DE1445894A1 - Verfahren zur Herstellung von Fluorpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Fluorpyrimidinen

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DE1445894A1
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bromo
bromine
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DE19641445894
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Robert Duschinsky
Max Hoffer
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RAN 4060/24
U45894
F. Hoffmann-La Roche & Co- Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von ffluorpyrimidinen
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-^luorpyrimidinen der allgemeinen Formel
C G^H
O^ X^ ^0R1
H
worin R eine Hydroxy- oder Aminogruppe, R ein Wasserstoff atom» eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine solche mit 1-4 C-Atomen, wie Methyl, Aethyl, Pr^pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder eine Acylgruppe, insbesondere eine solche mit 2-4 C-Atomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, und X ein Wasserstoffatom oder ein Halo,genatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet»
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man an die 5,6-Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen
Formel .
Hl/&r/Og/Cas
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9.4.1964
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Die Anlagerung eines Halogenatoms und einer R O-Gruppe ar die 5,6-Doppelbindung des Ausgangspyrimidins kann z.B. dadurch, bewerkstelligt werden, dass man auf die Verbindung der Formel II eine Verbindung der Fcrmel R 0-Halogen, die auch in situ gebildet werden kann, einwirken lässt. So kann man z.B«, Verbindungen der Formel III mit R =H dadurch herstellen, dass man ein Pyrimidin der Formel II, also 5-Fluoruracil oder 5-Fluoreytosin, mit einer unterhalogenigen Säure (z.B. unterchloriger oder unterbromiger Säure) oder mit einem Halogen (z.B. Brom oder Chlor) in Gegenwart von Wasser oder sehliesslieh mit Halogenwasserstoff (z.B. Chlor- oder Bromwasserstoff) in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd behandelt.
Verbindungen der Formel III mit R =nieder-Alkyl können z.B. dadurch erhalten werden, dass man 5-Fluoraeil oder 5-Fluorcytosin mit einem Ester einer unterhalo genigen Same {z.B. von unterchloriger oder unterbromiger Säure, wie beispielsweise mit Methylhypobromit oder Butylhypobromit), oder mit einem Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) zusammen mit einem 1-4 C-Atome enthaltenden Alkanol (wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanöl, Butanol, Isobutanol) behandelt. Verbindungen der Formel III mit R =Butyl können auch dadurch erhalten werden, dass man auf eine Verbindung der Formel III mit R =Methyl in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (wie z.B. Bromwasserstoff) Butanol einwirken lässt. Dabei wird der niedriger siedende Alkohol (Methanol) mit Vorteil im Verlaufe der Umsetzung durch Destillation
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fortlaufend entfernt. Verbindungen der Formel III mit R =Acyl können z.B. dadurch erhalten werden, dass man auf 5-Fluoruracil bzw« 5~FIuorcytosin ein Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) in Gegenwart eines Acylierungsmittels (wie z.B, Acetanhydrid, Acetylchlorid oder Propionylöhlorid) und der dem Äcylierungsmittel entsprechenden Säure (also z.B. Essigsäure bei Verwendung eines Acetylierungsmittels), einwirken, lässt.
Die Verbindungen der Formel IV können aus den Verbindungen der Formel III durch eine Dehalogenierungsoperatioa erhalten werden. Der Ersatz des in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Kalogenatoms (insbesondere Chlor oder Brom) durch ein Wasserstoff atom kann mit ebamischen Reduktionsmitteln ©der, irorzuge-weise> mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vorgenommen wer*- den. Die Dehalogenierung wird zweckmässig in eaurem cder neutralem Medium durchgeführt, da in alkalischen Medien die Kalogenverbindungen der Formel III leicht zersetzt werden.
