DE2343787A1 - N-(2- und 3-pyridyl)-1-polymethyleniminothiocarboxamide - Google Patents
N-(2- und 3-pyridyl)-1-polymethyleniminothiocarboxamideInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2.
D.N. 72O3A 4-6/ka
Sterling Drug Inc., New York, N.Y. / U.S.A.
N-(2- und 3~Pyi'idyl)-1-polyinetliyleniminothiocarboxaiiiide.
Die Erfindung betrifft N-(2- und J-Pyrläy1)-1-polymethyleniminothiocarboxamide,
welche als Anthelmintika wertvoll sind und welche
die Formeln Ia und Ib aufweisen
NHC-N
-(CH
Ia
worin X Wasserstoff, Brom, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy; X1
Wasserstoff, Brom, Chlor oder niedrig-Alkyl'; X1 f Wasserstoff oder
Brom; X111 Wasserstoff oder niedrig-Alkoxy; R Wasserstoff, niedrig-Alkyl
oder Hydroxymethyl; Rf Wasserstoff oder niedrig-Alkyl;
und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung
sind diejenigen der Formel Ia, worin X Wasserstoff oder niedrig-Alkyl; und X11 Wasserstoff bedeuten und X1, R, R1 und η
die vorstehende Bedeutung haben und ferner diejenigen der Formel Ib, worin X niedrig-Alkoxy; sowohl X1 als auch XMI V/asserstoff;
und sowohl R und R1 niedrig-Alkyl bedeuten; und η die Zahl 2 darstellt.
Der Einfachheit halber werden im folgenden die Verbindungen der IOrmeln Ia und Ib als Verbindungen der Formel I mit der folgenden
zusammengefaßten allgemeinen Formel bezeichnet:
X«. X» Xtn
NHG-N
(CH2)
Me Ausdrucke "niedrig-Alkyl" und "niedrig-Alkoxy", wie sie hier
gesättigte
verwendet werden, bedeuten/einwertxge aliphatische Reste einschließlich
geradksttigen oder verzweigten Resten mit 1 bis 4-Kohlenstofxatomen,
wie z.B. (ohne darauf beschränkt zu sein) Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, Methoxy,
Ä'thoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und ähnliches.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzung eines 2- oder
3-Pyridylisothiocyanats der Formel II mit einem geeigneten Polymethylenimin
der Formel III hergestellt. Die Reaktion v/ird wie folgt dargestellt:
ΔΩ98 12/1705
NCS
II
+ H-/ I
R'
III
OH2 )n
worin X, X1, X", X1 f', R, R1 und n die vorstehende Bedeutung ha
ben und worin die Formel II so zu verstehen ist, daß sie eine zu sammengesetzte bzw. zusammengefaßte allgemeine Formel für Verbin
dungen der folgenden Formeln Ha und Hb darstellt
Xl ^X" X1 ^- NCS
XtII
II a
Hb
Die Reaktion wird in einem aprotischen, unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther, Hexan, Benzol, Toluol, Xylol und ähnlichem durchgeführt. Bevorzugte
Lösungsmittel sind Diäthyläther, Hexan und Toluol. Die Reaktion findet im allgemeinen bei Zimmertemperatur statt, jedoch kann gewünsch
te nf al Is die Reaktion durch Erhitzen des Gemisches auf den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beschleunigt werden.
Die Isothiocyanate der Formel II werden ihrerseits dadurch hergestellt,
daß man bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 40 C
ein geeignetes 2- oder 3--Pyriclylainin der Formel IV mit Thiophosgen,
vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung dargestellt:
4098 12/1205
| NH | - Λ - | X — | 2 | II | 343 | 787 | |
| — | Χ' — ^ X1U- Χ» 'J. |
||||||
| S | + CSGl2 — | -NCS | + 2HCl | ||||
| J | |||||||
| IV | |||||||
worin X, X1, X11 und X111 die vorstehende Bedeutung haben und worin
die Formel IV so zu verstehen ist, daß sie eine zusammengefaßte
allgemeine Formel der Verbindungen der Formeln IVa und IVb darstellt:
χι ι t
IVa
IVb
Die Reaktion wird in einem organischen, unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat, Hexan und
ähnlichem durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylendichlorid
und ein bevorzugter Säureakzeptor ist ein Alkalimetallbicarbonat, z.B. Natriumbicarbonat oder ein Erdalkalicarbonat,1
z.B. Calciumcarbonat.
Alternativ können die 2- und 3-Pyridylisothiocyanate der Formel II
nach dem Verfahren von Jochims, Ber. 101, 1751, (1968) hergestellt
v/erden, wobei ein 2- oder J-Pyridylamin mit Kohlenstoffdisulfid
und Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Tri-niedrig-alkylamins, wie Triethylamin und bei einer Temperatur
unterhalb O0C umgesetzt wird, wobei das entsprechende 2-
oder 3-Pyridylisothiocyanat und Ν,Ν'-Dicyclohexylthioharnstoff entstehen.
