DE2834698C2 - Verfahren zur Herstellung von N↓1↓-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil und dessen 5-substituierten Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N↓1↓-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil und dessen 5-substituierten Derivaten

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DE2834698C2
DE2834698C2 DE2834698A DE2834698A DE2834698C2 DE 2834698 C2 DE2834698 C2 DE 2834698C2 DE 2834698 A DE2834698 A DE 2834698A DE 2834698 A DE2834698 A DE 2834698A DE 2834698 C2 DE2834698 C2 DE 2834698C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Si
mit
R1 =
R2
und
R3 =
X =
in einer Menge von 2,0 bis 2,5 mol/mol Uracilverbindung verwendet und
— das organische Amin in einer Menge von 0,05 bis 0,2 mol/mol Uracilverbindung eingesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Uracilverbindung mit R = Melhyl eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekenn-
35
H, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Alkoxy, Alkenyloxy oder Aryloxy,
jev.-eils Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Alkoxy, Alkenyloxy oder Aryloxy oder Halogen und
Halogen
(1) die Umsetzung von in 5-Position substituiertem oder unsubstituiertem 2.4-Bis(trimetliylsilyl)-uracil mit 2-Chlor-, 2-Acyloxy- oder 2-Alkoxytetrahydrofuran (vgl. z.B. die GB-PS 11 68 391, die US-PS 39 12 734, die BE-PS 8 07 556 sowie die JA-AS 49-10 510,52-5517 und 52-5519);
(2) die direkte Umsetzung von in 5-Position substituiertem oder unsubstituiertem Uracil mit 2-Chlor-, 2-Acyloxy- oder 2-Alkoxytetrahydrofuran (vgl. z. B. die JA-AS 52-5518 und die JA-OS 51-8282 und 51-52 182);
(3) die Umsetzung von in 5-Position substituiertem oder unsubstituiertem 2.4-Bis(trialkylstannyl)-uracil mit 2-Chlor-, 2-Acyloxy- oder 2-Alkoxytetrahydrofuran (vgl. z. B. die DE-OS 26 48 239 und die JA-OS 52-83 473) sowie
(4) die Umsetzung von in 5-Position substituiertem oder unsubstituiertem 3.4-Bis(trimethylsilyl)-uracil mit 2.3-Dihydrofuran (vgl. z. B. die JA-OS 52-31 079 und 52-59 173, die US-PS 40 39 546 sowie die BE-PS 8 30 215).
Die bisher bekannten Verfahren weisen jedoch jeweils bestimmte Nachteile, auf: so sind beispielsweise die Verfahrensweisen (1) und (4) unter Verwendung von 5-substituierten 2.4-Bis(trimethylsiIyl)-uracil-Derivaten als Ausgangsmaterial aus technischer Sicht sehr nachteilig, da die Herstellung der Ausgangsmaterialien sowohl eine außerordentlich hohe Temperatur von 140 bis 170° C als auch eine sehr lange Reaktionszeit bei der Silylierungsreaktion des 5-substituierten Uracils mit einem Silylierungsmittel wie beispielsweise Hexamethyldisilazan erfordert.
b5 Die Verfahren (1), (2) und (3) sind ferner bei Verwendung von 2-Chlor-, 2-Acyloxy- oder 2-Alkoxytetrahydrofuran als Alkylierungsmittel in Ni-Position des Uracil-Derivats dadurch ebenfalls nachteilig, daß die
2-substituierten Tetrahydrofurane aus 23-Dihydrofuran eigens hergestellt werden müssen, ferner aufgrund der thermischen Instabilität dieser 2-substituierten Tetrahydrofurane, insbesondere 2-Chlortetrahydrofuran, sogar bei Raumtemperatur.
