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Neue 1-(N-substituierte Carbamoyl)-5-fluorouracil-
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Derivate und krebshemmende Mittel, in denen sie als aktive Bestandteile
enthalten sind.
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Die Erfindung betrifft neue 1-<N-substituierte Carbamoyl)-5-fluorouracil-Derivate,
die hervorragende krebshemmende Wirkung besitzen, und krebshemmende Mittel, in denen
sie als Hauptbestandteile enthalten sind.
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Die 1-(N-substituierten Carbamoyl)-5-fluorouracil-Derivate sind untersucht
worden, da sich unter ihnen viele krebshemmend wirkende Verbindungen befinden. .1-(N-(monoalkylsubstituiertes
Cyclohexyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, 1-(N-(dialkylsubstitulertes Cyclohexyl) carbamoyl)-5-fluorouracil,
1-(N-(monomethoxysubstituiertes Cyclohexyl)-carbamoyl)-5-fluorouracil und andere
Verbindungen sind in der veröffentlichten japanischen -Patentanmeldung No.
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56678/1978 beschrieben worden, 1- (N- (Cyclohexylmethyl)
carbamoyl)-5-fluorouracil,
1-(n-(methylsubstituiertes Cyclohexylmethyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, 1-(N-(pmethoxysubstitaiertes
Cyclohexylmethyl) carbamoyl) -5-fluorouracil und andere Verbindungen sind in der
veröffentlichten japanischen Patentanmeldung No. 56679/1978 angegeben, 1- (N-Benzylcarbamoyl)
-5-fluorouracil, 1- (N- (pfluorsubstituiertes Benzyl) carbamoyl)-5-fluorouracil,
1-(N-(p-methoxysubstituiertes Benzyl)carbamoyl)-5-fluorouracil, 1- (N-Phenetyl-carbamoyl)
-5-fluorouracil und andere Verbindungen sind in der veröffentlichten japanischen
Patentanmeldung No. 59680/1978 beschrieben, 1-(N-(1-Methyl-3-phenylpropyl) carbamoyl)-5-fluorouracil,
1-(N-(3-Phenylpropyl) carbamoyl)-5-fluorouracil, 1- (N-(2-(4-Methylphenyl) propyl)
carbamoyl)-5-fluorouracil und andere Verbindungen wurden in der veröffentlichten
japanischen Patentanmeldung No. 136267/1980 angegeben und verschiedene 1-(N-mit
heterocyclischen Gruppen substituiertes Carbamoyl)-5-fluorouracil und seine Derivate,
1-(N-mit heterocyclischen Gruppen substituiertes Alkyl) carbamoyl)-5-fluorouracil
und seine Derivate wurden in der veröffentlichten Japanischen Patentanmeldung No.
63966/1981 angegeben. Von diesen bekannten 1- (N-Carbamoyl) -5-fluorouracil-Derivaten
ist 1- (N-Hexylcarbamoyl)-5-fluorouracil in der Praxis angewendet worden, aber die
Untersuchungen über die anderen Verbindungen sind noch unzulänglich.
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Aufgabe der Erfindung ist es, neue 1-(N-substiuierte Carbamoyl)-5-fluorouracil-Derivate
zu schaffen.
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Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue krebshemmende Mittel
mit hervorragender krebshemmender Wirkung zu schaffen.
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Diese Aufgaben der Erfindung werden gelöst durch die Schaffung von
1-(N-substituierten Carbamoyl) -5-fluorouracil-Derivaten, die durch die folgende
allgemeine Formel dargestellt
werden und neue Verbindungen sind:
(worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, A einen gesättigten
oder ungesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2, R3 und R4 jeweils
unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe wie Alkoxy
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl,
Carboxyamido, Sulfonsäure, Sulfonamido, Acylamino, Sulfonylamino, Alkylsulfonyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitril, Nitro, Acyloxy, Phenyl oder Methylendioxy
darstellen und m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnen) und durch
die Schaffung von krebshemmenden Mitteln, die einige dieser Verbindungen als aktive
Bestandteile enthalten.
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Im folgenden wird die Erfindung durch bevorzugte Ausführungsformen
näher beschrieben.
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In der allgemeinen Formel (I), die die Verbindungen dieser Untersuchungen
darstellt, bezeichnet A einen gesättigten oder einen ungesättigten Ring mit 3 bis
7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl,
Cycloheptyl oder Cycloheptenyl.
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Die 1-(N-substituierten Carbamoyl) -5-fluorouracil-Derivate dieser
Erfindung können durch eines der folgenden zwei Verfahren erhalten werden.
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Bei dem ersten Verfahren wird 5-Fluorouracil mit den Isocyanaten,
die durch die folgende allgemeine Formel
dargestellt werden, zur Reaktion gebracht, und bei dem zweiten Verfahren wird 1-Chlorocarbonyl-5-fluorouracil
mit einem der Amine, die durch die folgende allgemeine Formel
dargestellt werden, zur Reaktion gebracht.
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In den allgemeinen Formeln (2) und (3) besitzen R1, A, R2, R3, R4,
m und n die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (1).
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5-Fluorouracil kann mit Isocyanat üblicherweise umgesetzt werden,
indem 5-Fluorouracil in organischem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und Isocyanat
hinzugegeben wird. Manchmal wird Isocyanat synthetisiert, indem Carbonsäureazid
zersetzt wird und mit 5-Fluorouracil, ohne daß es isoliert wird, umgesetzt wird.
Pyridin und Dimethylacetamid usw. sind geeignete Lösungsmittel, die bei dieser Reaktion
verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur bis 1100C, und
die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 10 Stunden.
