CH671578A5

CH671578A5 -

Info

Publication number: CH671578A5
Application number: CH1091/87A
Authority: CH
Inventors: Setsuro Fujii
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-03-23
Publication date: 1989-09-15
Also published as: SE8701118D0; KR880001635A; KR950011394B1; GB8706972D0; FR2605006A1; DK133387D0; DE3709699C2; NL194043C; KR880001630A; NL8700742A; NL194043B; IT1207785B; ES2004904A6; FR2605006B1; GB2192880A; DK169520B1; KR950009857B1; GB2192880B; DE3709699A1; IT8705150A0

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein 5-Fluorouracil-Derivat, ein Verfahren zu dessen Herstellung, eine dieses Derivat enthaltende Zusammensetzung als Mittel zur Krebsbekämpfung und eine Verwendung davon zur Herstellung von Mitteln gegen Krebs.

In der Patentanmeldung EP-180897 ist ein 5-Fluoroacil-worin Rb ein Wasserstoffatom oder ein Tri(niederalkyl)silyl- 65 Derivat veröffentlicht, das eine krebsbekämpfende Aktivität rest ist, in einem organischen Lösungsmittel; oder aufweist. In der Patentanmeldung EP-180188 ist eine Zu-

b) Umsetzen einer Verbindung der nachstehenden For- sammensetzung veröffentlicht, die ein Pyridin-Derivat ent-mel hält, um die krebsbekämpfende Aktivität einer krebsbe-

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kämpfenden Verbindung, die aus der von 5-Flurouracil und einer zur Bildung von 5-Fluorouracil in vivo fähigen Verbindung gebildeten Gruppe ausgewählt ist, zu erhöhen.

Die Erfinder haben umfassende Forschungsarbeiten über 5-Fluorouracil-Derivate ausgeführt und gefunden, dass einige Verbindungen, die in den vorgenannten EP-Patentanmeldungen nicht ausdrücklich veröffentlicht worden sind, einen signifikant höheren therapeutischen Index aufweisen als die in der Patentanmeldung EP180897 ausdrücklich veröffentlichten Verbindungen und die zur Bildung von 5-Fluoroura-cil in vivo fähige Verbindung, wenn deren krebsbekämpfende Aktivität gemäss der Patentanmeldung EP-180188 durch das Pyridin-Derivat erhöht worden ist.

Mit der Erfindung wird ein 5-Fluorouracil-Derivat der nachstehenden Formel

Reaktionsschema 1

C-N

C\^7

Schritt A

O

H

10

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O^N-

Rc

(2)

X-C

F 20

C-X

Schritt B

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(1)

bereitgestellt, worin Ra ein Cr- C6-Alkoxymethylrest ist.

Die 5-Fluorouracil-Derivate der Formel (1) weisen eine ausgezeichnete krebsbekämpfende Wirkung, eine niedrige Toxizität und geringe Nebeneffekte wie Abmagerung auf, daher sind die 5-Fluorouracil-Derivate der Formel (1) als Antitumor-Agentien zur Behandlung von Krebs bei Menschen und bei Tieren sehr nützlich. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die bemerkenswerten Eigenschaften auf, dass sie (1) gut aufgenommen werden, (2) einen Dauereffekt zeitigen, (3) hochstabil sind, (4) wenig oder keine gastrointestinale Toxizität wie Durchfall, Anämie oder gastrointestinale Blutung aufweisen und (5) eine breite Sicherheitsmarge (d.h. einen grossen Unterschied zwischen der Dosis, welche krebsbekämpfende Aktivität zeitigt und der Dosis, welche Nebeneffekte wie Toxizität verursacht) sowie einen ausgezeichneten therapeutischen Index haben und signifikant sicher sind.

Mit der Erfindung wird eine Zusammensetzung, die aus einer wirksamen Menge des 5-Fluorouracil-Derivats und einem pharmazeutischen Trägermaterial besteht, als Mittel zur Krebsbekämpfung bereitgestellt.

(4) + // \\

co-o

N ^0-Rb

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(5)

co-o

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Beispiele von Q-Q-Alkoxymethylresten in dieser Beschreibung und insbesondere mit bezug auf die Formel (1)

sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Propoxymethyl, Iso-propoxymethyl, tert-Butoxymethyl, 1-Pentyloxymethyl, 55 1-Hexyloxymethyl und dergleichen.

