DE69214982T2 - Verfahren zur Herstellung von 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronukleosiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronukleosidenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxy-2',3'-didehyronukleosiden.
- 2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydronukleoside sind gegen Viren und Krebs resistent. Weiterhin ist bekannt, daß sie als Anti-HIV- Mittel wirken, und sie sind deshalb als Ausgangsmaterialien für Arzneimittel brauchbar. Sie werden durch die nachfolgende allgemeine Formel (I) dargestellt:
- wobei R¹ eine Silyl-Schutzgruppe und B eine Purinbase oder Pyrimidinbase ist.
- Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2',3'- Didesoxy-2',3'-didehydronukleosiden bekannt. Verfahren, bei denen ein Ribonukleosid verwendet wird, sind in The Journal of the Organic Cheinistry 39, 30 (1974), The Journal of the Organic Chemistry 53, 5170 (1988) und The journal of the Organic Chemistry 54 2217 (1989) beschrieben. Verfahren, bei denen ein 2'-Desoxynukleosid verwendet wird, sind in Journal of the American Chemical Society 88, 1549 (1966) und The Journal of the Organic Chemistry 32, 817 (1967) offenbart.
- Die meisten der beschriebenen bekannten Verfahren umfassen viele einzelne Schritte und erfordern die Verwendung kostspieliger Reagenzien als Ausgangsmaterialien. Sie ergeben nur geringe Ausbeuten und sind unökonomisch. Sie eignen sich deshalb nicht zur industriellen Verwertung.
- In Patent Abstracts of Japan, Band 13, Nr. 72 und JP-A-63264596 werden ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'- Didesoxy-2',3'-didehyrdonukleosiden der Formel (I) der vorliegenden Anmeldung beschrieben, wobei R&sub1; u. a. eine Silylgruppe darstellt, gekennzeichnet durch Umsetzen eines Ribonukleosidderivats der allgemeinen Formel (II) der vorliegenden Anmeldung, wobei R&sub2; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2; Alkylgruppe ist, mit einem Säureanhyrid, beispielsweise bei 20-200ºC. Die Verwendung eines Katalysators in der Reaktion zwischen dem Säureanhydrid und der Verbindung (II) wird nicht offenbart.
- Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxy-2',3'- didehydronukleosiden bereitzustellen, das einfach und mit geringen Kosten ausführbar ist.
- Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'- Didesoxy-2',3'-didehydronukleosiden mit den nachfolgenden Schritten bereitgestellt:
- Umsetzen eines Ribonukleosidderivats mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators, wobei das Ribonukleosidderivat die nachfolgende allgemeine Formel (II) aufweist:
- wobei R¹ eine Silylschutzgruppe, R² eine Alkyl- oder Phenylgruppe, die in einigen Fällen Substituenten aufweisen kann, und B eine Purin- oder Pyrimidinbase ist, und Decarboxylierung des erhaltenen Materials.
- Von den Erfindern der vorstehenden Anmeldung wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxy-2',3'- didehydronukleosiden erfunden, das einfach ausführbar und kostengünstig ist, wobei ein spezifisches Ribonukleosidderivat mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt wird und das so erhaltene Material unter neutralen oder basischen Bedingungen decarboxiliert wird, wie dies in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 2-338649 beschrieben wird. Dieses Verfahren benötigt jedoch zur Durchführung 2 Schritte, da die Dekarboxylierung unter neutralen oder basischen Bedingungen stattfinden sollte, während das Reaktionssystem nach der Reaktion zwischen einem Ribonukleosidderivat und einem Säureanhydrid angesäuert wird. Erfindungsgemäß wurden weitere Forschungen und untersuchungen durchgeführt. Schließlich wurde erfindungsgemäß gefunden, daß es möglich ist, 2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydronukleoside in einem einzigen Schritt dadurch herzustellen, daß die Dekarboxylierung nicht unter basischen Bedingungen stattfindet, vorausgesetzt, daß die Hydroxylgruppe an der 5- Position des Furanoserings des Ribonukleosidderivatmaterials durch eine Silylschutzgruppe geschützt ist. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Erkenntnis. In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "zwei Schritte", daß das Herstellungsverfahren einen Schritt zur Neutralisierung oder Alkalisierung des Reaktionssystems nach der Reaktion zwischen einem Ribonukleosidderivat und einem Säureanhydrid umfasst, wodurch eine Reihe von Reaktionen unterbrochen wird. Im Gegensatz dazu bedeutet der Ausdruck "einzelner Schritt", daß eine Reihe von Reaktionen im Herstellungsverfahren kontinuierlich durchgeführt wird.
- Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial, d. h. die Verbindung der Formel (II), kann aus einem Ribonukleosid der nachfolgenden Formel (IV), einer natürlichen Verbindung oder einer hergestellten Verbindung, durch das beispielsweise in Tetrahedron, 23, 2301 (1967) beschriebene Verfahren umgewandelt werden:
- wobei R¹ eine Silyl-Schutzgruppe und B eine Purinbase oder Pyrimidinbase ist.
- Die Gruppe R¹ im Ribonukleosidderivat der Formel (II) ist eine Silyl-Schutzgruppe. Beispiele für diese Schutzgruppe sind Triorganosilylgruppen wie Trimethylsilyl, Triethylysilyl, t- Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl. Gleichwohl ist die Schutzgruppe nicht auf die oben genannten beschränkt. Eine zusätzliche Phenylgruppe, falls sie in der Schutzgruppe vorliegt, kann eine substituierte Phenylgruppe sein, die beispielsweise ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Alkoxygruppe als Substituent aufweist.
- Die Gruppe R&sub2; im Ribonukleosidderivat der Formel (II) ist eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Phenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann.
- Die Gruppe B im Ribonukleosidderivat der Formel (II) ist eine Reihe von Basen, die aus Pyrimidinbasen oder Purinbasen bestehen können. Die Pyrimidinbase umfasst Uracil, Cytosin, Thymin, 5-Fluoruracil, 5-Chloruracil, 5-Bromuracil, 5- Ioduracil, 5-Ethyluracil, 5-Trifluormethyluracil, 5- Carboxyluracil und ähnliche Verbindungen. Die Purinbase umfasst Adenin, Guanin, Hypoxanthin, Xanthin, 2-Chlorpurin, 6- Chlorpurin, 2,6-Dichlorpurin, 2-Amino-6-chlorpurin, 2,6- Diaminopurin, 6-Mercaptopurin, 6-Methylthiopurin, 2-Aminopurin und ähliche Verbindungen. Gleichwohl sind die Pyrimidinbase und die Purinbase nicht auf diese Beispiele beschränkt.
- Wie beschrieben wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein Ribunukleosidderivat der Formel (II) mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt, und das so erhaltene Material wird beispielsweise unter Erhitzen dekarboxyliert. Die Reaktion und die Dekarboxylierung sind in ein und demselben Schritt durchführbar.
- Die Reaktion wird bei 0-200ºC 30 Minuten bis 24 Stunden lang durchgeführt.
- Beispiele des mit dem Ribonukleosidderivat (II) umgesetzten Säureanhydrids sind: Essigsäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid, Dichloressigsäureanhydrid, Trichloressigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und ähnliche Verbindungen. Diese Anhydride können allein oder, falls erwünscht, zusammen mit einem anderen Lösungsmittel wie Xylen, N,N-Dimethylformamid, Butylacetat oder Nitrobenzol verwendet werden.
- Der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Katalysator ist beispielsweise eine feste Säure, beispielsweise Hydro- Zirkonoxid, Hydro-Titanoxid, Hydro-Aluminiumoxid, Hydro- Zinnoxid, Titanoxid, Zirkonoxid, Silicagel, Aluminiumoxid oder Zeolith; eine organische Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder p-Toluolsulfonsäure; eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; oder ein saures Ionenaustauschharz. Insbesondere wünschenswert ist die Verwendung von Hydro-zirkonoxid.