Das Verfahren wird durch die folgende Reaktionsfolge wiedergegeben:
409812/1205
SH ι
Py-NH2 + CS2
^.-Py-NH-C=S
SH
t
t
Py-NH-C=S + Cyc-N=C=N-Cyc
Cyc-NH-C=N-Cyc
S J-- Py-NH-C=S
Py-NCS + Cyc-NH-C-NH-Cyo
worin Py eine 2- oder 3-Pyridyl- (oder substituierte 2- oder 3-Pyridyl-)gruppe
darstellt und Cyc die Cyclohexylgruppe bedeutet.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
I umfaßt die Umsetzung eines geeigneten Polymethylenimins der Formel III mit einem Moläquivalent Thiophosgen in Gegenwart eines
Säureakzeptors, z.B. eines Alkalimetallcarbonats in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Äthylendichlorid
und die Umsetzung des erhaltenen N-Polymethyleniminothiocarbonylchlorids
mit einem geeigneten 2- oder 3-Pyridylamin der FormelIV
unter Anwendung derselben Bedingungen, wie sie für die Herstellung des N-Polymethyleniminothiocarbonylchlorids der Formel IHa verwendet
wurden. Das Verfahren wird durch die folgende Reaktionsfolge wiedergegeben:
R
R
+ CSCl
Cl-C-N'
JL
R«
III
R' IHa
-(CH2Jn
Il
-(CH9),
409812/1205
IHa
worin X, X1, X11, X111, R, R1 und η die vorstehende Bedeutung haben.
^,i-Bis-polymethyleniminothiocarboxaiQide der Formel VII werden
durch die erste Stufe der vorstehenden Reaktion erhalten,wenn
zwei Moläquivalente eines Polymethylenimins der Formel III mit einem Moläquivalent Thiophosgen umgesetzt werden. Man kann dann die
Verbindungen der Formel I durch eine Disproportionierungsreaktion zwischen einem geeigneten 2- oder 3-Pyridylamin der Formel IV und
dem 1 ,i-Bis-polymethyleniminothiocarboxamid der Formel VII herstellen.
Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol oder Aceton durchgeführt. Das Verfahren
wird durch die folgende Reaktionsfolge wiedergegeben:
2 Ji ir
RSR 1 »
R» R« VII
VII +
in
X
X«—
X"~ χι ι ι.
IV
worin X, X1, X11, X111, R, R1 und η die vorstehende Bedeutung haben.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
I umfaßt die Umsetzung der entsprechenden Carboxamide der Formel Ic mit Phosphorpentasulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Benzol, Toluol oder Xylol. Die Carboxamide ihrerseits v/erden nach demselben Verfahren,das zur Herstellung der Thiocarboxamide
verwendet wird, hergestellt, d.h. durch Umsetzung eines 2- oder 3-Pyridylisocyanats der Formel lic mit einem geeigneten
Polymethylenimin der Formel III. Das Verfahren wird durch die folgende Reaktionsfolge wiedergegeben:
409 812/1205
NCO +
H-N'
R'
III
III
(CH2Jn
-(CHp)1
P2S5
worin X, Xf, X'f, X111, R, R1 und η die vorstehende Bedeutung haben.
Die vorstehenden Verfahren bedienen sich eines allgemeinen Verfahrens,
welches die Kondensation entweder eines Pyridylamins der Formel IVa oder IVb oder eines Polymethylenimins der Formel III mit
Thiophosgen oder Phosgen und die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit der anderen der ersterwähnten beiden Verbindungen, und
die Umwandlung eines von der Reaktion mit Phosgen abgeleiteten Carboxamids in das entsprechende Thiocarboxamid durch die Verwendung
von Phosphorpentasulfid umfaßt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
I umfaßt die Umsetzung eines geeigneten 2- oder 3-Pyridylamins der Formel IV mit Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Äthanol oder Methanol mit anschließender direkter Behandlung
des erhaltenen Alkalimetall-2- oder -3-pyridylaminodithiocarbamats
der Formel V mit einem niedrig-Alkylhalogenid und die Umsetzung
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des erhaltenen 2- oder 3-Pyridylamino-niedrig-alkyl-dithiocarbamats der Formel VI mit einem geeigneten Polymethylenimin der Formel III. Letztere Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder einem niedrig-Alkenol durchgeführt.
Das Verfahren wird durch die folgende Reaktionsfolge wiedergegeben:
NH2 +
CS
VI + H-H'
i CHpJn
R'
III
2—>
-NHC-S ^^
R11X
S η
HHC-S-R"
VI
I 4· R"SH
worin X, X1, X11, X111, R, R1 und η die vorstehenden Bedeutungen
haben, Me ein Alkalinetallkation darstellt und R11 niedrig-Alkyl
bedeutet.
Die 2- und 3-Pyriaylisothiocyanate der Formel II sind ebenfalls
als Anthelniintika v/ertvoll und besonders bevorzugte Verbindungen
im Rahmen der Formel II für diesen Zweck sind diejenigen der Formel
lic, v/orin X Ivasserstoff und X' Chlor, Brom oder niedrig-Alkyl
Λ 0 9 8 1 2/1205
bedeuten und ferner diejenigen der Formel Hd, worin X niedrig-Alkoxy
und X1 Wasserstoff bedeuten.
