DE2838837C3 - 4-Hydroxyisophthalsäure-bis-picolylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-Hydroxyisophthalsäure-bis-picolylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2838837C3
DE2838837C3 DE2838837A DE2838837A DE2838837C3 DE 2838837 C3 DE2838837 C3 DE 2838837C3 DE 2838837 A DE2838837 A DE 2838837A DE 2838837 A DE2838837 A DE 2838837A DE 2838837 C3 DE2838837 C3 DE 2838837C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chj
compounds
thrombin
bis
cii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2838837A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2838837A1 (de
DE2838837B2 (de
Inventor
Giovanni Orzalesi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Manetti & Roberts Italo Brit
Original Assignee
Manetti & Roberts Italo Brit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Manetti & Roberts Italo Brit filed Critical Manetti & Roberts Italo Brit
Publication of DE2838837A1 publication Critical patent/DE2838837A1/de
Publication of DE2838837B2 publication Critical patent/DE2838837B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2838837C3 publication Critical patent/DE2838837C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

R'" I CO-N-CH2-Z^1
OR" I G-N
worin
25
30
R' ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R'" ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Nitro- oder Methoxygruppe, und
R" einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei in dem Fall, daß sich das Stickstoffatom N in den Pyridinringen in 3-Position befindet und R' und R'" beide ein Wasserstoffatom bedeuten, der Rest R" einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
wobei in dem Fall, daß sich das Stickstoffatom N in den Pyridinringen in 3-Position befindet und R'" für ein Chloratom, eine Nitro- oder Methoxygruppe und R' für ein Wasserstoffatom stehen, R" auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann,
und wobei in dem Fall, daß sich das Stickstoffatom N in den Pyridinringen in 4-Position befindet und R' und R'" beide für ein Wasserstoffatom stehen, R" auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein entsprechend substituiertes 4-Hydroxyisophthalsäuredichlorid mit einem primären oder sekundären 3- oder 4-Picolylamin in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin als Protonenakzeptor, oder
b) eine entsprechend substituierte 4-Hydroxyisophthalsäure direkt mit einem 3- oder 4-Picolylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Phosphortrichlorid als Dehydratisierungsmittel umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindungen vermögen die Blutplättchenaggregation zu hemmen, thromboembolische Blutstörungen unter Kontrolle zu halten und das Auftreten von Blutgerinseln zü verzögern. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:
20
(D
In Formel I kann das Stickstoffatom des Pyridinrings in 3- oder 4-Position stehen, so daß die Verbindungen als substituierte 4-Hydroxyisophthalsäure-bis-(3-picolylamide) oder -bis-(4-picoly!amide) bezeichnet werden können, worin:
R' ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R'" ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Nitro- oder Methoxygruppe, und
R" einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei in dein Fall, daß sich das Stickstoffatom N in den Pyridinringen in 3-Position befindet und R' und R'" beide ein Wasserstoffatom bedeuten, der Rest R" einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
wobei in dem Fall, daß sich das Stockstoffatom N in den Pyridinringen in 3-Posilion befindet und R'" für ein Chloratom, eine Nitro- oder Methoxygruppe und R' für ein Wasserstoffatom stehen, R" auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann,
und wobei in dem Fall, daß sich das Stickstoffatom N in den Pyridinringen in 4-Position befindet und R' und R'" beide für ein Wasserstoffatom stehen, R" auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann.
Der Begriff »aliphatisher Kohlenwasserstoffrest« bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und der Begriff »alicyclischer Kohlenwasserstoffrest« bedeutet gesättigte oder ungesättigte Reste, die auch durch aliphatische Gruppen substituiert sein können.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen sich das N-Atom in den Pyridinringen in 3-Position befindet, sind Verbindungen, worin
Die Erfindung betrifft substituierte Isophthalsäurepicolylamide mit pharmazeutischer Wirksamkeit. Diese
a) R' und R'" für H stehen und R" die Bedeutungen
-(CHz)2CH3, -(CH2J3CH3, -(CHj)4CH3,
-(CH2)5CH3> -(CH2J6CH3, -(CH2J7CH3,
-CH2-CH = CH2, -(CH2)2CH = CH2,
-(CH2J3CH = CH2, -(CHs)4CH = CH2,
-CH2CH = CHCH3, -CH(CH3)2,
-(CH2J2CH(CHj)2, -CH(CH3)CH^CH3, -CH2CH(CHj)2, -C(CH3)3,
-CH2C=CH, -CH2C(CH3)J,
-CH(CH3)CH = CH2, -CH = C(CHj)2 besitzt
