DE1943428C3 - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin- und 6-Azauracilnueleosiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin- und 6-Azauracilnueleosiden

Info

Publication number
DE1943428C3
DE1943428C3 DE19691943428 DE1943428A DE1943428C3 DE 1943428 C3 DE1943428 C3 DE 1943428C3 DE 19691943428 DE19691943428 DE 19691943428 DE 1943428 A DE1943428 A DE 1943428A DE 1943428 C3 DE1943428 C3 DE 1943428C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
reaction
pyrimidine
mmol
azauracil
nucleosides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19691943428
Other languages
English (en)
Other versions
DE1943428B2 (de
DE1943428A1 (de
Inventor
U. Dr. Niedballa
H. Dr. Vorbrueggen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19691943428 priority Critical patent/DE1943428C3/de
Priority to SU1410928A priority patent/SU452961A3/ru
Priority to CH294970A priority patent/CH541566A/de
Priority to DK168870AA priority patent/DK126198B/da
Priority to ES378367A priority patent/ES378367A1/es
Priority to US00026783A priority patent/US3748320A/en
Priority to JP45030460A priority patent/JPS52955B1/ja
Priority to SE04877/70A priority patent/SE363830B/xx
Priority to BE748799D priority patent/BE748799A/xx
Priority to FR7012992A priority patent/FR2043174A5/fr
Priority to NO01327/70A priority patent/NO126322B/no
Priority to PL1970139947A priority patent/PL93943B1/pl
Priority to AT330670A priority patent/AT315384B/de
Priority to IL34301A priority patent/IL34301A/en
Priority to FI1004/70A priority patent/FI54314C/fi
Priority to NL7005235.A priority patent/NL166266B/xx
Priority to CA079967A priority patent/CA931948A/en
Priority to IE475/70A priority patent/IE33786B1/xx
Priority to GB1744370A priority patent/GB1313411A/en
Publication of DE1943428A1 publication Critical patent/DE1943428A1/de
Publication of DE1943428B2 publication Critical patent/DE1943428B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1943428C3 publication Critical patent/DE1943428C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Description