Im Falle der katalytischen Dehalogenierung wird das Reaktionsgemisch zweckmässig bei einem pH von höchstens 7 gehalten. Die Dehalogenierung mit chemischen Mitteln kann z.B. durch umsetzung der halogenierten Verbindung der Formel ΪΪΙ mit einem Alkalihydrosulfld (wie ζ.ΒΛ Natrium- oder Kaliumhydro-
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■■-·*»- ■ 14A5894
aulfld) vorgenommen werden. Λχ.β Katalysatoren fUr die kalalytische Dehalogenierung eignen si3h z.B. Palladium, Pa.Iadiumkohle, .„ Fialin etc. Die kalaiy tische Dehalogenierung wird vorzugsweise bei Baumtemperatur oder darunter in Gegenwar-·-, eines Puffers bei einem pH zwischen 3 und 7 durchgefiihrt. Ais Puffer kann z.B. eine Mischung aus Hatriumacefcat. und einer Säure oder einem Phosphat verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel λ I enthalten asymetrische Kohlenstoffatome. Diese Verbindungen werden deshalb als Racemate erhalten. Die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen können durch Oxydation der optisch aktiven Formen der entsprechenden Nukleoside erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können als keimtötende Mittel verwendet werden. Sie sind 25.B. gegen grampositive und gramnegative Bakterien und gegen Hefen und Pilze aktiv. Die Verbindungen sind auch als Anlimetaboiiiten von Bedeutung, da < sie in den Nucleinsäuremetaboliamua von Mikroorganismen und anderer biologischer Systeme, einschliesslich Säugetieren, eingfftlten. Sie können ale antineoplastische Mittel verwendet werden.
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Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in !Form pharmazeutischer Präparate Verwendung'finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie ζ..B, Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten» Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als. Tabletten, Dragoes, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw« oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservlerungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des οsmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. .
Beispiel 1 ; "
52 g 5-Fluoruräcil werden in 1600 ©1 Methanol suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dabei mit 64 g Brom tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann noch etwa 30 Minuten erhitzt, danach im Vakuum eingeengt, mit wenig Methanol versetzt tmd iiOcnmals eingedampft«. Der
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kristalline Rückstand wird in 500 ml Wasser aufgeschlämmt und abgesaugt. Nach Trocknen "bei 60-80° werden 78 g (82% der Theorie) djC-i-Brom^-fluor-e-methoxyhydrouracil vom Schmelzpunkt 208-210° (nach Umkristallisieren aus Aethylacetat 214-215°) erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 22,5 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Methanol wird bei etwa 0° mit 14 g Schwefelwasserstoff gesättigte. Danach A werden 78 g des gemäss dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen d,B-5-Brom-5-fluor-6-methoxyuracils langsam bei ungefähr 0° zugesetzt. Nach Abklingen der Spontanreaktiön wird etwa 20 Minuten am Rückfluss erhitzt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren unter vermindertem Druck eingeengt, die erhaltene kristalline Masse wird bei 5O--6O0 getrocknet und mit 50 ml kaltem Wasser gerührt« Danach wird filtriert und der Rückstand aus 120 ml heissem Wasser umkristallieiert, wobei rohes d,6-5-Illuor-6-methoxyhydrouracil in Form (
hellgelber Platten erhalten wird. Dieses Rohprodukt wird in siedendem Methanol gelöst und über Gelite (Kieselgur) filtriert» Nach 14-maliger Wiederholung dieses Reinigungsverfahrens wird das drß—5-Fluor-6-methoxyhydrouracil in einer Ausbeute von 46% der Theorie erhalten. Die Verbindung wird bei 195° in Methanol und 5-51I-U-OrUTaCiI gespalten; der Rückstand'zeigt den Schmelzpunkt des S-Fluoruracils von 285°.
