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Verfahren zur Herstellung von neuen Fluorpyrimidinnucleosiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Fluorpyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel
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worin Reine Hydroxy- oder Aminogruppe, Rl ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, mit 1-4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl, oder einen Rest einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, und X einen gegebenenfalls durch den Rest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure substituierten Ribose-, ex-Desoxyribose- oder B -Desoxy- riboserest, der mit dem N-Atom in glykosidischer Bindung verknüpft ist, bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-Ribosidverbindungen können durch die Formel la dargestellt werden :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen a-Anomeren und ss-Anomeren von N-Desoxyribosiden können durch die Formel Ib bzw. Ic dargestellt werden :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Acylderivate von N-Ribosiden und N-Desoxyribosiden können durch die Formeln Id. Ie und If dargestellt werden :
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In den vorstehenden Formeln la-If haben die Symbole. R,. Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung. R* bedeutet eine aliphatische Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, oder eine aromatische Acylgruppe, wie Benzoyl oder Toluyl, oder ein Wasserstoffatom. In den Formeln Id - If bedeutet jedoch wenigstens eines der R-Symbole eine Acylgruppe der genannten Art.
Das erfindungsgemäss Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekenn-
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zeichnet, dass man an die 5, 6-Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und X die obige Bedeutung besitzen, in 5-Stellung ein Halogenatom, insbesondere ein Chloroder Bromatom, und in 6-Stellung eine RO-Gruppe anlagert und die erhaltene Verbindung der all- gemeinen Formel
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worin R, R und X die obige Bedeutung besitzen, erwünschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R und X die obige Bedeutung besitzen, in neutralem oder schwach saurem Medium katalytisch hydrogenolysiert.
Die Anlagerung eines Halogenatoms und einer R20-Gruppe an die 5, 6-Doppelbindung des Aus- gangspyrimidins kann z. B. dadurch bewerkstelligt werden, dass man auf die Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel RO-Halogen, die auch in situ gebildet werden kann, einwirken lässt. So kann man z. B. Verbindungen der Formel III mit R 2= H dadurch herstellen, dass man das Ausgangspyrimidin der Formel II mit einem Halogen (z. B. Chlor oder Brom) in Gegenwart von Wasser oder mit
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der Formel II mit einem Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) in Gegenwart eines Alkanols, mit 1 - 4 C-Atomen (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol), oder mit einem Alkylhypohalit (z. B. Methylhypobromit, Äthylhypobromit, tert. -Buty1hypochlorit) umsetzt.
Verbindungen der Formel III, in denen R2 den Rest einer aliphatischen Carbonsäure bedeutet, können dadurch erhalten werden, dass man das Ausgangspyrimidin der Formel II mit einem Halogen in Gegenwart dieser Carbonsäure und eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid, z. B. Acetanhydrid, Acetylchlorid oder Propionylchlorid umsetzt.
Die vorstehend beschriebene Anlagerungsreaktion wird zweckmässig in Abwesenheit von freiem Halogenwasserstoff durchgeführt. Im Verlaufe der Reaktion entstehender Halogenwasserstoff kann mittels Silbercarbonat, Silberacetat oder eines Ionenaustauscherharzes entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können aus den Verbindungen der Formel II durch Ersatz des in die 5-Stellung eingeführten Halogenatoms durch ein Wasserstoffatom mittels Hydrogenolyse erhalten
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werden. Die Hydrogenolyse kann z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Katalysators vorgenommen werden. Zweckmässig wird dabei ein Puffer verwendet und ein neutraler oder schwach saurer pH-Bereich eingehalten, wobei unter Normalbedingungen ein Angriff auf andere reaktionsfähige Zentren, wie Doppelbindungen, ausgeschlossen ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome und sie werden deshalb in der Form von Diastereomerengemischen erhalten. Diese Gemische können erwünschtenfalls aufgetrennt werden, z. B. durch Kristallisation oder durch Extraktion.