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Bei der Reaktion von 1-Chlorocarbonyl-5-fluorouracil und Amin, wird
S-Fluorouracil zuerst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die Lösung wird
mit Phosgen bei einer niedrigen Temperatur behandelt, um 1-Chlorocarbonyl-5-fluorouracil
zu synthetisieren, und dann wird Amin hinzugegeben. Die Reaktion verläuft in 1 bis
3 Stunden.
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Es ist wünschenswert, ein Chlorwasserstoff abspaltendes Mittel wie
Triäthylamin zu dieser Zeit hinzuzugeben.
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Wenn nach der Beendigung der Reaktion ausgefälltes oder niedergeschlagenes
Triäthylaminhydrochlorid gefunden wird, wird es durch Filtrieren entfernt. Wenn
das Lösungsmittel und dergleichen von dem Filtrat oder von der Reaktionslösung von
5-Fluorouracil und Isocyanat durch Verdampfen unter Unterdruck entfernt werden und
der Rückstand in einer Mischung von Chlorwasserstoffsäurewasser und Dichlormethan
gerührt wird, wird die jeweilige Substanz in Form unlöslicher Kristalle ausgefällt
und kann durch Filtrieren aufgesammelt werden, aber da die jeweilige Substanz teilweise
oder vollständig in Dichlormethan gelöst ist, kann sie auch erhalten werden, indem
die Lösung getrocknet, konzentriert und ausgetrocknet oder exsiccatiert wird.Das-
erhaltene Produkt wird von Alkohol umkristallisiert, wenn es notwendig ist.
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Die Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden sollen, sind
z.B. 1-Carbamoyl-5-fluorouracil-Derivate, die die folgenden Substituenten-Gruppen
enthalten: 2, 3-Dimethoxybenzyl, 2, 4-Dimethoxybenzyl, 2, 5-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl,
3,4-Dimethoxybenzyl, 3 ,5-Dimethoxybenzyl, 2-Athoxy-3-methoxybenzyl, 3-Athoxy-2-methoxybenzyl,
2,3-Diäthoxybenzyl, 2-Äthoxy-4-methoxybenzyl, 2-Methoxy-4-Athoxybenzyl, 2,4-Diäthoxybenzyl,
2-0thoxy-5-methoxybenzyl, 2-Methoxy-5-Sthoxybenzyl, 2,5-DiSthoxybenzyl, 2-Äthoxy-6-methoxybenzyl,
2-Methoxy-6-äthoxybenzyl, 2,6-Diäthoxybenzyl, 3-Athoxy-4-methoxybenzyl,
3-Methoxy-4-äthoxybenzyl,
3,4-Diäthoxybenzyl, 3-Lthoxy-5-methoxybenzyl, 3-Methoxy-5-äthoxybenzyl, 3,5-Diäthoxybenzyl,
2,3-Dimethoxyphenethyl, 2,4-Dimethoxyphenetyl, 2,5-Dimethoxyphenetyl, 2,6-Dimethoxyphenethyl,
3,4-Dimethoxyphenethyl, 3,5-Dimethoxyphenethyl, 3-Äthoxy-4-methoxyphenetyl, 3-Methoxy-4-äthoxyphenetyl,
3,4-Diäthoxyphenetyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, 2,3,5-Trimethoxybenzyl, 2,3,6-Trimethoxybenzyl,
2,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxycyclohexyl,
2,3,5-Trimethoxycyclohexyl, 2,3,6-Trimethoxycyclohexyl, 2,4,5-Trimethoxycyclohexyl,
2,4,6-Trimethoxycyclohexyl, 3,4,5-Trimethoxycyclohexyl, 2,3,4-Trimethoxycyclohexylmethyl,
2,3,5-Trimethoxycyclohexylmethyl, 2,3,6-Trimethoxycyclohexylmethyl, 3,4,5-Trimethoxycyclohexylmethyl,
2-Äthoxy-4,5-dimethoxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxycyclohexyläthyl, 2,4,5-Trimethoxycyclohexylmethyl,
2,4,5-Trimethoxycyclohexyläthyl, 2,4,6-Trimethoxycyclohexylmethyl, 2,4,6-Trimethoxycyclohexyläthyl,
3,4,5-Trimethoxycyclohexyläthyl, 2,3,4-Trimethoxycyclohexylpropyl, 3,45-Trimethoxyphenylbutyl,
2,3-Dimethoxycyclohexyl, 2, 4-Dimethoxycyclohexyl, 2,5-Dimethoxycyclohexyl, 2,6-Dimethoxycyclohexyl,
3,4-Dimethoxycyclohexyl, 3,5-Dimethoxycyclohexyl, 2-Methoxy-3-methylcyclohexyl,
3-Methyl-6-methoxycyclohexyl, 2,3-Dimethoxycyclohexylmethyl, 2,4-Dimethoxycyclohexylmethyl,
2,5-Dimethoxycyclohexylmethyl, 2,6-Dimethoxycyclohexylmethyl, 3, 4-Dimethoxycyclohexylmethyl,
3-Methyl-4-methoxycyclohexylmethyl, 2-Methyl-4-methoxycyclohexylmethyl, 2-Methyl-4-äthoxycyclohexyläthyl,
3,4-Dimethoxycyclohexyläthyl, 4-Athoxycyclohexyl, 2-Methoxycyclohexylmethyl, 2-Äthoxycyclohexylmethyl,
3-Methoxycyclohexylmethyl, 4-Athoxycyclohexylmethyl, 2-Methoxycyclohexyläthyl, Cyclohexyläthyl,
4-Methoxycyclohexyläthyl, 4-Methoxycyclohexylpropyl, Cyclohexylpropyl, p-Athoxybenzyl,
o-Methoxybenzyl, o-Äthoxybenzyl, o-Methoxyphenetyl, m-Methoxybenzyl, p-Chlorbenzyl,
m-Chlorbenzyl, m-Chlorphenetyl, 2-Chlorcyclohexyläthyl, m-Brombenzyl, 4-Methoxycyclohexylbutyl,
p-Methoxyphenylpropyl, p-Methoxyphenylbutyl,
1 -Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl,
1- (p-Methoxyphenyl)äthyl, 2-(p-Methoxyphenyl)propyl, p-Methylthiophenyl, p-Methylthiophenylmethyl,
p-Methoxycarbonylphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carbamoylphenylmethyl, p-Sulfophenylmethyl,
p-Sulfonamldophenylmethyl, p-Acetylaminophenylmethyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl,
p-Methylsulfonylaminophenylmethyl, p-Methylsulfonylphenylmethyl, p-Cyanophenylmethyl,
p-Nitrophenylmethyl, 4- (1 - (5-Fluorouracil) -carbonyZmino))-cyclohexyl, 1-Phenylcyclohexyl,
4-Phenylcyclohexylmethyl, 4-Methylthiocyclohexyl, 4-Acetoxycyclohexyl, 2-Acetoxyphenyl,
2-Acetoxycyclohexyl, Cyclopropyl, 3-Cyclohexenyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl,
Cycloheptyl, 3, 4-Methylendioxycyclohexyl, 3,4-Methylendioxycyclohexylmethyl, trans-2-Phenylcyclopropyl
oder 2,2-Dimethyl-3-oxy-4-oxocyclopentyl usw.
