DE2509260A1 - Zuckerureid- und thioureidderivate - Google Patents

Zuckerureid- und thioureidderivate

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Description

Die Erfinduna betrifft neue Zuckerureid- und Thioureidderivate, die zur therapeutischen Behandlung von Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bakterien geeignet sind, uie Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Derivate enthalten und ihre Verwendung zur therapeutischen Behandlung von bakteriellen Infektionen. Die therapeutische Uirksamke.it der nachstehend beschriebenen Zuckerureid- und Thioureidderivate wurde z.3. durch in vitro-Versuche bewiesen.
Gegenstand der Erfindung sind Zuckerureid- und Thioureiddsrivate der allgemeinen Formel
R1-NH- C-NH -R2
Y ,
—2—
509840/1067
in der R, einen einwertigen Aldose- oder 2-Aminoaldoserest, von dem die hamiacetale Hydroxylgruppe abgetrennt und dessen alkoholische Hydroxylgruppen geschützt sind, oder einen einuertigen Aldonsäure- oder 2-AminaaldonsMurerest, dessen Hydroxylgruppe im Carbonsäurerest entfernt und dessen alkoholische Hydroxylgruppen geschützt sind, R~ einen substituierten oder nicht substituierten Aralkylrest, einen substituierten oder nicht substituierten und/oder kondensierten heterocyclischen Rest, eine N-heterocyclisch-substituierte SuIfamoylarylgruppe, einen Rest R-CONH-, in dem R-, einen substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, oder einen Rest R,NH-, in dem R, einen substituierten oder nicht substituierten Arylrest und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Der Rest R, kann ein einwertiger Rest gemäß der vorstehenden Definition sein, der won einer Aldose, 2-Aminoaldose, Aldonsäure oder 2-Amino-aldonsäure stammt. Typische Beipiele für den Rest R, sind OH-geschützte Glycosyl- oder 2-Aminoglycosylgruppen wie Glucosyl, Arabinosyl, Ribosyl, Xylosyl, Galactosyl und 2-Amino-2-desoxyglucosylgruppen und die entsprechenden Glyconyl- und 2-Amino-desoxyglyconylgruppen. In den meisten Fällen liegt ein solcher einwertiger Aldose- oder 2-Aminoaldoserest vorzugsweise in Pyranosyl- oder Furanosylform vor, während ein einwertiger Rest, der von Aldonsäure oder 2-Amino-aldonsäure abgeleitet wird, vorzugsweise in linearer Form vorliegt.
-3-
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Der Rest R„ kann einen breiten Bereich umfassen. Er kann z.B. ein substituierter oder nicht substituierter Aralkylrest uie Benzyl, 2-Phenyl-l-carboxyl-äthyl, 4-Sulfamoylbenzyl, (3-Carboxy-2,2-dimethylpenam-6-^l-aminocarbonyl)benzyl, (4-Carboxy-S-methyl-S-cephem-T-yl-aminocarbonyl)benzyl oder (4-Carboxy-S-acetyloxymethyl-S-cephem-T-yl-aminocarbonyl)benzyl sein oder ein substituierter oder nicht substituierter und/oder kondensierter heterocyclischer Rest uie 2-Pyridyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 5-Pyrazolyl, 5-([\l-Phenyl-4-carbamoyl)pyrazolyl, 5-(N-Phenyl-4-äthoxycarbonyl)pyrazolyl, 6-Pyrimidinyl, 6-(l,3-Dimethyl-2,4-dioxo)pyrimidinyl, 6-Penicillanyl oder S-Phenacyl-B-penicillanyl, ein N-heterocyclisch-substituierter Sulfamoylarylrest uie 4-(i\l-3,4-Dimethylisoxazolyl)-sulfamtylphenyl, 4-(N-2,6-Dimethyl-4-pyrimidyl)-sulfam(ylphenyl, 4~(N-2-Pyrimidyl)-sulfamoylphenyl oder 4-(N-2-Thiazolyl)-sulfamoylphenyl, ein Isonicotinoylaminooder p-Nitroanilino- oder 2,4-Dinitroanilinorest sein.
Besondere Beispiele für Zuckerureid- und Thioureidderix/ate gemäß dar Erfindung sind;
a-(2,3,4, B-Tetra-D-acetyl-D-glucopyranos.yl-thioureido) benzylpenicillin und dessen Triäthylammaniumsalz, oc-( 2,3, 4-Tri-Q-ace ty 1-D-arabinopyrano sy 1-thio ure ido) benzylpenicillin und dessen Triäthylammoniumsalz, α-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-glucony1-thioureido)benzylpenicillin und dessen Triäthylammoniumsalz, 7-(p-a-(2,3,4,5,6-Penta-0-acety1-D-gluconylthioureido)-
phenylacetamidoj-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
-4-
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l-(2,3,4,5-Tetra-ü-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-3-benzyl~2-thioharnstoff,
l-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-3-(benzimidazol-2-yl)-2-thioharnstoff,
l-(2,3,4,5-Tetra-0-acBtyl-ß-D-glucopyranosyl)-3-(benzothiazol-2yl)-2-thioharnstoff,
l-(4--Pyridylcarbonyl)-4-(2,3,4,5-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-semicarbazid,
l-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-3-(l,3-dirnethyl-v , pyrimidin-2,4-dion-6-yl)-2-thioharnstoff, 6-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl-thioureido)penicillansäure und deren Triäthylammoniumsalz, l-(2,3,4-Tri-0-acetyl-oc-D-arabinopyranosyl)-3- (benzothiazo1-2-yl)-2-thioharnstoff,
6-(2,3,4-Tri-0-acetyl-a-D-arabinopyranosyl-thiourBido)pBnicillansäure und deren Triäthylammoniumsalz, l-(2,3,4,5-Tetra-D-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-3-(2,3-dimethyll-phenyl-3-pyrazolin-5-on-4-yl)-2-thioharnstoff, l-(2, 3,4-Tri-0-acetyl-a-D-arabinopyranosyl)-3-(2,3-diiTi8thyll-phenyl-3-pyrazolin-5-on-4-yl)-2-harnstoff, 1-(2,3,4,5,6-Penta-O-acety1-D-gluconyl)-3-(benzothiazo1-2-yl) -2-thioharnstoff,
6-(2,3,4,5,S-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)penicillansäure und deren Phenacylester,
l-(2,3,4,5,6-Penta-0-acety1-D-gluconyl)-3-(ß-carboxyphen8-tyl)-2-thioharnstoff,
l-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-5-(2-,-3,4,5,6-penta-D-acetyl-D-
gluconylthioureido)pyrazol,
-5-
S09840/1067