b) R' für H und R'" für -OCH3 steht und R" für -CH2CH = CH2,
CH2
/
-CH
CH2
CH,
/ \
-CH CH1
CH2
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder—CH2C(CH3J3 steht;
c) R' für H und R'" für Cl steht und R" Tür -CH3, -(CHj)4CH3, -CH2CH = CH2, -(CHs)3CHj, -(CH2)2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)j, -C(CHj)2CH2CH3, -CH(CH2CH3J2 oder C(Crij)2CH2CHjsteht;
d) R' und R" für H und R'" für NO2, Cl oder -OCH3 stehen;
e) R' für H, R'" für NO2 und R" für -CH2C(CH3)3 oder -CH2CH = CH2stehen;
f) R" für -CH3, R'" für H und R' für -CH3, -CH5, -(CHj)2CHj, -(CHj)3CH3 oder -CH(CH3)2 stehen;
g) R" für -C2H5, R'" für H und R' für -CH2CH(CH3J2.-(CH2J2CH(CH3J2 oder -(CH2)3CH(CH3)2stehen;
h) R" für -CH = CHCH3, R'" für Cl und R' für -C(CH3J2CH2CH3, -CH2C(CH3J3, -(CH2J2CH(CHj)2,-CH(CH2CH3J2 oder -(CH2)4CHjStehen;
i) R' für CH3, R" für -C(CH3J = CH2 und R'" für Cl stehen;
j) R' für CH3, R" für -CH2CH = CHCH3 und R"' für H stehen; und
k) R' für -CH(CHj)2, R" für -CH2C(CHj) = CH2 und R'" für H stehen.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I), bei denen sich das N-Atom in den Pyridinringen in 4-Position befindet, sind Verbindungen, worin:
1) R' und R'" beide für H stehen und R" für H,-CH3-,-(CHj)2CH3,
-(CH2)5CHj,
-CH2CH = CH2, -CH(CH3J2,
-(CH2J2CH(CH3J2, - CH(CH3)CH = CH2 oder -CH = C(CHj)2 stehen;
m) R' für H, R'" für Cl und R" für -CH3 oder -CH2CH = CH2stehen;
n) R' für -CH3, R" für -C(CH3) = CH2 und R'" für Cl stehen;
o) R' für -CH3, R" für -CH2CH = CHCH3 und R'" für H stehen;
p) R' für -(CHj)3CHj. R" für -CH2C(CHj) = CH2 und R'" für H stehen;und
q) R' für -CH(CH3J2, R" für -CH3 und R'" für Cl stehen.
Es ist bekannt, daß Vertreter der obigen Verbindungsklasse, bei denen der Stickstoff des Pyridins sich in 3-Position befindet, R' für H steht, R'" für H steht und
κι R" fur H, Methyl oder Äthyl steht, insbesondere das N,N'-bis-(3-Picolyl)-4-methoxyisophthalamid, eine antikoaguliererende, fibrinolytische und Plättchen-antiaggregierende Wirksamkeit besitzen (vgl. US-Patentschrift 39 73 026 und italienische Patentschrift 10 16 005,
ι ι von der eine gekürzte Form in Chem. Abstr. Band 75/71, 110153h publiziert ist. Die DE-OS 25 06 209 entspricht ebenfalls der US-PS 39 73 026).
In der DE-OS 25 06 209 ist beschrieben, daß die Verbindung N,N'-bis-(3-Picoly])-4-methoxy-isophthaIa-
mid, nachstehend als Verbindung G -137 bezeichnet, eine akute Toxizität LDi0 (Mäuse) von 1205 mg/kg aufweist. Dieser Wert sfeht für eine bemerkenswert niedrige Toxizität.
In den Tabellen I und II sind die LD5O-Werte der beanspruchten Verbindungen 1 bis 71 angegeben, die eine etwas höhere Toxizität signalisieren.
Die von der Anmelderin durchgeführten Untersuchungen haben jedoch überraschend ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz ihrer höheren Toxizität wertvolle pharmazeutische Mittel darstellen, die als Antikoagulantien vorteilhaft sind und deren Effekt nur teilweise mit dem Effekt der bekannten Verbindung G 137 überlappt, was ein Anzeichen dafür darstellt, daß die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik der beanspruchten Verbindungen von der der bekannten Verbindung G 137 verschieden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken beim Koagulationsmechanismus auf den Thrombinspiegel ein, wogegen die Verbindung G 137 in dieser Hinsicht wesentlich weniger wirksam ist.
Erfindungsgemäß werden somit Pharmazeutika mit einem großen therapeutischen Index zur Verfügung gestellt. Der therapeutische Index ist allgemein als Verhältnis der akuten Toxizität LD50 in mg/kg zur Menge eines Arzneimittels (in mg/kg), das zur Erzielung einer bestimmten therapeutischen Wirkung verabreicht werden muß, definiert.
Diese Wirksamkeit konnte a priori nicht vorhergesehen werden, da nicht zu erwarten war, daß trotz vielfältiger Veränderung der funktionellen Substituenten dieser Verbindung insbesondere der Kettenlänge des Substituenten R", die pharmazeutische Aktivität beibehalten wird, ohne daß Unverträglichkeitseffekte auftreten.
Hierdurch wird dem Fachmann ein weiteres Spektrum aktiver Mittel zur Verfügung gestellt, die auf dem medizinischen Sektor brauchbar sind, um in spezifischen Fällen anhand eines großen Pharmakonangebots bei großer Dosisvariationsmöglichkeit thromboembolische Störungen unter Kontrolle zu halten.
Die der obigen Formel entsprechenden Verbindungen können erfindungsgemäß erhalten werden, indem man das Dichlorid der gewählten Säure (nämlich der wie oben angegebenen substituierten 4-Hydroxyisoph-
thalsäure) mit einem ausgewählten Amin (nämlich einem primären oder sekundären 3-Picolylamin oder 4-PicoIylamin) in Gegenwart eines Protonenacceptors, bei dem es sich — abhängig vom jeweiligen Fall — um
Pyridin oder Triethylamin (Methode A) handeln kann, umsetzt.
