DE2432702A1 - Verfahren zur herstellung von hydroxyalkylxanthinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von hydroxyalkylxanthinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellunx von llydroxvalkylxanthinen Es sind Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoffe Dimethylxanthinderivate enthalten, die in 1- oder 7-Stellung einen ( Hvelroxyalkylrest aufweisen. Diese sind durch Reduktion der entsprechenden Ketoverbindungen zugänglich, deren Herstellung unter anderem über Halogenketone erfolgt und die z.B. mit Hilfe von Metallhydriden reduziert werden. Halogenketone und Hydride nind zum Teil wenig beständig, was sich insbesondere bei gröberen Ansätzen nachteilig auswirkt.
- Es hat sich nun gezeigt, daß diese Schwierigkeiten überwunden werden können, wenn man die entsprechenden (Q-l)-Alkenylxanthine durch Anlagerung von Wasser zu den gewijnschten (W-l)-Hydroxyalkylxanthinen umsetzt. Diese Umsetzung ist in fast quantitativer Ausbeute möglich.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (siehe Anspruch 1), in der mindestens einer der Reste R1, R2 und R5 ein (W-l)-Hydroxyalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der in (W-l)-Stellung keine Verzweigung trägt und die beiden anderen Reste geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, R1 und/oder R3 aber auch Wasserstoff sein können. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da9 man an die entsprechenden (w-i) Alkenylxanthine in Gegenwart eines Katalysators nach der Regel von Markownikoff Wasser anlagert. Vorzugsweise steht der Hydroxylrest in 1- und/oder 7-Stellung und ist unverzweigt.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (1), die (b-l)-Alkenylgruppen anstelle der Hydroxyalkylgruppen tragen. Sie können nach an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem ein Halogenalken mit einem Alkalisalz des Theobromins umgesetzt wird.
- Geeignete Ausgangsverbindungen fi3r die erfindungsgemäße Herstellung der (cu-1) -Hydroxyalkylxanthine sind z.B. l-(5-Butenyl)-, l-(4-Pentenyl)-, l5-fIexenyl)-, und l2-Methyl-3-butenyl)-3,7-dimethylxanthine, die 1-(5-Hexenyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, wie -7-äthyl-,-7-propyl-, -7-butyl-, -7-isobutyl- und -7-decylxanthin, ferner l,3-Dimethyl-7- (2-methyl-5-butenyl) -7-(3-butenyl)-, -7-(4-pentenyl)-, -7-(5-hexenyl)- und -7-(6-heptenyl)-xanthin sowie das 3-Methyl-7-(5-hexenyl)-xanthin und seine Derivate mit in l-Stellung befindlichen Propyl-, Isobutyl-, Pentyl-oder Hexylgruppen, ferner das 1,7-Di(5-hexenyl)-3-methylxanthln.
- Nach der vorliegenden Erfindung können sowohl Hydroxyalkyl-methylxanthine als auch deren Homologe hergestellt werden, in denen wenigstens ein Methylrest durch einen Alkylrest mit 2 bis 12 C-Atomen ersetzt ist. Beispielsweise können diese letzteren Verbindungen so beschaffen sein, daß mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 mindestens 5 C-Atome hat.
- Die Wasseranlagerung nach der Regel von Markownikoff wird in wäErigen Lösungen oder Suspensionen in Gegenwart von Säuren, z.B.
- Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Sulfonsäuren, wie Trifluormethylsulfonsäure oder in der Wasserstofform vorliegenden, Sulfonsäuregruppen enthaltenden Ionenaustauschern durchgeführt, wobei die Säuremenge der einer 2-normalen Säure entsprechenden Konzentration nicht jiberschreiten soll. Gegebenenfalls ist die Anwendung eines gegen verdünnte Säuren inerten organischen Lösungsmittels, wie 1,4-Dioxan, Benzol oder Toluol vorteilhaft, wobei der Anteil an Lösungsmittel gleich oder unterhalb der Wassermenge liegt.
- Die Wasseranlagerung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von 40 bis 150°C, vorzugsweise von 60 bis lSO0C. Der Verlauf der Reaktion sowie der Zeitpunkt der vollstandigen Umsetzung lassen sich mit dünnschichtchromatographischen Methoden sehr leicht verfolgen. Die in der wäßrigen Phase befindlichen Reaktionsprodukte werden durch Extraktion mit Chlorkohlenwasserstorfen, wie Methylenchlorid oder Chloroform, isoliert. Sie können aber auch nach Neutralisation der Säureanteile in Gegenwart von Sauerstoff und Dehydrierungskatalysatoren nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden Oxoalkylxanthine umgewandelt werden. Ist eine zweite - organische Phase - vorhanden, können gegebenenfalls weitere Anteile des Verfahrens produktes durch Abdampfen des Lösungsmittels z.B. unter vermindertem Druck isoliert werden.
- Die erfindungsgemäß erhaltenen Hydroxyalkylxanthine sind bekannt und vielseitig therapeutisch verwendbar. So zeichnet sich z.B.