Von den Verbindungen der Formel (1) werden diejenigen bevorzugt, in denen Ra Ethoxymethyl oder Methoxymethyl ist.

Unter den erfindungsgemässen Derivaten wird eines bevorzugt, das nachstehend im Beispiel 1 näher beschrieben wird, nämlich 3-[3-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyridyloxycar-bonyl)benzoyl]-l -ethoxymethyl-5-fluorouracil.

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Die Verbindungen der Formel (1) werden erfmdungsge-mäss nach einem der nachstehend angegebenen Reaktionsschemata 1 oder 2 hergestellt.

(1)

In den vorstehenden Formeln ist die Bedeutung von Ra wie vorstehend angegeben, X bedeutet ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom und dergleichen, und Rb bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Tri(niederalkyl)silylrest. Beispiele von Niederalkylresten im Tri(niederalkyl)silylrest sind Q-Cg-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Bu-tyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.

(i) Schritt A

Nach dem im Reaktionsschema 1 dargestellten Verfahren wird die bekannte Verbindung (2) mit der bekannten Verbindung (3) umgesetzt, womit die Zwischenverbindung (4) erhalten wird.

Die Reaktion wird in Gegenwart eines Abfangmittels für gebildete Säure und in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von verwendbaren Abfangmitteln für gebildete Säure sind diejenigen, die beim Stand der Technik üblicherweise dafür verwendet werden, und umfassen anorganische basische Verbindungen wie Natriumhydrogen-carbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen wie Triethyl-amin, N,N-Dimethylaminopyridin, Pyridin und dergleichen. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln sind organische Lösungsmittel, die keine die Reaktion beeinträchtigende

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Wirkung zeitigen, und umfassen Ether wie Dioxan, Tetra-hydrofuran und dergleichen, Nitrile wie Acetonitril und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Tolu-ol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen, Pyridin, N,N-Dimethylformamid usw.

Die Menge der Verbindung (3) ist im Verhältnis zur Menge der Verbindung (2) nicht besonders beschränkt, beträgt jedoch im allgemeinen etwa 1 Mol und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol pro Mol der Verbindung (2). Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa —30 bis etwa 100 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 100 °C durchgeführt und ist in etwa 10 Minuten bis 20 Stunden vollständig.

(ii) Schritt B

Die so erhaltene Zwischenverbindung (4) wird mit der bekannten oder neuen Verbindung (5) umgesetzt, was die gewünschte erfmdungsgemässe Verbindung der Formel (1) ergibt.

Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden wie bei der Reaktion zwischen den Verbindungen (2) und (3) im Schritt A, je nach der Art der verwendeten Verbindung (5) und insbesondere wenn die Verbindung (5) verwendet wird, bei welcher Rb Wasserstoff ist.

Wenn man eine Verbindung (5) verwendet, in welcher Rb einen Tri(niederalkyl)silylrest bedeutet, kann die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie ein aproti-sches organisches Lösungsmittel durchgeführt werden, dies sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra-hydrofuran und dergleichen, Nitrile wie Acetonitril und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Tolu-ol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Diese Lösungsmittel werden vorzugsweise im trockenen Zustand verwendet.

In beiden Fällen wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa — 30 bis etwa 100 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 60 °C durchgeführt und sie ist in etwa 1 bis 20 Stunden vollständig. Bei der Reaktion zwischen der Zwischenverbindung (4) und der Verbindung (5), in welcher Rb einen Tri(niederalkyl)silylrest bedeutet, kann auch eine katalytische Menge einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinn (Il)-chlorid, Zinkchlorid, und dergleichen verwendet werden.

Die Menge der Verbindung (5) kann auf geeignete Weise bestimmt werden und beträgt im allgemeinen etwa 1 Mol und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol pro Mol der Zwischenverbindung (4).

Reaktionsschema 2

Schritt A

Oc°-°-sXh ♦ JL0rx

(6) (3)

CN

Schritt B

O

(2)

CN O

(1)

In den vorstehenden Formeln haben Ra und X die gleiche Bedeutung wie beim Reaktionsschema 1.

(i) Schritt A

Die im Reaktionsschema 2 dargestellte Reaktion zwischen der Verbindung (6) und der Verbindung (3) wird auf gleiche Weise durchgeführt wie die im Reaktionsschema 1 dargestellte Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3).