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Beispiel 5
Zu einer Suspension von 13 g 5-J1IuOrUTaCiI in 40 ml konzentrierter Salzsäure werden 10 ml JO^-igeö Wasserstoffperoxyd gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemische© durch Kühlen mit Eiswasser unterhalb 55° gehalten wird. Nach Zusatz von weiteren 10 ml Wasserstoffperoxid wird bis zur Bildung einer Lösung geschüttelt und danach auf 0° gekühlt. Das in einer Ausbeute von etwa 12 g erhaltene rohe djE^-Chlor-S-fluor-e-hydroxy hydrouracil wird aus einem Gemisch von 25 ml Aethylacetat und 56 ml Aether umkristallisiert, wobei reines djE-S-Chlor—5-fluor— 6-hydroxyhydrouracil vom Schmelzpunkt 196° erhalten wird.
' Beispiel 4
1,8 g des gemäss dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen d,C-5-Chlor-5-"fluor-6-hydroxyhydrouracils werden in 3 ml Essigsäure unter Zusatz von einem Tropfen konzentrierter Salzsäure suspendiert, !fach Abklingen der Reaktion und Kühlen der Reaktionslösung· kristallisiert d,l-S-Chlor-^-fluor-6-acetoxyhydrouracil, das nach Umkristallisieren aus Aethanol-Heptan bei 172-175° schmilzt. Beim Erhitzen dieser Verbindung mit Zinkstaub in Eisessig wird 5-Fluoruracil erhalten.
Beispiel 5
Eine Suspension von 52 g S-^l^oruraeil in 800 ml absolutem Aethanol wird bei 50-60° tropfenweise mit 20 ml Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis su3? Entfärbtffig gerührt,
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danach werden 600 ml Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 1 Liter Eiswasser gegossen, wobei 82 g rohes djß-5~Brom->5-fluor-6-=>ätho3:yhydrouracil vom Schmelzpunkt 20b° als weisser Niederschlag erhalten werden. Die reine Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Toluol bei 211°„
Beispiel 6
Die aus 9,2 g ITairium und 500 ml absolutem Aethanol erhaltene Älkoholatlösung wird bei 0° mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Danach werden unter Rühren 100 g des gemäss dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen d,ß-5-Brom-S-fluor-e-äthoxyhydrouracils zugesetzt. ITach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten am Rückfluss erhitzt und danach heisa filtriert. Das, Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus 200 ml Wasser umkristallisiert, wobei 27 g d,£-6-Aethoxy-5~fluorhydrouracil erhalten werden» Diese Verbindung schmilzt bei etwa 195° und verfestigt sich dann wieder bei Temperaturen über etwa 200° unter Verlust von Aethanol und Bildung von 5-Fluoruracil,
Beispiel 7
Eine Lösung von 82 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen S-Brom^-fluor-ö-methoxyhydrouracils in 240 ml n~Butanol wird mit 2 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure versetzt. Darauf werden 100 ml des Lösungsmittels zusammen mit dem in der Reaktion
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gebildeten Methanol im Verlauf von 2 Stunden abdestilliert. Fach. Zusatz von 100 ml frischem n-Butanol werden nochmals 100 ml lösungsmittel in 2 Stunden abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und irr· Vakuum eingedampft. Zur Kristallisation des d,ß-S-Brom-S-fluor-ö-butoxyhydrouracils wird der Eindampfrückstand mit Heptan behandelt. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol schmilzt die Substanz bei 167°»
Beispiel 8
Eine Lösung von 6,5 g Natrium in 500 ml Butanol wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, danach auf 0° gekühlt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die kalte Lösung wird mit 75 g des gemäss dem vorigen Beispiel erhaltenen d,£-5-Br'om-5~ fluor-butoxyhydrouracil versetzt, 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, heiss filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft» Nach Umkristallisieren aus der 12 bis 15-fachen Menge Wrsser wird d,i-5-H"U-O37-5--butoxyhydrouracil vom Schmelzpunkt 189-1.90° erhalten, das sich beim Erhitzen auf 195-200° in 5-I1IuOrUTaCiI und Butanol zersetzt.
