DE2455423C3 - 28.11.73 Japan 132796-73 26.04.74 Japan 46617-74 In 1-Stellung acylierte 5-Fluoruracile und Arzneimittel aus diesen Verbindungen und üblichen inerten Bindemitteln oder Trägermaterialien - Google Patents

28.11.73 Japan 132796-73 26.04.74 Japan 46617-74 In 1-Stellung acylierte 5-Fluoruracile und Arzneimittel aus diesen Verbindungen und üblichen inerten Bindemitteln oder Trägermaterialien

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DE2455423C3 DE2455423A DE2455423A DE2455423C3 DE 2455423 C3 DE2455423 C3 DE 2455423C3 DE 2455423 A DE2455423 A DE 2455423A DE 2455423 A DE2455423 A DE 2455423A DE 2455423 C3 DE2455423 C3 DE 2455423C3
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Description

Die Erfindung betrifft in 1-Stellung acylierte 5-Fluoruracile der folgenden allgemeinen Formel I
(D
in der
R eine Benzoyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, eine 2-Furoyl-Gruppe, eine Benzolsulfonyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, eine 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl-Gruppe eine Methylcarbamoyl-Gruppe oder eine Cyclohexylcarbamoyl-Gruppe
bedeutet.
5-Fluoruracil ist als wirksamer Antimetabolit bekannt, der als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Brustkrebs oder Magen-Darm-Krebs verwendet wild. Aufgrund seiner hohen Toxizität stellt 5-Fluoruracil jedoch kein ausgezeichnetes Antikrebsmittel dar und ist daher einer Verbesserung zugänglich. Andererseits ist 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil als wenig toxisches 5-Fluoruracil-Derivat bekannt und wird als Antitumormittel verwendet Diese Verbindung ist jedoch hinsichtlich ihrer Antitumorwirkung dem 5-Fluoruracil unterlegen und diesbezüglich verbesserungsfähig.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracil-Derivate besitzen bei ebenso geringer Toxizität eine wesentlich bessere Wirkung als 5-Fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracil-Derivate kann man in verschiedener Weise herstellen.
Die 5-Fluoruracil-Derivate der folgenden allgemeinen Formel II
(H)
9.5-Fluor-1-(o-methylbenzolsulfonyl)uracil.
10.1 -(p-ChlorbenzolsulfonylJ-S-fluoruracil.
11.5-Fluor-l-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)uracil.
12.5-Fluor-1 -methylcarbomyluracil.
13.1 -Cyclohexylcarbamoyl-S-f luoruracil.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 13 und üblichen, pharmazeutisch inerten Bindemitteln oder Trägermaterialien bestehen.
45
CO-R1
in der
Ri eine Phenyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine 2-Furyl-Gruppe
bedeutet, erhält man durch Acylieren von 5-Fluoruracil mit einem Acyl-Halogenid der folgenden allgemeinen Formel V
R1-COX
in der
Ri eine Phenyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine
2-Furyl-Gruppe und
X ein Halogenatom
bedeutet.
In ähnlicher Weise erhält man die 5-Fluoruracil-Derivate der folgenden allgemeinen Formel III
(III)
SO2-R2
in der
R2 eine Phenyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine 2,4,6-Trimethylphenyl-Gruppe
bedeutet, durch Kondensieren von 5-Fluoruracil mit einem Sulfonyl-Halogenid der folgenden allgemeinen Formel VI
''5 R2-SO2X
(Vl)
in der
R2 eine Phenyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine 2,4,6-Trimethylphenyl-Gruppe und
X ein Halogenatom
bedeutet.
Weiterhin erhält man die 5-Fluoniracil-Derivate der
folgenden allgemeinen Formel IV
(IV)
R3-NCO
(VII)
in der
R3 eine Methyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe
bedeutet
Die genannten Acylierungen von 5-Fluoruracil werden üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt Für diesen Zweck sind organische Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril und dergleichen geeignet Man löst oder suspendiert 5-Fluoruracil in einem organischen Lösungsmittel, gibt das genannte Mittel zu und rührt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur, die sich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erstreckt. Wenn ein Acyl-Halogenid, ein Sulfonyl-Halogenid oder ein Carbamoyl-Halogenid verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors für den freigesetzten Halogenwasserstoff durchgeführt Als Säureakzeptoren dieser Art kann man beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydrid und dergleichen einsetzen. Die Reaktionsmischung wird üblicherweise unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zur Kristallisation gebracht wird.