(ii) Schritt B

Auch die Reaktion zwischen der Zwischenverbindung (7) und der Verbindung (2) kann auf gleiche Weise durchgeführt werden wie die im Reaktionsschema 1 dargestellte Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3).

Die in den Reaktionsschemata 1 oder 2 als Ausgangsverbindungen zu verwendenden Verbindungen (2) und (3) sind beide leicht erhältliche bekannte Verbindungen. Andererseits umfassen die in den Reaktionsschemata 1 oder 2 zu verwendenden Verbindungen (5) und (6) neue Verbindungen. Diese Verbindungen können beispielsweise nach irgendeinem der nachstehend beschriebenen Verfahren (a) und (b) oder nach einer Kombination davon hergestellt werden.

(a) Reaktion zum Einführen eines Benzoylrests

Die Reaktion zur Herstellung von Verbindungen (5) und (6), deren Pyridylrest mit einem Benzoyloxyrest substituiert ist, wird durchgeführt, indem man als Ausgangsverbindung eine entsprechende Pyridinverbindung verwendet, die einen Hydroxylrest oder einen Tri(niederalkyl)silylrest aufweist, mit welchem ein geeignetes Acylierungsagens (Benzoylie-rungsagens) umgesetzt wird. Diese Acylierungsreaktion kann auf gleiche Weise durchgeführt werden wie die im Reaktionsschema 1 dargestellte Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3).

(b) Reaktion zum Einführen eines Tri(niederalkyl)silylrests

Die Reaktion zur Herstellung einer Verbindung (5), in welcher Rb ein Tri(niederalkyl)silylrest ist, kann durchgeführt werden, indem man eine entsprechende Pyridinverbindung, die einen Hydroxylrest aufweist, mit einem Silylie-rungsagens umsetzt. Beispiele von verwendbaren Silylie-rungsagentien sind diejenigen, die beim Stand der Technik üblicherweise dafür verwendet werden, und umfassen Hexa-(niederalkyl)disilazane wie 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan

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und dergleichen, Tri(niederalkyl)halogenosilane wie Trime-thylchlorosilan und dergleichen, silylierte Acetamide wie N,0-bis( Trimethylsilyl)acetamid und dergleichen. Das Sily-lierungsagens wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung verwendet. 5 Wenn man als Silylierungsagens ein Tri(niederalkyl)haloge-nosilan verwendet, soll das Reaktionssystem vorzugsweise noch etwa 1 bis etwa 3 Mol eines Amins wie Triethylamin, Dimethylanilin, Diethylaminopyridin und dergleichen oder noch von Pyridin pro Mol der Ausgangsverbindung enthal- 10 ten. In diesem Fall, oder wenn man als Silylierungsagens ein silyliertes Acetamid verwendet, wird bevorzugt, die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchzuführen, welches beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro-furan und dergleichen, Nitrile wie Acetonitril und derglei- 15 chen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen umfasst. Wenn man als Silylierungsagens ein Hexa(niederalkyl)disilazan verwendet, kann dieses auch als Lösungsmittel dienen, was die Notwendigkeit beseitigt, ein anderes Lösungsmittel zu verwenden. Die Sily- 20 lierungsreaktion wird bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt und ist in etwa 1 bis etwa 15 Stunden vollständig.

Die in jedem Schritt hergestellte Endverbindung und die 25 so erhaltene erfindungsgemässe Verbindung kann nach bekannten Verfahren vom Reaktionsprodukt getrennt und danach gereinigt werden. Verwendbare Trennverfahren und Reinigungsverfahren umfassen wiederholte Fällung, Rekristallisation, Silicagel-Chromatographie, Ionenaustausch- 30 Chromatographie, Gel-Chromatographie, Affinität-Chro-matographie und dergleichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden Säugetieren inklusiv Menschen im allgemeinen in der Form von allgemein annehmbaren pharmazeutischen Zusammensetzun- 35 gen verabreicht, die unter Verwendung von Verdünnungsmitteln und Excipienten wie Filter, Integrationsagentien, Bindemittel, Desintegrationsagentien, Tensiden, Schmiermitteln und dergleichen hergestellt werden. Die Formen der Verabreichungseinheiten dieser erfindungsgemässen pharma- 40 zeutischen Zusammensetzungen können so variiert und gewählt werden, dass sie den verschiedenen therapeutischen Zwecken entsprechen. Typische Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch Beispiele wie Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emul- 45 sionen, Granulate, Kapseln, Zäpfchen, Injektionen (Flüssigkeiten, Suspensionen und anderes mehr), Salben und dergleichen veranschaulicht.