Die durch die Formeln la, Ic, Id und If dargestellten ss -Anomeren interferieren mit dem Nucleinsäure-metabolismus und behindern somit das Wachstum von Mikroorganismenzellen, besonders auch von Tumorzellen. Diese Verbindungen sind deshalb als antibakterielle Mittel sowie als Mittel gegen Tumoren wertvoll. Es wird angenommen, dass diese Verbindungen die Funktion von Transportformen von Antimetaboliten ausüben, wie z. B. von 5-Fluoruridin, 21-Desoxy-5-fluoruridin oderZ'-Desoxy- - 5-fluorcytidin, in welchen Transportformen das 5, 6-Dihydro-nucleosid enzymatisch nicht gespalten wird, bis es an der richtigen Stelle im Organismus als ungesättigtes Nucleosid oder Nucleotid freigesetzt wird.
In Versuchen mit transplantablen Mäusetumoren erwiesen sich die Verfahrensprodukte zum Teil cancerostatisch wirksam. Gegen einige Tumoren üben die Verfahrensprodukte eine Hemmwirkung von derselben Grössenordnung aus, wie sie die als Ausgangsmaterialien verwendeten Nucleoside aufweisen. Gegen andere Tumoren erwiesen sich die Verfahrensprodukte den in 5, 6-Stellung ungesättigten Ausgangsnucleosiden eindeutig überlegen. Die a-Anomeren unter den Verfahrenprodukten (vgl. die Formeln Ib und le) sind biologisch inaktiv. Die a-Nucleoside, aus denen sie erfindungsgemäss synthetisiert werden, fallen als unerwünschte Nebenprodukte bei gewissen Fabrikationsprozessen an.
Durch die erfindungsgemässe Überführung in 5, 6-Dihydro-nucleoside werden diese Nebenprodukte in einer Form erhalten, in der sie unter milden hydrolytischen Bedingungen leicht in die Pyrimidinkomponente einerseits und die Zuckerkomponente anderseits gespalten werden können. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht damit die Wiedergewinnung von wertvollen Stoffen aus wertlosen Nebenprodukten.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) Eine Lösung von 41, 6 g (0, 52 Mol) Brom in 906 ml Methanol wird bei-5 mit 143, 2 g (0, 52 Mol) Silbercarbonat versetzt und danach 30 min gerührt. Die so erhaltene Methylhypobromitlösung wird in ein eiskaltes Gemisch von 50 g (0, 203 Mol) 5-Fluor-2'-desoxyuridin und 750 ml Methanol filtriert, 60 min bei etwa 20 gerührt, mit weiteren 45 g Silbercarbonat versetzt und noch 60 min gerührt. Die hellgelbe Lösung wird filtriert und im Vakuum auf etwa 400 ml eingeengt. Danach wird über Celite (Kieselgur) filtriert und das Filtrat zu einem farblosen Sirup eingeengt, der in 100 ml Äther aufgenommen wird. Aus der ätherischen Lösung kristallisieren 30, 46 g 5-Brom-5-fluor- - 6-methoxy-5, 6-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 151-1521, [cx ID = +52, 60 (Methanol).
Auf Zusatz von weiteren 110 ml Äther zur Mutterlauge wird eine zweite Fällung von 24, 49 g erhalten.
Schmelzpunkt 112 - 115 [a]D =+22,2 .
Die erste Fällung, 30, 46 g, wird aus 55 ml Butylacetat umkristallisiert, wobei 24, 66 g reines d-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5, 6-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 166, 5-167, 50 erhalten werden. Die zweite Kristallfraktion gibt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther und Butylacetat weitere 6, 2 g reines d-Isomeres, so dass die Gesamtausbeute an reinem d-5-Brom-5-fluor- - 6-methoxy-5, 6-dihydro-2'-desoxyuridin mit [ < x]D = +58, 70 (c=4inWasser) 42, 21o der Theorie beträgt.
Aus der Mutterlauge der ersten Kristallfraktion werden durch Einengen zum Trocknen, Aufnehmen in Wasser und Lyophilisieren 15 g 1- 5-Brom -5-fluor-6 - methoxy-5, 6-dihydro-2'-desoxyuridin mit [a]DZ7 = -9, 90 (c = 1 in Wasser) erhalten. b) Eine Lösung von 6, 5 g (0, 0182 Mol) des erhaltenen d-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5, 6-dihydro- - 2'-desoxyuridins in 115 ml Wasser wird in Gegenwart von 1, 55 g (0, 0189 Mol) Natriumacetat und 0, 85 g eines 100/0 Palladium enthaltenden vorhydrierten Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Nach 30 min und einer Aufnahme von 454 ml Wasserstoff ist die Hydrierung beendet. Nach Abfiltrieren vom Katalysator und Lyophilisieren der Lösung wird das Produkt in 76 ml Wasser gelöst.