Die Polymethylenimine der Formel III und die 2- und 3-Pyridylamine
der Formel IV stellen beide wohlbekannte Verbindungsklassen dar und sind im allgemeinen im Handel erhältlich.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind die Verbindungen der
Formeln I und II und die Säureadditionssalze der ersteren. Die Verbindungen
der Formel I in Form der freien Base werden dadurch in die Form des Säureadditionssalzes überführt, daß man in einem organischen
Lösungsmittel auf die Base eine Säure einwirken läßt, und daß man das Salz direkt oder durch Konzentration der Lösung
isoliert. In ähnlicher V/eise kann die freie Base aus dem Säureadditionssalz in üblicher V/eise durch Umsetzung der Salze mit kalten,
schwachen, wäßrigen Basen, z.B. Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten wiedergewonnen werden. Die so wiedergewonnenen
Basen können dann der Einwirkung derselben oder einer verschiedenen Säure unterworfen werden, um dasselbe oder ein verschiedenes
Säureadditionssalz zu erhalten. So können die ursprünglichen Basen und alle ihre Säureadditionssalze leicht ineinander umgewandelt
werden.
In Standardverfahren von biologischen Tests wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formeln I und II eine anthelmintische Aktivität
aufweisen und als Anthelmintika wertvoll sind. Die anthelmintische Aktivität wurde in Mäusen gegen eine Spezies des Rundwur—
mes (roundwora) (Ilematospiroides dubius), eine Spezies des ITadelwurmes
(pinworrn) (Syphacia obvelata) und eine Spezies des Bandwurmes
(Ilynenolepis nana) und in Hunden gegen den Hakenwurm (hookworm)
(Acyloctoüa caninum) bestimmt. Die verschiedenen verwendeten Testverfahren
v/aren wie folgt:
Hriuce vom Stamm Swiss mit einem Gewicht von etwa 20 Gramm wurden
mit etwa 20 K. dubius-Larven, die in 10 ?' Gelatine mittels I-iagonconde
verabreicht wurden, infiziert. Zum Zwecke der Untersuchungen wurden Verbindungen, die in 10 # Gelatine zubereitet waren, mittels
ι irjf'.-nnoiide in frleichen Tagesdosen während li aufeinanderfolgender
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Tage, beginnend ai 14. Tag nach der Infektion, verabreicht. 4- Tage
nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere getötet und auf die Anwesenheit von V/ürraern untersucht. Die Wirksamkeit gegen
N. dubius wurde auf der Grundlage der prozentualen Wurmverringerung im Vergleich zu nicht behandelten Kontrollmäusen, bewertet.
Ferner wurden zum Zwecke der Auswertung die Verbindungen oral einer Reihe von Tieren in abgestuften Dosen verabreicht, wobei jedes Tier eine einzige Dosis erhielt und die Ergebnisse gegen
N. dubius wurden als wirksame DoszsCq (EDj-q) ausgedrückt, wobei
EDcq die notwendige Dosis darstellt, um 50 % der Würmer zu entfernen.
Dieselben vorstehend beschriebenen Testverfahren wurden auch zur
Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen gegen S. obvelata,einer natürlich eintretenden Nadelwurminfektion in Mäusen vom Stamm
Swiss,verwendet. Die Wirksamkeit wurde aufgrund des Prozentsatzes
von Mäusen, die von der Infektion befreit wurden, im Vergleich zu nicht behandelten Vergleichsmäusen, beurteilt.
Im Test gegen den Bandwurm H. nana wurden Mäuse vom Stamm Swiss mit
einem Gewicht von etwa 20 Gramm mit ungefähr 12 000 Eiern von H. nana verabreicht in 10 ?ό Gelatine mittels Magensonde infiziert. Die Testverbindungen, zubereitet in 10 % Gelatine, wurden
mittels Magensonde in gleichen Dosen täglich während 4- aufeinanderfolgender
Ta^re, beginnend mit dem 12. Tag nach der Infektion,
verabreicht. 4· Tage nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere
getötet νηά auf die Anwesenheit von V/ürmern untersucht. Die
Wirksamkeit wurde aufgrund des Prozentsatzes von Mäusen, die be
freit vmrden, gegenüber nicht behandelten Vergleichsmäusen, bewertet.
Im Test gegen A. caninum von natürlich infizierten Bastardhunden
wurde den Hunden das Essen mindestens 5 Stunden vor und 3 bis 5>
Stunden nach ,leder Verabreichung des Testraittels enthalten. Einzelne
Losen des Testmittels wurden oral in einer Gelatinekapsel, als eine Suspension in Tragacanth-Kleister und in einer ?^ösurif; von
2,5 bis 5 r,o Arachisöl bzw. Erdnußöl Gruppen von 4- bis 11 Hunden
Λ09812/1205
verabreicht. Die Hunde wurden M- Tage nach der Verabreichung getö
tet und die Eingeweide auf Würmer untersucht. Die anthelinintische
Wirksamkeit wurde ausgedrückt als prozentuale Verringerung der Stoll—Faekaleieranzahl und der Anzahl der Hakenwürmer, die bei
der Autopsie gezählt wurden, sowie auch durch kritische Tests, worin jedes Tier als eigener Vergleich dient und ein Vergleich
durchgeführt wird zwischen der Anzahl von Würmern, die aus den Faekalien nach der Verabreichung entfernt wurden und der Anzahl
von Würmern, die im Tier bei der Autopsie enthalten war.