Alternativ kann man die vorstehend definierten Verbindungen durch direkte Kondensation der substituierten 4-Hydroxyisophthalsäure mit dem gewählten Picolylamin in Gegenwart von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid, CbHnN = C = NCf1HiI) oder Phosphortrichlorid als Dehydratisierungsmittel, erhalten.
Zur Erläuterung der Erfindung werden nachstehend verschiedene Ausführungsformen beschrieben.
Nachfolgend bedeutet der Begriff »Säure« eine substituierte 4-Hydroxyisophthalsäure. Der Begriff »Picolylamin« steht für 3- oder 4-Pico'ylamin, wie dies zuvor angegeben ist.
Methode Ai
Säuredichlorid
Picolylamin
Triäthylamin
0,01 Mol
0,03 Mol
0,03 MH
Man gibt in einen 150 mJ-Dreihaiskolben mit Rückflußkühler, mit Ventil versehenem Tropftrichter und mechanischem Rührer 50 ml THF (Tetrahydrofuran) und die oben angegebenen Mengen an Picolylamin und Triäthylamin. Man erhitzt die Mischung auf einem elektrischen Bad zum Rückfluß und gibt das Säuredich-Iorid, gelöst in 50 ml THF, tropfenweise im Verlduf von etwa 4 Stunden zu. Man hält ungefähr 20 Stunden lang am Rückfluß und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den rohen Rückstand nimmt man in ungefähr 150 ml Chloroform anf und extrahiert die Chloroformlösung zweimal mit 0,5 η NaOH und zweimal mit H2O. Die gewaschene organische Phase wird über wasserfreiem MgSOj getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Das so erhaltenene Produkt wird in einem geeigneten Lösungsmittel (Wasser, Methanol, Isopropanol, Isopropyläther oder Äthylacetat kristallisiert.
Methode A2
Säuredichlorid
Picolylamin
0,Oi Mol
0,02 MoI
In einen 250 ml-Dreihalskolben, der wie vorstehend unter Methode Ai beschrieben ausgestattet ist, gibt man das in 50 ml wasserfreien Pyridin gelöste Amin. Man gibt das Säuredichlorid, gelöst in der minimalen Menge THF, unter Rühren bei Raumtemperatur zu. Die durch die Reaktion hervorgerufene Wärmeentwicklung wird durch kontinuierliches Umschwenken verteilt, bis die Mischung Raumtemperatur erreicht. Durch Verdünnen mit H2O erhält man einen Niederschlag, der auf einem Filter gewonnen, gewaschen, getrocknet und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in der obigen Methode Ai beschrieben, kristallisiert wird.
Methode Bi (direkte Kondensation)
Säure 0,01 Mol
Picolylamin 0,02 Mol
DCC 0,10MoI
Man gibt die obigen Reaktionspartner, gelöst im Dioxan, in einen 200 ml-Kolben, verschließt den Kolben mit einem CaCb-Rohr und läßt die Mischung 72 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren. Am Ende der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert, indem die Hauptmenge des Lösungsmittels verdampft wird Hierbei erhält man einen Rückstand, der in H2O aufgenommen und mit Na2CÜ3 alkalisch gemacht wild Hierdurch erhält man einen Niederschlag. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, gewaschen, getrocknet und in einem geeigneten Lösungsmittel (Wasser, Methanol, Isopropanol, Isopropyläther kristallisiert
Methode B? (direkte Kondensation)
Säure 0,01 Mol
Picolylamin 0,02 Mol
PCU 0,03MoI
Man gibt die Säure und das Amin in einen 1000 ml-Kolben. Dann gibt man 300 ml wasserfreies Benzol, das PCI3 enthält, zu und erhitzt die Mischung ungefähr 140 Stunden lang zum Rückfluß. Am Ende der Reaktion wird der Niederschlag filtrier! und in H2O wieder aufgenommen. Man macht mit NaOH alkalisch, filtriert und sammelt einen Niederschlag, der nach dem Waschen und Trocknen in einem geeigneten Lösungs-
2"> mittel (Wasser, Methanol, Benzol, Isopropyläther, Äthylacetat) kristallisiert wird.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel mit besonderer Wirksamkeit als Fibrinolytika, als Antithrombinmittel und als Plättchen-antiaggregieren-
jo de Mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als aktives Prinzip mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Pharmakologische Untersuchungen
Bestimmung der Plättchen-Aggregationshemmwiikung
Die Wirksamkeit der obigen Verbindung als Plättchen-Antiaggregantien wurde bei Kaninchen unter Verwendung des Bom-Aggregometers untersucht. Die Hemmung des durch ADP und Thrombin induzierten Aggregationsverlaufs wurde bei verschiedenen Arzneimittelkonzentrationen anhand der Plättchen-Reaktivität beurteilt. Neuseeland-Kaninchen, die 12 Stunden lang mit V/asser ad libidum fasten gelassen wurden, wurden mit Nembutal in einer Dosis von 35 mg/kg intramuskulär anästhesiert. Vor (Kontrolle), sowie 2, 4 und 6 Stunden nach der intraperitonealen Injektion der untersuchten Verbindungen (in der nachstehend angegebenen Dosis) wurde das Blut aus der Carotis entnommen. Man nahm die Blutproben in einer 3,8%-igen wäßrigen Lösung von Natriumeitrat in einem Verhältnis von 10:1 auf und zentrifugierte dann bei 1500 Upm 10 Minuten lang, um ein PRP (plättchenreiches Plasma) zu erhalten. Ein Anteil dieses Plasmas wurde daraufhin 10 Minuten lang bei 8000 Upm zentrifugiert, um ein PPP (plättchenarmes Plasma) zu erhalten, das zum Einjustieren des Meßgeräts verwendet wurde.