Hinzu kommt, daß die oben angegebenen herkömmlichen Verfahren neben dem Nachteil einer allgemein sehr langen Reaktionszeit auch insofern Nachteile mit sich bringen, als aufgrund mehr oder weniger unvermeidlicher Nebenreaktionen neben den eigentlichen Ni-{2-Tetrahydrofuryl)-uracil-Derivaten Nebenprodukte wie 13-Bis(2-tetrahydrofuryl)-uraciI-Derivate gebildet werden, wodurch jiusätzliche Verfahrensschritte zur Isolierung und Reinigung der eigentlich angestrebten Reaktionsprodukte erforderlich sind, was wiederum zu einer unerwünschten Verschlechterung der Qualität und der Ausbeute des Produkts führt
In jüngster Zeit wurde ein alternatives Verfahren angegeben, bei dem eine in 5-Stellung substituierte Uracilverbindung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigere wie eines Aminsalzes, einer Kombination einer organischen Base mit einem Metallhalogenid oder amphoteren Verbindungen direkt mit 23-Dihydrofuran umgesetzt wird (vgL z. B. die JA-OS 52-89 680 und die DE-OS 26 53 398 und 26 57 709). Nach der DE-OS 25 R
26 57 709 sowie der Ja-AS 54-20 506 wird als Organosi- \ ,
lanverbindung Trimethylsilylchlorid eingesetzt dessen Si
katalytische Wirkung jedoch nicht besonders hoch ist Diese Verfahrensweise ist jedoch ebenfalls nicht frei von den oben erwähnten Nachteilen der anderen herkömmlichen Verfahren, obgleich sie eine etwas verbesserte Produktauisbeute liefert Die Reaktion muß nach dieser Verfahrensweise insbesondere bei erhöhter Temperatur von 80 bis 200° C unter Verwendung eines Autoklaven durchgeführt werden.
Aus der JA-AS 54-20 50(5 ist die Umsetzung von Uracilverbindungen mit 23-Dihydrofuran in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid und einem unter Picolin und Lutidin ausgewählten tertiären Amin bekannt Diese tertiären Amine werden allerdings in zur Menge des Trimethylsilylchlorids etwa äquivalenter Menge eingesetzt, das wiederum im Molverhältnis von 1,1 bis 1,3 mol/mol Uracilverbindung eingesetzt wird.
Der Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zugrunde, ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 5-substituier1:en oder unsubstituierten Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil-Derivaten anzugeben, das die Nachteile herkömmlicher Verfahren nicht aufweist, unter milden Reaktionsbedingungen durchführbar ist und nur eine relativ kurze Reaktionsdauer erfordert Das Verfahren soll dabei zugleich ohne Entstehung unerwünschter Nebenprodukte zu hohen Ausbeuten führen.
Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil und dessen 5-substituierten Derivaten der allgemeinen Formel I
mit R = H, Halogen, gegebenenfalls halogeniertes C1- bis C4-AUyI oder Trihalogenalkyl
beruht auf der Umsetzung einer Urarilverbindung der allgemeinen Formel Π
(Π)
mit 23-Dihydrofuran in einer Menge von 1,0 bis 2,0 mol/mol Uracilverbindung
in Gegenwart eines Halogensilans und eines organischen Amins
in einem polaren, aprotischen organischen Lösungsmittel
und ist dadurch gekennzeichnet, daß
— ein Halogensilan der allgemein Formel III
mit
R'
und R3 =
X =
H, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Alkoxy, Alkenyloxy oder Aryloxy,
jeweils Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Alkoxy, Alkenyloxy oder Aryloxy oder Halogen und
Halogen
45
50
55
60
HN
(D
b5 in einer Menge von 2,0 bis 2,5 mol/mol Uracilverbindung verwendet und
— das organische Amin in einer Menge von 0,05 bis 0,2 mol/mol Uracilverbindung eingesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von Nr(2-TetrahydrofuryI)-5-fluoruracil.
Nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise wird als Uracilverbindung II Uracil selbst oder ein 5-substituiertes Uracilderivat verwendet, das in 5-Position mit einem Halogenatom, einer Ci- bis C4-Alkylgruppe oder einer Trihalogenalkylgruppe substituiert ist. Das den Substituenten in 5-Position darstellende Halogenatom kann dabei Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein, wobei das Halogenatom ein Fluoratom ist, wenn entsprechend die Herstellung von Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fIuor-uracil angestrebt ist.
Die als Substituent in 5-Position mögliche Alkylgruppe ist entsprechend eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, die ggf. halogeniert ist. Die ferner als Substituent in 5-Position mögliche Trihalogenalkylgruppe ist vorzugsweise Trifluormethyl.