Es wurde festgestellt, daß die 2- und 3-Pyridylisothiocyanate der
Formel II und die N-(2- und 3-Pyridyl)-1-polymethyleniminothiocarb-
oxamide der Formel I den Helminthenbefall von infizierten Mäusen oder Hunden verringern oder eliminieren, wenn sie in Dosen im Bereich
von 1 bis 200 mg/kg verabreicht werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht und die Menge einer besonderen
entweder allein oder als wesentlicher Wirkstoff in einer Formulierung zu verabreichenden Verbindung wird im Bereich von 1 bis
etwa 200 mg/kg liegen. Die Anzahl der verabreichten Dosen liegt im Bereich von 1 bis 2 pro Tag, während Λ bis 5 aufeinanderfolgender
Tage, in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Helminthen-Infektion.
Die tatsächliche Bestimmung der numerischen biologischen Daten für
eine besondere Verbindung der Formel I oder II kann nach Standardtestverfahren durch Techniker, die mit den pharmakologischen Testverfahren
vertraut sind, leicht bestimmt v/erden, ohne daß es notwendig
ist, ausgedehnte Versuche durchzuführen.
Die Verbindungen der Formeln I und II können für die Verwendung
durch Einarbeiten in Dosiseinheitsformen zubereitet werden als Tabletten
oder Kapseln zur oralen Verabreichung, entweder alleine oder in Kombination mit geeigneten Hilfsmitteln, wie Calciuricarbonat,
Stärke, Lactose, II atriumbi carbon at, liatriumlaurylsulfat, Zukker,
Dextrose, Mannit, Zellulose, Akaziengumni und ähnliches. Alternativ können sie zur oralen Verabreichung in wäßrigem Alkohol,
Glykol oder öllösungen oder öl-V/asser-Smulsionen in derselben V/eise,
v;ie übliche medizinische Substanzen hergestellt v/erden, fonnu-
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liert werden. Sie können auch zur oralen Verabreichung mit Nahrungsmitteln
formuliert werden oder mit Nahrungsmitteln zur Veterinären Verwendung vermischt werden.
Die Molekülstrukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden aufgrund der Untersuchung der IR-, UV- und NMR-Spektren zugeordnet
und durch die Übereinstimmung zwischen den berechneten und ge-. fundenen Werten der Elementaranalyse bestätigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
In einen, mit einem mechanischen Rührer und zwei Tropftrichtern
versehenen Dreihalskolben, der 34· g (0,23 Mol) Thiophosgen enthielt,
wurden gleichzeitig und unter kräftigem Rühren eine Lösung aus 50 g (0,4 Mol) Natriumbicarbonat in 500 ml V/asser und eine Lösung
aus 25,6 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-chlorpyridin in 600 ml Methylendichlorid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe beider Lösungen
wurde die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der dunkle Rückstand wurde in etwa 2 Liter η-Hexan gelöst, filtriert und auf ein Volumen von etwa 60 ml konzentriert. Der auskristallisierte
Feststoff wurde gesammelt und nocheinmal aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 8,2 g 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat
erhalten wurden, F. 4-1-4-3°C.
Das vorstehende 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat (0,04-9 Mol) wurde
in 75 ml absolutein Äther gelöst, filtriert und mit 5 nil 2,6-Dimethylpiperidin
behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt und der auskristallisierte Peststoff gesammelt und aus η-Hexan umkristallisiert,
wobei 5,5 g lT-(5-Chlor-2-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperiuinthiocarboxanid
erhalten wurden, F. 109-11O°C.
Die Umsetzung von 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat mit 2,6-Diäthyl-
40981 2/1205
piperidin /Niederländische Patentanmeldung 6 605 4-52, veröffentlicht
am 24. Oktober 1966; CA. 66, P 104914e (196717 unter Anwendung
der im vorstehenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensschritte,
führt zum N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2,6-diäthyl-1-piperidinthiocarboxamid.
10 Gramm (0,06 Mol) 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat, gelöst in
50 ml η-Hexan, wurden mit 20 ml 2-Methylpiperidin, gelöst in 50 ml
η-Hexan, unter Anwendung der im vorstehenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensschritte, umgesetzt. Das Produkt, welches sich aus
der abgekühlten Reaktionsmischung abtrennte, wurde gesammelt und
aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 20 g N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-1-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, E1. 117-119°C.
Die Umsetzung von 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat mit 2-Äthylpiperidin;
2-Isopropylpiperidin; 2-sek.-Butylpiperidin /alles durch
Bruylants in Bull. soc. chim. BeIg. 33., 467-7S (1924) beschrieben/;
2-Butylpiperidin oder 2-Isobutylpiperidin /beides durch
Menshikov et al in Ber. 69B, 1790-802 (1936) beschrieben/ unter
Anwendung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise , ergibt N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-äthyl-1-piperidinthiocarboxamid
bzw. N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-isopropyl-1-piperidinthiocarboxamid
bzw. N-(5-Chlor-2-pyridyl)~2-sek.~butyl-1-piperidinthiocarboxamid
bzw. N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-butyl-1-piperidinthiocarboxamid
bzw. N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2~isobutyl-1-piperxdxnthiocarboxamid.
10 Gramm (0,06 Mol) 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat in 250 ml Toluol
wurden unter Verwendung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise mit 7 ml Piperidin behandelt. Das rohe Produkt
wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 3,0 g N-(5-Chlor-2-pyridyl)-1-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F 100-102 C.