Bei einer Formgebung in der Form von Tabletten sind verwendbare Trägermaterialien beispielsweise Excipiente wie 50 Lactose, gereinigter Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und andere; Bindemittel wie Sirup, Glu-coselösung, Stärkelösung, Gelatinlösung, Carboxymethylcel-lulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvi- 55 nylpyrrolidon und andere; Desintegrationsagentien wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agaragarpulver, Lamina-rinpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, ein Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan, Natriumlauryl-sulfat, ein Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke, Lactose 60 und andere; Desintegrationsinhibitoren wie gereinigter Zuk-ker, Stearin, Kakaobutter, hydrogenierte Öle und andere; Absorptionsbeschleuniger wie eine quaternäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat und andere; Benetzungsmittel wie Glycerin, Stärke und andere; Adsorptionsbeschleuniger wie 65 Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und andere; und Schmiermittel wie gereinigtes Talkpulver, Salze der Stearinsäure, Borsäurepulver, Polyethylenglykol und andere.

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Nötigenfalls können die Tabletten ausserdem mit einer üblichen Umhüllungsschicht beschichtet werden, um daraus beschichtete Tabletten zu machen, beispielsweise mit Zucker, einer Gelatinschicht, einer enterischen Schicht beschichtete Tabletten oder doppelt beschichtete Tabletten, mehrfach beschichtete Tabletten und andere. Bei einer Formgebung in der Form von Pillen sind verwendbare Trägermaterialien beispielsweise Excipiente wie Glucose, Lactose, Kakaobutter, hydrogenierte Pflanzenöle, Kaolin, Talkum und andere; Bindemittel wie Gummi arabicum in Pulverform, Gummi tragacantha, Gelatine in Pulverform, Gelatine und andere; Desintegrationsagentien wie Laminaran, Agaragarpulver und andere. Bei einer Formgebung in der Form von Zäpfchen sind verwendbare Trägermaterialien beispielsweise Polyethylenglykol, Kakaobutter, ein höherer Alkohol, ein Ester eines höheren Alkohols, Gelatine, halbsynthetische Glyceride und andere. Kapseln werden auf herkömmliche Weise hergestellt, indem man der erfindungsgemässen Verbindung verschiedene der vorangehenden Trägermittel beimischt und die Mischung in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln und dergleichen einkapselt. Bei der Herstellung von Injektionen werden Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sterilisiert, und sie werden vorzugsweise isotonisch zum Blut gewählt. Bei einer Herstellung in der Form von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sind verwendbare Verdünnungsmittel, beispielsweise Wasser, Ethanol, Macro-gol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, poly-oxylierter Isostearylalkohol, ein Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan und andere. Bei einer Herstellung von isotonischen Lösungen kann man genügende Mengen von Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin beigeben, um die Lösung isotonisch zum Blut zu machen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Herstellung von Injektionen können ausserdem übliche Lösungshilfsmittel, Pufferlösungen, analgetische Agentien und dergleichen nötigenfalls enthalten. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch Farbmittel, Konservierungsmittel, Duftstoffe, Aromen, Süssstoffe und andere, wie auch nötigenfalls andere Arzneimittel enthalten. Bei einer Formgebung in der Form von Pasten, Cremen und Gelen können Verdünner wie weisse Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulo-severbindungen, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonit und dergleichen verwendet werden.

Die Menge des erfindungsgemässen gewünschten Produkts, das als wirksames Ingrediens in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein soll, ist nicht besonders eingeschränkt und kann in einem breiten Bereich, im allgemeinen zwischen 1 und 70 Gew.-% gewählt werden.

Das Verabreichungsverfahren für die vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen ist nicht besonders eingeschränkt und diese können nach einem für die jeweiligen Verabreichungsformen geeigneten Verfahren verabreicht werden, je nach dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Umständen, dem Zustand des Patienten und anderen. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht; Injektionen werden intravenös verabreicht, und zwar einzeln oder als Mischung mit üblichen injizierbaren Transfusionen wie Glucoselösung, Aminosäurelösungen und anderen; nötigenfalls können die Injektionen intramuskulär, intracutan, subcutan oder intraperitoneal verabreicht werden; und die Zäpfchen werden rectal verabreicht.