- Die Reaktion läuft sogar ohne Katalysatoranwendung ab. Falls jedoch kein Katalysator verwendet wird, ist die Bildungsrate von 2,3'-Didesoxy-2,3'-didehydronukleosiden (I) sehr niedrig, und die im Reaktionssystem vorhandene Säure spaltet die Glykosidbindung der so gebildeten Verbindung (I), wodurch am Ende die Verbindung (I) abgebaut wird. Es ist deshalb wünschenswert, daß die Reaktion zur Bildung der Verbindung (I) in kurzer Zeit abgeschlossen ist. Je länger die Reaktionszeit ist, desto geringer ist die Ausbeute.
- Das Produkt der Reaktion wird durch ein übliches Verfahren, beispielsweise Extraktion oder Rekristallisation gereinigt, und, in einigen Fällen, wird, wenn wünschenswert, die Schutzgruppe entfernt, wodurch 2',3'-Didesoxy-2',3'- didehydronukleosid der Formel (I) erhalten wird.
- Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand einiger Ausführungsbeispiele beschrieben.
- 5'-(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'-didesoxy-2',3'- didehydroinosin wurde in der nachfolgenden Weise hergestellt.
- Zunächst wurden 1,5 ml (14,7 mmol) Essigsäureanhydrid zu 0,45 mmol zugegeben, und diese wurde dann bei 100ºC 1 Stunde lang erhitzt. Dann wurden 100 mg Hydro-zirkonoxid (HZO), das als Katalysator verwendet wurde, zur Reaktionsmischung zugegeben. Diese wurde bei 130ºC 0,75 Stunden lang erhitzt, wodurch 5'- (0-t-Butyl-diphenylsilyl)-2',3'-0-methoxymethyliden in einer Ausbeute von 5% erhalten wurde. Das Produkt wies die nachfolgenden physikalischen Eigenschaften auf:
- 1H-NMR (200 MHz): 8 (ppm) CDCl&sub3;; 8,11 (s, 1H, 2-H), 7,84 (s, 1H, 8-H), 7,62 -7,27 (m, 10H,Ph&sub2;Si), 7,01-6,98 (m, 1H, 1'-H), 6,44 (dt, 1H, J=1,7, und 6,0 Hz, 3'-H), 6,02 (dt, 1H, J=1,8, und 5,9 Hz, 2'-H), 5,02-4,98 (m, 1H, 4'-H), 3,80-3,74 (m, 2H, 5'-H), 1,03 (s, 9H, Me&sub3;CSi)
- Farbe und Form: weiß, nadelähnliche Kristalle Schmelzpunkt: 176ºC (abgebaut)
- 5'(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'-didesoxy-2',3'- didehydroinosin wurde in gleicher Weise wie Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß kein Katalysator verwendet wurde und daß die Reaktionszeit 6,0 Stunden betrug. Die Produktausbeute betrug 0,5%.
