Wasserstoff menge
aufgenommen war. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert und
1tO9
■ - ■".■■- ■■.■■■■■- \ ■■■ ■.
das Filtrat eingedampft -ο Der nicht kristalline Eindampf rückstand
wurde in 2 Litern1 Xylol aufgenommens die so erhaltene Lösung
2 Stunden lang unter langsamer Abdestillation und unter Einengung·
des Tolumens auf 1 Liter am Rückfluss erhitzte Nach dem Abkühlen
wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Aceton
umkristallisiert, wobei man 3i5-Dihydro73-methyl-4,l-ben2othiazepin-2(lH)-on
mit einem Schmelzpunkt von 188-189° erhielt.
Beispiel 18 ;; ,■ .
liner «uf 0° abgekühlten Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid
in 1000 ml wasserf feiern Tetrahydrofuran wurde
langsam eine Lösung von 12 g 3»5-Dihydro-3-methyl-4»l<-benzothlazepin-2(lH)-on
in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzte
Das Gemisch wurde hierauf 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt „ Nach kurzzeitigem Abkühlen im Eisbad wurde langsam
eine gesättigte Lösung von Natriumsulfat zugegeben bis Wasserst
off entwicklung eintrat» Hierauf wurde wasserfreies, kristallines
Natriumsulfat zugesetzt und es wurde filtriert» Das Filtrat wurde eingedampftv und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert
wobei 3-Methyl-ls,2>3s5-tetranydro-l>4-benzothia2epin mit einem
Schmelpunkt von 76-78° erhalten. .wurde*■--, ■
- -■- . IAD
909815/1109 -:λ&)ϊ
Einer Suspension von 3,86 g 3»5-Dihydro-3-methyl-4,l-benzothiazepin-2(lH)-on
in 250 ml Methanol wurden bei 0° 42 ml· einer 0,5-normalen Natriumperjodatlösung zugesetzt. Das erhaltene
Gemisch wurde 1 Stunde lang am Eisbad und ansohliessend 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das ausgeschiedene Natriumjodat abfiltriert und die Lösung,zur' Trockene eingedampft ο Der Eindämpfrückstand wurde in Aceton gekocht. Hierauf wurde filtriert, das Piltrat eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton kristallisiert,, Das erhaltene Produkt wurde in einer Silikagelsäule chromatographiert und die Fraktionen wurden mit einem Gemisch von 15$ Aethylacetat und Benzol eluiert. Nach Umkristallisation aus Aceton wurde 3»5-Dihydro~3-methyl-4ol·-
benzothiazepin-2(lH)-on-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 220-223° erhalten.
Gemisch wurde 1 Stunde lang am Eisbad und ansohliessend 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das ausgeschiedene Natriumjodat abfiltriert und die Lösung,zur' Trockene eingedampft ο Der Eindämpfrückstand wurde in Aceton gekocht. Hierauf wurde filtriert, das Piltrat eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton kristallisiert,, Das erhaltene Produkt wurde in einer Silikagelsäule chromatographiert und die Fraktionen wurden mit einem Gemisch von 15$ Aethylacetat und Benzol eluiert. Nach Umkristallisation aus Aceton wurde 3»5-Dihydro~3-methyl-4ol·-
benzothiazepin-2(lH)-on-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 220-223° erhalten.
Es wurde ein Gemisch von 3 g 3,5-Dihydro-4,l-benzothiazepin-2(lH)-on-4-oxyd
und 40 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden
lang auf 100° erhitzt. Nach einer weiteren Stunde wurde eine
klare Lösung erhalten. Diese wurde filtriert und das Filtrat zur
lang auf 100° erhitzt. Nach einer weiteren Stunde wurde eine
klare Lösung erhalten. Diese wurde filtriert und das Filtrat zur
Trockene eingedampft. Umkristallisation aus Aceton ergab 3-Acetoay-3
95-dihydro-4»l-benzothiazepin-2-(IH)-on„ mit einem Schmelzpunkt
von 172-174°»
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V-,. Beispiel 21
. Ein Gemisch, von 2 g 3»5-Dih.ydro-3-methyl«4,l-'benzoth.iazepin-2(lH)-on-4~oxyd
und 40 ml Essigsäureanhydrid wurde 5 Stunden
lang auf 100° erhitzt» Das Gemisch wurde dann eingedampft
und der Eindampf rückst and in einer Silikagelsäula chromatographiert
und die Fraktionen mit einem Gemisch von 2tfo Aethylacetat
und Benzol eluiert." Nach Umkristallisation aus Aceton wurde
3-Acetoxy-3»5--dihydro-3-methyl-4»l-benzothiazepin-2 (IH) -on mit
einem Schmelzpunkt von 186-187° erhalten«,
^ Beispiel 22 ":.