2-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-gluconylthioureido)pyridin, l-Phenyl-4-carbamoyl-5-(2,3,4,5,6-penta-G-acetyl-Ü-gluconyl-
thioureida)pyrazol,
l-(4-Pyridylcarbonyl)-4-(2,3,4,5,6-penta-G-acetyl-D-gluco-
nyl)-thiosemicarbazid,
4-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-gluconylthiaureido)-phenyl-
MI-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfonamid,
4-(2,3,4,5,G-Penta-O-acetyl-D-gluconylthioureido)-phenyl-N'—
(2, 6-dimethyl-4-pyrirnidyl) -sulfonamid,
4-(2,3,4,5,6-PBnta-ü-ac8tyl-D-gluconylthioureido)-phenyl-
N'-(2-pyrimidyl)-sulfonarnid,
4-(2,3,4,5,6-Penta-D-acetyl-D-gluconylthioureido)-phenyl-W'-
(2-thiazolyl)-sulfonamid und
4-(2,3,4,5,6-Penta-G-acetyl~D-gluconylthioureido-mBthyl)-
phenyl-sulfonamid.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind wegen ihrer Uirksamkeit
α-(2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-D-glucopyranasyl-thioureido)benzylpenicillin und dessen Triätlnylammoniumsalz, a-(2,3,4-Tri-Q-acBtyl-D-arabinopyranosylthioureido)benzylpenicillin und dessen Triäthylammoniumsalz, α-(2,3,4,5,ö-Penta-D-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin und die
7-(p-a-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-gluconylthioureido)-phenylacetamidq)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
-6-
S09840/1087
Die neuen Zuckerureiri- und Thioureidderivate gemäß der Erfindung zeigen eine bestimmte antibakterielle Wirksamkeit gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung besteht daher aus einem erfindungsgemäßen Zuckerureid- oder Thioureidderivat und einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Art der Zusammensetzung und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängt von der vorgesehenen Anwendung,ζ.Β. oral oder parenteral, ab. Im allgemeinen liegen die Zusammensetzungen in einer für eine orale Anwendung geeigneten Form vor,z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Granulaten und dgl.
Das erfindungsgemäße l/erfahren zur therapeutischen Behandlung von bakteriellen Infektionen ist dadurch gekennzeichnet, daß man den mit gram4-pasitiv/en oder gram-negativen Bakterien infizierten Patienten in geeigneten Abständen mit der therapeutisch wirksamen Menge, insbesondere 1 bis 3 g/Tag, des erfindungsgemäßen Zuckerureid- oder Thioureidderivates behandelt.
Die minimale Behandlungskonzentration ( mcg/ml) von verschiedenen Zuckerureid- und Thioureidderivaten gemäß der Erfindung zur Unterdrückung verschiedener Bakterien wurde in einem Standard-Reihenverdünnungsverfahren unter Verwendung von 3rains-Herzinfusionsbrühe (Difco) bei 37 C ermittelt, wobei die Bestimmung 24 Stunden nach der
-7-
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Inkubation erfolgte. Die erhaltenen Ergebnisse sind zusammen mit den Ergebnissen aus Versuchen mit Ampicillin als Bezugsgrb'Se in Tabelle 1 aufgeführt. Die LD-Uerte für bestimmte spezifische Verbindungen bei oraler Anwendung bei Mäusen sind ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt.
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cn ο co co J> ο
-8-
Verbindung
(Beispiel Nr."
Impfmenge
Tabelle
(mcg/ml)
Staphylo- Staphylo- Salmonella Klebsiella Escheri- Pseudomo coccus coccus typhi pneumoniae chia coli aureus 209 P aureus Nr.26 0-901-U IAF1-1264
Ampicillin (Referenz)
OO
TO
cn
CD
<n to an
CD
Die neuen Zuckerureid- und Thioureidderivate gernäß der Erfindung erhält man in einem Einstufenverfahren durch Additionsreaktion eines Isocyanats oder Isothiocyanats von Aldose oder Aldonsäure oder von deren 2-Aminoderiyatsn mit einer Aminoverbindung.
Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin ein Verfahrsn zur Herstellung von Zuckerureid- und Thioureidderivaten der allgemeinen Formel
R1 - NH- C- NH- Π_ 1 il 2
t in der R,, R2 und Y die vorstehend angeführte Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung aus der Gruppe der Isocyanate und Isothiocyanate der allgemeinen Formel
R1NC = Y II
, in der R, und Y die vorstehend angeführte Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
R2NH2 III
, in der R„ die vorstehend angeführte Bedeutung hat, umsetzt. Bei der Durchführung dieses Verfahrens uird die Umsetzung zuischsn den Verbindungen der Formeln II und III vorteilhaft unter wasserfreien Bedingungen, insbesondere in einem nicht polaren Lösungsmittel uie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen davon, oder in Äthern uie Tetrahydrofuran
-10-
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durchgeführt. Uenn die Verbindungen der Formel III in einem solchen nicht polaren Lösungsmittel nur wenig löslich sind, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins wie Dimethylformamid, Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Pyridin oder Chinolin durchgeführt.
Befriedigende Ergebnisse werden üblicherweise erhalten, wenn man die Verbindungen II und III in äquimolaren Anteilen miteinander umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 2OG C, insbesondere unter Erhitzen auf einem uiasserbad oder unter Rückfluss auf einem Clbad durchgeführt. Die Umsetzungszeit hängt von der Art der Reaktionsteilnehmer ab und schwankt gewöhnlich zwischen 20 Minuten und 3 Tagen. Es ist möglich, zur Bestimmung der vollständigen Umsetzung Dünnschichtchromatographie anzuwenden.
Als Verbindung der Formel II kann man jedes Isocyanat- oder Isothiocyanatderivat von Aldose oder Aldonsäure verwenden. Typische Beispiel für Aldosen sind Glucose, Arabinose, Ribose, Xylose, Galactose und Glucosamin.