Das PH der Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd auf 6, 0 eingestellt und die Lösung auf eine Säule (2, 4 X 25 cm) von Dowex 1-X4 (Acetatform, 100-200 mesh) aufgegeben. Es wird mit einer Fliessgeschwindigkeit von 100 bis 200 ml/h zunächst mit Wasser eluiert, wobei alle 30 min eine Fraktion gesammelt wird. Nach
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6 Fraktionen wird die Elution mit ln-Essigsäure bis zur Fraktion 10 fortgesetzt. Die Hauptmenge des d-5-Fluor-6-methxoy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridins ist in den Fraktionen 3 und 4 enthalten. Diese werden lyophilisiert, der Trockenrückstand wird in 65 ml Wasser aufgenommen, das pH auf 6 eingestellt und die Lösung an einer Säule (2,4x 24 cm) von Dowex 1-X4 (Acetatform) chromatographiert.
Elution mit Wasser, Lyophilisieren und erneute Chromatographie gibt 3, 43 g Produkt in einer Reinheit von 97%.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von 7 ml Dioxan und 37 ml Butylacetat werden 2, 58 g kristallines d-5-Fluor-6-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 136, 5-138, 50 und [α] D24 =+44,8 (c = 1 in Methanol) erhalten. c) Eine Lösung von 5, 0 g des oben beschriebenen 1-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5, 6-dihydro- -2'-desoxyuridins in 20 ml Methanol und 10 ml Wasser wird in Gegenwart von 0, 25 g eines 10% Palladium enthaltenden vorhydrierten Palladium-Kohle-Katalysators und 20 ml einer 5%igen Natriumacetatlösung bei 230 und Atmosphärendruck 50 min unter Aufnahme von 252 ml Wasserstoff hydriert. Die Lösung wird, wie oben für das d-Isomere beschrieben, durch Lyophilisieren und Chromatographieren aufgearbeitet.
Zuletzt wird eine wässerige Lösung des Produktes mit 10 g Dowex 50-X8 (Kationenaustauscher vom Styrolsulfonsäuretyp) gerührt. Nach Abtrennen des Harzes und Lyophilisieren der Lösung erhält man 1, 89 g rohes 1-5-Fluor-6-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin; [α]D25=-1,24 (c = 2, 76 in Wasser).
Beispiel 2 : a) Eine Lösung von 10 ml (0, 39 Mol) Brom in 640 ml Äthanol wird mit 107,5 g (0,39 Mol) Silbercarbonat 30 min bei -5 gerührt. Die so erhaltene Äthylhypobromitlösung wird rasch in eine kalte Lösung von 30 g (0, 122 Mol) 21-Desoxy-5-fluoruridin in 500 ml Äthanol filtriert. Nach kurzem Rühren lässt man etwa 16 h unter Kühlen stehen, danach wird die Mischung im Vakuum bei etwa 300 zum Sirup eingeengt. Nach Aufnehmen des Sirups in 200 ml Äthanol wird die Lösung unter Kühlung mit Silbercarbonat bis zur Entfärbung versetzt. Nach Filtrieren über Celite und Einengen im Vakuum wird ein hellgelber Sirup erhalten, der in 25 ml Butylacetat aufgenommen und kristallisiert wird, wobei 7, 06 g d-5-Brom-5-fluor-6-äthoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 128 - 1290 erhalten werden.
Aus der Mutterlauge wird nach Zusatz von Petroläther eine zweite Fällung von 10 g erhalten. Durch Umkristallisation der vereinigten Kristallfraktionen erhält man das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 130 ; [a ]Dz6 = +60, 20 (c = 2 in Methanol). b) 10g des erhaltenen d-5-Brom-5-fluor-6-äthoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridins werden in 100 ml Wasser in Gegenwart von 2, 25 g (27,4 mMOl) Natriumacetat und 0, 5 g eines 10"/0 Palladium enthaltenden Palladium-Kohle-Katalysators 40 min bis zur Aufnahme von 630 ml Wasserstoff hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators und Lyophilisieren der Lösung wird an einer Dowex-Säule (Acetatform) chromatographien.
