DE4342131A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurinInfo
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-
Amino-6-chlorpurin.
2-Amino-6-chlorpurin stellt eine essentielle Zwischenstufe bei der Herstellung von
nuclosidanaloger antiviralwirksamer Arzneimittel dar, wie z. B. Penciclovir oder Famciclovir.
Aus dem Stand der Technik sind bereits mehrere Verfahren zur Darstellung derartiger 2-
Amino-6-halogenpurine bekannt. So wird in der britischen Patentschrift 767.216 ein Verfahren
beschrieben, in dem Guanin zunächst mit Phosphorpentasulfid umgesetzt wird, wodurch eine
Mercaptogruppe in die 6-Position des Purinsystems eingeführt wird. Die nachfolgende
Behandlung mit Chlor führt im zweiten Reaktionsschritt zum entsprechenden 6-Chlorderivat.
Diesem Syntheseweg haftet jedoch u. a. der Nachteil an, daß die Zersetzungsprodukte des
Phosphorpentasulfids einen unangenehmen Geruch besitzen, womit zwangsläufig die Gefahr
einer nachteiligen Umweltbeeinflussung verbunden ist. Weitere Nachteile dieses Verfahrens
ergeben sich aus der geringen Ausbeute und aus dem Umstand, daß das bei dem im ersten
Reaktionsschritt anfallenden Thioguanin mutagene Eigenschaften nachgewiesen werden
konnten.
In einem anderen Verfahren wird 2-Amino-6-mercaptopurin mittels Methyliodid in das
entsprechende 6-Thiomethylderivat überführt; die nachfolgende Behandlung mit Chlor führt -
wie im zuvor beschriebenen Verfahren - zum gewünschten 6-Chlorderivat [J. Am. Chem. Soc.
79 (1957) 2185; J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 2633], jedoch können die Nachteile des oben
beschriebenen Verfahren auch auf dieser Syntheseroute nicht umgangen werden.
Bei einer prinzipiell anderen Herstellungsmethode wird Guanin mit Phosphoroxychlorid in
Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes umgesetzt, womit auf direktem Wege die
Herstellung des 2-Amino-6-chlorpurins gelingt [Japanische Offenlegungsschrift Nr.:
227583/1986]. Dieser Verfahrensweg weist jedoch den Nachteil auf, daß - bedingt durch das
Lösungsverhalten des Guanins - die Ausbeute lediglich in einem Rahmen von 30 bis 42% liegt.
Ein neueres Verfahren [EP 0 543 095] beschreibt einen Reaktionsweg über ein andersartiges
Zwischenprodukt. Dazu wird Guanin in Gegenwart eines Halogenierungsmittels mit N,N-
Dialkylformylverbindungen - wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N-
Methylformanilid, N,N-Dimethylacetamid, N-Formylpiperazin, N-Formylmorpholin - umgesetzt.
Methylformanilid, N,N-Dimethylacetamid, N-Formylpiperazin, N-Formylmorpholin - umgesetzt.
Die nachfolgende Hydrolyse eröffnet auf diesem Wege u. a. einen Zugang zum 2-Amino-6-
chlorpurin, das auf der Basis von Ansätzen in Laborgrößenordnung somit in einer maximalen
Ausbeute von bis zu 70% zugänglich sein soll.
Ein weiteres jüngst offenbartes Herstellungsverfahren geht von 2,9-Diacetylguanin aus [WO
93/15075]. Dabei wird 2,9-Diacetylguanin u. a. in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators -
beispielsweise Triethylmethylammoniumchlorid - mit einem Chlorierungsmittel - wie z. B. 2 bis
4 Äquivalenten Phosphoroxychlorid - umgesetzt. Mittels wässeriger Natronlauge erfolgt dann
im zweiten Reaktionsschritt die hydrolytische Abspaltung der beiden Acylgruppen. Auf diesem
Wege kann das 2-Amino-6-chlorpurin in einer Ausbeute von ca. 75% erhalten werden.
Ebenfalls kürzlich offengelegt wurde ein Verfahren, das von der Guanin-Vorstufe 2,4-
Diamino-6-hydroxypyrimidin ausgeht und in an sich bekannter Weise über die Zwischenstufen
2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin und 2,4-Diamino-5-nitro-6-chlorpyrimidin verläuft. Letzteres
muß katalytisch hydriert und mit einem reaktiven Ameisensäurederivat wie z. B. einem
Orthoester cyclisiert werden. Dieses Verfahren weist gegenüber der klassischen
Guaninsynthese insbesondere den Nachteil auf, daß nitriert statt nitrosiert werden muß [DE-OS
41 42 568].