- Drei Proben 5'-(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'didesoxy-2',3'- didehydroinosin, nachfolgend als Beispiele 2, 3 bzw. 4 bezeichnet, wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme der nachfolgenden 3 Punkte, um zu bestimmen, wie der verwendete Katalysator, die Produktausbeute beeinflussen würde. Zuerst wurden Hydro- Titanoxid (HTO), Aluminumoxid und Essigsäure, nicht Hydrozirkonoxid, als Katalysatoren in den Beispielen 2, 3 bzw. 4 verwendet. Zweitens wurde in den Beispielen 3 und 4 die den Katalysator enthaltende Mischung 5,0 Stunden lang erhitzt, nicht 0,75 Stunden lang. Drittens wurde das im Beispiel 3 verwendete Aluminiumoxid in einer 3-mal größeren Menge (300 mg) verwendet, und im Beispiel 4 wurde Esssigsäure in einer Menge von 1,35 mmol (81 g) verwendet. Die Ausbeuten der Beispiele 2, 3 und 4 waren wie in der Tabelle 1 angegeben, zusammen mit der des Beispiels 1: Tabelle 1
- Drei Proben von 5'-(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'-didesoxy- 2',3'-didehydroinosin, anschließend als Beispiele 5, 6 bzw. 7 bezeichnet, wurden in gleicher Weise wie Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme der nachfolgenden 2 Punkte, um zu bestimmen, wie die Konzentration des Lösungsmittels die Produktausbeute beeinflussen würde. Zunächst wurden 3 Mischungen von Xylen und Essigsäureanhydrid (verdünntes Essigsäureanhydrid), wobei ihre Mengen je in der Tabelle 2 angegeben sind, als Lösungsmittel in den Beispielen 5, 6 bzw. 7 verwendet. Zweitens wurde die Reaktion nach Zugabe des Katalysators 1,0 Stunden lang, nicht 0,75 Stunden lang, durchgeführt. Die Ausbeuten der Beispiele 5, 6 und 7 sind in der Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
- 5'-(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'-didesoxy-2'-3'- didehydroinosin wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit Ausnahme der nachfolgenden 3 Abänderungen. Zunächst wurde kein Katalysator verwendet. Zweitens wurde eine Mischung aus 1,3 ml Xylen und 2,25 mmol Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel verwendet. Drittens betrug die Reaktionszeit 5,0 Stunden. Die Ausbeute dieses Produkts betrug 0,9%.
- 5'-(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'-didesoxy-2',3'- didehydroinosin wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme der nachfolgenden 3 Abänderungen. Zunächst wurde eine Mischung aus 1,3 ml Xylen und 2,25 mmol (0,23 g) Essigsäureanhydrid anstelle von Essigsäure verwendet. Zweitens wurden 100 mg SK1B (ein stark saures Ionenaustauschharz, das kommerziell erhältlich ist) anstelle von HZO verwendet. Drittens wurde die Reaktion nach Zugabe des Katalysators 3,0 Stunden lang, nicht 0,75 Stunden lang, durchgeführt. Die Ausbeute dieses Produkts betrug 17%.
- Sechs Proben von 5'-(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'-didesoxy- 2',3'-didehydroinosin, die als Beispiele 9, 10, 11, 12, 13 und 14 beschrieben sind, wurden in gleicher Weise wie das Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme der nachfolgenden 3 Abänderungen, um zu bestimmen, wie die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit die Produktausbeute beeinflussen. Zunächst wurde eine Mischung aus 1,3 ml Xylen und 2,25 mmol Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet. Zweitens wurde die Reaktion bei Temperaturen durchgeführt, die in der Tabelle 3 angegeben sind. Drittens wurde nach Zugabe des Katalysators die Reaktion für die in der Tabelle 3 angegebenen Zeiten durchgeführt. Die Ausbeuten der Beispiele 9-14 sind in der Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
- Zwei Proben von 5'-(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'-didesoxy- 2',3'-didehydroinosin, die als Beispiele 15 und 16 bezeichnet werden, wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme der nachfolgenden 5 Abänderungen, um zu bestimmen, wie die Ausbeute des Produkts sich bei Durchführung der Reaktion bei relativ geringer Temperatur ändert. Zunächst wurde die Reaktion bei 100ºC durchgeführt. Zweitens betrug die Menge des Ausgangsmaterials (d. h. 5'-(0-t-Butyldiphenylsilyl)-2',3'-0-methoxymethyliden) 0,9 mmol. Drittens wurde eine Mischung aus 2,6 ml Xylen und 2,25 mmol Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet. Vietens wurde die HZO-Menge wie in Tabelle 4 angegeben abgeändert. Fünftens wurde die Reaktion nach Zugabe des Katalysators für unterschiedliche, in der Tabelle 4 angegebene Zeiträume durchgeführt. Die Ausbeuten der Beispiele 15 und 16 wurden in der Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4
- 5'-(0-Acetyl)-2',3'-0-methoxymethylideninosin wurde als Ausgangsmeterial zur Herstellung von 5'-(0-Acetyl)-2',3'- didesoxy-2',3'-didehydroinosin verwendet.
- Zunächst wurden 3,0 ml (29,4 mmol) Essigsäureanhydrid zu 0,9 mmol des Ausgangsmaterials zugegeben, und dann wurde dieses bei 100ºC 1 Stunde lang erhitzt. Anschließend wurden 200 mg Hydro-Zirkoniumoxid (HZO) als Katalysator zur Reaktionsmischung zugegeben. Diese wurde bei 100ºC 4 Stunden lang erhitzt. Die Ausbeute von 5'-(0-Acetyl)-2',3'-didesoxy- 2',3'-didehydroinosin betrug 0%.
- 5'-(0-Dimethoxymethyl)-2',3'-0-methoxymethylideninosin wurde als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 5'-(0- Dimethoxymethyl)-2',3'-didesoxy-2',3'-didehydroinosin verwendet.
- Zunächst wurden 3,0 ml (29,4 mmol) Essigsäureanhydrid zu 0,9 mmol des Ausgangsmaterials zugegeben, dann wurde diese Mischung bei 100ºC 1 Stunde lang erhitzt. Anschließend wurden 200 mg Hydro-Zirkoniumoxid (HZO) als Katalysator zur Reaktionsmischung zugegeben. Diese wurde bei 130ºC 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Ausbeute von 5'-(0-Dimethoxymethyl)-2',3'- didesoxy-2',3'-didehydroinosin betrug 0%.
- 5'-(0-p-Chlorbenzoyl)-2',3'-0-methoxymethylideninosin wurde als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 5'-(0-p- Chlorbenzoyl)-2',3'-didesoxy-2',3'-didehydroinosin benutzt.
- Zunächst wurden 1,5 ml (14,7 mmol) Essigsäureanhydrid zu 0,5 mmol des Ausgangsmaterials zugegeben, dann wurde diese Mischung bei 100ºC 1 Stunde lang erhitzt. Anschließend wurden 100 mg Hydro-Titanoxid (HTO) als Katalysator zur Reaktionsmischung zugegeben. Diese wurde bei 130ºC 1 Stunde lang erhitzt. Die Ausbeute von 5'-(0-p-Chlorbenzoyl)-2',3'- didesoxy-2',3'-didehydroinosin betrug 0%.
- Wie oben beschrieben dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydronukleosiden in einfacher Weise bei geringen Kosten, ohne Verwendung von Reagenzien, die teuer sind oder von Chemikalien, die nur mit großer Sorgfalt handhabbar sind.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von
2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydronukleosiden der nachfolgenden allgemeinen Formel
(I):
wobei R¹ eine Silylschutzgruppe und B eine Purinbase oder
eine Pyrimidinbase ist,
gekennzeichnet durch die nachfolgenden Schritte:
Umsetzen eines Ribonukleosidderivats mit einem
Säureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators, wobei das
Ribonukleosidderivat die nachfolgende allgemeine Formel (II)
aufweist:
wobei R¹ eine Silylschutzgruppe, R² eine Alkyl- oder
Phenylgruppe, die in einigen Fällen Substituenten aufweisen
kann, und B eine Purin- oder Pyrimidinbase ist, und
Decarboxylierung des erhaltenen Materials.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Katalysator aus der Gruppe, bestehend aus einem
Säure-Feststoff-Katalysator, einer organischen Säure, einer
Mineralsäure und einem sauren Ionenaustauschharz,
ausgewählt wird.
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