409812/1205
Eine Lösung aus 8,5 g (0,05 Mol) 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat in
75 Bl Diäthyläther wurde unter Verwendung der vorstehend in Bei
spiel 1 beschriebenen Verfahrensweise mit einer Lösung von 5»8 g
(0,05 Mol) 2-Hydroxymethylpiperidin in 100 ml Diäthyläther behan
delt. Das aus dem Reaktionsgemisch erhaltene Rohprodukt wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 5,0 g N-(5-Chlor-2-pyridyl)—2-(bydroxymethyl)-i-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F. 145-147,50C-
Eine Lösung von 10 g (0,06 Mol) 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat in
230 ml Toluol wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise mit 8 ml 2,5-Dimethylpyrrolidin behandelt.
Das aus dem Reaktionsgemisch erhaltene Material wurde aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei 4,0 g N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2,5-dimethyl-1-pyrrolidinthiocarboxaraid
erhalten wurden, F. 114-1170C.
Die Umsetzung von 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat mit 2—Methyl-5-äthylpyrrolidin;
2-Methyl-5-propylpyrrolidin; 2,'5-Diäthylpyrrolidin;
2-Äthyl-5-propylpyrrolidin; 2,5-Dipropylpyrrolidin /alles
durch Shuiken et al beschrieben in Izv. Akad. Uauk S.S.S.R., Ser.
Khim., 1964 (6), 1120-3; CA, 61, 6980b (19641/; 2-Äthyl-5-isopropylpyrrolidin;
2,5-Diisopropylpyrrolidin /beides beschrieben durch Rothenmund et al in J. Am. Chem. Soc. 77, 3340 (195517; 2-Methyl-5-isopropylpyrrolidin
/Iv'agner-Juaregg et al., HeIv. Chim. Acta,
45, 771-4 (1962/; 2-Propyl-5-butylpyrrolidin /Shuiken et al., Izv.
Akad. Nauk S.S.S.R., Ser. Khim. 1963 (9) 1678-80; CA. 59, 15246a
"(196317; 2-Äthylpyrroliäin /DeJong et al., H£c. trav. chim. 49, ·
237-46 (193OI/; und 2-sek.-Butylpyrrolidin /Menshikov, J. Gen.
Chem. (U.S.S.R.). Z» ^632-4 (1937)7 ergibt entsprechend das IT-(5-Ghlor-2-pyridyl)-2-methyl-5-äthyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid;
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-5-propyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid;
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2,5-diäthyl-1-pyrrolidinthiocarbox-
409812/T205
amid; N-(5-Chlor~2-pyridyl)-2-ätliyl-5-prop7l-1~pyrrolidinthiocarboxamid;
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2,5-dipropyl—1-pyrrolidinthiocarboxamid;
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-äthyl-5-isopropyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid;
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2,5-diisopropyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid;
N-(5-Chlor-2~pyridyl)-2-methyl-5-"isopropyl-1- ■
pyrrolidinthiocarboxamid; N-(5-Chlor~2-pyridyl)-2-propyl-5-butyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid;
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-äthyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid;
und N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-sek.-butyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid.
8 g (0,07 Mol) Thiophosgen wurde unter Verwendung der in Beispiel 1
beschriebenen Verfahrensweise in einen Dreihalskolben mit rundem Unterteil gleichzeitig mit einer Lösung von 11,3 S (0,065 Mol)
2-Amino-5-brompyridin in 200 ml Äthylacetat und einer 10 #-igen
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Es wurden so aus der
organischen Schicht 9 g 5-Brom-2-pyridylisothiocyanat mit einem Schmelzpunkt von 74-76°C erhalten.
Eine Lösung von 3 g (0,014 Mol) 5-Brom-2-pyridyl-isothiocyanat in 50 ml absolutem Äther wurde mit einer Lösung von 5 g (0,04 Mol)
2,6-Dimethylpiperidin unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrensweise behandelt. Der Feststoff, der sich aus der Reaktionsmischung abschied, wurde gesammelt und getrocknet,, wobei
4,5 g IT-(5-Brom-2-pyridyl)~2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F. 110-1120C.
Beis-pxel 10
Eine Losung von 10 g (0,05 Mol) 5-Brom-2-pyridylisothiocyanat in
200 nl absoluten Äther wurde unter Verwendung der in Beispiel Λ
beschriebenen Verfahrensweise mit 10 ml 2-Methylpiperidin behandelt.
Der Feststoff, der sich aus der gekühlten Reaktionsmischung abschied, wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, v.'obei
8,4 g II-(5-Broni.-2-pyridyl)-2-methyl-1-piperidinthiocarboxamid erhalten
wurden, F. 123-125°C
409812/1205
Eine Lösung von 22,6 g (0,2 Mol) Thiophosgen in 30 ml Methylendichlorid
wurde unter heftigem Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 24-,8 g (0,2 Mol) 3-Amino-6-methoxypyridin und 320 ml einer
10 #-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlosung behandelt. Das aus der
organischen Schicht erhaltene Material wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 22 g 6-Methoxy-3-pyridylisothiocyanat erhalten wurden,
F. 54-55°C
Eine Lösung von 12 g (0,08 Mol) 6-Methoxy-3-pyridylisothiocyanat in 100 ml absolutem Äther wurde unter Verwendung der in Beispiel 1
beschriebenen Verfahrensweise mit 15 ml 2,6-Dimethylpiperidin behandelt.