Aus den Ergebnissen der Experimente wurde die Dosis eines jeden Produkts, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht bestimmt, die zu einer 50%-igen Hemmung des Aggregationsverlaufs (ID50) nach der Behandlung bezogen auf die durch dasselbe Kontrollplasma vor der Behandlung erhaltene Kurve, führt.
Bestimmung der Antithrombinwirksamkeit
Die Antithrombinwirksamkeit gegenüber dem PRP (plättchenreichem Plasma), das nach der oben beschriebenen Methode erhalten wurde, wurde mit dem Hartertschen Thromboeiastographen bestimmt. Die Koagulation wurde durch Zugabe von 0,06 ml einer Thrombinlösung zu 60 Einheiten*) mit pH 7,4**) zu 0,25 ml Plasma induziert. Die Antitlirombinwirksamkeit
wurde als prozentuale Abnahme des Index ( J bestimmt, der aus dem thromboelaslographischen Diagramm berechnet wurde. In der Formel steht r für die Reaktionszeit, k für die Geschwindigkeit der Koagulumbildung und ma für die maximale Spreizung der Zange. Die Bestimmung wurde nach einer intraperitonealen Behandlung mit einer Dosis von 20 mg/kg der jeweilig untersuchten Verbindung, bezogen auf den vor der Behandlung erhaltenen gleichen Index (Kontrolle) durchgeführt.
Bestimmung der antikoagulierenden Wirksamkeit
Die antikoagulierende Wirksamkeit wurde ebenfalls mit PRP von Tieren bestimmt, die wie bei den vorstehenden Methoden behandelt wurden, wobei wiederum Harterts thromboelastographische Methode angewandt wurde.
Die Plasma-Koagulation wurde eingeleitet, indem man zu 0,25 ml PRP eine 1,29%-ige Lösung von CaCl2 zugab.
Die antikoagulierende Wirkung wurde als prozentuale Zunahme der Gesamtzeit der Koagulumbildung (der Index r+k kann aus dem thromboelastographischen Diagramm erhalten werden) in einem Plasma nach der Behandlung ermittelt, wobei als Bezug derselbe Index vor der Behandlung dieme (Kontrolle). Wiederum betrug der Dosisspiegel 25 mg/kg bei jeder untersuchten Verbindung intraperitoneal.
Bestimmung der fibrinolytischen Aktivität
Die Bestimmung der fibrinolytischen Aktivität wurde unter Befolgung der Fearnleyschen Methode zur Lysis des Blutkoagulums in toto durchgeführt
Vor und nach einer intraperitoneaien injektion der jeweils untersuchten Verbindungen in einer Dosis von 25 mg/kg für jede Verbindung wurden bei Kaninchen, die auf dieselbe Weise wie bei den zuvor beschriebenen Tests behandelt worden waren, 0,2 ml Blut aus der Ohrhauptvene entnommen.
Die Blutproben wurden in Teströhrchen gegeben, welche 1,7 ml Phosphatpuffer mit pH 7,4 und 0,1 ml Thrombin zu 50 Einheiien NIH/ml enthielten, wobei in einem Eisbad gehalten wurde. Die Teströhrchen wurden bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gehalten und dann in ein kontrolliertes Wasserbad von 37° C überführt.
*) NIH/ml
**) Phosphatpuffer
Die fibrinolytische Wirksamkeit wurde als prozentuale Abnahme des Koagulumgewichts bestimmt, wobei nach 30minütiger Inkubationszeit bei 37°C gemessen wurde.
Toxikologische Untersuchung
Die akute Toxizitätsgrenze wurde bei männlichen Swiss-Mäusen mit einem Gewicht von 20 + 2 g, die 18 Stunden mit Wasser ad libitum fasten gelassen wurden,
intraperitoneal bestimmt.
Die Tiere wurden während der 7tägigen Behandlung
beobachtet, wobei die allgemeine Symptomatologie untersucht und die Todessequenz festgestellt wurde. Die vorläufige LD50 in mg/kg Körpergewicht wurde durch graphische Interpolation der erzielten Ergebnisse berechnet.
Ergebnisse der pharmakkologischen Bestimmungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen deutliehe Wirksamkeit als Plättchen-Antiaggregantien, als Antikoagulantien, als fibrinolytische Mittel und Antithrombinmittel, wobei diese Wirkungen überraschenderweise mit einer relativ niedrigen akuten Toxizität verbunden sind. Die Verbindungen erscheinen bei der Therapie pathologischer Zustände aufgrund von Plättchen-Hyperaggregierbarkeit, übermäßiger Koagulationsneigung, unzureichender Fibrinolyse und erhöhter Thrombinaktivität vorteilhaft einsetzbar.
Die mit den Verbindungen der vorstehenden Struktur erzielten Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen aufgeführt Dort finden sich auch die Angaben der Substituentenbedeutungen R', R" und R'" für die jeweiligen Verbindungen.