Einer Lösung von 69 g o-Bitrotoluol in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff
wurden 90 g ΙΓ-Bromsuccinimid -and 2 g Benzoylperoxyd
zugesetztνηά die so erhaltene Suspension wurde 3 Stunden
lang am Rückfluss erhitzt« Nach dem Abkühlen wurde Succinimid
abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedämpfte- Das so
erhaltene rohe O-Nitrobenzylbrömid wurde in 200 ml Aceton aufgelöst und die Lösung tropfenweise und unter Rühren einer eiskalten Lösung von 77 g Thiosalicy!säure und 40 g Natriumhydroxyd
in 300 ml-Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf
24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt 9 stark alkalisch ge- .,
mächt s, mit Methylenchlorid extrahiert und schliesslich mit Essigsäure
angesäuert« Dann wurde der ausgefallene Niederschlag ge-
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sammelt und getrocknet» Umcristallisation aus Eisessig ergab
2-(2-Nitrobenzylmercapto)-b3nzoesäure mit einem Schmelzpunkt von
205-210°.
Einer Lösung von 11,56 g der so erhaltenen 2-(2-Nitrobenzylmercapto)-benzoesäure
in 1200 ml einer 0,1-n Natriumhydroxydlösung . wurden 0,5 g 10^-iger Palladiumkohle zugesetzt und
die Suspension bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 7 Atmosphären hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriertj,
das Filtrat mit Essigsäure angesäuert und der sich dabei bildende Niederschlag gesammelte Dieser Niederschlag wurde
getrocknet und chromatographisch gereinigt „ TJmkristallisation
aus Aethanol ergab 6 g 2-(2-Aminobenzylmercapto)-benzoesäure
mit einem Schmelzpunkt von 185-187°.
Einer Lösung von 10,36 g der so erhaltenen 2- (2-Aminobenzylmercapto5-benzoesäure
in 1200 ml Tetrahydrofuran wurden 8,25 g Dicyclohexylcarbodiimide zugesetzt, worauf das Gemisch ■
über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde * Dann wurde der ausgefällte Dicyclohexylharastoff abfiltriert und das Filtrat
auf 300 ml eingeengt, wobei eine weitere Menge von Dicyclohexylharnstoff
anfiel, welche abfiltriert wurde«, Das Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einer Alumini'umoxydsäule
chromatographiert» Durch Sluierung mit. einem Gemisch
von 10jj£ Aethylacetat und Benzd und Umkrlstallisation aus
Methanol wurde 6H-Dibenzotb„f.3[l?5]thiazoein-12(llH)-on.mit
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einem Schmelzpunkt von 266-270° erhalten <
Einer lösung von 1,65 g 1,2,3,5-Ietrahydro-4(>1--D«nzothiazepinin
125 ml Methanol wurden 21 ml einer 0,5-molaren Natriumperjodatlösung
zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0°· gehalten wurde. Das Gemisch wurde hierauf 4 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt und dann filtrierte Das Filtrat wurde eingedampft
und der Eindampfrückstand zweimal aus Aceton umkristallisiert,
wobei l,2,3s5-Tetrahydro-4sl-benzothiazepin~4--oxyd mit einem
Schmelzpunkt von 158-160,5° erhalten wurde,
Zur Herstellung von 100 mg-Tabletten, von welchen jede
25s0 mg 8-Chlor-l,2,3 f 5~tetrahydro-4»l~benzothiazepin-hydrο -
chloiid 72,0"mg sprühgetrockneten Milchzucker, 2,0 g Maisstärke
und Ij1O mg KaIz Lums tear at enthielt, wurde die wirksame Substanz
zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke und dem EaI=
ζiumstearat gemischt, das erhaltene Pulver verpresst, die Press-
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linge zerkleinert land das so erhaltene Granulat zu Tabletten
verpresst.