Die in dieser Weise erhaltenen 5-Fluoruracil-Derivate liegen in Form von weißen Nadeln, Plättchen oder .Körnchen vor und stellen ausgezeichnete Antikrebsmittel dar.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen, pharmazeutisch inerten Trägermaterialien oder Bindemitteln bestehen.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung von erfindungsgemäßen 5-Fluoruracil-Derivaten.
CONH-R3
in der
R3 eine Methyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, durch CarbamoyHeren von 5-FIuoruraciI mit einem Isocyanat der folgenden allgemeinen Formel VIl
(0,04 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid zu und rührt während 6 Stunden bei 80° C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und filtriert sie. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 2,7 g eines Rückstandes anfallen. Der Rückstand wird mit absolutem Alkohol extrahiert worauf der Extrakt durch Eindampfen eingeengt wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man 1,18 g (Ausbeute=35,l%) 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-fluoruracil erhält Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol ergibt Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 185°C bis 186°C.
Die Ergebnisse der Elementaranaiyse stehen in gutem Einklang mit den berechneten Werten:
Analyse für (C1 ,H6ClFN2O3):
Gef.: C 49,38, H 2,54, Cl 13,13, F 7,10, N 103%; ber.: C 49,18, H 2,25, Ci 13,22, F 7,08, N 10,43%.
Beispiel 2
Man suspendiert 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil in einer Lösungsmitteimischung aus 35 ml Dioxan und 10 ml Pyridin und setzt die Suspension mit 6,7 g (0,048 Mol) Benzoylchlorid um. Man behandelt die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben und erhält 2,00 g (Ausbeute=42,5%) l-Benzoyl-5-fluoruracil. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 170° C bis 172° C.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produktes stehen in gutem Einklang mit den berechneten Werten.
Analyse Wr(CnH7FN2O3):
Gef.: C 56,68, H 3,01, F 8,07, N 11,83%; ber.: C 56,42, H 3,01, F 8,12, N 11,96%.
Beispiel 3
Man suspendiert 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil und 1,38 g (0,01 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 70 ml Dioxan. Dann gibt man tropfenweise 3,45 g (0,02 Mol) Benzolsulfonylchlorid in 10 ml Dioxan zu und rührt während 7 Stunden bei 80°C, wonach man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen harzartigen Rückstand erhält, den man in einer geringen Menge Äthanol löst und über Nacht bei 5° C stehen läßt In dieser Weise erhält man 2,95 g (Ausbeute=54,6%) 1-Benzolsulfonyl-5-fluoruracil. Das Produkt wird aus einer Dioxan/Ätha- nol-Mischung umkristallisiert und ergibt körnige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 256°C bis 257°C.
Die Ergebnisse der Elementaranaiyse dieses Produktes stehen gut im Einklang mit den berechneten Werten.
Analyse KJr(Ci0H7FN2O4S):
Gef.: C 44,58, H 2,53, F 7,13, N 10,06, S 11,81%; ber.: C 44,44, H 2,61, F 7,04, N 10,37, S 11,85%.
Beispiel 1
Man suspendiert 2,6 g (0,(12 Mol) 5-Fluoruracil in einer Lösungsmittelmischung aus 40 ml Dioxan und 10 ml Triäthylamin. Dann gibt man zu der Suspension 8,4 g
(15 B e i s ρ i e 1 4
Man suspendiert 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil und 1,38 g (0,01 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 50 ml
Dioxan und setzt die Suspension mit 3,82 g (0,02 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid nach der in Beispiel 5 angegebenen Weise um. Man erhält 334 g (Ausbeute = 62,3%) 5-Fluor-l-(p-toluolsulfonyl)-uracil. Die Umkristallisation des Produktes aus einer Methanol/Cnloroform-Mischung ergibt Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 241°Cbis242°C.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produktes stehen gut im Einklang mit den berechneten Werten.
Analyse für (Ci, H9FN2O4S):
Gef.: C 46,47, H 331, F 6,64, N 9,55, S 11,25%;
ber.: C 46,48, H 3,19, F 6,69, N 9,86, S 11,27%.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle I
nannten Tieren während 5 Tagen auf intraperitonealem Wege bei einer täglichen Dosis von 30 mg/kg verabreicht Dann wird die prozentuale Steigerung der Lebensdauer (I LS%) beobachtet.
