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Es sind Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoffe Theobromine oder Theophylline enthalten, die in 1- oder 7-Stellung einen (M-l)-Hydroxyalkylrest aufweisen. Diese sind durch Reduktion der entsprechenden Ketoverbindungen zugänglich, deren Herstellung u. a. über Halogenketone erfolgt und die z. B. mit Hilfe von Metallhydriden reduziert werden. Halogenketone und Hydride sind zum Teil wenig beständig, was sich insbesondere bei grösseren Ansätzen nachteilig auswirkt.
Weiterhin ist aus der DE-PS Nr. 1067025 ein Verfahren zur Herstellung vonl- (ss-Hydroxypropyl)- theobromin bekannt, bei dem unter Verwendung von Wasseranlagerungskatalysatoren wie konzentrierter Schwefelsäure Wasser an 1-Allyl-theobromin angelagert wird. Nach dieserDE-PS ist die bekannte Umsetzung aber für l-Allyl-theobromin spezifisch, denn schon das 7-Allyl-theophyllin ist dieser Reaktion nicht zugänglich.
Es hat sich nun gezeigt, dass diese Schwierigkeiten überwunden werden können, wenn man an Mono-
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verdünnter Schwefelsäure anlagert. Diese Umsetzung zu den gewünschten (#-1)-Hydroxyalkyl-dialkyl- xanthinen ist in fast quantitativer Ausbeute möglich. Derartige Mono-(C4-C8-alken-1-yl)-dialkyl-xanthine sind jedoch bisher nicht bekannt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellungvon neuen Monoalkenyldialkylxanthinen der allgemeinen Formel
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in der einer der Reste R, R und R Alkenyl mit 4 bis 8 C-Atomen, welches in (w-l)-Stellung keine Verzweigung aufweist, ist und die beiden andern Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogen-C-C-alken mit endständiger, jedoch kein tertiäres C-Atom enthaltender Doppelbindung, in welchem das Halogen an gesättigten Kohlenstoff gebunden ist, mit einem Alkalisalz einerDialkylxanthinverbindung in an sich bekannterWeise umsetzt. Bevorzugtwerden Halogenalkene mit unverzweigter Kohlenstoffkette eingesetzt, vor allem solche, bei denen das Halogen und die Doppelbindung räumlich am weitesten entfernt sind.
Nach der Erfindung können sowohl Mono-alken-1-yl-dimethylxanthine als auch deren Homologe hergestellt werden, in denen wenigstens ein Methyl durch Alkyl mit 2 bis 12 C-Atomen ersetzt ist. Beispielsweise können diese letzteren Verbindungen so beschaffen sein, dass mindestens einer der Reste R1, R 2 oder
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Verlauf der Reaktion sowie der Zeitpunkt der vollständigen Umsetzung lassen sich mit dünnschichtchromatographischen Methoden sehr leicht verfolgen.
Die Reaktionsprodukte können durch Abdampfen des Lösungsmittels z. B. unter vermindertem Druck isoliert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Alkenylxanthine sind als Ausgangsstoffe zur Herstellung von therapeutischverwendbaren Hydroxyalkylxanthin-Verbindungen geeignet, von welchen sich z. B. das 1- (5'- Hydroxy- hexyl)-theobromin durch eine Förderung der Durchblutung auszeichnet Beispiel 1: 1-(5'-Hexen-1'-yl)-theobromin:
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unter Rühren umgesetzt, bis im Dünnschichtchromatogramm die Beendigung der Umsetzung nach etwa 8 h erkennbar ist, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid bei 200C gelöst, es wird vom unlöslichen Natriumbromid abgetrennt und zur Entfernung kleiner Mengen dunkelgefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.
Aus n-Hexan kristallisiert das Endprodukt in farblosen, zu Drusen vereinigten Nadeln vom Fp. 76 bis 77 C.
Ausbeute : 24, 1 g (92% der Theorie).
Nach Dünnschichtchromatographie an Merok DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F25'mit mitBenzol/Aceton (Vol.-Verhältnis 6 : 4 als Fliessmittel l) (s. Tabelle der weiteren Beispiele) hat das Produkt einen Rf- Wert von 0, 47 und mit Nitromethan/Benzol/Pyridin (Vol.-Verhältnis 20 : 10 : 3 als Fliessmittel 2) einen Rf-Wert
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60.erhitzt. Eine Probe der klaren Lösung wird dann dünnschichtchromatographisch wie vorstehend beschrieben auf den Grad der Wasseranlagerung geprüft, wobei das gewünschte Verfahrensprodukt die Fluoreszenzlöschung im Bereich von Rf 0,30 bis 0, 37 (Nitromethan/Benzol/Pyridin) zeigt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Aus den Extraktlösungen erhält man das Verfahrensprodukt in Form farbloser Kristalle, die, aus Methanol umkristallisiert, einen Fp. 1260C aufweisen.
Ausbeute : 2, 6 g (93% der Theorie).
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<tb>
<tb> hergestellt <SEP> :Hf
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> 1) <SEP> 2) <SEP> Fp. <SEP> OC
<tb> 2 <SEP> 1- <SEP> (3'-Buten-1'-yl)-theobromin-farblose <SEP> Stäb- <SEP>
<tb> chen <SEP> aus <SEP> Aceton-0, <SEP> 52 <SEP> 0,50 <SEP> 115
<tb> 3 <SEP> 1- <SEP> (4'-Penten-1'-yl)-theobromin-farblose <SEP> Nadeln
<tb> aus <SEP> Hexen-0, <SEP> 54 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 94
<tb> 4 <SEP> 7- <SEP> (3'-Buten-1'-yl)-theophyllin-farblose <SEP> Nadeln
<tb> aus <SEP> Aceton <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 54 <SEP> 0,65 <SEP> 110
<tb> 5 <SEP> 7- <SEP> (4'-Penten-1'-yl)-theophyllin-farblose <SEP> Stäbchen <SEP> aus <SEP> Hexan-0, <SEP> 66 <SEP> 0,52 <SEP> 92
<tb> 6 <SEP> 7- <SEP> (5'-Hexen-1'-yl)-theophyllin-farblose <SEP> Stäbchen <SEP> aus <SEP> Hexan-0, <SEP> 61 <SEP> 0,
67 <SEP> 42
<tb> 7 <SEP> 1- <SEP> (n-Hexyl)-3-methyl-7-Kp. <SEP> 193 <SEP> (bei
<tb> (5'-hexen-1'-yl)-xanthin <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> Hg)
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Monoalkenyldialkylxanthinen der allgemeinen Formel
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in der einer der Reste R1, R2 und R Alken-1-yl mit 4 bis 8 C-Atomen, welches in (#-1)-Stellung keine Verzweigung aufweist, ist und die beiden andern alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen sind, d a d u r c h g e k e n n-
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der Doppelbindung, in welchem das Halogen an gesättigten Kohlenstoff gebunden ist, mit einem Alkalisalz eines Dialkylxanthins umsetzt.