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Die Herstellungsverfahren für die Verbindungen dieser Erfindung werden
im folgenden durch praktische Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Zu 40 ml Benzol wurden 3,92 g (10,02 Mol) Homoveratrinsäure
(3,4-Dimethoxyphenylessigsäure), 5,6 g (0,0204 Mol) Diphenylphosphorsäureazid und
2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin der Reihe nach hinzugegeben, und die Temperatur wurde
allmählicherhöht. Das Schäumen war bei 400C bemerkenswert, aber die Temperatur wurde
in 1,5 Stunden auf 800C erhöht. Nach dem Abkühlen wurde Benzol unter Unterdruck
abdestilliert. Zu der verbliebenen Lösung wurden 2,6 g (0,02 Mol) 5-Fluorouracil
hinzugegeben, und dann wurde die Lösung 2 Stunden auf 900C erhitzt. Zu ihr wurden
30 ml Chlorwasserstoffsäurewasser und 30 ml Dichlormethan hinzugegeben, und die
Mischung wurde gerührt. Der ungelöste Anteil von 5-Fluorouracil wurde durch Filtrieren
entfernt. Die Dichlormethan-Schicht wurde abgetrennt, mit
20 ml
Chlorwasserstoffsäurewasser gerüht. Die Lösung wurde filtriert, als sie trübe und
schlammig wurde und weiß wurde, und 2,92 g der weißen Kristalle aus 1-(3,4-Dimethoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil
(Schmelzpunkt: 127°C) wurden aufgesammelt (Verbindung No. 1). Die verbliebene Dichlormethan-Schicht
wurde nach dem Trocknen mit Natriumsulfat verdampft, und der Rückstand wurde von
Methanol umkristallisiert, um 1,26 g der zusätzlichen betreffenden Substanz zu erhalten.
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Beispiel 2 Zu 4,9 g (0,025 Mol) 2,5-Dimethoxyphenylessigsäure wurden
50 ml Benzol, 7,02 g (0,0255 Mol) Diphenylphosphorsäureazid und 2,53 g (0,025 Mol)
Triäthylamin der Reihe nach hinzugegeben. Die Temperatur wurde in zwei Stunden auf
80°C erh@ht, und dann wurde die Lösung unter Unterdruck konzentriert. Als 3,25 g
(0,025 Mol) 5-Fluorouracil zu dem Ronzentrat hinzugegeben und eine Stunde lang bei
90 0C ohne Isolieren des erzeugten Isocyanats erhitzt wurden, wurde die Lösung als
ganzes fest. Nach dem Abkühlen wurden 300 ml Dichlormethan und 100 ml Chlorwasserstoffsäurewasser
zu ihr hinzugegeben. Die Mischung wurde vollständig gerührt, und eine erzeugte unlösliche
Substanz wurde aufgesammelt. Die unlösliche Substanz wurde mit Säurewasser gewaschen,
von Methanol umkristallisiert, und 2,5 g 1-(2,5-Dimethoxybenzylcarbamoyl)-5-Eluorouracil
(Verbindung No. 2, Schmelzpunkt: 1850C) wurden erhalten.
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(Verbindung No. 2). 1,2 g der jeweiligen Substanz wurden auch von
der Dichlormethan-Schicht erhalten. Kernmagnetische Resonanz NMR: (CDCl31 3,8 (3H,
S, OCH3) 3,87 (3H, S, OCH3) 4,22 (2H, d, CH2) 6,8 (2H, s, C6H2) 7,36 (1H, s, C6H)
8,25 (1H, d, H von der 6-Stellung) 9,5 (1H, s, NH) 11,8 (1H, s, NH von der 3-Stellung).
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Beispiel 3 zu 40 ml Benzol wurden 3,44 g 3,4-Dimethoxyphenylpropionsäure,
5 g Diphenylphosphorsäureazid und 2,1 g Triäthylamin hinzugegeben und wie in Beispiel
1 reagieren gelassen, und es wurden 1,9 g 1-(3,4-Dimethoxyphenetylcarbamoyl)-5-fluorouracil
(Schmelzpunkt: 151 0C) erhalten (Verbindung No. 3).