In den Tabellen I und II sind ferner für jede Verbindung die Herstellungsmethode, der Schmelzpunkt Fp in °C, die Plättchen-Antiaggregationswirksamkeit (AAP), ausgedrückt in DU0 in mg/kg, bezogen auf ADP bzw. Thrombin, die Antithrombinwirksamkeit (AT) in %, die Antikoagulationswirksamkeit (AC) in %, die fibrinolytische Aktivität (AF) in %, die akute Toxizität (LD50) intraperitoneal bei Mäusen in mg/kg, wie zuvor definiert, angegeben.
In der Tabelle I sind Verbindungen aufgeführt, in denen das Stickstoffatom des Pyridinrings in 3-Stellung steht und die aus 3-Picolylamin oder seiner funktioneilen Derivaten erhalten wurden.
In der Tabelle II sind Verbindungen aufgeführt, bei denen das Stickstoffatom des Pyndmrings in 4-Stellung ist und die aus 4-Picolylamin oder seinen funktionellen Derivaten erhalten wurden.
Die einzelnen isolierten und gereinigten Verbindungen wurden einer Elementaranalyse im Mikromaßstab unterworfen. Die analytischen Ergebnisse bestätigen die berechneten Formeln innerhalb der für diese Bestimmungen zulässigen Standardgrenzen.
Es wurde die zu verabreichende Menge an Substanz als DI50 in mg/kg bestimmt, und zwar im Falle der Inhibierung der Aggregationskurve, die einerseits durch ADP und andererseits durch Thrombin induziert wurde.
Die Testergebnisse sind in den Tabellen I und II unter der Oberschrift AAP (antiaggregierende "Wirksamkeit bei Blutplältchen) aufgeführt und für ADP und Thrombin getrennt zusammengestellt
Der jeder Verbindung eigene therapeutische Index wird berechnet, indem man die Zahl unter der Kolonne DL50 in den Tabellen 1 und 11 durch die Zahlen für die Dl5o-Werte für ADP bzw. Thrombin dividiert. Es liegen somit zwei therapeutische Indices vor, die jeweils einen bestimmten, im Test induzierten Blutplättchenaggregationsmechanismus betreffen.
ίο
In der Tabelle III sind die berechneten therapeutischen Indices zusammengestellt.
Wenn man die in den Tabellen I und Il für die Verbindungen 1 bis 71 angegebenen Daten durch die therapeutischen Indices gemäß Tabelle IH ergänzt, so erhält man die folgenden Bereiche der verschiedenen Parameter:
Erfindungsgemiiße Bekannte Ver
Verbindungen bindung G 137*)
DL50 (Mäuse i.p.) 173 bis 704 mg/kg 1205 mg/kg
TI
ADP 3.58 bis 25.5 11,13
Thrombin 6,38 bis 33,05 4,49
AT (= Antithrombin-Wirkung) 22,0 bis 53,9 8,5
AC (= antikoagulierende Wirkung) 12,0 bis 25,6 35
FL (= fibrinolytische Wirkung) 15,5 bis 47,7 14
Ein Vergleich mit den entsprechenden Daten der Verbindung G 137 ergibt fürdieerfindungsgemäßen Verbindungen folgende Befunde:
*) Für G 137: DI,,, (mg/kg) Aggregation durch 1 ADP: 108,2
I Thrombin: 268
Die DL50 ist wesentlich niedriger (höhere Toxizität), die Werte für TI (Thrombin, AT und FL sind konstant höher.
Die Werte für TI (ADP) sind in einigen Fällen niedriger, in anderen Fällen höher.
Die Werte für AC sind konstant niedriger.
Darüber hinaus ist die Verbindung G 137 hinsichtlich der Blutplättchenaggregation durch ADP und der Koagulation durch CaCl2 (vgl. US-PS 39 73 026) besonders wirksam, wogegen sie hinsichtlich der Aggregation durch Thrombin, der Antithrombinwirkung AT und der Fibrinolyse FL weniger wirksam ist. Im Gegensatz hierzu sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen beim Thrombinspiegel wirksam, wie sich aus ihren AT und FL-Werten ergibt.
Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika können beim klinischen Gebrauch zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Granulat, Kapseln, Tropfen, Sirup formuliert werden.
Zur rektalen Verabreichung können sie in Form von
Suppositorien formuliert werden, die parenterale Verabreichung kann in Form injizierbarer Lösungen, zusammen mit den bekannten, pharmazeutisch verträgliehen Trägern, erfolgen.
Die tägliche Dosis des klinisch verabreichbaren aktiven Prinzips unter Anwendung der genannten Verabreichungswege ist vorzugsweise wie folgt:
a) 1000 bis 3000 mg/Tag oral
b) 100 bis 1000 mg/Tag intramuskulär
c) 20 bis 250 mg/Tag intravenös
d) 600 bis 2500 mg/Tag rektal.
Bevorzugte Mengen an aktivem Prinzip für eine orale Einzeldosis sind 500 mg und 1000 mg, zusammen mit üblichen pharmakologischen Bindemitteln.