Die Dosierung der erfindungsgemässen gewünschten Produkte kann in Abhängigkeit von der Verabreichungsform, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Umständen, dem Zustand der Symptome gewählt werden, und allgemein kann die erfindungsgemässe pharmazeutische

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Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 20 mg pro Kg Körpergewicht und pro Tag, auf die erfindungsgemässe Verbindung (aktives Ingrediens) bezogen, in 1 bis 4 Dosen verteilt verabreicht werden.

Die nachfolgenden Referenzbeispiele veranschaulichen die Herstellung der zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien, und die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung. Ausserdem werden nachstehend auf die erfindungsgemässe Verbindung bezogene pharmazeutische Tests angegeben.

Im Zusammenhang mit den NMR-Daten in den Referenzbeispielen und Beispielen werden die Ziffern, die zur Rechten des Symbols «C» tiefgestellt gesetzt werden, zur Bezeichnung der Position in der Verbindung verwendet. Somit bezieht sich beispielsweise der Ausdruck «C6-H» auf Wasserstoff, das mit dem Kohlenstoffatom in Position 6 verbunden ist.

Referenzbeispiel 1 Herstellung von 6-Benzoyloxy-3 -cyano-2-hydroxypyridin

Einer Lösung von 1,00 g 3-Cyano-2,6 -dihydroxypyridin in 40 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 0,51 ml Triethyl-amin und 0,43 ml Benzoylchlorid beigegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurden 0,51 ml Triethylamin und 0,43 ml Benzoylchlorid beigegeben. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser gewaschen, womit 1,06 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 60% erhalten wurden.

'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 12,76 (IH, bs, OH or NH), 8,33 (1H, d, J=8Hz, C4-H vom Pyridinring),

8,17-8,07 (2H, m-C ,94-7,58 (3H, m, -CO-^-),

6,95 (IH, d, J=8Hz, C5-H vom Pyridinring)

Referenzbeispiel 2 Herstellung von 6-Benzoyloxy-3 -cyano-2-trimethylsilyloxy-pyridin

20 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan wurden 2,00 g 6-Benzoyloxy-3 -cyano-2-hydroxypyridin beigegeben und die Mischung wurde bei 140 °C während 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, womit die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.

'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm): 8,23-8,13 (2H, m,

0-CO-), 7,96 (1H, d, J=8Hz, C4-H), 7,68-7,43 (3H, m, -0-CO-), 6,85 (IH, d, J = 8Hz, C5-H) 0,40 (9H, s,

CH3x3)

Beispiel 1

Herstellung von 3-[3-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyridyloxy-carbonyl)benzoyl]-1 -ethoxymethyl-5-fluorouracil

Einer Lösung von 1,17 g l-Ethoxymethyl-5-fluorouracil in 50 ml trockenem Dioxan wurden 5,53 ml Triethylamin und 1,52 g Isophthaloylchlorid beigegeben. Die Mischung wurde im Rückfluss während 1 Stunde siedengelassen.

Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand in 50 ml Acetonitril gelöst. Der Lösung wurden 3,46 ml Triethylamin und 2,10 g 6-Benzoyl-oxy-3 -cyano-2-hydroxypyridin beigegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert und der Rückstand wurde der Silicagel-Chromatographie mit Chloroform als Elutionsmittel unterzogen, womit 860 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute 25%. Schmelzpunkt 162-164 °C. , ■H-NMR (CDCI3) § (ppm): 8,66-8,14 (6H, m. (\cO-

und-^CO- und C4-H vom Pyridinring)7,82-7,33 (6H, m, -CO

Q-H und-0-CO- und und C5-H vom Pyridin-

-CO

ring) 5,15 (2H, s, N-CH2) 3,62 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH 3) 1,22 (3H, t, J=7Hz,-CH3)

Beispiel 2

Herstellung von 3-[4-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyridyloxy-carbonyl)benzoyl]-1 -ethoxymethyl-5-fluorouracil

Die Titelverbindung wurde nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhalten. Ausbeute 24%. Form: Pul-ver. .