Bei den Isocyanat- und Isothiocyanatderivaten der Aldose liegt der Aldoserest in den meisten Fällen in Pyranosyl- oder Furanosylform vor. Bei den Isocyanat- und Isothiocyanatderivaten der Aldonsäure kann der Aldonsäurerest in offenkettiger oder in Pyranosyl- oder Furanosylform
vorliegen, wobei die offenkettige Form überwiegt.
-11-
Die alkoholischen Hydroxylgruppen in den Aldose- oder Aldonsäureresten der Verbindungen der Formel II können durch einen breiten Bereich von OH-Schutzgruppen bekannter Art geschützt sein, z.B. durch Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl-, !Dsopropyliden-, Benzyliden- oder Cyclohexylidengruppen. Bevorzugt wird eine Acetylschutzgruppe.
Von den Verbindungen der Formel II sind die, in denen R^ einen einwertigen Aldonsäurerest bedeutet, durchweg neue Verbindungen, die beispielsweise durch Chlorierung von Aldonsäure, deren alkoholische Hydroxylgruppen geschützt sind, mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und dgl. und anschließender Umsetzung des gebildeten Säurechlorids mit Silbercyanat oder -thiocyanat hergestellt uerden können.
Als Verbindungen der Formel III können die verschiedensten Aminoverbindungen verwendet werden, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen. Typische Beispiele für Verbindungen der Formel III sind neben anderen Benzylamin, 2-Aminobenzimidazol, 2-Aminobenzothiazol, L-Phenylalanin, N-Phenyl-5-aminopyrazol-4-carbonsäureamid, N-Pheny1-5-aminopyrazol-4-carbonsäureäthylester, 2-Aminopyridin, Isonicatinsäurehydrazid, p-Nitrophenylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin, 6-Amino-l,3-dimethyluracil, 6-Amino-penicillansäure, Phenacyl-ö-aminopenicillanat, Ampicillin (α-Aminobenzylpenicillin), 4-Aminoantipyrin(4-Amino-2,3-dimethyl-l-phenyl-5-pyrazolon), Cephalexin (7-(D-a-Amino-
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phenyiacBtamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure) und Cephaloglicin ((7-(D-GC-Aminophenyl-acetamido)-3-acetaxyi-i. methyl-S-cephenWi-carbonsäure) . Es können auch Sulfaminuerbindungen wie SuIfisoxazol, SuIfisomidin, Sulfadiazin, Sulfathiazol oder Homosulfarriin und Guanizinv/erbindungn uir Buformin und Phenformin verwendet werden.
Nach vollständiger Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III uiird die Reaktionsmischung in üblicher Ueise behandelt, um das gewünschte Produkt abzutrennen. Auch die Reinigung des Produktes kann in üblicher Ueise durchgeführt werden, z.B. durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol.
Die Erfindung uird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Rp.ispiel 1
l-(2t3,4)5-Tetra-0-acetyl-ß-D-qlucopyranosyl)-3-bBnzyl-2-thioharnstoff
Zu 10 ml wasserfreiem Xylol wurden 390 mg (l mPiol) 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosylisothiocyanat gegeben und dann langsam 110 ml ( 1 mMal) Benzylamin ( Molekulargewicht 107) unter Eiskühlung und Rühren in 30 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Beim Umkristallisieren aus Äthanol
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S0984Ö/1Ö67
erhielt man farblose Nadeln, die zwischen 126 und 128°C (unkorrigiert) schmelzen. Ausbeute: 198 mg (40%).
IR /^Bt cm"1 3300 (-NH), 1740 (COOCH3), 720, 695 (Phenyl) max
Elementaranalyse:
C22H28D9N2S tneoretisch : c 53,22. H 5,68. N 5,64 L· gefunden: C ..-,3,20. H 5,65. N 5,60 %.
Beispiel 2
l-(2,3t4,5-Tetra-Q~acetyl-ß-L)-qlucopyranosyl)-3-(benzimidazol-2-yl)-2-thioharnstoff
Zu 10 ml uasserfreiern Xylol wurden 390 mg ( 1 mPlol) 2,3,4,5-Tetra-C-acetyl-D.glucopyranosylisothiocyanat und 135 mg (l mf'lal) 2-Aminobenzimidazol (Molekulargewicht 133) gegeben und die Mischung 1 Stunde auf 100 C erhitzt und dann auf Raumtomperatur abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus r-lethanol umkristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln mit einem (unkorrigierten) Schmelzpunkt zwischen 162 und 1650C. Ausbeute: 245 mg (47$).
IR yKBr cm"1: 3350 (-NH), 1740 (COOCH3), 1590, 740 (Phenyl). X max
Elementaranalyse:
C22H26O9N4S theoretisch: C 50,57 H 5,02 N 10,72$ gefunden: C 50,54 H 5,04 N 10,69$.
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Beispiel 3
l-(2t3,4,5-Tetra-Q-acetyl-ß-D-qlucopyranosyl)-3-(benzothiazol-2-yl)-2-thioharnstoff
Zu ID ml wasserfreiem Xylol wurden 39G mg (l mMol) 2,3,4,5-fetra-ü-acetyl-D-glucopyranosylisothiocyanat und 150 mg (l mMol) 2-Aminobenzothiazol (Molekulargewicht 15Q) gegeben und die Mischung 40 Minuten auf 110 C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln, die zwischen 179 und 181 C ( unkorrigiert) schmelzen. Ausbeute: 230 mg (42/S).
KBr _,
cm : 3300 (-NH), 1740 (COOHCH3), 1580,750 (Phenyl), max
Beispiel 4
1-(4-Pyridylcarbonyl)-4-(2,3,4,5-tetra-O-acety1-B-D-qlucopyranosyl)semicarbazid
Zu 10 ml uasserfreiem Xylol wurden 390 mg (l mMol) 2,3,4,S-Tetra-ü-acetyl-D-glucopyranosylisothiocyanat und 140 mg ( 1 mMol) Isonicotinsäurehydrazid (Molekulargewicht 137) gegeben und die Mischung am Rückflusskühler auf einem ölbad 35tunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt ( unkorrigiert) zwischen 140 und 142 C. Ausbeute: 220 mg (42$).