Das Halogensilan der Formel III muß mindestens ein direkt an das Siliciumatom gebundenes Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, enthalten und kann zwei oder drei direkt daran gebundene Halogenatome
aufweisen. Die übrigen am Siliciumatom gebundenen Substituenten außer Wasserstoffatomen sind Kohlenwasserstoffgruppen wie beispielsweise Alkylgruppen wie etwa Methyl, Äthyl und Propyl, Alkenylgruppen wie etwa Vinyl und Allyl oder Arylgruppen wie etwa Phenyl oder z. B. Alkoxygruppen wie etwa Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy, Alkenyloxygruppen wie etwa Isopropenyloxy oder Aryloxygruppen wie etwa Phenoxy. Erfindungsgemäß geeignet sind beispielsweise Trimethylchlorsilan, Methyldimethoxychlorsilan, Trimethoxychlorsilan, Triäthoxychlorsilan, Methyidichlorsilan, Methylphenyldichlorsilan, Methylvinyldichlorsilan, Diphenyldichlorsilan, Dimethoxydichlorsilan, Diäthoxydichlorsilan, Dibutoxydichlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Trichlorsüan, Methyltrichlorsilan, Phenyltrichlorsilan und Vinyltrichlorsilan. Unter den obengenannten halogenhaltigen Silanverbindungen ist Dimethyldichlorsilan aufgrund der damit erzielten höheren Produktausbeute am meisten bevorzugt Die Kohlenwasserstoffgruppen R1, R2 und R3 können f»rner ggf. auch substituiert sein, beispielsweise halogensubstituiert.
Zu den beim erfindungsgemäßen Verfahren in katalytischen Mengen eingesetzten organischen Aminen gehören primäre Amine wie etwa Propylamin, unvorhersehbares Ausbeuteoptimum besteht und die Ausbeuten sowohl zu niedrigeren als auch zu höheren Molverhältnissen hin deutlich abfallen, was angesichts der vorliegenden Kenntnisse dieser Reaktion in keiner Weise erwartet werden konnte, zumal gemäß der DE-OS 26 57 709 das Amiu in einer 5- bis 20fach größeren Menge eingesetzt wird.
Die erfindungsgemäß durchgeführte Reaktion verläuft sogar bei niedrigen Temperaturen rasch und wird ίο üblicherweise bei Raumtemperatur vorgenommen; gewünschtenfalls kann das Reaktionsgemisch jedoch auch auf eine leicht erhöhte Temperatur bis zu etwa 400C erwärmt werden.
Es ist empfehlenswert, die erfindungsgemäß durchgeführte Reaktion unter Verdünnung des Reaktionsgemischs mit der 5- bis lOfachen Gewichtsmenge eines organischen Lösungsmittels durchzuführen. Das hierfür eingesetzte organische Lösungsmittel ist ein polares, aprotisches Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dioxan oder ein Gemisch derartiger Verbindungen. Hierunter ist Acetonitril aufgrund der höheren Reaktionsgeschwindigkeiten am meisten bevorzugt
Die zur Vervollständigung der Reaktion erforderliche Reaktionsdauer hängt vom Lösungsmittel und der
Isopropylamin.n-Butylamin.t-Butylamin, Anilin, Benzyl- 25 Reaktionstemperatur ab, wobei 30 min bis 2 h Reak-
amin und dergleichen, sekundäre Amine wie Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Piperidin und Morpholin sowie tertiäre Amine wie Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin, Pyridin und Chinolin. Unter den obigen Aminen sind tertiäre Amine, insbesondere Triäthylamin, bevorzugt, wobei jedoch die Bevorzugung bestimmter Amine erheblich von den mitverwendeten anderen Reaktanten oder Reagentien abhängt.
tionsdauer üblicherweise ausreichend sind, wie durch periodisches Probenziehen aus dem reagierenden Reaktioasgemisch und anschließende Analyse durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wurde. Insbesondere in Acetonitril verläuft die Reaktion rasch, wobei zur vollständigen Umsetzung etwa 30 bis 40 min erforderlich sind.
Die erfindungsgemäß erzielte hohe Reaktionsgeschwindigkeit ist gegenüber der ziemlich langsamen
Die eingesetzte Menge an 23-Dihydrofuran liegt im 35 Reaktionsgeschwindigkeit und damit erheblich längeren Bereich von 1,0 bis 2,0 mol und vorzugsweise 1.0 bis 1,5 Reaktionsdauer bei herkömmlichen Verfahrensweisen mol 23-Dihydrofuran pro mol Uracilverbindung; die
M d ih i b
Menge des organischen Amins beträgt 0,05 bis 0,2 mol und bevorzugt 0,05 bis 0,1 mol/mol Uracilverbindung.