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Beispiel 4 Zu 40 ml Benzol wurden 3,92 g 2,4-Dimethoxyphenylessigsäure,
5,6 g Diphenylphosphorsäureazid und 2 g Triäthylamin hinzugegeben und wie in Beispiel
1 reagieren gelassen, und es wurden 3,7 g 1-(2,4-Dimethoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil
(Schmelzpunkt: 1540C) erhalten (Verbindung No. 4).
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Beispiel 5 5-Fluorouracil, 1,14 g wurde in 30 ml Pyridin gelöst, 2,46
g Phosgen wurden bei 50C in die Lösung geblasen, und die Lösung wurde eine Stunde
lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurden 1,5 g 4-Xthoxy-3-methoxybenzylamin
und 3,2 ml Triäthylamin zu ihr hinzugegeben, während sie mit Eis gekühlt wurde,
und die Lösung wurde bei Raumtemperatur eine STunde lang gerührt. Von der Lösung
wurde Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert
und ausgetrocknet (exsiccatiert). Der Rückstand wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst,
und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäurewasser gewaschen, getrocknet, konzentriert
und wieder ausgetrocknet (exsiccatiert). Der Rückstand wurde von Äthanol umkristallisiert,
und 2,3 g 1-(4-Athoxy-3-methoxybenzyloarbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 1530C)
wurden
erhalten (Verbindung No. 5).
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Kerninagnetische Resonanz NMR: (DMSOd6) 1,4 - 1,6 (3H, in, CH3) 3,85
(3H, s, OCH3) 4,04 (2H, q, OCH2) 4,44 (2H, d, CH2) 6,8 (2H, s, C6H2) 7,2 (1H, 5,
C6H) 8,42 (1H, d, H von der 6-Stellung) 9,2 (1H, in, NH).
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Beispiel 6 Eine Mischung von 3,9 g 5-Fluorouracil, 6,27 g 3,4,5-Triinethoxyphenylisocyanat
und 15 ml Pyridin wurde 2 Stunden lang bei 900C erhitzt, und nach dem Verdampfen
von Pyridin wurden 100 ml Dichlormethan und 200 ml Chlorwasserstoffsäurewasser hinzugegeben.
Die erzeugte unlösliche Substanz wurde mit der Substanz, die in dem Dichlormethan
gelöst war, kombiniert. Die kombinierten Substanzen wurden mit Wasser und dann mit
Äthanol gewaschen, und es wurden 4,8 g 1- (3,4, 5-Trimethoxyphenylcarbamoyl) -5-fluorouracil
(Schmelzpunkt: 168 - 1700C) erhalten.
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(Verbindung No. 6). Kernmagnetische Resonanz NMR: 3,76 (3H s OCH3)
3,84 (6H s OCH3) 6,64-7,0 (2H b C6H2).
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Beispiel 7 5-Fluorouracil, 3,9 g, wurde in 80 ml Pyridin gelöst, die
Lösung wurde auf 5 0C abgekühlt, und es wurden 4 g Phosgen in sie hineingeblasen.
Nach dem Rühren bei 200C über 2 Stunden wurde die Lösung auf 50C abgekühlt, 5,8
g 2,3,4-Trimethoxybenzylamin und 3ml Trimethylamin wurden allmählich hinzugegeben,
und die Temperatur wurde in 2 Stunden auf 200C erhöht. Nach dem Entfernen des Niederschlags
wurde Pyridin von der Lösung verdampft. Chlorwasserstoffsäurewasser und Dichlormethan
wurden zu dem Rest hinzugegeben. Die Lösung wurde geschüttelt, die Dichlormethan-Schicht
wurde verdampft, der Rückstand wurde
von Methanol umkristallisiert,
und 4,5 g 1-(2,3,4-Trimethoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Schmelzpunkt: 159°C)
wurden erhalten (Verbindung No. 7).
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Kernmagnetische Resonanz NMR: 2,74 (6H s CH3) 2,98 (3H s CH3) 4,48
(2H d CH2) 6,7 - 7,1 (2H m C6H2) 8,42 (E d C-H) 9,56 (H s NH).
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Beispiel 8 Eine Mischung von 2,12 g 2-(3,4-Dimethoxycyclohexyl)-äthylisocyanat,
1,5 g 5-Fluorouracil und 50 ml Pyridin wurden 2 Stunden lang bei 900C erhitzt. Die
Lösung wurde auf 500C abgekühlt, und Pyridin wurde unter Unterdruck verdampft. Der
Rückstand wurde in einer Mischung von 80 ml Dichlormethan und 100 ml Chlorwasserstoffsäurewasser
geschüttelt, und die untere Schicht der Lösung wurde getrocknet und verdampft. Der
Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel, und 1,65 g t-(3,4-Dimethoxycyclohexyläthyl-carbamoyl)-5-fluorouracil
(Schmelzpunkt: 129bC) wurden erhalten (Verbindung No. 8).
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Kernmagnetische Resonanz NMR: 0,73 - 2,27 (9H b CH2) 2,77 - 3,40 (2H
b CH2 -NH) 3,30 - 3,57 (H b CHOCH3) 3,35 (6H sOCH3) 3,50 - 3,77 (H b CHOCH3) 8,42
(H d C6-H) 9,20 (H b NHCO).
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Beispiel 9 Cyclopentylisocyanat, 5,67 g, wurde mit 5-Fluorouracil,
4,6 g, in 17 g Pyridin 2 Stunden lang bei 900C reagieren gelassen, dann wurde das
Pyridin verdampft und der Rfickstand mit 100 ml Dichlormethan und 100 ml Chlorwasserstoffsäurewasser
geschüttelt. Die untere Schicht der Mischung wurde getrocknet und weiter ausgetrocknet
(exsiccatiert). Der Rückstand wurde von Äthanol umkristallisiert, und es wurden
8,3 g 1-Cyclopentylcarbamoyl -5-fluorouracil
(Schmelzpunkt: 1370C)
erhalten. (Verbindung No. 9).