Beispiel 9
24 g 5-J1Iu-OrUTaCiI werden in 300 ml Essigsäure und 300 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird auf 5° gekühlt und unter Rühren mit 15 ml Brom versetzt. Nach 24-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur werden-dem Reaktionsgemisch noch 5 ml Brom zugesetzt, danach wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der erhaltene Sirup aus einem Gemisch von
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5 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Chloroform kristallisiert, wobei 31,24 g (75$ der Theorie) d,&-6-Acetoxy-5-brom-5-fluorhydrouracil vom Schmelzpunkt 163f5-165»5° erhalten werden» Hach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureanhydrid und Chloroform schmilzt die Substanz bei 167,5-168,5°.
Beispiel 10
Eine lösung von 0,27 g des gemäss Beispiel 9 erhaltenen djS'-ö-Acetoxy-S-brom-S-fluorh.ydrouracils in 50 ml Methanol -wird mit 0,1 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure versetzt und etwa 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird 1 g Silbercarbonat zugesetzt und das G-emisch bis zur neutralen Reaktion gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird im Yakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,1 g (41$· der Theorie) d,6-5—Brom-s-fluqr-methoiqrhydrouracil vom Schmelzpunkt 208,5-209° erhalten wird.
Beispiel 11 .
Eine Lösung von 241 mg des gemäss Beispiel 10 erhaltenen djE-S-Brom-S-fluor-ö-methosyhydrouracils in 15 ml Methanol . wird in Gegenwart von 90 mg Natriumacetat und 40 mg eines 10$- igen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert.-Nachdem kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, wird vom Katalysator abfiltriert, das Piltrat zum Sirup eingedampft, der Sirup in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit etwas Kationenaustauscherharz (Dowex 50-ΧΘ) zur Entfernung von Hatriumionen gerührt. Aus dem Piltrat ■werden 140 mg rohes d«&~5~Fluor-6-methoxyhydrouracil mit etwas 5-Fluoruracil erhalten. 909 & 03/11 13
COPY
Beispiel 12
Eine Suspension von 5 g 5-J1IuOrUTaCiI in 100 ml Wasser wird unter Eiskühlung langsam mit 2 ml Brom versetzt. Danach wird die Suspension ohne Kühlung bei Zimmertemperatur etwa 15 Minuten bis zur Entfärbung gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit etwas Anionenaustauscherhärz Dowex 1-X4 (Acetatform) gerührt, bis eine Probe mit Silbernitrat nur noch eine schwache Fällung gibt, danach wird vom Harz abfiltriert und im Vakuum zu einem weissen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, filtriert und kurze Zeit im Vakuum bei getrocknet, wobei 5,56 g (63$ der Theorie) d,6-5-Brom-5-fluor-6-hydroxyhydrouracil vom Schmelzpunkt 147-148° erhaltenterden. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Petrolather schmilzt : die Substanz bei 181-182°.
Beispiel 15
Eine Lösung von 458mg (.2 Millimol) des gemäss Beispiel 12 erhaltenen dr&-5-Brom-5-fluor-6-hydroxyhydrouracils in 22 ml Wasser wird in Gegenwart von 180 mg Natriumacetat und 80 mg eines 10$ Palladium enthaltenden Palladium-Eohle-Eatalysators hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung mit Natriumhydroxyd auf pH 8 eingestellt und auf eine Säule (1,4 x 29 cm) von Dowex 1-X4 (Acetatform) aufgegeben. Es wird mit Wasser eluiert, wobei nach
■■5 OiS β 0-3/IT 1.3.
einem Torlauf von 92 ml eine Fraktion von 99 ml mit einer Totalabsorption von E 0>ln fgj = 370 und E ln |^ = 16700 erhalten wird. Elution mit 0,1η Essigsäure (58 ml) gibt eine Lösung mit einer Extinktion von E °tla |°J = 1440 und E Xn Έ^ = 730, aus der 150 mg (.50$) .d^-S-Fluor-ö-hydroxyhydrouracil als weisses Pulver, Schmelzpunkt 140° unter Gasentwicklung, erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt die Substanz bei 184°.