Die katalytische Wirksamkeit des gemäß der DE-OS 26 57 709 verwendeten Trimethylsilylchlorids als Monochlorsilanverbindung ist, wie im Rahmen der Erfindung festgestellt wurde, erheblich geringer als bei Di- oder Trichlorsilanverbindungen, die anmeldungsgemäß bevorzugt sind.
Der Anmeldungsgegenstand beruht auf dem gegenüber dem Stand der Technik erfinderischen Konzept, daß das als Katalysator eingesetzte organische Amin unter den anspruchsgemäßen Bedingungen in einer erheblich geringeren Menge eingesetzt werden kann und zugleich Halogensilane in großer stofflicher Breite für die zugrundeliegende Reaktion verwendbar sind.
Überraschend wurde festgestellt, daß bei bestimmten Molverhältnissen von Amin zu Uricilverbindung optimale Ausbeuten erzielt werden. ,
Für Triäthylamin und 5-Fluoruracil ergibt sich beispielsweise:
Molverhältnis
Triäthylamin-5-Fluoruracil
Ausbeute (%)
0,01 0,05 0,1 0,2 0,5 1,0
33,8 65,0 85,5 68,3 56,5 31,0
Das Molverhältnis von 0,1 entspricht etwa dem von Beispiel 1.
Die obigen Ergebnisse zeigen unmittelbar, daß im Bereich des Molverhältrisses von 0,05 bis 0,2 ein völlig ganz besonders überraschend.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird allgemein wie folgt durchgeführt:
Zu einem Gemisch der Uracilverbindung und 2.3-Dihydrofuran im Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, das eine katalytische Menge des organischen Amins enthält und unter Rühren in trockener Atmosphäre bei Raumtemperatur gehalten wird, wird das Halogensilan zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch für eine bestimmte Zeit, beispielsweise etwa 1 h oder weniger, bei Raumtemperatur oder erforderlichenfalls bei einer leicht erhöhten Temperatur weiter gerührt wird. Nach Ablauf der obigen Reaktionsdauer wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform versetzt, gerührt und in eine gekühlte wässerige alkalische Lösung eines Alkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid oder eines Alkalicarbonats wie beispielsweise Natriumcarbonat unter Rühren eingegossen, worauf mit verdünnter Salzsäure bis zu einem schwach sauren pH-Wert neutralisiert wird. Die beim Stehenlassen als untere Schicht abgeschiedene organische Lösung wird abgetrennt, worauf die wässerige Lösung der oberen Schicht wiederholt mit kleinen Mengen Chloroform zur Gewinnung von darin enthaltenem Produkt extrahiert wird. Die Chloroformlösung sowie die Chloroformextrakte werden anschließend zusammen getrocknet, worauf die Lösungsmittel, erforderlichenfalls nach Behandlung mit Aktivkohle, durch Destillation unter .ermindertem Druck abgetrennt werden; danach verbleibt ein Rückstand, der anschließend zum Auswaschen des verbliebenen Halogensilans mit Isopropanol versetzt wird. Das Gemisch wird etwa 30 min gut
rührt, worauf man die dispergierten Feststoffe sitzen läßt, filtriert und mit einer kleinen Menge Item Isopropanol wäscht Durch diese Behandlung ι Isopropanol wird der braun gefärbte obige ckstand entfärbt Das so erhaltene Produkt wird fch Bestimmung des Schmelzpunkts identifiziert, ibei das Auftreten eines einzigen Flecks bei der nnschichtchromatographie die Reinheit des Produkts veist Anschließend werden die NMR-, IR- und ^-Spektren des Produkts aufgenommen und mit den iten einer entsprechenden Standardprobe verglichen, raus die Abwesenheit unerwünschter Nebenprodukals Verunreinigungen hervorgeht. \us der obigen Erläuterung ist ersichtlich, daß sich 5 erfindungsgemäße Verfahren aufgrund der Vorteile r hohen Reaktionsgeschwindigkeit, der Einfachheit iner Durchführung, der hohen Reinheit der erzielten xfahrensprodukte, der Verwendung einer einfachen Errichtung zur Durchführung des Verfahrens ohne Hwendigkeit für Heiz- oder Kühleinrichtungen und s relativ billigen Preises sowie der Stabilität von i-Dihydrofuran als Reaktant im Vergleich mit rkömmücherweise verwendeten 2-substituierten Teihydrofuranen außerordentlich günstig für die techniie Anwendung eignet .