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Kerninagnetische Resonanz NMR: 1,00 - 2,28 (6H b CH) 3,56 - 4,12 (1H
b CH-NHCO) 8,40 (1H d C6-H) 8,68 - 9,08 (1H b NHCO) 9,48 (1H b N3-H).
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Beispiel 10 Das von 2,4-Dimethoxyanilin durch Wasserstoff bei 110
Atmosphären über einem Rutheniumoxid-Katalysator in Methanol reduzierte 2,4-Dimethoxycyclohexylamin
wurde mit Phosgen behandelt, und 2,4-Dimethoxycyclohexylisocyanat wurde synthetisiert.
Dieses Isocyanat, 9,2 g, wurde mit 6,8 g 5-Fluorouracil in 30 ml Pyridin 2 Stunden
lang bei 900C reagieren gelassen. Nach dem Verdampfen des Pyridins wurde der Rückstand
auf Silikagel chromatographiert, und zwei Arten von Isomeren, jeweils 3,2 bzw. 2,8
g, von 1-(2,4-Dimethoxycyclohexylcarbamoyl)-5-fluorouracil wurden erhalten. Ihre
Schmelzpunkte waren 122 bis 1250C (Verbindung No. 10) bzw. 128 bis 1300C (Verbindung
No. 11).
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Kernmagnetische Resonanz NMR: 0,7 - 2,50 (6H b CH2) 2,65 (H s NHCH)
3,58 (6H s OCH3) 4,10 - 4,51 (H s CHOCH3) 8,38 (H d C6-H) 9,50 (H d NHCO) 12,25
(H b N3-H).
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Beispiel 11 Die Arten der 1-Carbamoyl-5-fluorouracil-Derivate, die
beim Arbeiten wie in Beispiel 8 erhalten worden waren, sind in Tabelle 1 angegeben.
Die Produkte ändern sich entsprechend der Art des Isocyanats, das mit 5-Fluorouracil
kombiniert wird. In Tabelle 1 sind die Ausbeute, der Schmelzpunkt und die kernmagnetische
Resonanz NMR der erhaltenen Verbindungen angegeben.
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Tabelle 1
| Verbin- Ausbeute Schmelzpunkt |
| dung # NMR (Kernmagnetische Resonanz) |
| No. (%) (%) |
| 12 # 68.0 138 2.57(2H t CH2) 3,78(2H t CH2NH), 3.78(6H s OCH3)
3.82(3H s CH3) |
| 6.60(2H q C6H2) 8.35(H d C6-H) 8.92(H s NH) |
| 13 # 44.0 165 3.68(3H s OCH3) 3.77(3H s OCH3) 3.79(3H s OCH3)
4.35(2H d CH2NHCO) 6.61(H s |
| C6H) 6.83(H s C6H) 8.30(H d C6-H) 9.43(H t NHCO) 12.16(H b
N3-H) |
| 14 # 73.0 166 3.80(9H s OCH3) 4.50(2H d CH2NHCO) 7.52-7.68(2H
bs C6H2) 8.36(H d C6-H) |
| 9.32(H b NHCO) |
| 15 # 64.0 145 0.40-1.00(7H b CH2) 0.89(9H d CH3) 3.54- 4.60(H
b CHNHCO) 8.50(H d C6-H) |
| 9.03(H d NHCO) |
| 16 # 35.0 153 0.32-2.12(16H b CH2) 3.76(H b CHNHCO) 8.32H d
C6-H) 8.88(H b NHCO) |
| 17 # 73.0 171 1.13-2.35(6H b CH2) 3.00-3.56(2H b CH-O) 3.30(3H
s OCH3) 3.35(3H s OCH3) |
| 3.60-4.32(H m CHNH) 8.45(H d C6-H) 9.65(H d NHCO) 12.2(Hb NH) |
| 18 # 55.2 162 0.56-2.20(6H b CH2) 0.88(3H d CH3) 3.30-4.00(2H
b CHNHCO,CHOCH3) 3.56 |
| (3H s OCH3) 8.33 (H d C6-H) 9.38(H b NHCO) 12.25(H b N3-H) |
| 19 # 60.1 164 0.90-1.93(6H b CH2) 3.33(3H s OCH3) 3.42(3H s
OCH3) 3.40-3.63(H m CHNH) |
| 3.63-4.16(2H m CHCCH3) 8.35(H d C6-H) 9.65(H d NHCO) |
Tabelle 1 (Fortsetzg.)