Zur Herstellung von Kapseln, von welchen jede 100 mg
8-Chlor-l ,2,3,5~tetrahydro-4,1-henzothlazepin-hydr ochlorid,
200 mg Milchzucker, 50 mg Maisstärke und 10 mg Talk enthielt, wurde die wirksame Substanz mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt, das Gemisch zerkleinert, das so erhaltene
Pulver mit dem Talk vermengt und diese Mischung in Hart ge latinkapseln abgefüllt»
8-Chlor-l ,2,3,5~tetrahydro-4,1-henzothlazepin-hydr ochlorid,
200 mg Milchzucker, 50 mg Maisstärke und 10 mg Talk enthielt, wurde die wirksame Substanz mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt, das Gemisch zerkleinert, das so erhaltene
Pulver mit dem Talk vermengt und diese Mischung in Hart ge latinkapseln abgefüllt»
Beispiel, 26.
Ein Präparat in Duplex-Ampullen zur Herstellung einer
Lösung für die parenteral© Verabreichung enthält in einer der
Ampullen 25 mg 8-Chlor-ly2,3i5-tetrahydro-4il-benzothiazepinhydrochlorid
und in der anderen 5 ml für Injektionszwecke geeignetes Wasser»
Beispiel 27 ■
Suppositorien bestehen aus 0,1 Q-Ghlor-1,2,3,5-tetra-
1,16 g Wecobe,e M Wachs und
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0,04 g Carnauba-Wachs, wurden dadurch hergestellt, dass das
Carnauba-Wachs und das Wecobee M -Wachs In einem .G-lasgef äss
geschmolzen wurden, worauf das Gemisch auf etwa 45° abgekühlt
und die wirksame Substanz zugesetzt wurde» ÜTach gründlichem
Rühren wurde die Masse in Suppositorienformen gegossen«
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Claims (1)
- U45889Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel(I)worin Z eine der GruppenC- -CH,, sJtV Hundbedeutete Rx Wasserstoffs ein Halogenatom oder eine , niedere Alkylgruppe darstellt, R9 Er und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, A eine Carbonyl- oder Methylengruppe j, B eine Thio-, SuIfinyl- oder SuIfonylgruppe,. R Wasserstoff;, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Carboxyalkylgruppe und R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkanoyloxygruppe darstellen,,sowie von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekenneeiohnetv dann man eine Verbindung der allgemeinen Formel909815/11091445SB 9•Hal(ID12 3 ■worin R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer . Mercaptosäure der allgemeinen FormelHS.COOH(III)worin Z1 eine der GruppenOH2 unddarstellt, R' die oben angegebene Bedeutung hat und R Waeeerstoff oder eine niedere Alkylgruppe daretellt unter Bildung einer Verbindung dtr allgemeinen Formelf2 i■ f(■ :8—Z1 rCOOH909815/1109• - 41 -worin R , R , R und Z1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,die Thiogruppe der so erhaltenen-Verbindung der Formel IV gewünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert, die erhaltene Verbindung reduziert und ojclisiert, die Carbonylgruppe des so erhaltenen Cyclisierungsproduktes gegebenenfalls in die Methylengruppe überführt, eine vorhandene Thiogruppe gewünschtenfalls zur SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert, ein am Stickstoff nicht substituiertes Produkt, gewünsentenfalls N-aikyliert, A als R - Substituent gegebenfalls eine A"Lkanoyloxygruppe einführt und eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz Überführt ο2ο Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II mit einer IJercaptosäure der Formel " .HS 0 COOH (IHa)unter Bildung einer Verbindung der Formel(IVa) COOH909815/1 109■umgesetzt wird, worauf man die so erhaltene Verbindung reduziert und cyelisiert, die Carbonylgruppe des Cyclisierungsproduktes unter Bildung einer Verbindung der "Formel(I'a),umsetzt,1 "5 4- 5 6' wobei die Symbole R , Ir , R , R und R- in den obigenFormeln die in Anspruch ι angegebenen Bedeutungen haben und dass man gewünsentenfalls die so erhaltene Verbindung N-alkyliert und bzw ο oder in diese Verbindung als Substituent R eine „ Alkanoyloxygruppe einführt und bzw» oder die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt»3 