Der Peststoff, der sich aus dem Reaktionsgemisch abschied, wurde gesammelt und getrocknet, wobei 7?3 g N-(6-Methoxy-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F. 0
Die Umsetzung von 3"-Amino-6-äthoxypyridin /Chichibabin et al.,
J. Russ. Phys.-Chem. Soc. 50, 4-71-83 (1920); CA. IjS, 14-94 (1924)7;
3-Amino-6-propoxypyridin; 3-Amino-6-butoxypyridin /beides durch Binz et al in Ber. 68B, 315-24 (1935) beschrieben/; 2-Amino-6-äthoxypyridin
/den Hertog et al., Rec. trav. chin. 55, 122-30 (19361/;
und 2-Amino-5-äthoxypyridin /Koenig et al., Ber. 61B, 1022-30
(1928)/ mit Thiophosgen und einer wäßrigen Ilatriumbicarbonatlösunr:
unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ergibt entsprechend jeweils ö-Äthoxy^-pyridylisothioeyanat; 6-Propoxy-3-pyridylisothiocyanat;
6-Butoxy-3-pyridylisothiocyanat; ö-Ätnoxy^-pyridylisothiocyanat; und 5-Äthoxy-2-pyridylisothiocyanat.
Letztere ergeben bei der Umsetzung mit 2,6-Dimethylpiperidin unter
Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise entsprechend l7-(6-Äthoxy-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid;
IT-(6-propoxy-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid; N-(6-Butoxy-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarbox-
40981 2/1205
amid; N-(6-lthoxy-2-pyridyl)-1-piperidinthiocarboxamid; und N-(5-Äthoxy-2-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid.
Zu einer Lösung von 11,3 g (0,1 Mol) Thiophosgen in Methylenchlorid
wurde unter heftigem Rühren gleichzeitig eine Lösung von 10,8 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methylpyridin in 150 ml Methylenchlorid und
170 ml einer 10 #-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Verwendung
der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise zugegeben.
Das aus der organischen Schicht isolierte Material,bestehend aus
6-Methyl-2-pyridylisothiocyanat, wurde direkt ohne weitere Reinigung mit 10 ml 2,6-Dimethylpiperidin unter Verwendung der in Beispiel
1 beschriebenen Verfahrensweise, umgesetzt. Das feste Material, welches sich aus der Reaktionsmischung abschied, wurde mit
Aktivkohle aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 3,7 g N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2,6-dimethylpiperidinthiocarboxamid
erhalten wurden,
p. 103-1050C
Eine Lösung von 48 g (0,42 Mol) Thiophosgen in 7ßO ml η-Hexan wurde
mit einer Lösung von 50 g (0,46 Mol) 3-Amino-5-methylpyridin, gelöst in 720 ml einer 10 ^-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,
behandelt. Das Material, welches sich aus der organischen Schicht abschied, wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 9,2 g 5-Msthyl
3-pyridylisothiocyanat erhalten vrarden, F. 47-49°C.
Letzteres (3 g, 0,02 Mol) wurde mit 3 ml 2,6-Dimethylpiperidin in 200 ml absolutem Äther unter Verwendung der in Beispiel 1 beschrie
benen Verfahrensweise umgesetzt. Das Material, welches sich aus der Reaktionsnischung abschied, wurde gesammelt und getrocknet,
wobei 2 g N-(5-Methyl-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, i1. 72-75°G.
409812/1205
Die Umsetzung von 3-Amino-6-äthylpyridin; 3-Amino-6-propylpyridin;
3-Amino-6-butylpyridin und 3-Amino-6-sek.-butylpyridin /alles beschrieben
durch Graber, Can. J. Chem. 32? 1181-8 (195317 mit Thiophosgen
in Gegenwart von wäßrigem Natriumbicarbonat unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ergibt entsprechend
6-Äthyl-3-pyridylisothiocyanat; 6-Propyl-3-pyridylisothiocyanat;
6-Butyl-3-pyridylisothiocyanat und 6-sek.-Butyl-3-pyridylisothiocyanat.
Die Umsetzung der letzteren mit 2,6-Dimethylpiperidin unter Verwendung
der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ergibt entsprechend N-(6-Äthyl-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid;
N-(6-Propyl-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid j N-(6-Butyl-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid;
und N-(6-sek.-Butyl-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid.
Eine Lösung aus 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin, 20 ml Pyridin und
40 ml Kohlenstoffdisulfid in einen mit einem mechanischen Rührer,
einem Thermometer und einem Tropftrichter versehenen Dreihalskolben wurde in einem Trockeneis-Bad auf -10 C abgekühlt und tropfenweise
unter Rühren mit einer Lösung von 9,41a(0,1 Mol) 3-Aminopyridin
in 40 ml Pyridin, behandelt» Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 20,63 g (0,1 Mol)
Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Pyridin behandelt und das Gemisch bei -100C 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde 48 Stunden in einem
Kühlschrank belassen und der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne gebracht,
wobei ein Öl zurückblieb, welches in Benzol gelöst und gekühlt
wurde. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde noclieinmal zur Trockne gebracht,
wobei ein öliger Rückstand zurück blieb, welcher im Vakuum destilliert wurde, um 3-Pyridylisothiocyanat zu erhalten. Kp. 84-89 C/
4,4 mm, ηψ 1,6598.