Neben den schon eingangs erwähnten Nachteilen, der aus dem Stand der Technik bekannten
Verfahren besteht insbesondere bei den Verfahren, die von Guanin ausgehen, ein weiterer
Nachteil darin, daß die Abtrennung des nicht umgesetzten Guanins nur unter Inkaufnahme
eines erheblichen Aufwands möglich ist.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 2-
Amino-6-chlorpurin zur Verfügung zu stellen, das die aus dem Stand der Technik bekannten
Nachteile nicht aufweist und das eine aufwendige Abtrennung unumgesetzten Guanins
weitestgehend überflüssig macht.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Amino-6-chlorpurin zur Verfügung zu stellen, daß das nicht nur im Labormaßstab
durchführbar ist, sondern die Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin auch in industrieller
Größenordnung erlaubt.
Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben dadurch gelöst, daß man Guanin in Gegenwart von
Ammoniumsulfat mit Hexamethyldisilazan in einem polaren Lösungsmittel - vorzugsweise
N,N-Dimethylacetamid - bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise unter Rückflußbedingungen
- umsetzt, bis eine klare Reaktionsmischung resultiert. Anschließend werden das Lösungsmittel
und das unumgesetzte Hexamethyldisilazan unter vermindertem Druck abdestilliert und der
verbliebene Rückstand unter Kühlung mit einem anorganischen Säurechlorid - wie zum
Beispiel Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid und bevorzugt
Phosphoroxychlorid - und einem Lösungsmittel - vorzugsweise Acetonitril - sowie einem
Phasentransferkatalysator - vorzugsweise Triethylbenzylammoniumchlorid - versetzt und bei
erhöhter Temperatur - vorzugsweise unter Rückflußbedingungen - zur Reaktion gebracht,
wobei niedrig siedende Reaktionsprodukte - wie z. B. Trimethylchlorsilan - abdestilliert
werden. Anschließend werden das Lösungsmittel und überschüssiges Phosphoroxychlorid
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Eindampfrückstand in die wässerige Lösung
eines Alkalihydroxyds - vorzugsweise in verdünnte Natron- oder Kalilauge - eingetragen. Die
resultierende Reaktionsmischung wird bei einem pH-Wert größer 3 - vorzugsweise im Bereich
von 5 bis 8 - und besonders bevorzugt im Bereich von 6 bis 7 - bei erhöhter Temperatur -
vorzugsweise bei Siedetemperatur - möglichst vollständig hydrolysiert, wobei unter diesen
Bedingungen flüchtige Bestandteile der Reaktionsmischung abdestilliert werden. Nach dem
Abkühlen der Hydrolysemischung - vorzugsweise auf Raumtemperatur - und ggf.
erforderlichen Animpfen kristallisiert das 2-Amino-6-chlorpurin in Form gelblich gefärbter
Kristalle aus. Nach üblichen Isolierungsmaßnahmen wird somit in guten Ausbeuten ein 2-
Amino-6-chlorpurin verfügbar gemacht, das einen Gehalt von unumgesetzten Guanin von
weniger als einem Prozent (HPLC) aufweist.
Die eingangs genannten Aufgaben werden durch die in den Beispielen beschriebenen Verfahren
gelöst. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des Verfahrens werden für den Fachmann
aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf
hingewiesen, daß die Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck
der Erläuterung und Beschreibung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung
anzusehen sind.
121 g (0,8 mol) Guanin und 1,6 g Ammoniumsulfat werden in 800 ml N,N-Dimethylacetamid
suspendiert, 864 ml Hexamethyldisilazan zugesetzt und 4 Stunden rückfließend gekocht.
Überschüssiges Hexamethyldisilazan und das Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird mit 450 ml Phosphoroxychlorid, 280 g Triethylbenzylammoniumchlorid
und 320 ml Acetonitril versetzt und ca. 1 Stunde gekocht, wobei niedrig siedende Anteile -
vorwiegend Trimethylchlorsilan - über eine kurze Vigreuxkolonne abdestilliert werden.
Anschließend werden das Lösungsmittel und überschüssiges Phosphoroxychlorid unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Eindampfrückstand ohne Kühlung zu vorgelegter
Natronlauge getropft. Die heiße Lösung wird bei pH = 6-7 zur Vervollständigung der
Hydrolyse aufgekocht wobei organische Anteile abdestillieren. Danach kühlt man ab, impft
gegebenenfalls an und läßt über einen Zeitraum von ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur
kristallisieren. Der Niederschlag wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Es werden 108 g (79,8% d.Th.) gelbliche Kristalle von 2-Amino-6-chlorpurin mit
einem Guanin-Gehalt (HPLC) von 0,2 - 0,3% erhalten.