ο Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Nitrobenzylbromid mit Mereaptoessigsäure" umsetzt, das Umsetzungsprodukt unter Bildung von 3»5—Dihydro-4-,1-benzothiazepin-2(lH)-on reduziert und cyelisiert und gewünschtenfalls die Carbonylgruppe der so erhaltenen Verbindung unter Bildung von l,2,3,5-Tetrahydro-4>l-benzothiazepin in die Methylengruppe überführte,909815/11094o Verfahren nach Anspruch 1 oder 2t dadurch gekennzeichnet j, dass man edn 4-Halogen-2-nitro- benzylhalogenid mit Meroaptoessigsäure umsetzt, das Umsetzungsprodukt unter Bildung eines 8-Halogen-3,5-dihydro-4,l-benzothiazepin-2(IH)-ons reduziert und cyclisiert und gewünschtenfalls die Carbonylgruppe der so erhaltenen Verbindung unter Bildung eines 8-Halogen-l,2,3,5-tetrahydro-4ill-benzothiazepins in die Methylengruppe überführt.5ο Verfahren nach Anspruch 4fdadurQh gekennzeichnet, dass als 4-Halogen-2-nitro-benzylhalogenid das 4-Chlor-2-niiro·!- benzylbrcmid verwendet wird«,6 ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5? dadurch gekennzeichnet„ dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit der Mercaptosäure in Gegenwart einer Base durchgeführt wird,,7 ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion als katalytische Hydrierung durchgeführt wird„8c Verfahren nach Anspruch ',dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Palladiumkohle oder Platin verwendet wird«, ·9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8,dadurch gekennzeichnetj dass die Cyclisierung durch Erhitzen des Rtaktions-9098 15/ 1109gemisches während der-Reduktion erfolgt„ X.10. Verfahren nach einein der Ansprüche 1-8,dadurch gekennzeichnet,, dass die Cyclisierung durch Erhitzen des-"bei der Reduktion erhaltenen Prodiktes erfolgte11ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8,dadurch gekennzeichnet ρ dass die Cyclisierung durch Behandlung des "bei der Reduktion erhaltenen Produktes mit"Disyclohexylcarbodiimid erfolgt,, . \ ■■■■■■ ■.12 a Verfahren nach einem der Jasprüche 1 -and 6-11,;dad-irch gekennzeichnet v dass di© Os^.datioa. einer in. einer Ver-bin- ürang der lO^mel IV enthaltenen- Shiognappe mittels Wasserstof f- -13 ο Vorfahr gel naeh einem a©r Msprüoli©_ l-lSpdadur.ch. .gskennzeichnet·s dass die Umwandlung d@r Carboxylgruppe - eines Oyc»lisierungsproduktes der Formel .(VI)worin R1-„ Έ? v ΈΓ -and Z" die in Ansprach 1 angegebenen
Bedeutungen haben» · ■9Ό9815/1109in eine Methylengruppe mittels eines Alkalimetall-Metallhydrides,, vorzugsweise mittels-Lithiumaluminiumhydridjdurchgeführt wird ο14u Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6-13ydadurch gekennzeichnet!, dass die Oxydation einer im Gyclisierungs produkt oder in der entsprechenden Methylenverbindung enthaltenen Thiogruppe zu einer SuIfiny!gruppe mittels eines Alkali·»metallperjcdats„vorzugsweise mittels Natriumperjodat, durchge- ^ führt wird,15 ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6-13» dadurch gekennzeichnet j, dass die Oxydation einer im Cyclisierungsprodukt oder in der entsprechenden Methylenverbindung enthaltenen Thiogruppe zu einer Sulfonylgruppe mittels Wasserstoff-ρeroxyd durchgeführt wird»1β* Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 ,und 6-159dadurch gekennzeichnet, dass die !!"-Alkylierung durch Behandlung2 einer Verbindung der Formel I9 worin R Wasserstoff istp mit einem Alkalimetalla2krholat imd durch Reaktion der so erhaltenen Verbind'^ig mit einem Alkylhalogenid oder einem DiaUcylauZ-fat erfolgte, - .1?. Verfahren nach einem der Ansprüche. 1 -.and 6~i6 1 -ca-«09815/1109■ ■ * -durch, gekennzeichnet 9 dass die Einführung einer Alkancylexy--£
gruppe Xr1 sine Verbindung der Formel I »in welcher R"' Wasserstoff und B eine Sulfinylgriippe ist, 'durch Behandlung einer derartigen Yertiind-jng mit einem Alkarioarbonsäureanhydrid erf Dlgt.j wobei die Sxtlfiny!gruppe gleichzeitig in eine Thlogruppe ".imgewandeit wird»9 0 9815/1109
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