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SQ984Ö/1ÖS7
KBr ,
IR/ cm : 340D (-NH), 1690 (CONH1 ) , 1500(aromatimax
scher Ring), 1740 (COOChL·).
Beispiel 5
l-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-qlucopyranosyl)-3-(l,3-dimethylpyrimidin-2,4-dion-6-yl)-2-thioharnstoff Zu 10 ml wasserfreiem Xylol uurden 390 mg (l mMol) 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosylisothiocyanat und 140 mg ( 1 mMol) 6-Amino-l,3-dimethyluracil (MoIekulargeuicht 155) gegeben und die Mischung auf dem Ölbad unter Rückfluss 9 bis 10 Stunden eruärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die gelbildeten Kristalle uurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln mit einem (unkorrigierten) Schmelzpunkt zwischen 171 und 173 C. Ausbeute: 240 mg (43$).
KBr ,
IR-/ ein: 3400 (-NH), 1740 (COOCH3), 1700 (-N=C = S), max
1380, 1370 (-CH3).
Beispiel 6
Triäthylammonium-6-(2t3y4>5~tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl-thioureido)penicillanat 0,5 ml Triethylamin uurden zu einer Lösung von 220 mg ( 1 mRol) 6-Amino-penicillansäurB (Molekulargeuicht 216) in 0,7. ml Dimethylformamid gegeben, die bei O0C gehalten uurde. Zu dieser Mischung uurde dann eine Lösung von 390 mg (l mMol) 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-D-glucopyrano-
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sylisothiocyanat in 0,2 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung uurde 2 Stunden bei 0 bis 5 C gerührt und dann in 100 ml Äthyläther gegossen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt farblose, pulverartige Kristalle, die zwischen 160 und 161 C (unkorrigiert) schmelzen. Ausbeute: 190 mg
(32/S).
KBr ,
cm"x : 3350, 3250 (-NH), 1740 (COOCH,), 1380,
ΓΠ3Χ >-)
1370 ( gem-CH3)
Beispiel 7
Triäthylammonium-g-(2t 3,4,5-tetra-Q-acetyl-ß-D-glucopyranosylthioureidoQ-benzylpenicillinat Das Verfahren von Beispiel 6 uurde mit der Ausnahme wiederholt, daß eine Lösung von 350 mg ( 1 mMol) a-Amino-benzyl-penicillin (Ampicillin) Molekulargewicht 349) in 0,5 ml Dimethylformamid anstelle der Dimethylformamidlosung der 6-Amino-penicillansäure verwendet wurde, wobei man einen Sirup erhielt. Ausbeute:200 mg {21%),
KBr
max
cm : 3350 (-NH), 1740 (COOCH3), 1380, 1370
(gem-CH3)
Beispiel 8
l-(2,3,4-Tri-Q-acetyl-a-D-arabinopyranosyl)-3-benzothiazol-2-yl)-2-thioharnstoff
Zu 15 ml wasserfreiem Xylol wurden 320 mg ( 1 mMol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-D-arabinopyranosylisothiocyanat und
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150 mg ( 1 mFlol) 2-Aminobenzothiazol (Molekulargewicht 150) gegeben. Die Mischung uurde uie in Beispiel 4 behandelt und ein Sirup erhalten. Dieser Sirup uurde chrornatographisch über Silikagel unter Verwendung von Benzol-Aceton als Eluierungsmittel in einer Kolonne gereinigt und ergab die als Produkt vorstehend genannte Verbindung aus der Benzol-Acetonfraktion (9:l). Ausbeute: 110 mg (24/ά).
,film _,
n, cm 1I 3300 (-NH), 1740 (COOCH7), 1600, 760 (Phenyl)
Beispiel 9
TriMthylammonium-6-(2,3,4-tri-0-acetyl-g-D-arabinopyranosylthioureido)penicillanat
Das Verfahren υοη Beispiel G uurde unter Verwendung von 320 mn ( 1 mRol') 2,3,4-Tri-O-acetyl-D-arabinopyranosylisothiocyanat anstelle von 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-D.glucopyranosylisothiocyanat durchgeführt und ergab Kristalle. Ausbeute: 215 mg (24,i>).
TD KBr cm"1: 3250 (-NH), 1740 (COOEH^), 1370, 1375 (gern-IK max \ /j \ j/7 7
CH3)
Beispiel 10 Triäthylammonium-g-(2y 3,4-Tri-0-acetyl-a-D-arabinopyrano-
sylthioureido)benzylpsnicillinat
Das Verfahren von Beispiel 7 uurde unter Veruendung von 320 mg ( 1 rnMol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-D-arabinopyranosyl-
isothiocyanat anstelle von 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-D-
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qlucopyranosylisothiocyanat durchgeführt und ergäbe Kristalle. Ausbeute: 240 mg (34$).
KBr ,
IR cm"1: 3350 (-NH), 1740 (COOCH3), 1370, 1375 max
(gem-CH^)
Beispiel 11
dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on-4-yl)-2-thioharnstof f
Zu 5 ml wasserfreiem Benzol uurden 390 mg (l 2,3,4,S-Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosylisothiacyanat und 200 mg ( 1 mMol) 4-Aminoantipyrin gegeben und die Mischung 4 Stunden auf 60 bis 70 C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlengelassen. Die gebildeten Kristalle uurden abfiltriert und aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt reine Kristalle, die zwischen 148 und 150 C (unkorrigiert) schmelzen. Ausbeute: 300 mg (ol/o).
KBr 1
IR cm: 3350 (-NH), 1745 (COOCH,) max ο
Beispiel 12
l-(2,3,4-Tri-Q-acetyl-oc-D-arabinopyranosyl)-3-(2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazülin-5-on-4-yl)-2-harnstoff Das !/erfahren υοη Beispiel 11 wurde unter Verwendung von 300 mg (l mFlol) 2 , 3 , 4-Tri-O-acetyl-D-arabinopyranosylisocyanat (Molekulargewicht 301) anstelle υοη 2,3,4,S-Tetra-O-acetyl-ü-glucopyranusylisothiocyanat
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durchgeführt, flan erhielt zwischen 129 und 13G°C (unkorrigiert) schmelzende Kristalle. Ausbeute: 320 mg (4Q^).