Unter Elution mit Wasser werden nach einem Vorlauf von 320 ml eine Fraktion von 94, 5 ml und zwei Fraktionen von je 132 ml gesammelt, die jeweils 13,5 mMol, 7,02 mMol und 1, 39 mMol Rohprodukt enthalten. Nach Lyophilisieren der 94, 5 ml umfassenden Fraktion und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat werden 2, 79 g (35, 3% der Theorie) d-5-Fluor-6-äthoxy- -5,6-dihydro-2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 146-147 und [α]D26=+37,2 (c=2 in Wasser) erhalten.
Beispiel 3 : a) Eine Lösung von 5, 0 g (20,3 mMol) 5-Fluor-desoxyuridin in 100 ml Wasser
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b) Eine Lösung von 355 mg des erhaltenen 5-Brom-5-fluro-6-hydroxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridins in 15 ml Wasser wird in Gegenwart von 88 mg (1, 07 mMol) Natriumacetat und 40 mg eines 10% Palladium enthaltenden Palladium-Kohle-Katalysators 20 min bis zur Aufnahme von 22, 3 ml Wasserstoff hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird ein Teil des Filtrats (enthaltend 0,61 mMol an Hydrierungsprodukt) mit Natriumhydroxyd auf PH 7 eingestellt und die Lösung an Dowex 1-X4 (Acetatform) chromatographiert. Fraktion 2 und 3 des wässerigen Eluats werden durch Behandeln mit etwas Dowex 50 von Natriumionen befreit und lyophilisiert.
Man erhält 0, 135 g 5-Fluor-6-hydroxy-5, 6-di- hydro-2'-desoxyuridin.
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zum Sirup eingeengt, dieser mit 50 ml Äthanol unter Trockeneiskühlung verrührt, wobei 6, 81 g kristallines 5-Brom-5-fluoro-6-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin-diacetat vom Schmelzpunkt 118 bis 119 erhalten werden. Zusatz von 50 ml Petroläther zur Mutterlauge gibt eine zweite Fällung von 4, 38 g. Die erste Kristallfraktion wird aus Äthylacetat-Petroläther, die zweite aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Die Gesamtausbeute des bei 118 - 1190 schmelzenden Produktes beträgt 7510 der Theorie.
Durch erneutes Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther erhält man analysenreines 5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5, 6-dihydro-2'-desoxyuridin-diacetat vom Schmelzpunkt 120 - 1210 ; [a] p5 =-6. 0 (c = 2 in Methanol). b) Durch Hydrieren einer Lösung von 882 mg (2,0 mMol) des erhaltenen 5-Brom-5-fluor-6-methoxy 6-dihydro-2'-desoxyuridin-diacetats in 15 ml Methanol in Gegenwart von 164 mg (2 mMol) Natriumacetat und 200 mg eines 10% Palladium enthaltenden Palladium-Kohle-Katalysators wird 5-Fluor-6-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin-diacetat erhalten.
Beispiel 5 : Eine aus 9, 66 g Brom, 33, 3 g Silbercarbonat und 200 ml Methanol hergestellte Lösung von Methylhypobromit (60, 5 mMol) wird zu einer Lösung von 19, 3 g (40 mMol) 5-Fluor-2'-des- oxy-3',5'-di-(p-toluyl)-uridin in 175 ml Dimethylformamid gegeben, wobei sich die Extinktion
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eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Wasser und 50 ml Methanol versetzt und die Lösungin 450 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird in 50 ml Chloroform gelöst und nach Trocknen über
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(36%168 - 1690 erhalten werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 172-173,5 ; [α]D27,5=-30,1 (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 6 : Eine Lösung von 19, 3g (40 mMol) 5-Fluro-2'-desoxy-3',5'-di-(p-toluyl)-uridin (a-Anomeres) in 150 ml Dimethylformamid wird mit Methylhypobromit umgesetzt, bis das Reaktionsgemisch eine Extinktion von E 280=80000 zeigt. Anschliessend wird das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird in 400 ml heissem Methanol gelöst, über Celite filtriert und auf 200 ml eingeengt. Nach Kristallisation und Aufarbeiten erhält man kristallines 1-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxy-3',5'-di-(p-toluyl)-uridin (α-Anomeres), [IX ]DZ4 = -7, 850 (c = 2 in Chloroform), in einer Ausbeute von 46, 40/0 der Theorie. Das analysenreine Produkt schmilzt bei 177, 5 - 1780 (aus Methanol).