409812/1205
Eine Lösung von 3 S (0,025 Mol) 3-Pyridylisothiocyanat in 10 ml
absolutem Äther wurde mit einer Lösung von 4 ml 2,6-Dimethylpiperidin
in 10 ml absolutem Äther unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt. Der Feststoff, der sich
aus der Reaktionsmischung abschied, wurde gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 7,0 g N-(3-Pyi"idyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F. 85-87°C.
Eine Lösung aus 22,8 g (0,2 Mol) Thiophosgen in 50 ml Methylenchlorid
wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 50,4 g (0,2 Mol) 2-Amino-3,5-dibrompyridin in Methylenchlorid
behandelt. Der Reaktionskolben wurde verschlossen und einige Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit etwa 100 ml einer
Salzlösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet,im Vakuum zur Trockne gebracht und der zurückgebliebene
Feststoff einmal aus n-Pentan und einmal aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 4,7 g 3,5-Dibrom-2-pyridylisothiocyanat
erhalten wurden, F. 61-66°C.
Eine Lösung von 3 S (0,01 Mol) 3,5-Dibrom-2-pyridylisothiocyanat
in 40 ml η-Hexan wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschrie benen Verfahrensweise mit einer Lösung von 4 ml 2,6-Dimethylpiperidin
in 10 ml η-Hexan behandelt.·Der Feststoff, welcher sich aus der Reaktionsmischung abschied, wurde gesammelt und getrocknet,
wobei 4,0 g N-(3,5-Dibrom-2-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxanid
erhalten wurden, F. 121-124°C.
Zu einer heftig gerührten Mischung aus 11,4 g (0,1 Mol) Thiophosgen,
100 ml Wasser und etwa 20 ml Methylenctbhlorid wurde tropfenweise
eine Lösung enthaltend 0,1 Mol 3-Amino-2,6-dimethoxypyridin in etwa 400 ml Methylendichlorid zugegeben. Die Reaktion wurde
unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet und es wurden so 7,8 g 2,6-Dimethoxy±-3-pyridylisothiocyanat
erhalten, F. 55-560C.
40981 2/1 205
Eine Lösung von 3,4- S (0,017 Mol) 2,6-Dimethoxy-3-pyridylisothiocyanat
in 150 ml Diäthyläther wurde mit einer Lösung einer äquimolaren
Menge 2,6-Dimethylpiperidin in Diäthyläther behandelt.
Der abgeschiedene Peststoff wurde gesammelt und getrocknet, wobei 5 g N-(2,6-Dimethoxy-3-pyridyl)-2,6-dimethyl-i-piperidinthiocarboxainid
erhalten wurden, F. 77-79°C.
Eine Lösung von 8 g (0,037 Mol) 5-Brom-2-pyridylisothiocyanat in
200 ml absolutem Äther wurde mit einer Lösung von 5 ml 2,5-Dimethylpyrrolidin
in 50 ml absolutem Äther behandelt. Das Produkt kristallisierte aus der Reaktionsmischung beim Kühlen aus und dieses
wurde gesammelt und getrocknet, wobei 5,4- g N-(5-Brom-2-pyridyl)-2,5-dimethyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F. 120-1220C.
Eine Lösung von 10 g (0,04-7 Mol) 5-Brom-2-Pyridylisothiocyanat
in 100 ml η-Hexan wurde mit einer Lösung von 6 ml Piperidin in 50 ml Hexan behandelt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt
und getrocknet, wobei 3,5 g N-(5-Brom-2-pyridyl)-1-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F. 110-1120C.
Eine Lösung von 10 g (0,04-7 Mol) 5-Brom-2-pyridylisothiocyanat
in 250 nl η-Hexan wurde mit 5 ml Pyrrolidin behandelt. Der abgeschiedene
!Feststoff wurde gesammelt, aus absolutem Äther umkristallisiert und getrocknet, wobei 4,4 g N-(5-Brom-2-pyridyl)-1-pyrrolidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F. 122-124-0C.
Zu einer heftig gerührten Lösung von 22,6 g (0,2 Mol) Thiophosgen in 250 ml Methylendichlorid wurden tropfenweise unter Rühren und
gleichzeitig aus zwei getrennten Tropftrichtern 34-0 ml einer
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10 #-igen wäßrigen Natriumbxcarbonatlosung und 21,6 g (0,2 Mol)
5-Methyl—2—aminopyridin in 150 ml Methylendichlorid zugegeben.
Die Reaktion wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet und es wurde so das 5-Methyl-2-pyridylisothiocyanat
erhalten.
Eine Lösung des letzteren ohne weitere Reinigung wurde in etwa 400 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung wurde mit 22,8 g (0,2
Mol) 2,6-Dimethylpiperidin behandelt. Der ausgeschiedene Feststoff
wurde gesammelt und getrocknet, wobei 8,2 g N-(5-Methyl-2-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid
erhalten wurden, F. 109-
Zu einer heftig gerührten Lösung von 57 g (0,5 Mol) Thiophosgen in 100 ml Diäthyläther wurde unter Rühren tröpfenweise eine Lösung
von °A g (1,0 Mol) 2-Amxnopyridin in 1200 ml absolutem Äther zugegeben.