KBr , IR cm : 3280 (-NH), 1740 (COGCH-), 1600, Ϊ50. 690
ΓΠ3Χ Ji
(Phenyl)
Beispiel 13
α-(2,3,4-Tri-O-acetyl-a-D-arabinopyranosylthioureido)benzylpenicillin
Zu 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 320 mg ( 1 mRol) 2,3 ,4-Tri-O-acetyl-D-arabinopyranosylisothiocyanat und 350 mg ( 1 mflol) Ampicillin gegeben und die Mischung bei 5 bis 10 C 4 Tage gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe uon Athyläther zur Kristallisation gebracht. Beim Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhielt man zwischen 178 und 179 C (unkorrigiert) unter Zersetzung schmelzende Kristalle. Ausbeute: 610 mg (93$).
KBr ,
IR cm'1: 3350 (-NH), 1740 (COOCH3), 1600, 1500, max
750 (aromatischer Ring)
Elementaranalyse:
C23H37O11N4S2 theoretisch: C 50,21 H 5,57 N 8,36^.
gefunden: C 50,23 H 5,52 N 8,10%.
Beispiel 14
l-(2t3,4,5t6-Penta-0-acetyl-D-qluconyl)-3-(benzothiazol-
-2-yl)-2-thioharnstoff
Zu 10 ml wasserfreiejn Benzol wurden 450 mg (l mMol)
£09840/1007 ~20~
2,3,4,5,6-PBnta-O-acetyl-ü-gluconylisothiocyanat und 150 mg ( 1 mMol) 2-Aminob8nzothiazol gegeben und die Mischung auf einem Wasserbad unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck uurde der Rückstand in einer Kolonne chromatographisch überfiSilikagel unter l/eruendung won Benzol-Aceton als Eluierungsmittel gereinigt und die im Titel dieses Beispiels genannte Verbindung aus der Benzol-Acetonfraktion (3:1) erhalten, Ausbeute: 450 mg (75$).
film ,
I5K cm: 3350, 3200 (-NH), 1740 (COOCH,), 1605,
ΓΠ3Χ t-i
1590, 750 (Phenyl) Elementaranalyse:
C24H27O11N3S2 Theoretisch: C 48,24 H 4,55 N 7,03$ gefunden: C 48,02 H4,62 N 7,21$.
Beispiel 15
6-(2t3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-qluconylthiour8ido)penicillansäure
Zu 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran uurden 447 mg (l mFlol) 2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D.gluconylisothiocyanat und 216 mg ( 1 mMol) 6-Aminopenicillansäure gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Danach uurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Dimethylformamid auskristallisieren lassen. Beim Umkristallisieren aus Diemthylformamid erhielt man farblose Nadeln mit einem (nicht korrigierten ) Schmelzpunkt bei 63 C. Ausbeute: 630 mg (95$).
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KBr ,
cm" : 3500 (-NH), 1790 (ß-Lactarn), 1740 (CQOCH,),
IT13, X Ο
3600 (-COOH)
Elementaranalyse:
C25H33O14N3S2 theoretisch: C 45,20 H 5,01 N 6,33/α gefunden: C 44,98 H 5,46 N 6,07/S.
Beispiel 16 Phsnacyl-6-(2,3,4,5,6-penta-O-acetyl-D-qluconylthioureid)-
penicillanat
Zu 60 ml wasserfreiem Benzol wurden 1,12 g (2,5 mMal)
2,3,4,5,ö-Penta-O-acetyl-D-gluconylisothiocyanat und 830 mg ( 2,5 mMol) Phenacyl-ö-aminopenicillanat gegeben und die
Mischung dann wie im Beispiel 15 beschrieben behandelt.
Beim Umkristallisieren aus Äthyläther erhielt man farblose Nadeln, die bei 79 C ( unkorrigiert) schmelzen. Ausbeute:
760 mg (9 7/a).
IR^KBr cm"1 : 3350 (-NH), 1790 (ß-Lactam), 1735 (COUCH3), max
1600 (Phenyl)
Eleinsntaranalysa:
C33H39O15N^S2 theoretisch: C 50,69 H 5,03 N 5,37%
gefunden: C 50,47 H 5,24 N 5,4Q^.
Beispiel 17
α-(2,3,4,5,a-Penta-D-acetyl-D-qluconyl-thiouceido)benzylpenicillin
Zu 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 447 mg (l mMol) 2,3,4,5,ö-Penta-ü-acetyl-Q-gluconylisothiocyanat und 376 mg
( 1 mMol) Ampicillin gegeben und die Mischung wie in
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Beispiel 15 beschrieben ueiterbehandelt. Ausbeute: 780 mg
(95%).
Rf: G,63 (Chloroform:Flethanol = 5:1)
KBr ,
IRy cm: 3550 (-COOH), 1740 (COOCH,), 700, 740 (Phenyl).
\ ΓΠ3. X ό
Beispiel IS
!-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-qluconyl)-3-(ß-carboxyphenäthyl-2-thioharnstoff)
Zu 60 ml wasserfreiem Benzol wurden 1,12 g ( 2,5 mPiol) 2,3,4,5,ö-Penta-O-acetyl-D-gluconylisathiocyanat und 413 mg ( 2,5 mriol) L-Phenylalanin gegeben und die Mischung 40 Stun-:· den am Rückflußkühler erhitzt. Danach wurden 35 mg nicht umgesetztes L-Phenylalanin zurückgewonnen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und die vorstehend genannte Verbindung gewonnen. Ausbeute: 520 mg (85>£).
,Film ,
IR V cm: 3600 (-COOH), 1740 (CuOCH3), 1600, 750 (Phenyl)
max Elementaranalyse:
C25H32O13N2S theoretisch: C 50,93 H 5,27 N 4,57$
gefunden: C 50,72 H 5,30 N 4,60$.