'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm): 8,39-8,02 (7H, m, Q-CO-

und CO-^CO- und C4-H vom Pyridinring) 7,67-7,39

(5H, m, -0-CO- und C6-H, und C5-H vom Pyridinring)

5,14 (2H, s, N-CH,) 3,61 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3) 1,22 (3H, t, J=7Hz, CH3)

Beispiel 3

Herstellung von 3-[3-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyridyloxy-carbonyl)benzoyl]-5 -fluoro-1-(methoxymethyl) fluorouracil

Die Titelverbindung wurde nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhalten. Ausbeute 25%. Form: Pulver.

'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 8,87-7,63 (12H, m, ~Ö~C0~ tV ' -°C^ und Q-H),

An \

-O O-

5,10 (2H, s, CH2), 3,37 (3H, s, CH3).

Beispiel 4

Einer Lösung von 1,07 g l-Ethoxymethyl-5-fluorouracil in 40 ml Dioxan wurden 1,39 g Isophthaloylchlorid und 3,15 ml Triethylamin beigegeben. Die Mischung wurde bei 80 °C während 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert.

Dem Rückstand wurden 30 ml Acetonitril und 2,60 g 6-Benzoyloxy-3 -cyano-2-trimethylsilyloxypyridin beigegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde erneut filtriert und konzentriert und der Rückstand wurde in eine Silicagel-Kolonne eingebracht und mit Ethylacetat-Methylenchlorid eluiert, womit 0,43 g der Titelverbindung (Verbindung des Beispiels 1) erhalten wurden.

Beispiel 5

Einer Lösung von 1,53 g 6-Benzoyloxy-3-cyano-2 -dihydroxypyridin in 30 ml Dioxan wurden 1,30 g Isophthaloylchlorid und 2,68 ml Triethylamin beigegeben. Die Mischung s

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wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Die unlöslichen Teile wurden wegfiltriert und das Filtrat konzentriert, womit eine Zwischenverbindung, nämlich 3-(6-Ben-zoyloxy -3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoylchlorid, erhalten wurde.

Die Zwischenverbindung wurde in 30 ml Dioxan gelöst. Der Lösung wurden 1,00 g 1-Ethoxymethyl -5-fluorouracil und 2,68 ml Triethylamin beigegeben und die Mischung wurde bei 80 °C während 1 Stunde gerührt. Die unlöslichen Teile wurden wegfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in eine Silicagel-Kolonne eingebracht und mit Dichloromethan eluiert, womit 0,62 g der gewünschten Titelverbindung (Verbindung des Beispiels 1) erhalten wurden. Ausbeute 21%.

Pharmakologischer Test I

Auf Ascites von ICR-Mäusen subkultiviertes Sarcoma-180 wurde mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und auf dem Rücken von ICR-Mäusen in subepidermales Gewebe in Mengen von jeweils 2 x 107 Zellen implantiert. 24 Stunden nach Implantation wurde eine Suspension der Testverbindung jeder Maus einmal täglich während 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Die Suspension der Testverbindung wurde hergestellt, indem die Testverbindung durch Copräzipitation gleichmässig mit Polyvinylpyrrolidon gemischt und die Mischung in 5%iges Gummi arabicum suspendiert wurde.

Der feste Tumor wurde am 10. Tag nach der Implantation unter dem Rückenfell der Mäuse entnommen, um das Gewicht des Tumors zu bestimmen. Bestimmt wurde das Verhältnis (T/C) des Gewichts des von der mit der Testverbindung behandelten Mäusegruppe ausgeschnittenen Tumors (T) zum Gewicht des von der mit der Testverbindung nicht behandelten Referenz-Mäusegruppe ausgeschnittenen Tumors (C). Die 50%ige tumorinhibierende Dosis (ED50-Wert), bei welcher T/C gleich 0,5 ist, wurde aus der Dosierungskennlinie der Reaktion auf die Dosis und dem Verhältnis (T/C) bestimmt.

Die Resultate werden in Tabelle 1 angegeben, welche auch die Resultate angibt, die erhalten wurden, indem man einer Mäusegruppe auf gleiche Weise eine 5-Fluoro-l -(2-te-trahydrofuranyl) uracil und Uracil im Verhältnis 1:4 (molares Verhältnis) enthaltende krebsbekämpfende Zusammensetzung als Vergleichsarzneimittel verabreichte.