| Verbin- Ausbeute Schmelzpunkt |
| dung # NMR |
| No. (%) (%) |
| 20 # 68.4 142-144 1.00-2.30(9H b CH2,CH) 3.23-3.67(3H b CHOCH3,CHNHCO)
3.35(3H s OCH3) 8.50 |
| (H d C6-H) 9.23(H b NHCO) |
| 21 # 58.0 130-132 1.20(3H t OCH2CH3) 0.87-2.20 (9H b CH) 3.00-4.53
(5H m CH-OC2H5 O-CH2-CH3 |
| CH2-NHCO) 8.55 (1H d C6H) 9.19 (H b NHCO) |
| 22 # 23.0 108-109 0.6-2.36 (8H b CH) 2.88-3.68 (3H b CHOCH3
CH2NHCO) 3.28 (3H s OCH3) |
| 8.36 (1H d C6H) 9.04 (1H b NHCO) |
| 23 25.0 109-110 0.62-2.56(9H b CH) 2.96-3.36 (2H b CH2NHCO)
3.28 (3H s OCH3) |
| 3.36-3.68(1H b CH-OCH3) 7.28-7.84 (1H b N3-H) 8.42 (1H d C6H) |
| 9.04 (1H b NHCO) |
| 24 # 56.0 128-130 0.00-2.07 (11H b CH) 2.93-3.67 (3H m CHOCH3
CH2NHCO) 3.30 (3H s OCH3) |
| 8.47 (1H d C6H) 8.95 (1H b NHCO) |
| 25 # 73.2 139 0.70-2.07 (13H b CH) 3.43 (2H dt CH2-NHCO) 8.47
(1H d C6-H) |
| 9.04 (1H b NH-CO) 9.97 (1H b N3H) |
| Tablle 1 (Fortsetzg.) |
| Verbin- Ausbeute Schmelzpunkt |
| dung # NMR |
| No. (%) (°C) |
| 26 # 65.2 110 0.60-2.30 (13H b CH) 2.77-3.60 (3H m CH-OCH3
CH-NHCO) |
| 3.28 (3H s OCH3) 8.47 (1H d C6-H) 8.97 (1H b NH-CO) |
| 27 # 60.2 133 0.62-2.30 (15H b CH) 2.95-3.80 (2H b CHNHCO)
8.40 (1H d C6-H) |
| 9.20 (1H b NHCO) 12.36 (1H b N3-H) |
| 28 # 55.1 159 1.40 (3H d CH2C3) 4.30 (2H q CH2CH3) 4.66 (2H
d CH2-NHCO) |
| 7.10-7.43 (4H m H-C CC) 8.53 (1H d C6-H) 9.30 (2H NHCO N3-H) |
| 29 # 69.1 154 3.82(2H/2 s OCH3) 3.84(3H/2 s OCH3) 4.20(2H/2
s CH2Ph) 4.44(2H/2 d CH2Ph) 6.04 |
| (H/2 b NHCO) 6.56-6.96(2H m C6H2) 7.18(2H m C6H2) 8.32(H d
C6-H) 9.52(H/2 b NH |
| CO) 12.20(H b N3-H) |
| 30 # 55.2 146-148 1.13(3H/2 t OCH2CH3) 1.26(3H/2 t OCH2CH3)
3.94(2H/2 q OCH2CH3) 4.07(2H/2 q O |
| CH2CH3) 5.22(H/2 b NHCO) 6.60-7.00(2H m C6H2) 7.00-7.44(2H
m C6H2) 8.40(H d |
| C6-H) 9.50(H/2 b NHCO) |
| 31 # 72.3 166 2.80 (2H t CH2-CH2-NH) 3.20-3.60 (2H m CH2-CH2-NH)
3.78 (3H s OCH3) |
| 6.80-7.20 (4H m CH CC) 8.13 (1H d C6H) 9.08 (1H b NH-CO) 12.46
(1H b N3-H) |
| 32 # 75.2 149 3.83 (3H s OCH3) 4.32 (2H d CH2-Ph) 6.95 (2H
s Ph) 7.20 (2H m Ph) |
| 8.32 (1H d C6-H) 9.58 (1H b NHCO) 12.25 (1H b N3-H) |
| 33 # 69.2 156 4.58 (2H d CH2-NHCO) 7.32 (4H s Ph) 8.37 (1H
d C6-H) 9.64 (1H b NHCO) |
| 12.36 (1H b N3-H) |
| Tablle 1 (Fortsetzg.) |
| Verbin- Ausbeute Schmelzpunkt |
| dung # NMR |
| No. (%) (°C) |
| 34 # 61.2 155 4.52 (2H d CH2-Ph) 7.30 (2H s Ph) 7.63 (2H s
Ph) 7.36 (2H d C6-H) |
| 35 # 55.2 166 4.62 (2H d CH2NHCO) 7.80-7.60 (4H b Ph) 8.34
(1H d C6-H) |
| 9.68 (1H b NHCO) 12.32 (1H b N3-N) |
| 36 # 71.1 155 2.88 (2H t CH2-Ph) 3.61 (2H dt CH2NHCO) 7.00-7.28
(4H m Ph) |
| 8.33 (1H d C6-H) 9.20 (1H b NHCO) |
| 37 # 62.1 155 3.03 (2H t CH2CH2-NH) 3.55 (2H dd CH2 CH2NH)
7.0-7.56 (4H m Ph) |
| 8.35 (2H d C6-H) 9.60 (1H b NHCO) |
| 38 # 66.6 138 4.47 (2H dd CH2NHCO) 7.27 (1H s Ph) 7.30 (1H
s Ph) 7.50 (1H s Ph) |
| 7.67 (1H s Ph) 8.35 (1H d C6-H) 9.65 (1H b HNHCO) |
| 39 # 70.1 140-141 1.43-2.87 (6H b CH) 3.70-4.47 (1H b CHNHCO)
5.67 (1H s HC#) |
| 5.70 (1H s HC#) 8.44 (1H d C6-H) 9.47 (1H d NHCO) 12.00 (1H
b |
| 40 # 50.5 161 0.80-2.24 (7H m CH) 3.28 (2H dd CH2NHCO) 8.36
(1H d C6-H) |
| 8.80 (1H s NHCO) |
| Tablle 1 (Fortsetzg.) |
| Verbin- Ausbeute Schmelzpunkt |
| dung # NMR |
| No. (%) (°C) |
| 41 # 62.2 116-118 1.56 (3H d CH-CH3) 5.04 (1H dq CH-CH3) 7.24
(5H s HC#) |
| 8.36 (1H d C6-H) 9.42 (1H d NHCO) |
| 42 # C6H5 39.2 175-176 1.30 (2H dd CH2) 2.16 (1H b CH) 2.96
(1 b CH) 7.20 (5H s Ph) |
| 8.33 (1H d C6-H) 9.36 (1H b NHCO) 12.24 (1H b N3-H) |
| 43 # C6H5 66.2 154-156 0.92 (3H t CH2-CH3) 4.75 (1H dt CHNHCO)
7.09 (5H s Ph) |
| 0.25 (1H d C6-H) 9.33 (1H d NHCO) |
| 44 # 29.1 > 275 0.88-2.28(8H m CH2) 3.30(2H m NHCH) 8.40(2H
d C6-H) 10.56 11.20 12.32 |
| (2H b N3-H) |
| 45 # C2H5 53.2 133-134 1.20 (3H t OCH2CH3) 1.00-2.12 (8H b
CH2CH2) 3.20-3.60 (1H b #) |
| 3.46 (2H q O-CH2CH3) 3.72 (1H t CH-O-Et) 8.32 (1H d C6-H) |
| 8.88 (1H b NHCO) 9.36 (1H b N3-H) |
| 46 -CH2 # OC2H5 54.1 113-115 0.60-2.20 (5H bm CH2CH2) 1.17
(3H t OCH2CH3) 3.26 (1H b CHO-Et) |
| 68.4 3.26 (1H dd CH-NHCO) 3.44 (2H q OCH2CH3) 8.45 (1H d C6-H)
9.06 (1H bt NHO |
| 10.10 (1H b N3-H) |
| 47 -CH2 # OC2H5 14.3 137-138 0.70-2.30 (9H bm CH2CH2) 1.14
(3H t OCH2CH3) 3.16 (1H b CHO-Et) |
| 3.24 (1H dd CH-NHCO) 3.50 (2H q OCH2CH3) 8.40 (1H d C6-H) 9.04
(1H b NHCO |
| 9.68 (1H b N3-H) |
Tabelle 1 (Fortsetzg.)
