DE2207860A1 - Arzneimittel, insbesondere fuer die durchblutung des gehirns, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese wirkstoffe - Google Patents

Arzneimittel, insbesondere fuer die durchblutung des gehirns, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese wirkstoffe

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    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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Description

  • Arzneimittel insbesondere für die Durchblutung des Gehirns, Verfahren zur Herstellung von dafür geeigneten Wirkstoffen und diese Wirkstoffe Es ist bekannt, 7-(2-Hydroxypropyl-)1,3-dimethylxanthin, 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin und das 1-(2-Hydroxyropyl)-3,7-dimethylxanthin herzustellen.
  • Diese lfydroxyverbindungen werden vorzugsweise als Bronchodilatatoren oder als Coronarmittel verwendet Diese derivate des Theobromins und Theophyllins haben den genannten Ausgangs Substanzen und den Trialkylxanthinen wegen ueber den Vorteil der besseren Wasserlöslichkeit und/oder der geringeren Toxizität. Solche Präparate werden wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere wegen ihrer Kreislaufwirkungen therapeutisch viel angewandt. Die vorzüge der besseren Wasserlöslichkeit und der geringeren Toxizität im Vergleich zu Theophyllin und Theobromin sind allerdings im allgemeinen mit einer verringerten WirkungsstErke verbunden.
  • Es wurde nun gefunden, daß Hydroxyalkylderivate des Theobromins und des Theophyllins mit der allgemeinen Formel bei denen einer der Heste R1 und R2 ein vorzugsweise in (@-l)-Stellung hydroxylierter unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und der andere ein Methylrest is+, zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere solchen zur Verbesserung der Durchblutung des Gehirns geeignet sind. BezUglich dieser Wirkung unterscheiden sie sich überraschenderweise völlig von den vorbeschriebenen bzw. bekannten kurzkettigen Hydroxyalkylderivaten des Theophyllins und des Theobromins. Die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen, z. B.
  • das 1-(5-Hydroxyhexyl-3,7-dimethylxanthin zeigen eine starke und lange Wirkung auf die Iiirndurchblutung. Auch das Aminphyllin steigert die Hirndurchblutung nur schwach und auch nur für eine kurze Zeit. Das pharmakologische Wirkungsspektrum der erfindungsgeri.äß vorgeschlagenen Substanzen stimmt im übrigen nit dem der bekannten kurzkettigen llydroxyalkylderivate des Theophyllins und des Theobromins weitgehend überein. Ihre Toxizität ist gering.
  • Die Dinethylxanthinderivate können in dem Arzneinittel mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kombiniert werden, so daß sie oral, parenteral oder rektal verabreicht werden können. Die ga@enische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter lieranziehung der dafür üblichen ilfs-, Träer-, pren-, Binde-, überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler.
  • Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen sind bis auf das 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin und das 7-(3-Hydroxybutyl)-1,5-dimethylxanthin neu.
  • Sie sind in Wasser so gut löslich, daß sie parenteral verabreicht werden können. Sie können hergestellt werden, inden die entsprechenden (w-l)-Oxoalkylderivate des Theophyllins und Theobromins mittels üblicher Reduktionsmittel, die die Überfährung der Oxogruppe in die Hydroxylgruppe bewirken.
  • reduziert werden. Die Reduktion kann mit komplexen Borhydriden, Aluminiumalkoholat, Magnesium dler Natrium in einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atornen, insbesondere Äthanol, Methanol oder Isopropanol mit natriumamalgam, mit Zink in wäßriger Kalilauge, mit Lithiumaluminiumhydrid oder mittels katalytischer Hydrierung, z. B. mit Platinoxyd, Palladium-Kohle-, Raney-Nickel- oder Kupfer-Chromoxyd-Katalysatoren. Als besonders vorteilhaft hat sich die Reduktion der (w-l)-Ketoalkyl-theophylline und -theobromine mit Natriumborhydrid in alkoholischer Lösung erwiesen.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und den Vergleich zu 7-(2-Hydroxyäthyl)-1,3-dimethylxanthin, 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin and 1-(2-Hydroxypropyl)-3,7-dimethylxa'nthin in Bezug auf die Wirkung bei der Hirndurchblutung der Katze erläutert; beispiele 1. Hesstellung des Arzneimittels Injektionslösung 100 g 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin und 35 g Natriumchlorid p. a. werden mit destilliertem Wasser auf 700 ml aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und in Ampullen von je 7 ml abgefüllt.
  • Für die iierstelluns von 1000 @ragees werden 100 g 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxan@hin, 20 g Laktose, 30 g Maisstärke, 8,5 @ Talkum, 0,5 g kolloidale Kieselsäure und 1 g Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen von 170 mg Gewicht verpreßt. Für das Dragiergemisch werden 44,57 e Rohrzucker, 23,4 g Talkum, 8 g Celluloseacetatphthalat, 2,24 g Hicinusöl sowie sehr kleine Zusätze von Wachs, Titandioxyd und arabisches Gummi so eingesetzt, daß das Endgewicht der Dragees 240 mg beträgt.