In der folgenden Tabelle IF sind die Ergebnisse zusammengefaßt, die mit dem obigen Untersuchungsverfahren ermittelt worden sind.
Tabelle II Beispiel
Nr.
a) Man vermischt 10,4 g (0,08 Mol) 5-Fluoruracil und 10,1 g (0,176 Mol) Methylisocyanat in 100 ml Dimethylsulfoxid und rührt bei Raumtemperatur. Dann werden Dimethylsulfoxid und überschüssiges Methylisocyanat durch Destillation aus der Reaktionsmischung entfernt, worauf man den erhaltenen Rückstand mit Chloroform wäscht und im Vakuum trocknet, wobei 15,8 g (Ausbeute = 86,1%) 5-Fluor-l -methylcarbamoyluracil anfallen. Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 277°C erhalten.
Die Ergebnisse der Elementararialyse des obigen Produktes, die gut im Einklang stehen mit den berechneten Werten, sind die folgenden:
Analyse für (C6H6FN3O3):
Gef.: C 38,23, H 3,22, F10,10, N 22,31;
ber.: C 38,51, H 3,23, F 10,15, N 22,46.
b) Eine weitere in der obigen Weise hergestellte Verbindung ist l-Cyclohexylcarbamoyl-5-fluoruracil, Smp.276-278°C.
Die Antitumor-Wirkung der erfindungsgemäßen 5-Fluoruracil-Derivate wird nach der im folgenden angegebenen Verfahrensweise untersucht und mit der Wirkung des gut bekannten 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracils verglichen.
Zur Bestimmung der Antitumor-Wirkung Verwendet man Mäuse (BDFi) mit einem Gewicht von 18 g bis 20 g, die man mit einer lymphatische Leukämie infiziert hat (L-1210). Die zu untersuchende Verbindung bzw. 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil werden den gc-Vcrbindung
ILS
+ 100 (%)
Verbindung Smp.( C) 2
20 3
Beispiel 4
Nr. 5-Fluor-l-(p-methylbenzol)uracil 198-199 5
5 5-Fluor-l-(o-methylbenzoyl)uracil 179-180 25 6
6 5-Fluor-l-(2-furoyl)uracil 165-166
7 5-Fluor-1 -f n-methylbenzol- 204-205 7
8 sulfonyl)uracil 8
l-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-5-fluor- 237-238
9 uracil 30 9
5-FIuor-l-(2,4,6-trimethylbenzol- 232-233
10 sulfonyl)uracil 10
Beispiel 11 11
12
Vergleichs- 5-Fluor-l-(2-tetrahydro- 100
substanz furyl)uracil
1 l-(p-Chlorbenzol)-5-fluor- 151
uracil
l-Benzol-5-fluoruracil 163
l-Benzolsulfonyl-5-fluoruracil 144
5-Fluor-l-(p-toluof- 141
sulfonyl)uracil
5-Fluor-l-(p-methyl- 137
benzoyl)uracil
5-Fluor-l-(o-methyI- 134
benzoyl)uracil
5-Fluor-l-(2-furoyl)uracil 125
5-Fluor-l-(o-methylbenzol- 102
sulfonyl)uracil
l-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-5- 138
fluoruracil
5-Fluor-l-(2,4,6-trimethyl- 148
benzolsulfonyl)uracil
5-Fluor-l-methylcarbamoyl- 150
uracil
l-Cyclohexylcarbamoyl- 116
5-fluoruracil
40 Versuchsbericht
Zum Nachweis des durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erzielten technischen Fortschritts werden nachstehend zahlenmäßige Angaben bezüglich der Antitumoraktivitäten (Steigerung der Lebensdauer im folgenden als ILS bezeichnet), Toxizitäten (LD») und therapeutischen Indices (TI) gemacht. Als anerkannt gutes Mittel gleicher Wirkungsrichtung wurde als Vergleichssubstanz 5-Fluor-1 -(2-tetrahydrofuryl)-uracil verwendet. Die Antitumoraktivitäten und therapeutischen Indices wurden an Mäusen bestimmt. Die Dosis LD50 repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an der Maus, oral verabreicht, bestimmt.
1 · 105 Tumorzellen lymphatischer Leukämie L-1210 (vom Stamm des Natural Cancer Institute) wurden intraperitoneal an BDFi-Mäusen eingeimpft Nach 24 Stunden nach der Einimpfung wurde einer Gruppe von sechs BDFpMäusen einmal täglich unter Verwendung einer Magensonde während 5 Tagen 0,1 ml einer Suspension der Testsubstanz in 0,5% CMC verabreicht Der Stamm L-1210 ist der in den Vereinigten Staaten von Amerika am häufigsten verwendete und besitzt eine große Empfindlichkeit gegen Antimetaboliten. Es
ds bt:teht eine geringe Fluktuation hinsichtlich der Tage des Überlebens von damit angeimpften Tieren und ferner besteht eine bestimmte Korrelation zwischen der angeimpften Anzahl von Zellen und den Überlebensta-
gen (im vorliegenden Fall starb die Kontrollgruppe 9 Tage nach der Einimpfung).
Die »Antitumoraktivität« wird ausgewertet als Steigerung der Lebensdauer (ILS) gegenüber derjeni gen der Kontrollgruppe, berechnet nach der folgender Formel:
ILS"/!, (prozentuale Zunahme der Lebensdauer) = (T/C ■ 100- 100>%
T die Anzahl der Tage vom ersten Tag der Verabreichung des Mittels bis zum Tode der behandelten Gruppe von Mäusen darstellt und
C die Anzahl der Tage vom ersten Tag der Verabreichung des Mittels bis zum Tode der Kontrollgruppe von Mäusen darstellt.
In der nachstehenden Tabelle ist ILS +100 (%) bei
einer Dosis von 30 mg/kg pro Tag die »Antitumoraktivitäi«.
Der »therapeutische Index« (TI) wird nach der
folgenden Formel berechnet:
Tl = lLS^.-Dosis/ILSao-Dosis
worin ILSmJ1 Dosis die optimale Dosis darstellt, d.h. die Dosis, bei der der ILS-Wert ein Maximum erreicht und
ILS30-D0SIS die minimale wirksame Dosis darstellt d. h. die benötigte Dosis, um die Lebensdauer um 30% zu verlängern.
Die Antitumoraktivii.äten, die therapeutischen Indice: (TI) und die Toxitäten (LD50) der erfindungsgemäßei Verbindungen und der Vergleichsverbindung sind in de nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III
Nr. Verbindung
Antitumor- T.I.
aktivität
LD50*
(mg/kg)
5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)uracil
l-(p-Chlorbenzoyl)-5-fluoruracil
l-Benzoyl-5-fIuoruracil
3 l-Benzolsulfonyl-S-fluoruracil
5 5-Fluor-l-(p-methylbenzoy!)uracil
6 5-Fluor-l-(o-methyIbenzoyl)uracil
7 5-Fluor-l-(2-furoyl)uracil
9 Hp-ChlorbenzolsulfonylJ-S-fluoruracil
10 5-Fluor-l-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)uracil
11 D-Fluor-l-methylcarbamoyluracii
12 l-Cyclohexylcarbamoyl-5-fluoruracil
100 1,0 860(S)
1050 (?)
112 1,7 900(S)
1150($)
117 1,3 870(S)
1000 (?)
113 1,0 -
115 1,0 -
113 1,0 -
121 3.5 1130(S)
1225 (?)
115 i.O -
123 1,3 830(S)
970 (?)
133 2,0 1145(S)
1280(?)
121 5.0 1160(S)
1350(2)
*) 1 Woche nach der oralen Verabreichung der Testverbindung.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. In 1-Stellung acylierte
allgemeinen Formel I
5-Fluoruracile der
(D
in der
R eine Benzoyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, eine 2-Furoyl-Gruppe, eine Benzolsulfonyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, eine 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl-Gruppe, eine Methylcarbamoyl-Gruppe oder eine Cyclohexylcarbamoyl-Gruppe
bedeutet.
2.1 -(p-ChlorbenzoyO-S-fluoruracil.
3.1 -Benüoyl-S-fluoruracil.
4.1 -Benzolsulfonyl-S-fluoruracil.
5.5-Fluor-1 -(p-toluolsulfonyl)uracil.
6.5- Fluor-1 -(p-methylbenzoyl)uracil.
7.5-Fluor-1 -(o-methylbenzoyl)uracil.
DE2455423A 1973-11-28 1974-11-22 28.11.73 Japan 132796-73 26.04.74 Japan 46617-74 In 1-Stellung acylierte 5-Fluoruracile und Arzneimittel aus diesen Verbindungen und üblichen inerten Bindemitteln oder Trägermaterialien Expired DE2455423C3 (de)

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