Aus der methanolischen Mutterlauge des 1-Isomeren werden durch Einengen zum Sirup, Lösen in Methanol, Zusatz von Wasser, Lösen des Niederschlages in Äthanol und Eingiessen der Lösung in Wasser
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19Beispiel 7 : a) Eine Lösung von 5,0 g (20,3 mMol) 5-Fluor-2'-desoxyuridin in 100 ml tert.-Butanol wird auf 350 erwärmt und mit 3 ml (25,2 mMol) tert.-Butylhypochlorit versetzt. Das Gemisch
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auf 1740 abnimmt. Nach Einengen zum Sirup wird dieser in 50 ml Benzol gelöst, das Lösungsmittel wieder verdampft, der Rückstand wiederholt mit Äther versetzt und erneut eingeengt.
Der so erhaltene Rückstand wird mehrfach mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte werden in Petroläther ein-
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(65%-2'-desoxyuridins in 20 ml Wasser und 2 ml Äthanol wird in Gegenwart von 88 mg (1,07 mMol) Natriumacetat und 40 mg eines 100/0 Palladium enthaltenden Palladium-Kohle-Katalysators 35 min bis zur Aufnahme von 26, 1 ml Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hat eine Extinktion
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Sirup eingedampft. Der Sirup wird in 25 ml Wasser gelöst und nacheinander mit Silbercarbonat und Dowex 50-X8 (H+-Form) gerührt. Aus dem Filtrat erhält man durch Lyophilisation 3,25 g (62,3% der Theorie) 5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5,6-dihydrouridin, [α]D27=+6,8 (c=1 in Wasser), als weisses Pulver.
Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 9, 89 g (33,4 mMol) 5-Fluor-2'-desoxyuridin-diacetat in einem Gemisch von 75 ml Essigsäure und 75 ml Essigsäureanhydrid werden unter Kühlen und Rühren 5, 8 g (35 mMol) Silberacetat und 1, 8 ml (35 mMol) Brom gegeben. Das auf Zimmertemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird etwa 30 min gerührt, dann filtriert, das unlösliche Silberbromid mit Essigsäure gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Äther gelöst, die Lösung über Celite filtriert und das Filtrat unter Rühren in 700 ml Petroläther eingegossen. Nach 15 min langem Rühren werden 6, 69 g Rohprodukt als weisser pulveriger Niederschlag erhalten, während ein weiterer Teil des Rohproduktes sich als harzartige Masse an den Gefässwandungen absetzt.
Aus diesem Harz werden durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther 5,62 g 5-Brom-5-fluor-6-acetoxy-5,6-di- hydro-2'-desoxyuridin-diacetat, [α]D27=+9,3 (c=1 in Chloroform) erhalten. Der als pulveriger Niederschlag erhaltene Teil des Rohproduktes wird ebenfalls aus Äther-Petroläther umkristallisiert und ergibt 4,87 g 5-Brom-5-fluor-6-acetoxy-5,6-dihydro-2'-desoxyuridin-diacetat, [α]D27 = +7,4 (c = 2 in Chloroform).
Beispiel 10 : Eine Lösung von 0, 25 ml (4,88 mMol) Brom in 50 ml Methanol wird mit 1,4g (5,07 mMol) Silbercarbonat im Eisbad etwa 20 min gerührt. Danach wird eine kalte Lösung von 1, 0 g (4,08 mMol) 5-Fluor-2'-desoxycytidin in 100 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch etwa 10 min
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der Lösung werden 1, 75 g 5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5,6-dihydro-2'-desoxycytidin als Rohprodukt erhalten. Dieses Rohprodukt wird in 15 ml Wasser gelöst und an Dowex 1-X4 (Acetatform) chromato-
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Diese Verbindung trägt ein Bromatom am Stickstoff der Aminogruppe.
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