| Verbin- Ausbeute Schmelzpunkt |
| dung # NMR |
| No. (%) (°C) |
| 48 -(CH2)2 # 6.3 133-134 0.80-2.30 (11H bm CH2CH2) 3.10 (1H
b CH-OCH3) 3,34 (3H s COH3) |
| 36.5 3.42 (2H b CHNHCO) 8.43 (1H d C6-H) 8.94 (1H b NHCO) |
| 49 -(CH2)2 # 30.2 126-127 1.08-2.04 (11H b CH2CH2) 3.28 (3H
s OCH3) 8.40 (3H b CHNHCO CH-COH3) |
| 9.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H b NHCO) |
| 50 -CH2 # 46.2 98-100 0.78-2.25 (7H bm CH2CH2) 2.84-3.84 (3H
bm CH2NHCO CH-OCH3) 3.55 (3H s OCH3) |
| 3,50 (3H s OCH3) 4.12 (1H b CH-OCH3) 8.43 (1H d C6-H) 9.15
(1H b NHCO) |
| 51 -CH2 # 15.4 130-132 1.04-2.50 (7H CH2CH2) 3.04-3.70 (4H
b CH-OCH3 CH-NHCO) 8.43 (1H d C6-H) |
| 9.20 (1H NHCO) |
| 52 -CH2 # 27.8 125-127 0.96-1.34 (2H m CH2CH2) 1.66 (2H b CH2CH2)
2.12 (2H b CH2CH2) |
| 2.80-3.60 (4H CH-OCH3 CH2NHCO) 3.32 (3H s OCH3) 3.40 (3H s
OCH3) |
| 8.4 (1H d C6-H) 9.32 (1H b NHCO) |
| 53 # 34.5 165-166 1.36 (6H bm CH2CH2) 3.00-3.72 (2H b CH-OCH3)
3.40 (3H s OCH3) |
| 3.42 (3H s OCH3) 3.92 (1H b CHNHCO) 8.40 (1H d C6-H) 9.36 (1H
b NHCO) |
| 54 -CH2 # 56.2 41-42 1.00-2.28 (78 m CH2CH2) 3.00-3.96 (4H
bm CH-OCH3 CH2-NHCO) 3.16 (6H s OC3) |
| 8.41 (1H d C6-H) 9.08 (1H b NHCO) |
| Tablle 1 (Fortsetzg.) |
| Verbin- Ausbeute Schmelzpunkt |
| dung # NMR |
| No. (%) (°C) |
| 55 -CH2 # 37.4 38-41 0.72-1.24 (7H m CH2CH2) 1.20 (3H t OCH2CH3)
2.96-3.86 (4H CH-OCH3 CH-OEt CH2NHCO |
| 3.27 (3H s OCH3) 7.51, 8.21 (1H d C6-H) 9.09 (1H b NHCO) |
| 56 -CH2CH2 # 78.6 139-140 1.08-2.12 (4H bm CH2CH2) 3.16 (2H
b CH2NHCO) 3.34 (6H s OCH3) 3.58 (3H s OCH3) |
| 3.80 (1H b CH-OCH3) 3.94 (1H b CH-OCH3) 4.42 (1H b CH-OCH3)
8.37 (1H d C6-H) |
| 10.05 (1H d NHCO) |
| 57 # 61.2 149-151 0.77-2.21 (4H m CH2CH2) 3.01-4.21 (4H m CH-OCH3
CH-NHCO) 3,40 (6H s OCH3) |
| 3.60 (3H s OCH3) 8.37 (1H d C6-H) 9.15 (1H d NHCO) |
| 58 # 62.2 126 1.12-2.30 (7H m CH2CH2) 2.96-3.92 (5H m CH-OCH3
CH2-NHCO) 3.40 (3H s O-CH3) |
| 3.45 (3H s O-CH3) 3.53 (3H s O-CH3) 8.45 (1H d C6-H) 8.98 (1H
b NHCO) |
| 9.72 (1H b N3-H) |
| 59 # 82.1 117-118 0.88 (3H t CH2CH3) 1.16 (4H b CH2CH2) 1.68
(9H b CH2CH2) 3.80 (1H b CH-NHCO) |
| 8.22 (1H d C6-H) 8.88 (1H b NHCO) |
Tabelle 1 (Fortsetzg.)