Durch die Veröffentlichung von E. Wittenburg in Chem. Ber. 101,1095(1968) ist bereits bekannt,daß man Nucleoside aus geschützten 1-Halogenzuckern und Silyiverbindungen von Pyrimidinen in Gegenwart von Quecksilber(ll)-salzen, wie Quecksilber(II)-acetat, Quecksilber^ l)-chlorid oder Quecksilber(ll)-bromid, herstellen kann. Die Verwendung von Quecksilbersalzen hat jedoch den Nachteil, daß die Reaktion bei Zimmertemperatur nur sehr langsam verläuft, beim Erhitzen in organischen Lösungsmitteln aber schon beträchtliche Zersetzung erfolgt. Empfindliche Nucleoside können daher nach dieser Methode nicht oder nur in schlechten Ausbeuten hergestellt werden. Die Verwendung von Quecksilbersalzen bei der Reaktion hat weiter den Nachteil, daß die Quecksilbersalze die entstehenden Reaktionsprodukte verunreinigen und nur mittels aufwendiger Reinigungsoperation daraus entfernt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinnucleosiden und 6-Azauracilnucleosiden, deren Hydroxygruppen am Zuckerrest durch Schutzgruppen geschützt sind, durch Umsetzung von 1-Halogenzuckern, deren Hydroxygruppen durch Schutzgruppen geschützt sind, mit in 2- und 4-Stellung silylierten Pyrimidinverbindungen bzw. in gleicher Weise silyliertem 6-Azauracil in organischen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid-Ätherat durchführt.
Als Schutzgruppen für die Hydroxygruppen der 1-Halogenzucker eignen sich die in der Zuckerchemie geläufigen Schutzgruppen wie z. B. der Benzoyl-, Toluyl-, Acetyl-, Chlorbenzoyl- oder Benzylrest.
Silyiverbindungen von Pyrimidinen sind bereits in großer Zahl bekannt, z. B. die Bissilylverbindungen von Uracil, Azauracil, 5-Äthyluracil, Thiouracil. Diese Verbindungen erhält man durch Umsetzen der Pyrimidine mit Hexaalkyldisilazanen, wie z. B. Hexamethyldisilazan oder mit Trialkylsilylhalogeniden, insbesondere Trimethylsilylchlorid.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind z. B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Chlorbenzol u. a.
Die erfindungsgemäße Reaktion ist im allgemeinen nach 2 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Die Reaktion kann meist auch bei Temperaturen von etwa O0C durchgeführt werden. Wegen der äußerst milden Reaktionsbedingungen ermöglicht die erfindungsgemäße Reaktion die Herstellung empfindlicher Substanzen, die bisläng nur schlecht und in geringen Ausbeuten erhältlich waren.
Die Katalysatoren, die für das neue Verfahren verwendet werden, besitzen gegenüber den früher benutzten Quecksilber^ I)-salzen den großen Vorteil, daß sie sich leicht und quantitativ aus den Reaktionsproduklen entfernen lassen, weil ihre Hydrolyseprodukte in organischen Lösungsmitteln unlöslich sind und sich leicht durch Auswaschen beziehungsweise Filtrieren entfernen lassen.
Die Ausbeuten der neuen Reaktion liegen höher als
bei den bislang bekannten Verfahren; darüber hinaus entstehen überraschend überwiegend die j3-Derivate der Zucker, während sich die unerwünschten «-Anomeren nur in untergeordneter Menge oder gar nicht bilden.
Die nach dem neuen Verfahren hergestellten
Verbindungen besitzen cytotoxische, antivirale und enzymhemmende Eigenschaften.
Beispiel 1 I (2',3',4',6'-Tetra-0-acetyl-JJ- D-glucopyranosyl)-6-aza-uracil
4,11 g Acetobromglucose (10 mMol) wurden in 50 ml absolutem Äthylenchlorid gelöst und mit 12,25 mMol der Bissilylverbindung des 6-Azauracils in 7,1 ml
to absolutem Benzol versetzt. Nach Zugabe von 0,84 ml SnCl4 (7,2 mMol) wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 50 ml CH2CI2 verdünnt und mit 30 ml gesättigter NaHCO)-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wurde über Kieselgur filtriert, das Kieselgur wurde mit 20 ml CH2CI2 gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (4,6 g) wurde aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 3,0 g (67,7% der Theorie).
Schmelzpunkt: 206-2070C. Beispiel 2
2-(2'-Desoxy-3',5'-di-p-toluyl-/3-D-ribofuranosyl)-6-aza-uracil
27,7 mMol Bissilylverbindung des 6-Aza-uracils in 12,8 ml absolutem Benzol wurden in 200 ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 8,6 g 3,5-Di-toluyl-2-desoxy-ribofuranosylchlorid (22,2 mMol) versetzt. Unter Eiskühlung wurden nun unter Rühren 0,52 ml SnCI4 (4,4 mMol) in 10 ml Dichloräthan zugegeben. Es wurde 4 Stunden bei 00C gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Nach Klären mit Aktivkohle blieben 9,9 g eines gelben Öles (96% der Theorie) zurück. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt. Ausbeute: 3,1 g (30% der Theorie). Schmelzpunkt: 178-179°C.
Durch Säulenchromatographie wurden weitere 2,05 g isoliert. Die Gesamtausbeute beträgt somit 5,15 g (49,9% der Theorie).
Beispiel 3
1 (2'- Desoxy-J\5'-di-0-p-chlorobenzoy!-/ib5 D-ribofuranosyl)-5-älhyl-uracil
49,4 mMol Bissilylverbindung des 5-Äthyluracils, in 33,6 ml absolutem Benzol gelöst, wurden zu der Suspension von 17,0 g 2-Desoxy-3,5-di-0-p-chloroben-
zoyl-ribofuranosylchlorid (39,5 mMol) in 300 ml absolutem Dichloräshan gegeben. Unter Rühren und Eiskühlung wurden 1,17 ml SnCl4 (9,98 mMot) in 50 ml absolutem Dichloräthan zugetropft Es wurde 3,5 Stunden bei 00C gerührt und dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet Rohausbeute: 20,1 g.
Aus Äthanol kristallisierten 17,3 g «^-Gemisch (77.7%). Durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol wurde das /?-Anomere rein erhalten. Ausbeute: 10,3 g (46,3% der Theorie). Schmelzpunkt: 195-197° C.
Beispiel 4
l-(2'-Desoxy-3',5'-di-O-p-toluyl-/i-D-ribofuranosyl)-5-äthyluracil
1,95 g 2-Desoxy-3,5-di-O-p-toluyl-ribofuranosylchlorid (5 mMcI) und 6,25 mMol Bissilylverbindung d^s 5-Äthyl-uracils wurden in 50 ml absolutem Dichloräthan gelöst Unter Rühren und Eiskühlung wurden 0,107 ml SnCl4 (1,25 mMol) zugegeben.
Die zunächst trübe Lösung wurde bald klar und nach
2 Stunden Rühren bei O0C wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet Rohausbeute: 2,38 g.
Durch Umkristallisation aus Äthanol wurden 1,41 g 0-Anomeres (573% der Theorie) erhalten. Schmelzpunkt:197-198°C
Beispiel 5
1 (2',3',5'-Tri-O-benzyl -ß- D-arabinofuranosyl)-6-aza-uracil
Die Halogenose aus 4,62 g 2,3,5-Tri-O-benzyl-arabinofuranose (11 mMol) wurde in 100 ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 11 mMol der Silylverbindung des 6-Aza-uracils in 7 ml absolutem Benzol versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung wurden 0,42 ml SnCI4 (3,6 itiMol), in 2 ml absolutem Dichloräthan gelöst, zugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Aus Methylenchlorid/Pentan kristallisiertert lange weiße Nadeln. Ausbeute: 2,40 g (42,4% der Theorie). Schmelzpunkt: 123-124°C. :