Beispiel 19
l-Phenyl-4-Äthoxycarbonyl-5-(2,3,4,5,6-pBnta-O-acety1-D-glu-
conylthioureido)pyrazol
Zu 10 ml wasserfreiem Benzol wurden 450 mg ( ImMoI) 2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-ü-gluconylisothiocyanat und 230 mg ( 1 mFlol) Äthyl-l-phenyl-S-aminopyrazol^-carboxylat gegeben und die
SG9840/1G67
Mischung auf einem Wasserbad am Rückflußkühler 10 Stunden behandelt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand uurde in einer Kolonne über Silikagel chromatographisch unter Verwendung von Benzol:Aceton als Eluierungsmittel gereinigt und die gewünschte Verbindung aus der Benzol-Acetonfraktion (9:1) gewonnen. Ausbeute: 580 mg (87%),
,KBr ,
IR/ cm: 3400 (-NH), 1740, 1700 (COOCH3), 1590, max
750 (Phenyl)
Elementaranalyse:
C28H34O13N4S theoretisch: C 50,45 H 5,14 N 8,40$
gefunden: C 50,40 H 5,42 N 8,62%.
Beispiel 20
2,(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-qluconylthioureido)pyridin Zu 5 ml wasserfreiem Benzol wurden 450 mg (l mWol) 2,3,4,5,ö-Penta-O-acetyl-D-gluconylisothiocyanät und 94 mg (l mMol) 2-Aminopyridin gegeben und die Mischung wie in Beispiel 19 behandelt. Bei chromatographischer Reinigung in einer Kolonne:erhielt man die gewünschte Verbindung aus der Benzol-Acetonfraktion (48:2). Ausbeute: 445 mg (82%).
iKBr , IRYmax cm : 3350 (-NH), 1740 (COOCH3)
Elementaranalyse:
C22H27O11N3S theoretisch: C 48,80 H 5,03 N 7,76% gefunden: C 48,68 H 5,32 N 7,56%.
-24-
509840/1067
Beispiel 21
l-Phenyl-4-carbamoyl-5-(2,3,4,5, 6-penta-Q-acetyl-D-qluconyl thioureido)pyrazol
Zu 15 ml uasserfreiem Benzol wurden 450 mg ( 1 mMol) 2,3,4,5,ö-Penta-u-acetyl-D-glucanylisothiocyanat und 200 mg ( 1 niFlol) l-Phenyl-5-aminopyrazol-4-carbonsäureamid gegeben und die Mischung uir in Beispiel 19 behandelt. Chromatographische Reinigung ergab die gewünschte Verbindung aus der Benzol-Acetonfraktion (9:1). Ausbeute: 5G6 mg (78$).
iKBr ,
IrV cm: 3500 (-NH), 1740 (COOCH,), 1640, 1590, 750 m 3 x j
(Phenyl)
Elementaranalyse:
C27H31O12N5S theoretisch: C 49,92 H 4,81 N 10,78$ gefunden: C 50,03. H 4,78 N 10,56$.
Eteispiel 22
1-(4-Pyridy!carbonyl)-4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetyl-D-gIu-
conyl)-thiosemicarbazid Zu 10 ml wasserfreiem Benzol uurden 450 mg ( 1 mMol)
2,3,4,5,ö-Penta-O-acetyl-D-gluconylisothiocyanat und 137 mg ( 1 mnol) Isonicotinsäurehydrazid gegeben und die Mischung uie in Beispiel 19 behandelt. Chromatographische Reinigung in einer Kolonne ergab die gewünschte Verbindung aus der
Benzol:Acetonfraktion (9:1). Ausbeute: 470 mg
V Br cm"1: 3350, 3200 (-NH), 1740 (COOCH,), 1700 (Keton)
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Elementaranalyse:
C23H23°12rJ4S theoretischi c 47,26 H 4,83 N 9,58)o gefunden: C 47,52 H 4,78 N 9,56Γ;ί.
Beispiel 23
4-(2,3,4,5,5-Penta-Q-acetyl-D-gluconylthioureido)-phenyl-Nt-(3t4-dimethyl-5-isoxa2olyl)-sulfonamid Zu 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,2 q ( 5 2,3,4,5,ö-Penta-G-acetyl-D-gluccnylisothiocyanat und 1,3 g ( 5 ιπΓΊοΐ) Sulfisoxazal gegeben und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und als Rückstand die gewünschte Verbindung erhalten. Ausbeute: 3,3 g (92/a). Rf: 0,25 (Silikagei; Benzol:Aceton = 4:1)
j KBr ,
IR { cm" : 3430 (-NH), 1740 (COOCH^), 1550, 780 ( aro-
matischer Ring) Elementaranalyse:
C28H34Ql4rJ4S2 tneoretisch: c ^7,05 H 4,80 N 7,84/0
gefunden: C 46,97 H 4,72 N 7,60'α
Beispiel 24
4-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-qluconyithioureido)-phenyl-
l\lt-(2,6-dimethyl-4-pyrimidyl)-sulfonamid
Zu 20 ml wasserfreien Tetrahydrofuran wurden 2,2g ( 5 mRol) 2,3,4,Sjö-Penta-O-acetyl-D-gluconylisothiocyanat und 1,4 g
( 5 mF'lol) Sulfisomidin gegeben und die Mischung wie in
Beispiel 23 behandelt. Es wurde ein Sirup erhalten. Beim Umkristallisieren aus Äthyläther erhielt man schwachgelbe
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Nadeln, dis zwischen 125 und 126 C (unkorrigiert) scnmel-
zen. Ausbeute: 3,3g (90$).
Rf: 0,58 (Silikagel, Chloroform:Methanol = 9:1) IKBr ,
IR/ cm : 3480 (-NH), 1740 (COOCH^), 1600, 700 (aro- \ max \ /j \ j' ' '
matischsr Ring) Elementaranalyse:
C29H35°13N5S2 theoretisch: C 47,99 H 4,86 N 9,65$
gefunden: C 48,02 H 4,74 N 9,72$.
Beispiel 25
4-(2,3,4,5,6-Penta-ü-acetyl-D-glucünylthioureido)-phenyl-N'-(2-pyrimidyl)-sulfonamid
Zu 10 ml uasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 4,4 g (10 mMol 2,3,4,5,b-Penta-O-acetyl-ü-gluconylisothiocyanat und 2,5 g ( 10 mMol) Sulfadiazin gegeben und die Mischung uie in Beispiel 23 zu einem Sirup aufgearbeitet, der durch Zugabe won Äthyläther zur Kristallisation gebracht uurde. Beim Umkristallisieren aus Äthanol-Äthyläther erhielt man farblose Nadeln, die zwischen 110 und 112 C (unkorrigiert) schmelzen. Ausbeute: 6,5g (95/ü).