Tabelle 1

Testverbindung ED50 (mg/Kg)

Verbindung des Beispiels 1 5

Vergleichsverbindung 30

Pharmakologischer Test II

Auf einem Ascites von Ratten der Art Donryu subkultiviertes Yoshida-Sarcoma wurde mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und auf dem Rücken von Ratten der Art Donryu in subepidermales Gewebe in Mengen von jeweils 2 x 104 Zellen implantiert. 24 Stunden nach Implantation wurde eine Suspension der Testverbindung jeder Ratte einmal täglich während 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Die Suspension der Testverbindung wurde hergestellt, indem die Testverbindung durch Copräzipitation gleichmässig mit Polyvinylpyrrolidon gemischt und die Mischung in 5%iges Gummi arabicum suspendiert wurde.

Der feste Tumor wurde am 10. Tag nach der Implantation unter dem Rückenfell der Ratten entnommen, um das Gewicht des Tumors zu bestimmen. Bestimmt wurde das Verhältnis (T/C) des Gewichts des von der mit der Testverbindung behandelten Rattengruppe ausgeschnittenen Tumors (T) zum Gewicht des von der nicht behandelten Referenz-Rattengruppe ausgeschnittenen Tumors (C). Die 50%ige tumorinhibierende Dosis (ED50-Wert), bei welcher T/C gleich 0,5 ist, wurde aus der Dosierungskennlinie der Reaktion auf die Dosis und dem Verhältnis (T/C) bestimmt.

Während des vorangehenden Tests wurde auch eine (einmal zu verabreichende) Dosis (mg/Kg) bestimmt, die wirksam war, um die Körpergewichtszunahme der mit der Testverbindung behandelten Ratten im Vergleich zur Körpergewichtszunahme der mit der Testverbindung nicht behandelten Ratten der Referenzgruppe um 10% zu unterdrücken. Diese Dosis wird im nachstehenden als «10% Körpergewichtszunahme unterdrückende Dosis» bezeichnet.

Ein therapeutischer Index wurde aus den Werten von ED50 und der 10% Körpergewichtszunahme unterdrückenden Dosis gemäss der nachfolgenden Gleichung berechnet:

10% Körpergewichtszunahme unterdrückende Dosis

Therapeutischer Index =

Tabelle 2 zeigt die Resultate zusammen mit den Resultaten, die erhalten werden, wenn die nachfolgend aufgeführten Vergleichsarzneimittel A bis E anstelle der erfindungsgemässen Verbindung verabreicht wurden.

Tabelle 2 gibt auch die relative Wirksamkeit jedes der Testarzneimittel an, nämlich das Verhältnis des therapeutischen Indexes jedes der Testarzneimittel zum (als 1 angenommenen) therapeutischen Index des Vergleichsarzneimittels C.

(1) Vergleichsarzneimittel A

3-[3-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyridyloxycarbonyl)ben-zoyl]-l -[2-(tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil

(2) Vergleichsarzneimittel B

3-[3-(5 -Chloro-4-benzoyloxy-2 -pyridyloxycarbonyl)ben-zoyl]2' -deoxy-3'-0-benzyl-5-fluorouridin

(3) Vergleichsarzneimittel C

3-[3-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyridyloxycarbonyl)ben-zoyl]-2' -deoxy-3'-0-benzyl-5-fluorouridin

(4) Vergleichsarzneimittel D

3-[3-(4 -Benzoyloxy-5-chloro-2 -pyridyloxycarbonyl)ben-zoyl]-5 -fluoro-1 -ethoxymethyluracil

(5) Vergleichsarzneimittel E

Kombination von l-Ethoxymethyl-5 -fluorouracil und 3-cyano-2-dihydroxypyridin

Tabelle 2

Test

ED so

10%

Therap.

realtive verbind

Kgz.

Wirksam dung

(mg/Kg)

u.D.

Index keit

Beispiel 1

10

1

2,7

Vergleich. A

30

15

0,5

1,3

Vergleich. B

^60

20

<0,3

<0,8

Vergleich. C

40

15

0,375

1

Vergleich. D

^40

18

<0,5

<1,3

Vergleich. E

8

3

0,375

1

Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, weist die erfindungsgemässe Verbindung einen signifikant höheren therapeutischen Index auf als die Vergleichsarzneimittel A bis E.