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinnucleosiden und 6-Azauracilnucleosiden, deren Hydroxygruppen am Zuckenest durch Schutzgnippen geschützt sind, durch Umsetzung von 1-Halogenzukkern, deren Hydroxygruppen durch Schutzgruppen geschützt sind, mit in 2- und 4-Stellung silylierten Pyrimidinverbindungen bzw. in gleicher Weise silyliertem 6-Azauracil in organischen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid-Ätherat durchführt.
DE19691943428 1969-04-11 1969-08-23 Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin- und 6-Azauracilnueleosiden Expired DE1943428C3 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19691943428 DE1943428C3 (de) 1969-08-23 1969-08-23 Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin- und 6-Azauracilnueleosiden
SU1410928A SU452961A3 (ru) 1969-04-11 1970-02-27 Способ получени пиримидиннуклеозидов
CH294970A CH541566A (de) 1969-04-11 1970-02-27 Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
DK168870AA DK126198B (da) 1969-04-11 1970-04-03 Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinnucleosider eller 6-azapyrimidinnucleosider.
ES378367A ES378367A1 (es) 1969-04-11 1970-04-08 Procedimiento para la preparacion de nucleosidos.
US00026783A US3748320A (en) 1969-04-11 1970-04-08 Process for the preparation of pyrimidine nucleosides
SE04877/70A SE363830B (de) 1969-04-11 1970-04-09
JP45030460A JPS52955B1 (de) 1969-04-11 1970-04-09
PL1970139947A PL93943B1 (de) 1969-04-11 1970-04-10
NO01327/70A NO126322B (de) 1969-04-11 1970-04-10
BE748799D BE748799A (fr) 1969-04-11 1970-04-10 Procede de preparation de pyrimidinenucleosides et produits obtenus
AT330670A AT315384B (de) 1969-04-11 1970-04-10 Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinnucleosiden
IL34301A IL34301A (en) 1969-04-11 1970-04-10 Process for the manufacture of pyrimidine and 1,2,4-triazine nucleosides
FI1004/70A FI54314C (fi) 1969-04-11 1970-04-10 Foerfarande foer framstaellning av pyrimidin- och 6-azapyrimidinnukleosider
FR7012992A FR2043174A5 (de) 1969-04-11 1970-04-10
NL7005235.A NL166266B (nl) 1969-04-11 1970-04-11 Werkwijze voor het bereiden van pyrimidine-nucleosiden met cytotoxische, antivirale, enzyme-immuno- -suppressieve, ontstekingswerende en antipsoriatische werking en werkwijze voor het bereiden van genees- middelen onder toepassing daarvan.
CA079967A CA931948A (en) 1969-04-11 1970-04-13 Process for producing pyrimidine nucleosides
IE475/70A IE33786B1 (en) 1969-04-11 1970-04-13 Process for the manufacture of pyrimidine nucleosides
GB1744370A GB1313411A (en) 1969-04-11 1970-04-13 Process for the manufacture of pyrimidine nucleosides