In einem 500 l Email-Rührwerksapparat werden 30,3 kg (200 mol) Guanin, 0,4 kg
Ammoniumsulfat, 235 kg N,N-Dimethylacetamid und 211 kg Hexamethyldisilazan unter
Rückfluß gekocht, bis eine klare Lösung vorliegt. Überschüssiges Hexamethyldisilazan und das
Lösungsmittel werden unter allmählichem Anlegen von Vakuum vollständig abdestilliert. Zu
dem Rückstand läßt man unter Kühlung 113 l Phosphoroxychlorid vorsichtig zulaufen, setzt
sodann 80 l Acetonitril und 70 kg Triethylbenzylammoniumchlorid zu und erhitzt wieder zum
Sieden. Nach ca. 1 Stunde und Abdestillieren von ca. 65 l wird unter allmählichem Absenken
des Druckes bis zu einem zähflüssigen Rückstand weiter destilliert.
Diesen läßt man langsam und unter Kühlung zu 900 l13%iger Kalilauge laufen, die in einem
1200 l Email-Rührwerksapparat vorgelegt wurde. Die Lösung wird neutralisiert, unter
Kontrolle des pH-Wertes zum Sieden erhitzt und bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur
von 100°C destilliert. Nach Abkühlen und Animpfen wird bis zur vollständigen Kristallisation
des Produktes gerührt, dieses anschließend abgeschleudert, gewaschen und getrocknet. Es
werden 30,6 kg (90,5% d. Th.) ocker gefärbtes feinkristallines 2-Amino-6-chlorpurin erhalten,
das einen Guaningehalt (HPLC) von ca. 0,9% aufweist.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin, dadurch gekennzeichnet, daß man
Guanin in Gegenwart von Ammoniumsulfat mit Hexamethyldisilazan umsetzt,
anschließend das Lösungsmittel und das unumgesetzte Hexamethyldisilazan entfernt und
den Rückstand mit einem anorganischen Säurechlorid als Chlorierungsmittel und einem
Lösungsmittel versetzt und erwärmt und dabei niedrig siedende Bestandteile der
Reaktionsmischung abdestilliert und den Eindampfrückstand in eine alkalisch reagierende
wässerige Lösung einträgt, die resultierende Reaktionsmischung bei einem pH-Wert von
größer als 3 bei erhöhter Temperatur hydrolysiert flüchtige Komponenten der
Reaktionsmischung abdestilliert, die verbleibende Lösung abkühlt und das ausgefallene
2-Amino-6-chlorpurin isoliert.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man Guanin in Gegenwart von Ammoniumsulfat mit
Hexamethyldisilazan in einem polaren Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt,
anschließend das Lösungsmittel und das unumgesetzte Hexamethyldisilazan unter
vermindertem Druck abdestilliert und den Rückstand mit Phosphoroxychlorid und einem
Lösungsmittel sowie einem Phasentransferkatalysator versetzt und erwärmt und dabei
niedrig siedende Bestandteile abdestilliert und das Lösungsmittel sowie das
überschüssige Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und den
Eindampfrückstand in die wässerige Lösung eines Alkalyhydroxids einträgt, die
resultierende Reaktionsmischung bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 8 bei erhöhter
Temperatur hydrolysiert und dabei die unter diesen Bedingungen flüchtigen Bestandteile
abdestilliert, die verbleibende Mischung abkühlt und das ausgefallene 2-Amino-6-
chlorpurin isoliert.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man Guanin in Gegenwart von Ammoniumsulfat mit
Hexamethyldisilazan in N,N-Dimethylacetamid unter Rückflußbedingungen umsetzt,
anschließend das Lösungsmittel und das unumgesetzte Hexamethyldisilazan unter
vermindertem Druck abdestilliert und den Rückstand mit Phosphoroxychlorid,
Acetonitril und Triethylbenzylammoniumchlorid versetzt und auf Rückflußtemperatur
erwärmt und dabei niedrig siedende Bestandteile abdestilliert und das Lösungsmittel
sowie das überschüssige Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und
den Eindampfrückstand in die wässerige Natron- oder Kalilauge einträgt, die
resultierende Reaktionsmischung bei einem pH-Wert im Bereich von 6 bis 7 bei
Siedetemperatur hydrolysiert und dabei die unter diesen Bedingungen flüchtigen
Bestandteile abdestilliert, die verbleibende Mischung abkühlt und das ausgefallene 2-
Amino-6-chlorpurin isoliert.
Priority Applications (2)
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Applications Claiming Priority (2)
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ID=25931932
Family Applications (1)
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
1996
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| US6187921B1 (en) * | 1995-11-09 | 2001-02-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | 2-amino-6-chloropurine and method for preparing the same |
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