Die Erfindung wird im folgenden anhand von isführungsbeispielen im einzelnen erläutert, deren lgaben nicht einschränkend sind. "
Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 60 g 5-Fluoruracil und 50 g }-Dihydrofuran in 480 ml Acetonitril wurden langsam 2 g Triäthylamin und danach 127,7 g Dime thy Idichloran auf einmal bei 15° C zugegeben, worauf bei 30 bis i°C 2 h umgesetzt wurde. Danach wurde das paktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und it 480 ml Chloroform versetzt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter ihren in eine gekühlte wässerige Natriumhydroxidlöng eingegossen und danach mit 6n Salzsäure auf einen i-Wert von 4,4 bis 4,5 angesäuert Die durch ehenlassen als obere Schicht abgetrennte wässerige isung wurde entnommen und zweimal mit kleinen engen Chloroform extrahiert. Die so erhaltene ganische Lösung wurde nach dem Trocknen über asserfreiem Magnesiumsulfat unter vermindertem ruck destilliert wonach als Rückstand ein hellbrauner iststoff verblieb. Dieser Rückstand wurde mit einer einen Menge gekühltem Isopropanol unter Rühren !handelt, worauf die unlöslichen Kristalle durch Itration abgetrennt wurden. Dieses krirtalline Mateal wurde wiederholt mit kaltem Isopropanoi gewa- :hen und danach an der Luft sowie anschließend durch rwärmen weiter getrocknet; es wurden 78,9 g eines ieißen, kristallinen Materials erhalten, das als das ngestrebte Nr(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ideniijziert wurde und in der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck ergab. F. 168—169°C; Ausbeute 85,5% d. Th.
Beispiel 2
Zu einem auf 15° C gehaltenen Gemisch von 5,0 g 5-Fluoruracil, 4,1 g 2.3-Dihydrofuran und 0,3 g Pyridin in 40 ml Acetonitril wurden 10,4 g Dimethyldichlorsilan auf einmal zugesetzt, worauf die Reaktion etwa 30 min bei 20 bis 260C durchgeführt wurde. Die anschließende ίο Behandlung des Reaktionsgemischs erfolgte wie in Beispiel 1, worauf 5,8 g Nr(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als kristallines Produkt erhalten wurden. F. 168,9°C; Ausbeute 75,4% d. Th.
r Beispiel 3
k Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren mit dem Unterschied, daß 0,33 g Piperidin anstelle von 0,3 g Pyridin eingesetzt wurden; es wurden 6,1 g Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als kristallines Produkt erhal-
2'.· ten. F. 168,5°C;Ausbeute 79,3% d. Th.
Beispiel 4
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren mit dem Unterschied, daß anstelle von 0,3 g Pyridin 0,41 g Benzylamin eingesetzt wurden; es wurden 5,3 g Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als kristallines Produkt erhalten. F. 1680C; Ausbeute 68,9% d. Th.
Beispiel 5
Zu einem auf 150C gehaltenen Gemisch von 5,0 g Uracil, 4,7 g 23-Dihydrofuran und 0,45 g Triäthylamin in 40 ml Acetonitril wurden 12,09 g Dimethyldichlorsilan auf einmal zugesetzt, worauf etwa 60 min lang umgesetzt wurde. Die Behandlung des Reaktionsgei" > mischs erfolgte danach wie in Beispiel 1, wobei 3,6 g Nj-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil als kristallines Produkt erhalten wurden. F. 1040C; Ausbeute44,4% d. Th.
Die wässerige Lösung dieser Verbindung besaß im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 256 nm.
Beispiel 6
Zu einem auf 15° C gehaltenen Gemisch von 5,0 g 5-Fluoruracil,4,1 g 23-Dihydrofuran und 0,45 g Triäthylamin in 40 ml Acetonitril wurde eines der in der
■i> nachstehenden Tabelle angegebenen Halogensilane in einer Menge zugegeben, die der 2,1 fachen Molmenge des 5-Fluoruracil entsprach.
Die nach den in der Tabelle angegebenen Reaktionszeiten erhaltenen Ausbeuten an Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-
■>" 5-fluoruracil sind ebenfalls in der Tabelle angeführt.
Wie aus den angeführten Ergebnissen klar hervorgeht, läßt sich feigem, daß Methyldichlorsilan. Methylphenyldichlorsilan oder Methylvinyldichlorsilan als Halogensilane beträchtlich hohe Ausbeuten an Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ergeben, wobei Dimethyldichlorsilan am meisten bevorzugt ist
Versuch HaJogensilan
Nr.