| Verbin- Ausbeute Schmelzpunkt |
| dung # NMR |
| No. (%) (°C) |
| 60 # C6H5 (R) 46.7 127-129 1.56 (3H d CH-CH3) 5.04 (1H dq CH-NHCO)
7.24 (5H s Ph) 8.36 (1H d C6-H) |
| 9.42 (1H d NHCO) |
| 61 # (R) 56.2 118-119 0.90-1.48 (5H m CH2CH2) 1.19 (3H d CH-CH3)
1.76 (6H b CH2CH2) |
| 8.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H d NHCO) 9.62 (1H b N3-H) |
| 62 # (S) 18.3 116-117 0.90-1.48 (5H m CH2CH2) 1.19 (3H d CH-CH3)
1.76 (6H b CH2CH2) |
| 8.44 (1H d C6-H) 8.96 (1H d NHCO) 9.62 (1H b N3-H) |
| 63 # 27.5 93-96 0.64-1.40 (9H bm CH3) 1.00-2.20 (8H b CH2CH2)
4.16 (1H b CHNHCO) |
| 8.54 (1H d C6-H) 9.18 (1H b NHCO) |
| 64 # 32.6 150-152 0.72-2.36 (4H bm CH3) 3,17 (2H m NHCH CHOCH3)
3.37 (3H s OCH3) |
| 3.39 (3H s OCH3) 3.43 (3H s OCH3) 3.62 (1H m CHOCH3) 4.44 (1H
m CHOCH3) |
| 8.38 (1H d C6-H) 9.72 (1H d HCO) |
Die Verbindungen dieser Erfindung wurden auf ihre krebshemmende
Wirkung untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen werden im folgenden durch
Beispiele erläutert.
-
Testbeispiel 1 Experimentaltiere (BDF1-Mäuse) wurden in zwei Gruppen
eingeteilt, eine Testgruppe und eine Vergleichsgruppe, von jeweils 6 einzelnen Tieren,
und 10 Lewis Lung Carciinoma-Zellen wurden intraperitoneal in jedes Tier eingepflanzt
Jede der Testverbindungen wurde in 0,5 % CMC-Lösung suspendiert, und eine bestimmte
feste Menge der Suspension wurde jedem Tier der Testgruppe dreimal in der Woche
kontinuierlich oral verabreicht.
-
Die Erhöhung der Lebensdauer (ILS von Englisch: Increase of Life Span)
in der Testgruppe wurde nach der folgenden Formel berechnet: Erhöhung der Lebensdauer
(ILS %) = ### x 100 worin T: die Anzahl der Tage vor dem Tod in der Testgruppe ist,
und C: die Anzahl der Tage vor dem Tod it der Vergleichsgruppe ist.
-
Als 58 Arten der Verbindungen, und zwar Not 6 - 64, mit Dosen von
50 und 100 mg wie oben erwähnt geprüft wurden, betrug die erhaltene ILS jeweils
nicht weniger als 10 bzw. nicht weniger als 30 bei jeder untersuchten Verbindung.
-
Testbeispiel 2 Die ILS % von Mäusen wurde auf die gleiche Weise wie
in Testbeispiel 1 mit 5 Arten von Verbindungen (Verbindung Nr. 1 bis 5) bei der
gleichen Zeit im Vergleich zu denjenigen von 2 Arten von Verbindungen, die im staatlichen
Bereich verwendet werden, 1-(4-Methoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracil (Vergleich
1) und 1-(4-Äthoxycarbonyl-benzylcarbamoyl)-5-fluorouracil
(Vergleich
2) untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben Tabelle 2:
Anstiegsrate der Tage des Uberlebens (%)
| Dosis mg/kg |
| 50 100 200 |
| Verbindung o 50 No. |
| 1 14 62 105 |
| 2 38 71 81 |
| 3 16 40 80 |
| 4 4 15 38 62 |
| 5 12 50 85 |
| Vergleich 1 10 28 24 |
| 2 2 9 12 -4 |
Die krebshemmenden Mittel dieser Erfindung können als Zubereitungen für orale Verabreichung,
a.h. als Kapseln, Tabletten, Granulat und Sirupe, und als Zubereitungen für parenterale
Verabreichung, d.h. Injektionen, Suppositorien und Salben, verwendet werden. Sie
können hergestellt werden, indem die Verfahren und Träger angewendet werden, die
allgemein üblich sind. Eine tägliche Dosis für einen Erwachsenen beträgt 100 - 700
mg und vorzugsweise 300 - 500 mg.
-
Zwei Beispiele für Zubereitungen gemäß dieser Erfindung werden im
folgenden angegeben: Zubereitungsbeispiel 1 Eine Mischung von 100 mg der Verbindung
No. 1, 100 mg der Verbindung No. 53, 50 mg Lactose, 50 mg Kartoffelstärke und 10
mg kristalline Zellulose waren in einer Gelatinekapsel enthalten. Drei Kapseln pro
Tag wurden in unterteilten Dosen
nach den Mahlzeiten verabreicht.
-
Zubereitungsbeispiel 2 Nachdem Witepsol w 35 (eine Suppositorienmasse
von Witten), 500 g, auf 60°C erhitzt worden war, wurden 100 g der Verbindung Not
2 und 100 g der Verbindung No. 8 nach und nach in kleinen Mengen hinzugegeben und
homogenisiert. Die Mischung wurde auf 400C abgekühlt und mit einer Suppositorienfüllmaschine
in einen Plastikbehälter eingefüllt und dann auf 150C abgekühlt. Eine tägliche Dosis
beträgt etwa 300 - 600 mg.