Tabelle I
K Herstei Fp. AAF Throm
bin		 Ai Al 32.4 UL.
lungs
methode		 (0C) ADP 19,3 35,7
(CH2J2CH, H A, 136-8 27,5 18.2 38,6 214 36,2 600
(CH2J1CH, H A, 147-9 26.7 174 40.1 23.2 413 573
(CH2J4CH1 H A, 161-3 253 173 43.0 27,4 38.8 380
(CH2I5CH, H A2 174-6 22.9 18,1 47,6 194 36,4 175
(CH2J4CH, H A; 180-2 24,6 19.4 464 18,0 44.7 181
(CH,),CH, H A2 197-9 25.9 19,2 45.4 16.9 42,1 187
CH3—CH = CH2 H B, 128-31 363 25,7 514 144 40,3 374
(CH2J2CH = CH2 H B, 140-2 354 23,2 50,6 ua 43.9 362
(CH2)JCH = CH2 K B1 156-8 36,2 21.1 49,9 144 375
(CH2J4CH = CH2 H B, 1634-5 29,4 52,6 12.6 194
1
2
3
4
5
6
7
8
9
IO
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Fortsetzung
11
12
Beispiel No.
R"
■R"'
llcrslcl-
kings-
mclhoilc
Λ Λ Ρ AD1>
ΛΤ AC I-L
Thrombin
12 Il — CHI /lh). Il A,
13 Il -(CIIj)JCH(CHO2 H A1
14 Il -CII(CIIi)CII2CII, Il A,
15 Il -CH7CH(CII1)J Il A,
16 Il -C(CII1), H A,
17 Il -CIhCH = ClI, — OClI) B-
CII,
IS Il — cii
\
(		 -OCII, B,
:ii.
19 π CH,
/ \		 -OClI, B,
/ \
— cn ci-i,
20 Il CH, -OCII, Ii,
21 H Cyclopcntyl -OCH, Bj
22 H Cyclohexyl H B1
13 Il -CHjC = CH Cl A1
24 Il -CIl, Cl A
25 Il -(CHj)4CH, Cl A
26 H -CIhCH = CII2 Cl A
27 H -(CHj)1CH, ci A
28 H -(CIh)1CH(ClI,), ci A
29 Π - CHjC(CHj)) Cl A
30' H -C(CHOjCHjCII, Cl A
31 H -CH(CHjCHO, NO2 A,
32 H H Cl A
33 H H -OCH, B1
34 H II H A
35 H -CHjC(CH,), NO2 A.
36 H -CHjC(CH,), NOj A,
37 H -CHjCH = CHj -OCH3 B2
38 Il -CHjC(CH,), CI A
39 -CH, — C(CHj)2CHjCH3 H B,
40 — C2H5 -CH, H Bi
41 -(CH2JjCH, -CH, H B,
42 -(C H2JjC Hj -CH, H A
43 -CH(CH2), -Ci:, H A
44 — CH2CH(CH,?. -CH; H A
45 -(CH2)JCH(CHj), — CjH, H B,
46 — (CH2)JCH(CH3Jj -C2H, H B,
47 — C(CH,)jCH,CH, -C2H, CI B,
48 -CHjC(CHjJj — CH = CHCH, α B,
49 — (CHj)jCH(CH,J, -CH = CHCH3 Cl B1
50 -CH(CHjCHjJj -CH = CHCH3 Cl B,
51 -(CHj)1CH, — CH = CHCH, Cl Bi
52 -CH, -CH = CHCH3 Cl B2
53 -CH, — C(CH,)= CH2 H A1
54 Π -CHjCH = CHCH3 H A1
55 H -CH(CH3)CH = CH2 H A1
56 — CH(CH3J2 — CH = C(CH3)j H A1
-CH2C(CH3J = CH2
148-52
153-5
187-9
177-9
161-3
158 -9
141 -2
149-51
161-3
25,3 50,2 48,3 46.4 52,6 45.2 51.7
18.6 30.9 27,1 29,7 33.0 30.3 32.6
52,3 13.5 44.2 25.6 12,7 20,2 28,5 24,5 21,9
22,3
17,6
13.6
14.1
38,1 25.5 27.6 36.0
178 615 173 22,5
19.8
21.9 23.0
29.4 22.0
34,7 25.2
33.4 20.1 28.6
32.8 15,6 28.1
170-2 35 6 21.4 32.6 12,9 27.9 375
183-5 35,8 24.5 32.5 12.5 28.3 378
141-3 36,5 24.4 33,1 13.6 29,2 382
114-6 63,4 46.9 22.5 12.2 16.8 4.15
137-9 41.3 35.6 24.4 16,0 16.4 371
13S-40 59.5 35,4 40,6 15,5 25.9 184
125-7 43.7 30,2 33,5 22.2 28.4 205
153-5 40.0 27.9 35,1 23.8 28.8 195
146-8 4Ί.3 31,0 27,9 19.6 25.5 215
160-2 44.1 30.7 27,3 20.0 24.1 2Po
158-60 42.2 29.5 27,9 22.3 25.8 198
141-3 36.6 27.0 23,1 13.6 20.5 345
130-2 50.2 33.6 22.2 11,8 17.3 425
161-3 58.4 38,9 20.3 11.2 15.5 570
186-8 35,6 27.3 29.7 13.6 22.7 351
191-3 37.1 29.7 25.4 12,6 20.2 194
192-5 36,3 27,1 23,0 11,9 19.1 267
178-80 44.6 32,0 25,5 14.2 21.9 378
158-60 54.3 34.6 22,0 12.9 19.3 322
142-5 59.8 42.0 26.6 12,5 19,2 610
150-2 60,2 42.3 28.9 13.4 20,6 505
158-60 65.1 46,5 26.3 15.8 22,3 620
163-4 66,4 47.2 28.7 14.5 21.7 623
■>! 1 in f. IQ 4 ?n 7 Tl h 47B
178-80 28.7 20.9 38,6 19,3 32.5 465
183-6 30.6 22,3 35.8 16.3 29.9 460
188-90 34,3 24.7 32.7 15.5 29.1 451
195-7 55,8 36.2 25.6 12.8 19.5 210
186-8 50.3 31,9 27,6 14,4 20.1 207
190-2 49,0 30,2 27,9 15 J 21,7 193
188-91 52,2 33.8 27,6 13,8 24,6 198
171-4 51,6 32,4 28.2 15,7 26,1 205
163-6 49.2 32.1 29,1 144 26,7 194
177-80 27,5 19,6 47.9 15,1 4Oj 215
160-3 32J 21.1 46.3 18.7 35.2 355