Reaktionszeit Ausbeute
("MB) (g)
(% d. Th.)
1 Methyldichlorsilan 60 6,1 79,3
2 Meihylpheayldichiorsilais 52 54 71,5
3 Mcthylvinyidjchlorsilan 42 6J 90,6
Fortsetzung
Versuch Halogensilan
Nr.
Reaktionszeit Ausbeute
(min) (g)
(% d. Th.)
4 Diphenyldichlorsilan
5 Trichlorsilan
6 Methyltrichlorsilan
7 Vinyltrichlorsilan
8 Phenyltrichlorsilan
Beispiel 7
15
Zu einem auf 15° C gehaltenen Gemisch von 5,0 g 5-Fluoruracil, 4,! g 2.3-Dihydrofuran und 0,45 g Triäthylamin in 40 ml Acetonitril wurden 9,2 g Trimethylchlorsilan auf einmal zugegeben, worauf die Reaktion durchgeführt und das Reaktionsgemisch danach wie in Beispiel 1 behandelt wurde; es wurden 2,8 g Nr(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als kristallines Produkt erhalten. F. 167,6°C; Ausbeute 36,4% d. Th.
Beispiel 8
25
Zu einem auf 15° C gehaltenen Gemisch von 5,0 g 5-Methyluracil, 4,2 g 2.3-Dihydrofuran und 0,4 g Triäthylamin in 40 ml Acetonitril wurden unter Rühren 10,7 g Dimethyldichlorsilan auf einmal zugesetzt, worauf die Reaktion unter Rühren etwa 1 h durchgeführt wurde. 113
46
79
40
60
4,2
2,7
3,7
4,1
4,9
54,6
35,0
48,1
53,3
63,7
Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 6,5 g Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-5-methyluracil als kristallines Produkt erhalten wurden. F. 183,5°C; Ausbeute 83,6% d. Th.
Beispiel 9
Zu einem auf 15° C gehaltenen Gemisch von 5,0 g 5-Trifluormethyluracil, 2,9 g 2.3-Dihydrofuran und 03 g Triäthylamin in 40 ml Dioxan wurden unter Rühren 7,5 g Dimethyldichlorsilan auf einmal zugesetzt, worauf die Reaktion unter Rühren etwa 2 h durchgeführt wurde. Die Behandlung des Reaktionsgemischs nach Vervollständigung der Umsetzung erfolgte danach wie in Beispiel 1, worauf 5,0 g Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-5-trifluormethyluracil als kristallines Produkt erhalten wurden. F. 208-C; Ausbeute 72,0% d. Th.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von N^-Tetrahydrofuryl)-uracil und dessen 5-substituierten Denvaten der allgemeinen Formel I
    HN
    0)
    15 zeichnet, daß eine Uracilverbindung mit R = Tnfluormethyl eingesetzt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Uracilverbindung mit R = Fluor eingesetzt wird.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogensilan Dimethyldichlorsilan verwendet wird.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das 23-Dihydrofuran in einer Menge von 1,0 bis 1,5 mol/mol Uracilverbindung eingesetzt wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt wird.
    mit R = H, Halogen, gegebenenfalls halogeniertes Cr bis C4-AIkYl oder Trihalogenalkyl
    durch Umsetzung einer Uiacilverbindung der allgemeinen Formel Π
    OD
    mit R wie oben
    mit 23-Dihydrofuran in einer Menge von 1,0 bis 2,0 mol/mol Uracilverbindung
    in Gegenwart eines Halogensilane
    und eines organischen Amins
    in einem polaren, aprotischen organischen Lösungsmittel,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    — ein Halogensilan der allgemeinen Fos mel III Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Position substituiertem oder unsubstituiertem
    Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil.
    5-Substituierte N ι -(2-Tetrahydrofuryl)-uracil-
    Derivate, beispielsweise Ni-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, sind wohlbekannte Verbindungen mit pharmako-• logischer Wirksamkeit als Mittel gegen Tumoren oder
    gegen Leukämie.
    Zur synthetischen Herstellung von Ni-(Tetrahydrofu-
    ryl)-uracil-Derivaten sind bereits verschiedene Methoden angegeben worden, beispielsweise:
DE2834698A 1977-09-19 1978-08-08 Verfahren zur Herstellung von N↓1↓-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil und dessen 5-substituierten Derivaten Expired DE2834698C2 (de)

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