Ohne Isolierung des erhaltenen 2-Pyridylisothiocyanats wurde das Gemisch direkt mit 150 g (0,67 Mol) 2,6-Dimethylpiperidin
unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt· Das ausgeschiedene Material wurde gesammelt und aus
Tetrahydrofuran umkristallisiert, v/obei 13,0 g N-(2-Pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidindicarboxamid
erhalten wurden, F. °
409812/1205
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verbindungen der Formeln Ia oder IbR
XK . X"IfNHG-NR1IaIbworin X Wasserstoff, Brom, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy; X1 Wasserstoff, Brom, Chlor oder niedrig-Alkyl; X11 Wasserstoff oder Brom; X1 · f Wasserstoff oder niedrig-Alkoxy; R V/asserstoff, nie-"drig-Alkyl oder Hydroxymethyl; R' V/asserstoff oder niedrig-Alkyl; und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel Ia, worin X11 V/asserstoff und X Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeuten.3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel Ib, worin sowohl X1 als auch X111 Wasserstoff; X niedrig-Alkoxy; sowohl R als auch R1 niedrig-Alkyl und η die Zahl 2 bedeuten.4. N-(5-Brom-2-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid. 5- N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid.409812/12056. N-(6-Methoxy~3-pyriöLyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid. 7- N-(5-Broin-2-pyridyl)-2-methyl-1-piperidinthiocarboxamid.8. N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-1-piperidinthiocarboxainid.9. N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidinthiocarboxamid.10. N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-hydroxymethyl-1-piperidinthiocarboxamid.11. N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2,^-dimethyl-i-pyrrolidinthiocarboxamid.12. N-(5-Chlor-2-pyridyl)-1-piperidinthiocarboxamid.13. N-(5-Brom-2-pyridyl)-2,5-dimethyl-1-pyrrolidinthiocarboxamid. . N-(5-Brom-2-pyridyl)--1-piperidinthiocarboxamid.-. N-(5-Methyl-2-pyridyl)-2,6-dimethyl-1-piperidintliiocarboxamid.16. Eine Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche in Form eines ihrer Säureadditionssalze.17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entxveder ein Pyridylamin der Formeln IVa oder IVbXtitIVaIVboder ein Polymethylenimin der Formel IIIH-/CHp)2'n409812/1205IIImit Thiophosgen oder Phosgen kondensiert und die erhaltene Verbindung mit der anderen der beiden erstgenannten Verbindungen umsetzt und ein von der Reaktion mit Phosgen abgeleitetes Carboxamid in das entsprechende Thiocarboxamid unter Verwendung von Phosphorpentasulfid umwandelt.18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel Ha oder Hb durch Umsetzung von Thiophosgen mit den Verbindungen der Formel IVa bzw. IVb- hergestellt werden, und daß die Verbindungen der Formel Ha oder Hb mit den Verbindungen der Formel III umgesetzt werden.19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel IHaSRit I .Cl-C-N iIHadurch Umsetzung eines Polymethylenimins der Formel ΙΙΓH-N " "1R'IIImit Thiophosgen erhalten werden, und daß die Verbindungen der Formel HIa mit den Verbindungen der Formel IVa oder IVb umgesetzt werden.20. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß 1,1 Bis-polymethyleniminothiocarboxamid der Formel VIIRSRL ι R' R'409812/1205durch Umsetzung von überschüssigem Polymethylenimin der Formel III mit Thiophosgen erhalten wird, und daß die Verbindung der Formel VII mit der Verbindung der Formel IVa oder IVb umgesetzt wird.21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIX'-X"-X"S tiHHC-S-R"VImit einer Verbindung der Formel IIIK-IVR«umsetzt.III22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIIH-WR«IIImit einer Verbindung der Formel Ha oder Hb Xt ^ X" X» ^- NGSumsetzt.NCSIla Hb409812/1205χι 1123. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IVa oder IVb χ» ^ χ" χιν NiioΧ"»IVa . IVbmit einer Verbindung der Formel IHaS R" XCl-C-N'-(CH2)nIHaoder VIIIt'N-C-N-R'VIIumsetzt.24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ic0 IX'-x"-R« Icmit Phosphorpentasulfid umsetzt.25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 24·, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene freie Base in das Säureadditionssalz überführt.4098 1 2/ 120526. Verbindung der Formel Ha oder HbX" X» ^ NCSNCSHa Hbworin X Wasserstoff, Brom, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy; X1 Wasserstoff, Brom, Chlor oder niedrig-Alkyl; X·' V/asserstoff oder Brom; und X111 Wasserstoff oder niedrig-Alkoxy bedeuten.27. Verbindung gemäß Anspruch 26 der Formel Ha, worin X1· und X Wasserstoff und X* Brom, Chlor oder niedrig-Alkyl bedeuten.28. Verbindung gemäß Anspruch 26 der Formel Hb, worin X111 und X1 Wasserstoff und X niedrig-Alkoxy bedeuten.29. 5-Brom-2-pyridylisothiocyanat.30. 5-Chlor-2-pyridylisothiocyanat.31. ö-Kethoxy-J-pyridylisothiocyanat.32. 5-^!ethyl-2-pyridylisothiocyanat.33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IVa oder IVb mit Thiophosgen umsetzt.409812/1205
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