Pharmakologischer Test III

Das im pharmakologischen Test II verwendete Vergleichsarzneimittel C oder die Verbindung des Beispiels 1 (jeweils 25 mg/Kg) wurden je einer normalen Ratte oral verab5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 578

8

reicht. Den Ratten wurde in vorbestimmten Zeitabständen Blut entnommen. Die Konzentration der Testverbindung im Blut wurde überwacht, indem die Konzentration des Metabolits im Blut als Index gemessen wurde (3'-0-Benzyl -2'-deoxy-5-fluorouridin als Metabolit bei den mit dem Vergleichsarzneimittel C behandelten Ratten und 1-Ethoxyme-thyl-5 -fluorouracil als Metabolit bei den mit der Verbindung des Beispiels 1 behandelten Ratten), und es wurde die maximale Konzentration im Blut ermittelt. Tabelle 3 zeigt die Resultate.

Tabelle 3

Testverbindimg

Verbindung des Beispiels 1 Vergleichsarzneimittel C

max. Konzentration im Blut ((ig/ml)

9,2 1,8

10

Nachstehend werden einige Beispiele von erfindungsgemässen Zusammensetzungen angegeben.

Beispiel 1 einer Zusammensetzung

Verbindung des Beispiels 1 25 mg

Stärke 112 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

Total 200 mg

Auf bekannte Weise wurden Tabletten hergestellt, von denen jede die vorstehende Zusammensetzung aufwies.

Tabelle 3 zeigt, dass die Verbindung des Beispiels 1 fünfmal stärker absorbiert wurde als das Vergleichsarzneimittel C.

Beispiel 2 einer Zusammensetzung

15 Verbindung des Beispiels 2 10mg

Stärke 125 mg

Magnesiumstearat 20 mg

Lactose 45 mg

Total 200 mg

20

C

Claims

671 578

PATENTANSPRÜCHE 1. 5-Fluorouracil-Derivat der nachstehenden Formel

CO-O-

(I)

worin Ra ein Q-Q-Alkoxymethylrest ist.
(2)

O^N

(2) zu erhalten, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und Umsetzen der Zwischenverbindung der vorstehenden Formel (7) mit einer Verbindung der nachstehenden Formel

30

O

worin Ra ein Q-Cö-Alkoxymethylrest, ist, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel

H

V

N

X-C

35

k,

2. 3-[3-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyridyloxycarbonyl) -benzoyl]-l -ethoxymethyl-5-fluorouracil als 5-Fluorouracil-Derivat gemäss Anspruch 1.
(3)

40

worin X ein Halogenatom ist, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Abfangmittels für gebildete Säure, um eine Zwischenverbindung der nachstehenden Formel

45

(3)

15

worin X ein Halogenatom ist, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Abfangmittels für gebildete Säure, um eine Zwischenverbindung der nachstehenden Formel

CO-CH

H

\

N

(7)

25

O^^N

Rc

3. Verfahren zur Herstellung eines 5-Fluorouracil-Deri-vats gemäss Anspruch 1, umfassend die Alternative a) Umsetzen einer Verbindung der nachstehenden Formel

CO-CH
4. Zusammensetzung, bestehend aus einer wirksamen Menge des 5-Fluorouracil-Derivates gemäss Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Trägermaterial, als Mittel zur Krebsbekämpfung.

(4)

50

zu erhalten, worin X und Ra die vorstehend angegebene Be- 55 deutung haben, und Umsetzen der Zwischenverbindung der vorstehenden Formel (4) mit einer Verbindung der nachstehenden Formel

60
5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, worin das 5-Fluorouracil-Derivat 3-[3-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyri-dyloxycarbonyl)benzoyl] -l-ethoxymethyl-5-fluorouracil ist.

(5)

O-R

worin Ra die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Abfangmittels für gebildete Säure.
6. Verwendung eines 5-Fluorouracil-Derivats gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln gegen Krebs.

(6)

N

'OH

mit einer Verbindung der nachstehenden Formel O

X-C

C-X
7. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin das 5-Fluo-rouracil Derivat 3-[3-(6 -Benzoyloxy-3-cyano-2 -pyridyloxy-carbonyl)benzoyl]-l -ethoxymethyl-5-fluorouracil ist.