Rf: 0,54 (Silikagel, Benzol: Aceton = 3:2)
)KBr ,
IR ·' max cm: 3480 (-NH), 1740 (COUCH3), 1580 (aromatischer
Ring).
Elementaranalyse:
C27H31(D13N5S2 theoretisch: C 46,48 H 4,48 N 10,04$ gefunden: C 46,72 H 5,03 N 10,21$.
S09840/1067
Beispiel 26
4-(2,3«4,5» 6-Penta-D-acetyl-D-qluconylthioureido)-phenyl-
N'-(2-thiazolyl)-sulfonamid
Zu 20 ml uasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 4,4 g (10 mflol) 2,3,4,5,ö-Penta-O-acetyl-D-gluconylisothiocyanat und 2,5 g ( 10 mNol) Sulfathiazol gegeben und die Mischung wie in Beispiel 23 zu einem Sirup aufgearbeitet, der durch Zugabe von Äthyläther zur Kristallisation gebracht wurde. Beim Umkristallisieren aus Benzol-Äthyläther erhielt man schwachgelbe Nadeln, die zwischen 123 und 124 C (unkorrigiert) schmelzen. Ausbeute: 6,3 g (90%).
JKBr
IRY Cm" : 34B0 (-NH), 1740 (COOCH7), 1580 (aromatischer
ΓΠ3.Χ <_)
Ring).
Elementaranalyse:
C26H30O13N4S3 theoretisch: C 44,44 H 4,30 N 7,97^i
gefunden: C 44,02 H 4,32 N 7,74^.
Beispiel 27
4-(2, 314, 5,6-Penta-O-acetyl-D-qluconylthioureido-Fnethyl)-phenyl-sulfonamid
Uässriges Ammoniumhydroxyd uurde zu einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt von 5 g Homosulfamin gegeben. Es fielen farblose Nadeln aus, die abfiltriert wurden. Die Nadeln wurden über Silikagel unter verringertem Druck getrocknet und ergaben 4,5 g freies Homosulfamin.
Zu 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1,8 g (lO mRol) freies Homosulfamin und 4,4 g ( 10 mflol) 2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconylisothiocyanat gegeben und die
-28-
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Mischung uie in Beispiel 23 behandelt und Kristalle erhalten. Beim Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran-Äthyläther erhielt man farblose Nadeln, die zwischen 119 und 120 C (unkortigiert) schmelzen. Ausbeute: 5,5 g (87%).
(KBr ,
IR \max 6m : 35D0» 3480 ("WH2,-NH), 1740 (COOCH3), 1580,
780 (aromatischer Ring).
Elementaranalyse:
C9/H„,0 N S theoretisch: C 45,50 H 4,93 N 6,63$ gefunden: C 45,32 H 4,73 N 6,50^.
Beispiel 28
7-(D-cc-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-qluconyl-thioureido)-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure Zu 20 ml^wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,2 g ( 5 mnol) 2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconylisothiocyanat und 1,2 g ( 5 mMol) Cephalexin gegeben und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat uurdB unter verringertem Druck eingengt und kristallisierte bei Zugabe von Äthyläther. Beim Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran-Äthyläther erhielt man Kristalle, die zwischen 134 und 136 C (unkorrigiert) schmelzen. Ausbeute: 3,4 g(87^).
Rf: 0,46 (Silikagel, Chloroform:F!ethanol = 9:1)
I KBr , IRV cm: 3200 (-NH), 1740 (COOCH.,), 730,700,695
(Phenyl)
Elementaranalyse:
C33H39O15N4S2 theoretisch: C 49,87 H 4,82 N 7,Ο55ζ
gefunden: C 49,85 H 4,80 N 7,2OjS.
509840/1067
Beispiel 29
2,3,4,5,a-Psnta-Q-acetyl-D-qluconylisothiocyanat In diesem Beispiel uird die Herstellung einer Verbindung der Formel II, d.h. dem Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren, das für sich neu ist, erläutert: Zu 200 ml wasserfreiem Xylol wurden 9,0 g (20 mfflol) 2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconylchlorid, hergestellt nach dem Verfahren won R.T.Major und E.U. Cook (D.Am.Chem. Soc, _58_, 2474 (1936) )gegeben. Zu dieser Mischung wurden in einem trockenen Stickstoffstrom 3,3 g Silberthiocyanat unter Rühren gegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 90 bis 100 C erhitzt. Danach wurden weitere 1,7 g Silberthiocyanat zugegeben und weitere 5 Stunden erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlengelassen und in 300 ml Petroläther gegossen, wobei sich farblose Nadeln bildeten. Ausbeute: 8,2 g (92%).
KBr max
Elementaranalyse:
j KBr .
IRVmaxvcm~ : 1900 (NCS), 1740 (COOCH3)
theoretisch: C 45,64 H 4,73 N 3,13
gefunden: C 45,59 H 4,70 N 3,09%.
S0984U/1067

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1.)' Zucksrureid- und Thioureidderivate der allgemeinen Formel
    R1 -NH -C -NH -R2
    , in der R, einen einwertigen Aldose- oder 2-Aminoaldoserest, dessen hemiacetale Hydroxylgruppe entfernt und dessen alkoholische Hydroxylgruppen geschützt sind, oder einen einuertigen Aldonsäure- oder 2-Aminoaldonsäurerest, dessen Hydroxylgruppe im Säurerest entfernt und dessen alkoholische Hydroxylgruppen geschützt sind, R^ einen substituierten oder nicht substituierten Aralkylrest, einen substituierten oder nicht substituierten und/oder kondensierten heterocyclischen Rest, eine N-heterocyclischsubstituierte SuIfamoylarylgruppe, einen Rest R7CONH, in dam R„ einen substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, oder einen Rest R,NH-, in dem R/ einen substituierten oder nicht substituierten Arylrest bedeutet, und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten .
    2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die alkoholischen Hydroxylgruppen durch Acetylreste oder Benzoyl-, Benzyl-, Isopropyliden-, Benzyliden- oder Cyclohexylidengruppen geschützt sind.
    -31-
    S0934U/1067
    3.) Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R-, ein OH-geschützter Glycosyl- oder 2-Aminoglycosylrest in der Pyranosyl- oder Furane— sylform, insbesondere 2,3,4,5fTetra-0-acetyl-D-glucopyranosyl oder 2,3,4-Tri-O-aeetyl-D-arabihopyranasyl ist.