173-5 28,2 20.5 32j 19.2 29.5 338
184-6 29,1 21,4 47.3 18.6 38.1 352
ι Tabelle Il K 28 Cl TI (ADP) 38 837 Beispiel 38 I7P- 14 ΑΛΙ' AT AC FL DU1,
I Bei- ir 35 39 (0C) ADP Throm
bin
I spiel
No.		 Il Therapeutischer Index (TI) bei der Blutplätlchenaggr 21.8 40 203-4 26,0 19.2 38,4 19,0 32.1 661
I 57 Il Ii'" gation aus ADP und Thrombin 21,5 llcrslcl- 30 34 41 166-7 28,1 21,3 37.0 18,2 31.7 704
I 58 Il 15,0 Uings-
methode		 35 42 180-3 25,2 18.1 39,1 20.6 32.8 623
I ■ 59 Il Il Beispiel Nr. 7,6 Ii1 Tl (Thrombin) ^6 43 188-9 20.3 17.5 4S.6 22.2 38.5 206
I 60 Il Il 7,4 Λ ι 40 44 171-4 28,6 19,5 52.8 15.6 45.0 392
I f. I Il Il 1 7,2 Λ, 31 45 176-8 46,8 32,3 26,5 12,0 21.7 618
I 62 Il Il 2 10,3 Λ, 31,5 46 185-7 42,9 28,4 29 ? 22,6 23.2 ι ss
f; 63 11 Il 3 10,2 B1 21,7 47 179-81 35,1 24.0 45,9 19,2 33.6 360
I 64 I! Il 4 10,4 Λ, 10,1 48 IS0-3 36,7 24.5 34.2 23.8 26.5 240
ι 65 Il - π 5 6,6 Λ, 10,0 45 49 174-6 67,2 42,5 25.0 13.6 20.2 437
B 66 Il - CIl, Il 6 7,0 η, 9,6 50 183-5 55,6 34.2 39,8 14.6 27.1 187
i 67 Il Ii 12,3 »Ι 19,5 51 180-2 47,5 30,0 35,2 15.5 30.0 255
1 68 -ClI, Cl 8 3,6 H, 14,1 52 176-9 26,1 19,3 48.7 14.2 41.6 210
I 69 —Cll, Cl 9 4,9 Bi 16,2 53 198-9 30,6 20,8 48,2 1S.9 39.3 360
ι 70 -(CII2I2CIl, Cl 10 9,0 Ii.' 9,2 so 54 181-4 28,1 19,6 53.9 25.6 47.7 384
I 71 -CII(CH,); -CIIjCH = CHCH, Il 11 7,2 Ii ι 9,6 55 Nr. TI (ADP) TI (Thrombin)
Tabelle III -CHjC(CIIj)=CIIj Il 12 5,8 Λ, 19,9 56
I 13 -CH, 13 7,8 Λ ι 6,4 57
I 14 7,3 7,6 58 9,9 12,9
I 15 10,5 14,3 55 59 5,2 6,5
1 16 10,6 10,7 60 7,4
8,5		 9.9
11,8
17 10,5 9,1 61 5,9 9,3
'& -ClIi 18 6,7 10,4 62 10,2 14,5
I
J 		-(CIIj)1ClI, 19 9,0 10,1 63 10,0 14,3
t
I' 		-(CII2)(ClI, 20 3,1 17,5 60 64 9,5 13,3
α -CHjClI = ClI; 21 4,7 14,8 65 9,4 13,2
Ϊ -CIl(CII,); 22 4,9 15,7 66 17,5 17,3
ξ -(CH2)ICII(CI-Ij)1 23 4,7 9,1 67 16,2 22,2
r
;		 -CH(CHj)CH = 24 4,7 10,4 68 15,0 20,6
I -CH = C(CHj)2 25 4,7 5,2 65 69 13,1 18,3
-CII, 26 9,4 6,8 70 3,8 5,8
-C11,CH = CII2 27 8,5 7,0 71 4,1 6,5
-C(CHj)=CH2 28 9.8 6,9 3,9 6,4
I 29 6,7 3,8 5,9
30 6,7 4,0 6,3
31 12,8 3,8 6,0
32 12,6 7,9 11,0
33 14.6 11,0 16,7
12.0 16,5
19,1 16,4
25,4 34,4
25,0 33,1
27,7 34,4
10,1 11,8
13,7 20,1
13,2 19,1
4,3 6,5
10,3 15,0
6,5 9,8
6,5 10,3
3,4 4,7
5,4 8,5
8,0 10,9
11,8 17,3
13.7 19.6

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-Hydroxyisophthalsäure-bis-(3- oder 4-picoIy-Iamid)-derivate der allgemeinen Formel I:
R'
CO — N-CH2
(D
DE2838837A 1977-09-06 1978-09-06 4-Hydroxyisophthalsäure-bis-picolylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2838837C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT50896/77A IT1115898B (it) 1977-09-06 1977-09-06 Picolilamidi di acdio isoftalico ad azione antiaggregante piastrinica antitrombinica ed anticoagulante e procedimento per la loro preparazione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2838837A1 DE2838837A1 (de) 1979-03-08
DE2838837B2 DE2838837B2 (de) 1981-05-21
DE2838837C3 true DE2838837C3 (de) 1982-04-08

Family

ID=11274050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2838837A Expired DE2838837C3 (de) 1977-09-06 1978-09-06 4-Hydroxyisophthalsäure-bis-picolylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4294833A (de)
JP (1) JPS6042791B2 (de)
CA (1) CA1108616A (de)
CH (1) CH636086A5 (de)
DE (1) DE2838837C3 (de)
FR (1) FR2401922A1 (de)
GB (1) GB2005251B (de)
IT (1) IT1115898B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1214915B (it) * 1985-10-10 1990-01-31 Manetti & Roberts Italo Brit Derivato dell'acido 4-metossiisoftalico con attivita'farmacologica in disordini tromboembolici e procedimento per la sua preparazione