  • Untersuchung der Hirndurchblutung der Katze Methodik: Es wird das Meßprinzip von K. Golenhofen, Ii. Hensel und G. Hildebrandt (Durchblutungsmessungen mit Wärmeleitelementen in Forschung und Klinik, Thieme Verlag, Stuttgart 1963) angewandt. Als Versuchstiere dienen Katzen in'Chloralose-Urethan-4arkose (70 + 200 mg/kg i. p.). Das Schädeldach wird in der Gegend des frontalen Gyrus marginalis bzw. suprasylvicus geöffnet. Die Messungen erfolgen mit einem modifizierten Oberflächenmeßkopf nach Hensel (vgl. Pflügers Arch. 268, 604 (1959), der nach Öffnung der Dura der Elirnrinde aufgelegt wird. Die Wirkungsdauer wird als Halbwertszeit (= HWZ), die Wirkungsstärke wird nach Golenhofen et al.als Wärmetransportzahl @ angegeben. Die Registrierung erfolgt mit Thermosonden über einen Zweikanal-Fluvographen der Firma Hartmann & Braun, Frankfurt am Main. Gleichzeitig aufgenommene andere Kreislaufparameter werden einem Hellige-Mehrkanalschreiber zugeleitet.
  • Tabelle 1 Wirkung verschiedener Hydroxyxanthine und von Aminophyllin auf die Hirndurchblutung der Katze mit der Thermosonde nach Hensel Durchblutungsänderung Substanz Dosis in # X HWZ in mg/kg i.v. min 1-(5-Hydroxyhexyl)- 3 + 1,80 4,3 3,7-dimetllylxanthin 5 + 1,55 5,° 10 + 2,65 3,5 Durchblutungsänerung substanz Dosis in IfWZ in mg/kg i.v. ß @ min 7-(2-Hydroxyäthyl)- 5 - 0,50 0,23 1,3-dimethylxanthin 10 - 1,33 0,50 25 - 2,17 6,73 50 - 5,33 7,17 100 - 6,00 8,0 l-(2-Hydroxypropyl)- 5 - 0,25 0,50 3,7-dimethylxanthin 10 - 0,50 1,50 25 # 0 50 - 5,25 17,5 100 - 10,00 6,5 7-(2,3-Dinydroxy- 5 + O propyl-) 1,3-di- 10 - 0,12 1,7 methylxanthin 25 - 0,23 6,0 50 + 0,20 3,0 100 - 0,05 3,° Aminophyllin 1 + 0,19 1,8 2 + 0,15 1,8 5 + 0,18 3,3 10 + 0,53 1,7 2. Herstellung des 7-(5-Hydroxyhexyl)-1,3-dimethylxanthin 15 g 7-(5-Oxohexyl)-1,3-dimethylxanthin werden in 100 ml Äthanol gelöst und bei Rauntemperatur portionsweise mit 3,8 g atriumborhydrid (110 % der Theorie) in fester Form oder in alkoholischer Suspension versetzt. siach Beendigung der Zugabe wird 30 Min nachgerührt. Anschließend wird auf Siedetemperatur erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt ist die Umsetzung bereits beendet.Der Verlauf der Umsetzung wird durch Uünnschicht-Chromatographie verfolgt. Am Rotationsverdampfer wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird z. B.
  • mit 50 ml Isopropanol oder Essigester ausgekocht. Das Unlösliche wird abfiltriert und verworfen. Der Auszug wird durch Einengung zur Kristallisation gebracht. Man erhält 7-(5-Hydroxyhexyl)-1,3-dimethylxanthin vom Fp. 93 - 94°C in einer Ausbeute von 86 Gewichts%. Die Substanz hat bei der Chromatogräe an Kieselgel F254 (Fertigplatten Merck) als Sorptionsmittel und mit einem Gemisch von Benzol und Aceton im Volumenverhältnis 60 : 40 als Fließmittel einen Rf-Wert von 0,15.
  • 3. Analog Beispiel 2 wurden folgende 1-(@-1)-Oxoalkyl-3,7-dimethylxanthine und 7-(@-1)-Oxoalkyl-1,3-dimethylxanthine der Kettenlänge C4 - C8 erhalten; die bei der Chromatographie an dem genannten System folgende R-Werte hatten 1-(3-Hydroxybutyl)-3,7-dimethylxantin Rf-Werte 1-(4-Hydroxypentyl)-3,7-dimethylxdanthin 0,10 1-(4-Hydroxypentyl)-3,7-dimethylxanthin 0,15 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin 0,13 1-(6-Hydroxyheptyl)-3,7-dimethylxanthin 0,23 1-(7-Hydroxyoctyl)-3,7-dimethylxanthin 0,27 7-(4-Hydroxypentyl)-1,3-dimethylxanthin 0,13 7-(6-Hydroxyheptyl)-1,3-dimethylxanthin 0,12 7-(7-Hydroxyoctyl)-1,3-dimthylxanthin 0,23 Die Strukturen der Verbindungen stehen in Übereinstimmung mit den UV-, IR-, Kernresonanz- und Massen-Spektren.

Claims (3)

Patentansprüche
1. arzneimittel, insbesondere für die Durchblutung des Gehirns, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel worin einer der Heste R1 und H2 ein - vorzugsweise in (@-l)-Stellung - hydroxylierter unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und der andere ein Methylrest ist.
1 2. Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel (I), bei denn entweder R1 ein - vorzugsweise in (w-l)-Stellung - hydroxylierter unverzweigter Alkylrest mit ,5, 7 oder 8 C-Atomen und R2 = CH3 ist oder R1 = CH3 und R2 ein - vorzugsweise in (@-l)-Stellung hydroxylierter unverzweigter Alkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden (w-l)-Oxoalkylderivate mittels üblicher Redutionsmittel, die die überführung der Oxogruppe in die Hydroxylgruppe bewirken, reduziert werden.
3. Verbindungen der Formel (1), worin R1 ein - vorzugsweise in (@-l)-Stellung - hydroxylierter unverzweigter Alk rest mit 4, 5, 7 oder 8 C-Atomen und R2 = CH3 ist oder R - Ch und B ein - vo@zugsweise in (@-1)-Stellung -R1 = = CH3 und R2 ein - vorzugsweise in (@-l)-Stellung -hydroxylierter unverzweigter Alkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen ist.
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