    4.) Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R, ein OH-geschützter Glyconyl- oder 2-Aminoglyconylrest, insbesondere 2,3,4,5,6-Penta-0—acetyl—D-gluconylrest ist,
    5·) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ ein (3-Carboxy-2,2-dimethylpenam-6-yl-aminocarbonyl)benzylrest oder ein (A-Carboxy-S-methyl-S-cephem-V-yl-aminocarbonyl)benzylrest ist,
    6·) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R« Benzyl, 2-Phenyl-l-carboxyl-äthyl, 4—SuIfamoylbenzyl, ^-Carboxy-S-acetyloxymethyl-S-eephem-?—yl-aminocarbonyl) benzyl, 2-Pjsridyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 5-Pyrazolyl, 5-(N-Phenyl—4-carbaraoyl)pyrazolyl, 5-(N-Phenyl-4-äthoxy-carbonyl)pyrazolyl, 6-Pyrimidinyl, 6-(l,3-Dimethyl-2,4-dioxo)pyriniidinyl, 6-Penicillanyl, S-Phenacyl-ö-penicillanyl, 4-(N-3,4-Dimethylisoxazoiyi)-sulfamoylphenyl,4-(N-2,6-Dimethyl—4-pyrimidyl)-sulfamoyl— phenyl, 4-(N-2-Pyrimidyl)-sulfanioylphenyl, 4-(N-2-Thiazolyl)-sulfamoylphenyl, Isonicotinoylamino, p-Nitroanilin oder 2,4-Dinitroanilin ist.
    -32-
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    7.) a-(2>3,4,5-Tetra-G-acetyl-D-glucopyranosyl-thioureido) benzylpenicillin und dessen Triäthylammoniurnsalz, oc-^^^-Tri-O-acetyl-D-arabinopyranosyl-thioureidoJbenzylpenicillin und dessen Triäthylammoniumsalz, α-(2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin und dessen Triäthylammoniumsalz souie 7-(D-Ct-(2,3,4,5,B-Penta-O-acetyl-D-gluconylthioureidoJ-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
    8.) l-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-3-benzyl-2-thioharnstoff,
    l-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-3-(benzimidazol-2-yl)-2-thioharnstoff,
    l-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-3-(benzothiazol-2-yl)-2-thioharnstoff,
    1-(4-Pyridylcarbonyl)-4-(2,3,4,5-tetra-O-acetyl-ß~D-glucopyranosyl)-semicarbazid,
    l-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-3-(l,3-dimethylpyrimidin-2,4-dion-6-yl)-2-thioharnsto'f f, 6-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl~thioureido) penicillansäure und deren Triäthylammoniumsalz, l-(2,3,4-Tri-0-acetyl-a-D-arabinopyranosyl)-3-(benzothiazol-2-yl)-2-thioharnstoff,
    6-(2,3,4-Tri-O-acety1-a-D-arabinopyranosy1-thioureido)penicillansäure und deren Triäthylammoniumsalz, l-(2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-a-D-gluco- pyranosyl)ai-3-(2,3- ) dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on-4-yl)-2-thioharnstoff, l-(2,3,4-Tri-0-acetyl-a-D-arabinapyranosyl)-3-(2,3-di-
    -33-
    5098^0/1067
    methyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on-4-yl)-2-harnstoff,
    l-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-gluconyl)-3-(benzothiazol-
    2-yl)-2-thioharnstoff,
    6-(2,3,4,5,B-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)peni-
    cillansäure und sein Phenacylester, l-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-gluconyl)-3-(ß-carboxyphenäthyl)-2-thioharnstoff,
    l-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-5-(2,3,4,5,6-penta-0-acetyl-D-
    gluconylthioureido)pyrazol,
    2-(2,3,4,5,6-Penta-G--acetyl-D-glüconylthioureido)pyridin, l-Phenyl-4-carbamoyl-5-(2,3,4,5,6-penta-0-acetyl-D-glu-
    conylthioureido)pyrazol,
    l-(4-Pyridylcarbonyl)-4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetyl-D-glu-
    conyl)-thiosemicarbazid,
    4-(2,3,4,5,6-Penta-0-acetyl-D-gluconylthioureido)-phenyl-
    U fT(3,4-dimethyl-5-isaxazolyl)-sulfonamid,
    4-(2,3,4,5,5-Penta-0-acetyl-D-gluconylthioureido)-phenyl-
    Ml-(2,6-dinethyl-4-pyrimidyl)-sulfünamid,
    4-(2,3,4,5,6-Penta-Q-acetyl-D—gluconylthioureido)-phenyl-
    N '-(2-pyri[iiidyl)-sulfonarnid,
    4-(2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconylthiaureida-phenyl-
    N !-(2-thiazolyl)-sulf onarnid und
    4-(2,3,4,5,6-Penta-0-acBtyl-D-glucanylthioureidomethyl)-
    phenyl-sulfonamid.
    9.) Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Uerbindung der Ansprüche 1 bis Q und einem pharmazeutischen Träger oder einem Verdünnungsmittel, insbesondere für eine orale Anwendung. „.
    S0984Ö/1067
    "bH
    n
    eilen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, dgJJ-nTan zur Behandlung won mit gram-posotiven^-ötfer gram-negativen Bakterien infizierten Paiieitien eine therapeutisch wirksame Menge vonjie-riiiridungen dar Anbrüche 1 bis 8 in geeigneten
    ι ι f 1^ hcvf anrlnn
    ί / ΓΙ TM f Γ*\ Γ~ΐ ("if")
    If.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Isocyanate oder Isothiocyanate der allgemeinen Formel R, NC =Y, in der R-, und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einsr Verbindung der allgemeinen Formel R^NhUj in der R2 die vorstehend genannte Bedeutung hat, umsetzt.
    14.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in einem nicht polaren Lösungsmittel, insbesondere in Gegenwart-eines sekundären oder tertiären Amins durchführt.
    1%.) Verfahren nach Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 60 und 200°durchführt.
    Für den Anmelder:
    Meissner & Bolte . Patentanwälte
    5098Λ0/1067
    ORIGINAL INSPECTED
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