Beispiel 14
1,08 g rohes £-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5»6-dihydro-2'-desoxyuridin werden mit 10 ml roter rauchender Salpetersäure 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Gemisch gekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen und der Aether wieder verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird in siedendem Aether aufgeschlämmt und danach im Trockeneisbad gekühlt. Das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert und mit Aether gewaschen. Man erhält so 422,4 mg ^-S-Brom-S-fluor-ö-hydroxyhydrouracil vom Schmelzpunkt 158-163°. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat-Petroläther erhält man 94»5 mg der Substanz mit einem Schmelzpunkt von 175-178°; [a]D = -34,2° (c = 1 in Aethylacetat).
Das als Ausgangsstoff verwendete ß«-5-Brom-5-fluor-5,6-dihydro-e-methoxy^'-desoxyuridin kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Lösung von 41,6 g (0,52 Mol) Brom in 960 ml Methanol
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wird auf -5° gekühlt und unter starkem Rühren mit 143f2 g (0,52 Mol) Silbercarbonat versetzt. Es wird 30 Minuten bei -5° gerührt, wobei sich die Lösung aufhellt. Die so erhaltene Methylhypobromitlösung wird in ein eiskaltes Gemisch von 50 g (0,203 Mol) 5-3Πλιογ-2'-desoxyuridin und 750 ml Methanol filtrierte Das resultierende Gemisch wird 60 Minuten bei 2° gerührt, mit weiteren 45 g Silbercarbonat versetzt und noch 60 Minuten gerührt. Die hellgelbe Lösung wird filtriert und das Piltrat im Vakuum auf 400 ml konzentriert. Die Lösung'wird über Gelite filtriert und dasPiltrat zu einem farblosen Sirup eingeengt, der in 500 ml Aether aufgenommen wird. Die ätherische Lösung wird gekühlt, wobei ein Niederschlag von 30,46 g d-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5»6-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 151-152° und [α]« = +52,6° (Methanol) erhalten wird.Durch Zusatz von weiteren 110 ml Aether zu der Mutterlauge werden 24,49 g einer ■Verbindung vom Schmelzpunkt 112-115° und [txi^ = +22,2° erhalten. Die erste Kristallfraktion (30,46 g) wird aus Butylacetat um- ■ kristallisiert, wobei 24,66 g reines d-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5i6-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 166,5-167,5° erhalten werden. Die zweite Kristallfraktion (24,49 g) gibt nach Umkristallisationen aus Aethylacetat-Petroiäther und Butylacetat 6,2 g reines d-Isömeres vom Schmelzpunkt 166,5—167,5°» Durch Eindampfen der Endmutterlauge, Lösen des Rückstandes in Wasser und · Lyophilisieren erhält man 15 g &-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5»6-dihydro-2·-desoxyuridin} [a]D = -9,9° (c = 1 in Wasser). '
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Beispiel 15
Zu einer Suspension von 2,58 g (20 Millimol) 5-Fluorcytosin in 100 ml kaltem Wasser werden unter Rühren 1,1 ml (21,8 Millimol) Brom getropft. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule (2,2 χ 18 cm) von Dowex 1-X4 (Acetatform) mit einer Fliessgeschwindigkeit von 1000 ml per Stunde chromatographiert „ Als Elutionsmittel wird Wasser verwendet. Nach, einem Vorlauf von 100 ml werden 3 Fraktionen von je 200 ml gesammelt. Aus Fraktion 2 werden nach Einengen im Vakuum 1,124 g (25% der Theorie) kristallines d,ß-5-Brom-5-fluor-6-hydroxyhydrocytosin vom Schmelzpunkt 158° (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 16
1 g des gemäss Beispiel 14 erhaltenen d-5~Brom-5-fluor~ 6-methoxy~5»6-dihydro-2' -desoxyuridins wird zusammen /alt 6 ml roter rauchender Salpetersäure 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Kühlen wird mit 50 ml Wasser versetzt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Aether auf geschlämmt und das Gemisch im Trockeneisbad gekühlt. Man abhält 318 mg d~5-Brom-5-fluor-6-hydroxyhydrouracil vom Schmelzpunkt 175-176° (unter Zersetzung)·. Umkristallisation aus Aethylacetat gibt 80 mg d-5-Brom-5-fluor-
■ 6-hydroxyh.ydrouracil vom Schmelzpunkt 180-181° (unter Zersetzung)· [a]jj = +40,7° (c = 1 in Aethylacetat). Aus der Aethylacetatmutterlauge kann durch Zusatz von Petroläther eine zweite Fällung
: von 165 mg erhalten werden, die "bei 177-178° unter Zersetzung sohmilzt und eine Drehung von [a]jj, = +32,7° (c = 1 in Aethylacetat) sseigt.