- das l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-xanthin durch eine Förderung der Durchblutung aus.
- Beispiele 1) 1- (5-Hydroxyhexyl)-3.7-dimethyl-xanthin a) 1- (5-Hexenyl)-3.7-dimethyl-xanthin 10,3 g 1-Brom-hexen-(5) werden mit 20,2 g Theobromin-Natrium in 200 ml Dimethylformamid bei 1200C unter Rühren umgesetzt, bis im Dilnnschichtchromat ogramm die Beendigung der Umsetzung nach etwa 6 bis 8 Stunden erkennbar ist, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid bei 200C gelöst, vom unlöslichen Natriumbromid abgetrennt und zur Entfernung kleiner Mengen dunkelgefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Aus n-Hexan kristallisiert es in farblosen, zu Drusen vereinigten Nadeln vom Schmelzpunkt 76 bis 77°C. Ausbeute: 24,1 g (92 4 der Theorie). Nach Dünnschichtchromatographie an Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 mit Benzol/Aceton (Volumenverhältnis 6:4) als Fließmittel hat das Produkt einen Rf-Wert von 0,47 und mit Nitromethan/Benzol/Pyridin (Volumenverhältnis 20:10:3) als Fließmittel einen Rf-Wert von 0,60. Als Indikator diente UV-Licht, wobei das Pyridin des Fließmittels wegen seiner fluoreszenzlöschenden Eigenschaften jedoch bei 50°C unter vermindertem Druck entfernt werden muß.
- b) 1- (5-Hydroxyhexyl) -3 47-dimethyl-xanthin 2,6 g des unter a) beschriebenen 1-(5-Hexenyl)-3,7-dimethylxanthins werden mit 25 ml l-normaler Schwefelsäure ca. 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Eine Probe der klaren Lösung wird dann dünnschichtchromatographisch wie vorstehend beschrieben auf den Grad der Wasseranlagerung geprüft, wobei das gewünschte Verfahrensprodukt die Fluoreszenzlöschung im Bereich von Rf 0,30 bis 0,)7 zeigt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus den Extraktlösungen erhält man das Verfahrensprodukt in Form farbloser Kristalle, die, aus Methanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 1260C aufweisen. Ausbeute: 2,6 g (93 ß der Theorie).
- 2 bis 19) Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden folgende Hydroxyalkyl-xanthine hergestellt und in gleicher Weise wie in Beispiel 1 identifiziert: Tabelle 1 Schmelzpunkt °C 2) l-(5-Hydroxyhexyl) -3-methyl-7-propyl-xanthin 76-77 3) l-Propyl-3-methyl-7- (5-hydroxyhexyl) -xanthin 53 4) l-Pentyl-3-methyl-7- (5-hydroxyhexyl) -xanthin 65-67 5) l-(3-Hydroxybutyl) -3,7-dimethyl-xanthin 130 6) 1-(4-Hydroxy-pentyl)-3,7-dlmethyl-xanthin 100 7) l-(5-Hydroxyhexyl) 3-methyl-7-äthyl-xanthin 87 8) 1- (5-Hydroxyhexyl) -3-methyl-7-butyl-xanthin 56-57 9) l-(5-Hydroxyhexyl) -3-methyl-7-isobutyl-xanthin 54-55 10) 1- (5 -Hydroxyhexyl ).-3-me thyl-7-decyl-xanthin - 37-38 11) 1-Isobutyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin 62-65 Tabelle 1 (Fortsetzung) Schmelzpunkt cc 12) l-Hexyl-3-methyl-7- (5-hydroxyhexyl)-xanthin 68-69 13) 1-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-3,7-dimethyl-xanthin sirupös 14) l,3-Dimethyl-7-(2-methyl-3-hydroxy-butyl)-xanthin sirupös 15) 1,3-Dimethyl-7-(3-hydroxybutyl)-xanthin 124 16) 1,3-Dimethyl-7-(4-hydroxypentyl)-xanthin 84 17) l,3-Dimethyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin 93-94 18) 1,3-Dimethyl-7-(6-hydroxyheptyl)-xanthin 109 19) 1,7-Di-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-xanthin 103
Claims (4)
- Pate ntans prüc he 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 ein (#-1) Hydroxyalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der in (L£J-l)-Stellung keine Verzweigungen trägt und in der die Ubrigen Reste Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R1 und/oder aber auch Wasserstoff sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man an entsprechende (c-I) -Alkenyl-xanthine nach der Regel von Markownikoff in Gegenwart eines Katalysators Wasser anlagert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Schwefelsäure verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin durch Wasseranlagerung an 1-(5-Hexenyl)-3,7-dimethylxanthin herstellt.
- 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R¹, R2 und R3 ein ((AJ-l)-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, der in (Q-l)-Stellung keine Verzweigungen trägt und in der die übrigen Reste Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen, R1 und/oder R3 aber auch Wasserstoff sein können.
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