US5227492A (en) * 1988-01-20 1993-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof
ATE360614T1 (de) * 2001-06-21 2007-05-15 Cesare Casagrande Verbindung für die behandlung von atherosclerotischen und thrombotischen erkrankungen
US6525078B1 (en) 2002-06-25 2003-02-25 Cesare Casagrande Compound for the treatment of atherosclerotic-thrombotic pathological conditions
JP2007145816A (ja) * 2005-10-27 2007-06-14 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物及びその用途
JP2007145817A (ja) * 2005-10-27 2007-06-14 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物及びその用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1016005B (it) * 1970-07-01 1977-05-30 Manetti & Roberts Italo Brit Picolilamidi dell acido 4 idrossi isoftalico e suoi derivati e relativo procedimento di prepara zione
US3923820A (en) * 1974-04-08 1975-12-02 Made Labor Sa Method of obtaining 3,5 di-methylbenzamid substitutes
US3973026A (en) * 1975-02-05 1976-08-03 Societa Italo-Britannica L. Manetti-H. Roberts & C. Inhibitor of blood plate aggregation
DE2506209C2 (de) * 1975-02-14 1986-01-16 Società Italo-Britannica L. Manetti - H. Roberts & C., Florenz/Firenze Verwendung von N,N'-Bis(3-picolyl)-4-methoxy-isophtalamid zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation

Also Published As

Publication number Publication date
DE2838837A1 (de) 1979-03-08
FR2401922A1 (fr) 1979-03-30
DE2838837B2 (de) 1981-05-21
US4294833A (en) 1981-10-13
CH636086A5 (de) 1983-05-13
JPS6042791B2 (ja) 1985-09-25
JPS54103874A (en) 1979-08-15
GB2005251B (en) 1982-04-07
IT1115898B (it) 1986-02-10
GB2005251A (en) 1979-04-19
CA1108616A (en) 1981-09-08
FR2401922B1 (de) 1982-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
DE2658544C2 (de) Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3026201C2 (de)
DE2434911C2 (de) Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
AT391867B (de) Verfahren zur herstellung neuer 6-vinyl-furo(3,4-c)-pyridinderivate
DE2748260A1 (de) Benzamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
CH615920A5 (de)
DE3005580C2 (de)
CH640249A5 (de) Germaniumhaltiges organisches polymer und verfahren zu seiner herstellung.
EP0041215B1 (de) Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE68917556T2 (de) Quinolyloxazol-2-one, nützlich als Proteinkinase-C-Inhibitoren.
DE2012138B2 (de) N-eckige klammer auf 4-(beta-pyrazin- 2-carboxyamido-aethyl)-benzolsulphonyl eckige klammer zu -n' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0104423B1 (de) 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2838837C3 (de) 4-Hydroxyisophthalsäure-bis-picolylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH627745A5 (de) Verfahren zur herstellung von bis-quartaeren pyridinium-2-aldoxim-salzen.
DE2366237C2 (de) 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-1-piperidinsulfonamid
DE3128386C2 (de)
EP0088323B1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3538063C2 (de)
DE2239311A1 (de) 2-amino-(4,5 b)-oxazolpyridin und derivate
DE2949395A1 (de) Verwendung von substituierten chinazolinen zur behandlung von hochdruck und bradykardie sowie als kardiotone wirkstoffe
CH634828A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.
CH671578A5 (de)
DE3324727C2 (de)
AT311338B (de) Verfahren zum Herstellen eines neuen Imidazolinderivates und seiner Salze

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee