DE2455423B2 - In 1-stellung acylierte 5-fluoruracile und arzneimittel aus diesen verbindungen und ueblichen inerten bindemitteln oder traegermaterialien - Google Patents
In 1-stellung acylierte 5-fluoruracile und arzneimittel aus diesen verbindungen und ueblichen inerten bindemitteln oder traegermaterialienInfo
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Description
in der
R eine Benzoyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine 2-Furoyl-Gruppe, eine Benzolsulfonyl-Gruppe,
die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, eine 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl-Gruppe,
eine Methylcarbamoyl-Gruppe oder eine Cyclohexylcarbamoyl-Gruppe
bedeutet.
2.1 -(p-ChlorbenzoylJ-S-fluoruracil.
3. l-Benzoyl-5-fluoruracil.
4. l-Benzolsulfonyl-S-fluoruracil.
5.5-Fluor-l-(p-toluolsulfonyl)uracil.
6.5-Fluor-l-(p-methylbenzoyl)uracil.
7.5-Fluor-1 -(o-methylbenzoyl)uracil.
8.5-Fluor-l-(2-furoyl)uracil.
9.5-Fluor-l-(o-methylbenzolsulfonyl)uracil.
10.1 -(p-ChlorbenzolsulfonylJ-S-fluoruracil.
11.5-Fluor-1 -(^^,ö-trimethylbenzolsulfonyljuracil.
12.5- Fluor-1 -methylcarbomyluracil.
13.1 -Cyclohexylcarbamoyl-ii-f luoruracil.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung
gemäß den Ansprüchen 1 bis 13 und üblichen, pharmazeutisch inerten Bindemitteln oder Trägermaterialien
bestehen.
Die Erfindung betrifft in 1-Stellung acylierte 5-Fluoruracile
der folgenden allgemeinen Formel I
(D
in der
R eine Benzoyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, eine
2-Furoyl-Gruppe, eine Benzolsulfonyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe
substituiert sein kann, eine 2,4,6-TrimethyIbenzolsulfonyl-Gruppe
eine Methylcarbamoyl-Gruppe oder eine Cyclohexylcarbamoyl-Gruppe
bedeutet.
5-Fluoruracil ist als wirksamer Antimelabolit bekannt,
der als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Brustkrebs oder Magen-Darm-Krebs verwendet
wird. Aufgrund seiner hohen Toxizität stellt 5-Fluoruracil jedoch kein ausgezeichnetes Antikrebsmittel dar und
ist daher einer Verbesserung zugänglich. Andererseits ist 5-Fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil als wenig toxisches
5-Fluoruracil-Derivat bekannt und wird als
Antitumormittel verwendet. Diese Verbindung ist jedoch hinsichtlich ihrer Antitumorwirkung dem
5-Fluoruracil unterlegen und diesbezüglich verbesserungsfähig.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracil-Derivate besitzen
bei ebenso geringer Toxizität eine wesentlich bessere Wirkung als 5-Fluor- l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracil-Derivate kann man in verschiedener Weise herstellen.
Die 5-Fluoruracil-Derivate der folgenden allgemeinen Formel 11
— F
(H)
in der
Ri eine Phenyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder
eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine 2-Fury!-Gruppe
bedeutet.'erhält man durch Acylieren von 5-Fluoruracil
mit einem Acyl-Halogenid der folgenden allgemeinen Formel V
R1-COX
(V)
in der
Ri eine Phenyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine
2-Furyl-Gruppe und
X ein Halogenatom
bedeutet.
X ein Halogenatom
bedeutet.
In ähnlicher Weise erhält man die 5-Fluoruracil-Derivate der folgenden allgemeinen Formel III
(III)
SO2-R2
in der
R2 eine Phenyl-Gruppe, die durch ein Chloratom oder
eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine 2,4,6-Trimethylphenyl-Gruppe
bedeutet, durch Kondensieren von 5-Fluoruracil mit einem Sulfonyl-Halogenid der folgenden allgemeinen
Formel VI
R2-SO2X
(VI)
in der
24
R, eine Phenyl-C.nippe, die durch ein Chloi-aiom oder
* eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine 2,4,6-Trimethylphcnyl-G ruppc und
χ ein Halogenatoin
bedeutet.
Weiterhin erhält man die 5-Fluoruracil-Derivate der
Weiterhin erhält man die 5-Fluoruracil-Derivate der
folgenden allgemeinen Formel IV
HN
(tv)
CONH-H,
in der
R3 eine Methyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe
bedeutet, durch Carbamoylieren von 5-Fluoruracil mit einem Isocyanat der folgenden allgemeinen Formel VIl
bedeutet, durch Carbamoylieren von 5-Fluoruracil mit einem Isocyanat der folgenden allgemeinen Formel VIl
R3-NCO
(VIl)
in der
R3 eine Methyl-Gruppe oder eine Cyciohexyl-Gruppe
bedeutet.
Die genannten Acylierungen von 5-Fluoruracil werden üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt. Für diesen Zweck sind organische Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Acetonitril und dergleichen geeignet. Man löst oder suspendiert 5-Fluoruracil
in einem organischen Lösungsmittel, gibt das genannte Mittel zu und rührt die Reaktionsmischung bei einer
Temperatur, die sich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erstreckt.
Wenn ein Acyl-Halogenid, ein Sulfonyl-Haiogenid oder
ein Carbamoyl-Halogenid verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors
für den freigesetzten Halogenwasserstoff durchgeführt. Als Säureakzeptoren dieser Art kann man
beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydrid und dergleichen
einsetzen. Die Reaktionsmischung wird üblicherweise unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der
Rückstand in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zur Kristallisation gebracht wird.
Die in dieser Weise erhaltenen 5-Fluoruracil-Derivate
liegen in Form von weißen Nadeln, Plättchen oder .Körnchen vor und stellen ausgezeichnete Antikrebsmittel
dar.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die aus den
erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen, pharmazeutisch inerten Trägermaterialien oder Bindemitteln
bestehen.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung von erfindungsgemäßen 5-Fluoruracil-Derivaten.
423 (0,04 Mol) p-Chlorben/oylchlorid zu und rührt während
6 Stunden bei 8O0C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur und nitriert sie. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 2,7 g
tines Rückstandes anfallen. Der Rückstand wird mit
absolutem Alkohol extrahiert, worauf der Extrakt durch Eindampfen eingeengt wird. Nach dem Abkühlen auf
Kaumtemperatur werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man 1,18 g (Ausbeute
=35,1%) l-(p-Chlorbenzoyl)-5-fluomracil erhält. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol ergibt
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 185°Cbis 186°C.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse stehen in gutem Einklang mit den berechneten Werten:
Gef.: C 49,38, H 2,54, Cl 13,13, F 7,10, N 10,29%;
ber.: C 49,18, 112,25, Cl 13,22, F 7,08, N 10,43%.
ber.: C 49,18, 112,25, Cl 13,22, F 7,08, N 10,43%.
Man suspendiert 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil in einer Lösungsmittelmischung aus 35 ml Dioxan und 10 ml
Pyridin und setzt die Suspension mit 6,7 g (0,048 Mol) Benzoylchlorid um. Man behandelt die Reaktionsmischung
in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben und erhält 2,00 g (Ausbeute = 42,5%) l-Benzoyl-5-fluoruracil.
Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von
170° C bis 172° C.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produktes stehen in gutem Einklang mit den berechneten
Werten.
Analyse für (CuH7FN2O3):
Gef.: C 56,68, H 3,01, F 8,07, N 11,83%;
ber.: C 56,42, H 3,01, F 8,12, N 11,96%.
Gef.: C 56,68, H 3,01, F 8,07, N 11,83%;
ber.: C 56,42, H 3,01, F 8,12, N 11,96%.
Man suspendiert 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil und 1,38 g (0,01 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 70 ml
Dioxan. Dann gibt man tropfenweise 3,45 g (0,02 Mol) Benzolsulfonylchlorid in 10 ml Dioxan zu und rührt
während 7 Stunden bei 8O0C, wonach man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlt und
filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen harzartigen Rückstand
erhält, den man in einer geringen Menge Äthanol löst und über Nacht bei 50C stehen läßt. In dieser Weise
erhält man 2,95 g (Ausbeute = 54,6%) 1-Benzolsulfonyl-5-fluoruracil.
Das Produkt wird aus einer Dioxan/Äthanol-Mischung umkristallisiert und ergibt körnige Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 256° C bis 257° C.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produktes stehen gut im Einklang mit den berechneten Werten.
Analyse für (CoH7FN2O4S):
Gef.: C 44,58, H 2,53, F 7,13, N 10,06, S 11,81%;
ber.: C 44,44, H 2,61, F 7,04, N 10,37, S 11,85%.
ber.: C 44,44, H 2,61, F 7,04, N 10,37, S 11,85%.
Man suspendiert 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil in einer Lösungsmittelmischung aus 40 ml Dioxan und 10 ml
Triäthylamin. Dann gibt man zu der Suspension 8,4 g
(15 B e i s ρ i e 1 4
Man suspendiert 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil und 1,38 g (0,01 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 50 ml
Dioxan und setzt die Suspension mit 3,82 g (0,02 MoI)
p-Toluolsulfonylchlorid nach der in Beispiel 5 angegebenen
Weise um. Man erhält 3,54 g (Ausbeute = 62,3%) 5-Fluor-l-(p-toluolsulfonyl)-uradl. Die Umkristallisation
des Produktes aus einer Methanol/Chloroform-Mischung ergibt Plättchen mit einem Schmelzpunkt von
241°Cbis242°C.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produktes stehen gut im Einklang mit den berechneten Werten.
Analyse für (Cn HhFN2O^S): '"
Gef.: C 46,47, H 3,31, F 6,64, N 9,55, S 11,25%;
bcr.: C 46,48, H 3,19, F 6,69, N 9,86, S 11,27%.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
Beispiel Verbindung
Nr.
Nr.
Smp. ( C)
Gef.: C 38,23, H 3,22, FlO1IO, N 22,31;
ber.: C 38,51, H 3,23, F 10,15, N 22,46.
55
b) Eine weitere in der obigen Weise hergestellte Verbindung ist l-Cyclohexylcarbamoyl-5-fluoruracii,
Smp. 276-278° C.
Die Antitumor-Wirkung der erfindungsgemäßen 5-Fluoruracil-Derivate wird nach der im folgenJen (l0
angegebenen Verfahrensweise untersucht und mit der Wirkung des gut bekannten 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracils
verglichen.
Zur Bestimmung der Antitumor-Wirkung Verwendet man Mäuse (BDFi) mit einem Gewicht von 18 g bis 20 g,
die man mit einer lymphatische Leukämie infiziert hat (L-1210). Die zu untersuchende Verbindung bzw.
5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil werden den genannten Tieren während 5 Tagen auf intraperitonealem
Wege bei einer täglichen Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Dann wird die prozentuale Steigerung der
Lebensdauer (I LS%) beobachtet.
in der folgenden Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengefaßt, die mit dem obigen Untersuchungsverfahren
ermittelt worden sind.
Heispiel Verbindung
1 C''., 1
Verglcichssubstanz
5 | 5-Fluor-l-(p-methylbenzol)uracil | 198-199 | 25 6 |
6 | 5-Fluor-l-(o-methylbenzoyl)unicil | 179-180 | |
7 | 5-Fluor-i-(2-furoyl)uracil | 165-166 | 7 |
8 | 5-Fluor-l-(o-melhylbenzol- | 204-205 | 8 |
sulfonyl)uracil | |||
9 | l-(p-Chlorben7olsulfonyl)-5-lluur- | 237-238 | ίο 9 |
uracil | |||
10 | 5-Fluor-l-(2,4,6-lrimcthylbenzol- | 232-233 | in |
sulFonyDuracil | |||
Beispiel 11
a) Man vermischt 10,4 g (0,08 Mol) 5-Fluoruracil und
10,1 g (0,176 Mol) Methylisocyanat in 100 ml Dimethylsulfoxid und rührt bei Raumtemperatur. Dann werden
Dimethylsulfoxid und überschüssiges Methylisocyanat durch Destillation aus der Reaktionsmischung entfernt,
worauf man den erhaltenen Rückstand mit Chloroform wäscht und im Vakuum trocknet, wobei 15,8 g
(Ausbeute = 86,1 %) 5-Fluor-1 -methylcarbamoyluracil
anfallen. Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und in Form von weißen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 277°C erhalten.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse des obigen Produktes, die gut im Einklang stehen mit den
berechneten Weiten, sind die folgenden:
Analyse für (CH6FN3Oj):
12
5-l;luor-l-(2-letrahydro- 100
fury I) Lira ei I
l-(p-Chlnrhen/.ol)-5-niior- 151
uracil
l-ßcnzokS-fluoruracil 163
l-Bcn/olsulfonyl-S-fluoruracil 144
5-Fluor-1 -(p-to! Liol- 141
sulfonyl Riracil
5-Fluor- l-(p-mclhy I- 137
bcnzoyUuracil
5-Fluor-1-(o-methy I- 134
benzoyl (uracil
5-Fluor- l-(2:furoyl)uracil 125
5-Fluor-!-(o-mcthylbenzol- 102
sulfonyOuracil
l-(p-ChIorbenzolsullbnyl)-5- 138
iluoruracil
5-Fluor-l-(2,4,6-trimclhyl- 148
benzolsulfonyl)ur;icil
5-Fluor-1-methylcarbamoyl- 150
uraci!
l-Cyclohexylcarbamoyl- 116
5-lluoruracil
Versuchsbericht
Zum Nachweis des durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erzielten technischen Fortschritts werden
nachstehend zahlenmäßige Angaben bezüglich der Antitumoraktivitäten (Steigerung der Lebensdauer im
folgenden als ILS bezeichnet), Toxizitäten (LD50) und
therapeutischen Indices (TI) gemacht. Als anerkannt gutes Mittel gleicher Wirkungsrichtung wurde als
Vergleichssubstanz 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil verwendet. Die Antitumoraktivitäten und therapeutischen
Indices wurden an Mäusen bestimmt. Die Dosis LD50 repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde an der Maus, oral verabreicht, bestimmt.
1 · 105 Tumorzellen lymphatischer Leukämie L-1210
(vom Stamm des Natural Cancer Institute) wurden intraperitoneal an BDFi-Mäusen eingeimpft. Nach 24
Stunden nach der Einimpfung wurde einer Gruppe von sechs BDFi-Mäusen einmal täglich unter Verwendung
einer Magensonde während 5 Tagen 0,1 ml einer Suspension der Testsubstanz in 0,5% CMC verabreicht
Der Stamm L-1210 ist der in den Vereinigten Staaten von Amerika am häufigsten verwendete und besitzt eine
große Empfindlichkeit gegen Antimetaboliten. Es besteht eine geringe Fluktuation hinsichtlich der Tage
des Überlebens von damit angeimpften Tieren und ferner besteht eine bestimmte Korrelation zwischen der
angeimpften Anzahl von Zellen und den Überlebensta-
gen (im vorliegenden Fall starb die Kontrollgruppe 9 Tage nach der Einimpfung).
Die »Antitumoraktivität« wird ausgewertet als Steigerung der Lebensdauer (ILS) gegenüber derjenigen
der Kontrollgruppe, berechnet nach der folgenden Formel:
ILS% (prozentuale Zunahme der Lebensdauer) = (T/C ■ 100- 100)%
T die Anzahl der Tage vom ersten Tag der Verabreichung des Mittels bis zum Tode der
behandelten Gruppe von Mäusen darstellt und
C die Anzahl der Tage vom ersten Tag der Verabreichung des Mittels bis zum Tode der
Kontrollgruppe von Mäusen darstellt.
In der nachstehenden Tabelle ist ILS+100 (%) bei
In der nachstehenden Tabelle ist ILS+100 (%) bei
einer Dosis von 30 mg/kg pro Tag die »Antitumoraktivität«.
Der »therapeutische Index« (TI) wird nach der
folgenden Formel berechnet:
Tl = ILSm„.-Dosis/ILS3o-Dosis
Tabelle III
Tabelle III
worin lLSma».-Dosis die optimale Dosis darstellt, d.h. die
Dosis, bei der der ILS-Wert ein Maximum erreicht und
ILS30-D0SIS die minimale wirksame Dosis darstellt,
d. h. die benötigte Dosis, um die Lebensdauer um 30% zu verlängern.
Die Antitumoraktivitäten.die therapeutischen Indice:
(TI) und die Toxitäten (LD50) der erfindungsgemäßer Verbindungen und der Vergleichsverbindung sind in dei
nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.
Nr. Verbindung
Anlitumor- T.I.
uktivität
uktivität
5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)uracil
1 l-(p-Chlorbcnzoyl)-5-fluoruracil
2 l-Benzoyl-5-fluoruracil
3 l-BcnzolsuIfonyl-S-fluoruracil
5 5-Fluor-l-(p-methyIbenzoyl)uracil
6 5-Fluor-l-(o-mcthylbenzoyl)uracil
7 5-Fluor-l-(2-furoyl)uracil
9 !-(p-ChlorbenzolsulfonyO-S-fiuoruracil
10 S-Fluor-l-^Aö-trimcthylbcnzolsulfonyOuracil
11 S-Fluor-l-mcthylcnrbamoyluracil
12 l-Cyclohexylciirbamoyl-5-nuoruracil
*) 1 Woche nach der oralen Verabreichung der Testverbindung.
LD50*
(mg/kg)
(mg/kg)
100 | 1,0 | 860(S) |
1050 (?) | ||
112 | 1,7 | 900(S) |
1150(9) | ||
117 | 1,3 | 870(S) |
1000(9) | ||
113 | 1,0 | - |
115 | 1,0 | - |
113 | 1,0 | - |
121 | 3,5 | 1130(S) |
1225($) | ||
115 | 1,0 | - |
123 | 1,3 | 830(S) |
970(9) | ||
133 | 2,0 | 1145(S) |
1280(9) | ||
121 | 5,0 | 1160(S) |
1350(9) |
709 641
Claims (1)
1. In 1-Stellung acyliertc
allgemeinen Formel I
allgemeinen Formel I
5-Fluoriiracilc der
— F
(D
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