I- ,'^ ' 909803/1113
■■; . 16 ' .'/.'■' :■■ ■■
Beispiel 17 · '
a) Tablette: .
5--CJhlor-5-fluor-6-liydroxj^-hydrouracil 50 mg
lactose · 83 mg
Maisstärke 30 mg
Hydrolysierte Maisstärke ("Amijel BO 11") 10 mg
Oalciumstearat 2 mg
Totalgewicht: 175 mg
b) Kapsel:
5-Chlör-5-fluor-6-liydroxy-hydroui%acil Totalgewichtί 10 mg
Lactose 165 mg
Maisstärke 30 mg
Talk 5 mg
21p mg
c) Iniektionslöa-ung:
S-Chlor-'S-fluor-S-hydroxy-hydrouraeil 50 mg
Benzylalkohol 10 mg
Wasser q.. s. ad 1
d) In.1 ektioaslb' Bvmm
S-Brom-S-fluor-ß-fflethoxy-hydrotiraoil 5r0 mg
Phenol - 5,0 mg
. Pröpylenglycol ■ 0>4 .ml
Aethanoi 0^1 ml
Waeser qȧ. ad 1,0 al
e) Kapβel;
5-Brom~5-fluor-6-methoxy-hydrouracil 50 mg
Lactose '2"3'ö mg
Maisstärke ' 60 mg
fälk 3-0 mg
Totalgewicht; 350 mg
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Claims (5)

  1. iPatentansDrÜche
    IJ Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorpyriisidineii der allgemeinen Formel ; i
    R f
    .CL
    (I)
    worin E eine Hydroxy- oder Aminögruppe, H^ einstoffatom» eine.niedere^^ Alkylgruppe oder-eine Äcylgruppe und X ein Wasserstoff- oder,Halogenatom bedeutet, ' dadurch gekennzeichnet, dass man an die 5»6-*Doppelbiadung einer Verbindung der allgemeinen Formel■-/■'■■--■ - -" : ·
    in 5-Stellung ein ■Halogenatjom-J.un.d in 6-Stellung eine R O-Sruppe anlagert und die erhaltene ,Verbindung, der- allgemeinen Formel
    T^Halogea (III)
    H 9098Q3/I113
    erwünschtenf alls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R i
    N^H (IV)
    dehalogeniert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer gegebenenfalls in situ gebildeten Verbindung der Formel
    RO - Halogen
    worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet;» dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Brom oderChlor in Gegenwart von Wasser umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Brom oder Chlor in Gegenwart eines niederen Alkanols umsetzt.
    -is.. 1U5894
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Brom oder Chlor in Gegenwart eines Acylierungsmittels und der dem Acylierungsmittel entsprechenden Säure umsetzt.
    6„ Verfahren nach den Ansprüchen 1-5 > dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehalogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vornimmt.
    nnnnno /11 io
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