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19691943428 DE1943428C3 (de) 1969-08-23 1969-08-23 Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin- und 6-Azauracilnueleosiden

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1943428A1 DE1943428A1 (de) 1971-02-25
DE1943428B2 DE1943428B2 (de) 1978-06-15
DE1943428C3 true DE1943428C3 (de) 1979-02-08

Family

ID=5743845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691943428 Expired DE1943428C3 (de) 1969-04-11 1969-08-23 Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin- und 6-Azauracilnueleosiden

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1943428C3 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5152183A (ja) * 1974-10-28 1976-05-08 Mitsui Seiyaku Kogyo Kk Nukureoshidoruinoseizoho
DE2650918C2 (de) * 1975-11-10 1983-06-09 Asahi Kasei Kogyo K.K., Osaka Verfahren zur Herstellung von N↓1↓-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-uracil
JPH02289595A (ja) * 1989-02-22 1990-11-29 Yuki Gosei Kogyo Co Ltd ２’―デオキシ―５―トリフルオロメチル―β―ウリジンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE1943428B2 (de) 1978-06-15
DE1943428A1 (de) 1971-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2012888C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden
DE2508312C2 (de)
EP0003229A1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
DE2110388C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methylen- und 2-Methyl- A3 - cephalosporinverbindungen und deren Sulfoxiden
US3868373A (en) 4-Amino-5-fluoro-2-tri(lower alkyl) silyloxypyrimidines
CH500203A (de) Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US3910885A (en) 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore
NO126322B (de)
DE3637243A1 (de) Neue phosphorsulfidderivate von deoxynucleosiden oder deoxynucleotiden und deren verwendung
GB2125401A (en) Desoxyuridine derivatives and their use as pharmaceuticals
Ryan et al. Chemical Synthesis of 2'-Deoxy-5-(trifluoromethyl) uridine and the α Anomer1
US3721664A (en) Preparation of 5-cytosine nucleosides
US3346561A (en) Pyrimidine 3-deoxynucleosides
DE1943428C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin- und 6-Azauracilnueleosiden
DE3508356C2 (de)
DE2509260A1 (de) Zuckerureid- und thioureidderivate
US3404144A (en) 1-beta-d-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine compounds
Prisbe et al. 5-Aza-7-deazapurine nucleosides. 2. Synthesis of some 8-(D-ribofuranosyl) imidazo [1, 2-a] 1, 3, 5-triazine derivatives
DD292003A5 (de) Verfahren zum herstellen von 2-amino-oxazolin-verbindungen
CH633561A5 (de) Verfahren zum herstellen eines gold-komplexes.
US3935184A (en) Synthetic polyoxin type nucleosides
DE2648239C3 (de) Di-(trialkylstannyl)-pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer Weiterverarbeitung zu nucleosidartigen Pyrimidinderivaten
DE1445894A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Fluorpyrimidinen
EP0394907A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Etoposiden
DE3405841A1 (de) N-acylierte 1-alkylamino-1-desoxy-ketose-derivate, verfahren zur herstellung und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee