DE3823612A1 - Substituierte 6-alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen - Google Patents

Substituierte 6-alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen

Info

Publication number
DE3823612A1
DE3823612A1 DE3823612A DE3823612A DE3823612A1 DE 3823612 A1 DE3823612 A1 DE 3823612A1 DE 3823612 A DE3823612 A DE 3823612A DE 3823612 A DE3823612 A DE 3823612A DE 3823612 A1 DE3823612 A1 DE 3823612A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridyl
penem
hydroxyethyl
group
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE3823612A
Other languages
English (en)
Inventor
Angelo Bedeschi
Bruna Constantino Della
Giuseppina Visentin
Ettore Perrone
Giovanni Franceschi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL, Carlo Erba SpA filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE3823612A1 publication Critical patent/DE3823612A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 6-Alkyl-2-pyridyl- penem-3-carbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen.
Die Erfindung stellt folgende Verbindungen bereit:
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl (5R)-6S-(1R- hydroxyethyl)-2-(3-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
1-(Methoxycarbonyloxy)-ethyl (5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2- (6-fluormethyl-2-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(2-fluormethyl-4-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(4-fluormethyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-fluormethyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-fluormethyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(2-piperidinocarbonyl- 4-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(3-dimethylsulfamoyl-4- pyridyl)-penem-3-carboxylat;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-carbamoyl-3-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-ethyl-3-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-ethyl-3-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-isopropyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-isopropyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-methyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Die Erfindung stellt auch ein Penemderivat mit der folgenden allgemeinen Formel (I) zur Verfügung
wobei
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere freie oder geschützte Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert ist;
R² eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe oder ein Carboxylatanion darstellt;
n bedeutet 0, 1, 2 oder 3;
Y stellt ein Atom oder eine Gruppe dar, die ausgewählt sind aus
  • (a) einem Wasserstoffatom;
  • (b) einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • (c) einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe;
  • (d) einer Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, wobei jede dieser Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen kann;
  • (e) einer Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylaminogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, oder einer Dialkylaminogruppe, in der jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist;
  • (f) einer gewünschtenfalls substituierten Aryloxy-, Arylthio- oder Arylaminogruppe;
  • (g) einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
  • (h) einer Nitrogruppe;
  • (i) einer Acyloxy-, Acylthio- oder Acylaminogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen;
  • (l) einer Carbamoyloxy-, Carbamoylthio- oder Ureidogruppe;
  • (m) einer Aminocarbonylgruppe mit der allgemeinen Formel R³R⁴N · CO-, wobei jeweils R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellen; oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gewünschtenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte heteromonozyklische oder heterobizyklische Gruppe mit 4 bis 8 Ringatomen darstellen, die Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder weitere Stickstoffatome einschließen können; und
  • (n) einer Aminosulfinylgruppe mit der allgemeinen Formel R³R⁴N · SO- oder einer Sulfamoylgruppe der allgemeinen Formel R³R⁴ · SO₂-, wobei R³ und R⁴ wie oben definiert sind; und
X ein Atom oder eine Gruppe darstellt, die aus den unter (b) bis (n) aufgelisteten, wenn n =0 ist, oder aus den unter (c) bis (n) aufgeführten Verbindungen ausgewählt wird, wenn n größer als 0 ist;
unter der Voraussetzung, daß, wenn der Pyridylanteil ein 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylanteil ist, Y kein Wasserstoffatom darstellt und X und Y nicht gleichzeitig Chloratome darstellen.
Pharmazeutisch oder veterinär verträgliche Salze oder Estervorläuferarzneimittel der Penemderivate (I) sind auch im Rahmen der Erfindung eingeschlossen. Solche Salze können Salze mit anorganischen Basen, wie z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxide, oder Salze mit organischen Basen, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Benzylamin oder Kollidin, sein. Salze mit Aminosäuren, wie Lysin oder Procain, sind ebenso beinhaltet, wie auch innere Salze, z. B. Zwitterionen, und Additionssalze mit anorganischen Säuren, insbesondere Salze mit Salz- und Schwefelsäure. Die Bezeichnung "Esterproheilmittel" bezieht sich auf Ester, die unter physiologischen Bedingungen geöffnet werden können, und die Stammverbindung in vivo freigeben. Insbesondere betrifft der Ausdruck Ester, die die Absorption vom Magen-Darmtrakt nach einer oralen Verabreichung fördern, und dann im Blutstrom durch aspezifische Serumesterasen hydrolysiert werden. Solche Ester beinhalten Acyloxymethyl- und 1-Acyloxyethylester; Benzoyloxymethyl- und 1-Benzoyloxyethylester, die jeweils unsubstituiert oder durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Acetoxy-, Amino-, Methylamino- oder Acetamidogruppe im Ring substituiert sind; Alkoxycarbonyloxymethyl- und 1-Alkoxycarbonyloxyethylester; 3-Phthalidylester; 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl-ester, die gewünschtenfalls in der Position 5 substituiert sind durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylen, die gewünschtenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe in der Position 5 substituiert sind; Alkoxycarbonylmethylester, in denen die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, und Benzyloxycarbonylmethylester; und 2-Oxotetrahydrofuran-5-ylester, die gewünschtenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Position 4 substituiert sind.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet alle möglichen geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen (I) entweder in Form von isomeren Mischungen oder in Form der individuellen, getrennten Isomere.
Wenn Y eine Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppe darstellt, oder wenn X solch eine Gruppe bedeutet und n =0 ist, dann kann die Verbindung (I) in der tautomeren Oxo-, Imino- oder Thioxodihydropyridyl-Form vorliegen, z. B.
Solche Tautomeren sind auch im Rahmen der Erfindung beinhaltet.
Vorzugsweise besitzen die Verbindungen (I) eine 5R,6S-Konfiguration. Die bevorzugte R¹-Gruppe ist eine alpha-Hydroxyethylgruppe mit einer 1R-Konfiguration, z. B. eine R-Konfiguration am alpha-Kohlenstoffatom der Ethylgruppe.
Der Ausdruck "veresterte Carboxygruppe" bedeutet eine Gruppe -COO-, verestert durch eine Carboxyschutzgruppe. Beispiele von Carboxyschutzgruppen sind Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Ethyl- oder t-Butylgruppen; Haloalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine 2,2,2-Trichlorethylgruppe; Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Allylgruppe; gewünschtenfalls substituierte Arylgruppen, z. B. Phenyl- und p-Nitrophenylgruppen; gewünschtenfalls substituierte Aralkylgruppen, wobei der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Benzyl-, p-Nitrobenzyl- und p-Methoxybenzylgruppen; Aryloxyalkylgruppen, wobei der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffteile aufweist, z. B. eine Phenoxymethylgruppe; und Gruppen, wie Benzhydryl, o-Nitrobenzhydryl, Acetonyl, Trimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl und t-Butyldimethylsilyl. Carboxyschutzgruppen beinhalten auch Reste, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl, die zu einer Estergruppe führen, die bekanntlich in vivo hydrolysiert wird und die günstige pharmakokinetische Eigenschaften besitzt. Aufmerksamkeit sollte dem oberen Abschnitt hinsichtlich der Estervorläuferarzneimittel geschenkt werden.
Der Ausdruck "Halogenatom" beinhaltet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, wobei aber Fluor- und Chloratome bevorzugt sind.
Die bevorzugten Arylgruppen sind gewünschtenfalls substituierte Phenylgruppen.
Wenn NR³R⁴ einen heterozyklischen Ring darstellt, dann ist dieser Ring vorzugsweise ein gesättigter oder ungesättigter monozyklischer Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, von denen 1 bis 4 Heteroatome sind, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähtl werden.
Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen können aus gewünschtenfalls substituierten Acylgruppen, anorganischen Resten, Triarylmethylgruppen, Silylgruppen, gewünschtenfalls substituierten Alkoxycarbonylgruppen und Pyranylgruppen ausgewählt werden. Bevorzugte Schutzgruppen beinhalten
p-Nitrobenzyloxy-, Carbony-l, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl-, Trimethylsilyl-, Nitro-, Pyranyl-, 2-Methoxy-2-propyl-, Triphenylmethyl-, Tri(p-methoxyphenyl)-methyl-, Chloracetyl-, Trifluoracetyl- und p-Bromphenacylgruppen.
Vorzugsweise stellen R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, oder R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrazolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Perhydroazepinyl- oder Perhydro-1,4-thiazin-4-yl-Gruppe.
Die bevorzugten Alkylgruppen, und dies beinhaltet auch den Alkylteil der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- und Alkanoylgruppen, sind Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen, aber insbesondere Methyl- und Ethylgruppen.
Eine bevorzugte Klasse der Verbindungen (I) ist jene, in der R¹ eine alpha-Hydroxyethylgruppe darstellt;
n bedeutet 0, 1, 2 oder 3;
Y stellt ein Atom oder eine Gruppe dar, die ausgewählt werden aus
  • (a′) einem Wasserstoffatom;
  • (b′) einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • (c′) einem Halogenatom, vorzugsweise einem Fluor- oder Chloratom;
  • (d′) einer Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe;
  • (e′) einer Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Ethylaminogruppe;
  • (f′) einer Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylaminogruppe, bei denen der Phenylring unsubstituiert ist oder durch eine Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetoxy-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Carbamoyloxygruppe substituiert ist;
  • (g′) einer Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe;
  • (h′) einer Nitrogruppe;
  • (i′) einer Acetoxy-, Acetylthio- oder Acetamidogruppe;
  • (l′) einer Carbamoyloxy- oder Ureidogruppe;
  • (m′) einer Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe; und
  • (n′) einer Aminosulfinyl-, Methylaminosulfinyl-, Dimethylaminosulfinyl-, Sulfamoyl-, Methylsulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl-, Ethylsulfamoyl-, Diethylsulfamoyl-, 1-Pyrrolidinylsulfonyl- oder Piperidinosulfonylgruppe;
X stellt ein Atom oder eine Gruppe dar, die ausgewählt wird aus den unter (b′) bis (n′) aufgeführten Verbindungen, wenn n =0 ist, oder aus den unter (c′) bis (n′) aufgeführten Verbindungen, wenn n größer als 0 ist; und
R² stellt Natrium- oder Kaliumcarboxylat dar; oder wenn das Pyridinstickstoffatom protoniert ist, das entsprechende Carboxylat; oder eine Carboxygruppe; oder eine veresterte Carboxygruppe mit der allgemeinen Formel -COOZ, wobei Z ausgewählt wird aus
Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionoxymethyl, Cyclohexylacetoxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, Benzoyloxymethyl oder 2-Acetoxybenzoyloxymethyl, Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, i-Propoxycarbonyloxymethyl, Cyclohexylmethoxycarbonyloxymethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)-ethyl, 3-Phthalidyl, 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl, 5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl, Ethoxycarbonyl-methyl und 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl,
unter der Voraussetzung, daß, wenn der Pyridylanteil ein 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylanteil ist, Y kein Wasserstoffatom darstellt, und X und Y nicht gleichzeitig Chloratome bedeuten.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung stellen jene Verbindungen dar, die in den Ansprüchen 1 und 5 aufgeführt sind.
Die Erfindung stellt des weiteren ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung, wobei dieser Prozeß das Zyklisieren einer Verbindung der allgemeinen Formeln (II) oder (III)
wobei R¹, X, Y und n wie oben definiert sind, Ph eine Phenylgruppe darstellt, Z′ eine Carboxyschutzgruppe oder eine Gruppe Z, so wie sie oben definiert ist, und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; und, falls gewünscht, das Entfernen der vorliegenden Schutzgruppen; und, falls gewünscht, die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R² eine freie Carboxygruppe oder ein Salz davon darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R² eine in vivo hydrolysierbare, veresterte Carboxygruppe COOZ, in der Z wie oben definiert ist, darstellt, umfaßt.
Die Zyklisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann ausgeführt werden, indem man diese in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Dioxan, bei Rückfluß- oder nahe bei Rückflußtemperaturen erhitzt.
Die Zyklisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann ausgeführt werden, indem man diese mit Trimethylphosphit oder Triethylphosphit in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, umsetzt. Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R² eine freie oder salzartige Carboxygruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R² eine veresterte Carboxygruppe COOZ darstellt, kann ausgeführt werden, indem man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel umsetzt, wobei Z wie oben definiert ist und Q ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Mesyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder Tosyloxygruppe bedeutet.
Die Ausgangsmaterialien (II) und (III) können aus den folgenden, bekannten, optisch aktiven Azetidinon-Vorläufern:
wobei R¹, Z′ und Ph wie oben definiert sind, und L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise eine Acetoxy-, Benzyloxy- oder Phenylsulfonylgruppe oder ein Chloratom darstellt, über an sich bekannte Verfahren erhalten werden, und sind in dem folgenden Schema zusammengestellt:
Die Verbindungen (IV), (V) und (VI) und die Verbindungen Z-Q sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen mittels an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre verträglichen Salze weisen eine antibakterielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogen, Enterobacteriacee und Hemophylus influenzae, im Bereich von <0,01 bis 50 gamma/ml und eine in vivo-Wirksamkeit, z. B. gegen Staphyloccocus aureus, mit ED₅₀ im Bereich von 0,2 bis 20 mg/kg bei parenteraler oder oraler Verabreichung an Menschen und Tieren auf.
Bedingt durch ihre hohe antibakterielle Wirkung sind die Verbindungen der Erfindung nutzbringend, z. B. bei der Behandlung von Infektionen des Atmungstraktes, wie Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleuritis, Hepatobilerie und abdominalen Infektionen und Septicemia; bei der Behandlung von Infektionen des Nierentraktes, wie Pyelonephritis und Cystitis; bei der Behandlung von obstetricalen und gynökoligischen Infektionen, wie Cervicitis und Endometritis; und bei der Behandlung von Ohren-, Nasen- und Halsentzündungen, wie Otits, Sinusitis und Parotitis.
Die Verbindungen der Erfindung können sowohl Menschen als auch anderen Lebewesen in einer Vielzahl von Dosierungsformen, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Drogen oder Sirup; rektal in Form von Zäpfchen; parenteral, z. B. intravenös oder intramuskulär (als Lösungen oder Suspensionen), wobei intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt ist; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber; intravaginal, z. B. in Form von Bougies; oder topisch in Form von Lotionen, Cremes und Salben, verabreicht werden. Die pharmazeutischen oder veterinären Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, wobei diese Zusammensetzungen auch im Rahmen der Erfindung eingeschlossen sind, können auf übliche Weise hergestellt werden, indem man gebräuchliche Träger oder Streckmittel verwendet, wie die für Cephalosporine.
Solche Träger oder Streckmittel sind z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Zellulose und dergleichen. Es können tägliche Dosierungen im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht in verschiedenen Lebewesen verwendet werden, wobei die genau Dosierung vom Alter, Gewicht und Zustand des Wesen, das behandelt werden soll, und von der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Eine bevorzugte Verabreichungsweise der Verbindungen der Erfindung ist die parenterale Verabreichung. In diesem Fall können die Verbindungen z. B. an erwachsene Menschen in einer Menge im Bereich von ungefähr 250 mg bis ungefähr 1000 mg/Dosis, vorzugsweise ungefähr 500 mg/Dosis, 1- bis 4mal am Tag, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie sterilem Wasser oder in einer Lösung von Lidocainhydrochlorid, zur intramuskulären Injektion, und in sterilem Wasser, physiologischen Salzlösungen, Zuckerlösungen oder üblichen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten zur intravenösen Injektion, verabreicht werden.
Eine weitere bevorzugte Verabreichungsart der Verbindungen der Erfindung ist die orale Verabreichung. In diesem Fall werden sie als Tabletten oder Gelatinekapseln eingesetzt, die die Wirkverbindung zusammen mit Streckmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Manitol, Sorbitol, Zellulose und/oder Glycin, und Gleitmitteln, z. B. Silica, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol beinhalten; die Tabletten beinhalten auch Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilicat, Stärke, wie Kornstärke, Weizen-, Reis- oder Teilwurzelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, falls erwünscht, Zerkleinerungsmittel, z. B. Stärke, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Aufschäummischungen oder Adsorbentien, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Süßungsmittel.
Des weiteren können die Verbindungen der Erfindung als antibakterielle Mittel in prophylaktischer Weise, z. B. in Reinigungs- oder in oberflächendesinfizierenden Zusammensetzungen, verwendet werden. Zu diesem Zweck ist eine Konzentration von ungefähr 0,2 bis 1 Gew.-% dieser Verbindungen, die mit üblichen, inerten, trockenen oder wäßrigen Trägermitteln vermischt, suspendiert oder in diesen gelöst werden, für eine Anwendung, die sich auf Waschen oder Sprühen bezieht, geeignet.
Beispiel 1 (5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-penem-3-carboxylat Verfahren A
Eine Lösung von 3,2 g von 3S-(1R-Hydroxyethyl)-4R- (5-methyl-2-pyridylcarbonylthio)-1-[allyloxycarbonyl­ triphenylphosphoranyliden)methyl]-azetidin-2-on in 200 ml Toluol wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt; das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand wurde durch eine Silica-Säule getrieben, wobei Ethylacetat und Hexan als Eluiermittel verwendet wurden. Man erhielt 1,63 g von Allyl (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-methyl-2- pyridyl)-penem-3-carboxylat als Öl.
IR: ny max (CHCl₃): 1790, 1710 cm-1.
Zu 880 mg des oben genannten Produktes in 100 ml einer 1 : 1-Volumenmischung von Tetrahydrofuran und Dichlormethan wurden 160 mg Triphenylphosphin hinzugegeben. 450 mg Natrium-2-ethylhexanoat und 300 mg Tetrakis-Triphenylphosphin Pd(O) wurden dann gleichzeitig hinzugegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde das Rohprodukt durch Verdünnung der Reaktionsmischung mit Diethylether ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Zentrifugieren gesammelt und durch Umkehrphasenchromatografie (Lichroprep RP-18 Merck) gereinigt, wobei zuerst mit Wasser und dann mit Wasser : Aceton (9 : 1 Volumenverhältnis) eluiert wurde. "Merck" ist ein Warenzeichen. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei man 450 mg der Titelverbindung als Natriumsalz erhielt.
IR: ny max (KBr): 1750, 1600 cm-1.
Verfahren B
Eine Lösung von 400 mg Allyl (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)- 2-(5-methyl-2-pyridyl)-penem-3-carboxylat in 20 ml Dichlormethan : Tetrahydrofuran, das 2 ml Essigsäure enthielt, wurde mit 300 mg Triphenylphosphin und 300 mg Tetrakis-Triphenylphosphin (Pd(O) behandelt. Nach 15minütigem Rühren wurde die Lösung mit Diethylether verdünnt und der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt. Das Rohprodukt wurde mittels Umkehrphasenchromatografie (Lichroprep RP-18 Merck) gereinigt, wobei man mit Wasser : Aceton-Mischungen eluierte. Die gesammelten Fraktionen wurden im Vakuum eingedampft, bis Kristallisation auftrat. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei man die Penemsäure als weißes Pulver (150 mg) erhielt.
Beispiel 2 Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-butyl-2-pyridyl)-penem-3-carboxylat
Eine Lösung von 9,76 g Thiofusarinsäure in 50 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 7,2 g 3R-(t-Butyldimethyl­ silyloxyethyl)-4R-acetoxy-azetidin-2-on in 100 ml einer Wasser : Aceton-Mischung hinzugegeben. Ein kleiner Überschuß an Natriumhydroxid wurde hinzugegeben, um die Lösung in der Nähe eines pH-Wertes von 8,5 zu halten, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und die wäßrige Lösung wurde mit Methylendichlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei man mit Ethylacetat : Hexan-Mischungen eluierte und 2,8 g 3S-[1R-(t-Butyl­ dimethylsilyloxyethyl]-4R-(fusarylthio)-azetidin-2-on erhielt.
Zu einer Lösung des oben genannten Produktes in 30 ml trockenem Toluol und 30 ml Dimethylformamid wurden 1,44 g Allylglyoxylat gegeben. Nach Zugabe von frisch getrocknetem Molekularsieb wurde die Mischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur und anschließnd 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Das Molekularsieb wurde abfiltriert und Mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Flüssigkeiten wurden im Vakuum konzentriert. Die rohe Mischung, die 2-(3S-[1R-(t-Butyl­ dimethylsilyloxyethyl)]-4R-(fusarylthio)-2-oxo-1-azetidinyl)- 2-hydroxyessigsäureallylester enthielt, wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf -10°C abgekühlt, und 0,43 ml Pyridin und 0,44 ml Thionylchlorid wurden hintereinander hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Suspension über einer Kieselgurschicht filtriert, und das Kieselgur wurde mit zwei Teilen trockenem Tetrahydrofuran sorgfältig gewaschen. Die vereinigten Filrate wurden im Vakuum eingedampft und man erhielt 2-(3S-[1R-(t-Butyl­ dimethylsilyloxyethyl)]-4-fusarylthio-2-oxo-1-azetidinyl)- 2-chloressigsäureallylester als rohes Öl.
Das Rohprodukt wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und 2,8 g Triphenylphosphin wurden hinzugegeben. Anschließend wurden 20 g Silicagel hinzugegeben und die Suspension wurde im Vakuum zu einem beweglichen Pulver konzentriert. Das Pulver ließ man über Nacht stehen, füllte es dann auf eine Chromatografiesäule und eluierte 2-(3S-[1R(t- Butyldimethylsilyloxyethyl)]-4-fusarylthio-2-oxo-1- azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäureallylester (2,5 g).
Eine katalytische Menge an Hydrochinon wurde zu einer Lösung von 1 g des oben genannten Produktes in 50 ml Toluol hinzugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei man mit Ethylacetat : Hexan-Mischungen eluierte und (5R)-6S-[1R-(t-Butyldimethylsilyloxyethyl)]- 2-(5-butyl-2-pyridyl-penem-3-carboxylsäureallylester (0,41 g) erhielt.
Tetrabutylammoniumfluorid (1,3 g) wurde zu einer Lösung von 0,41 g des oben genannten Produktes in Tetrahydrofuran hinzugegeben. 0,83 ml Essigsäure wurden anschließend hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand über einer dünnen, präparativen Chromatografieschicht aus Silicagel gereinigt, wobei man mit Cyclohexan-Ethylacetat-Mischungen eluierte. 180 mg von Allyl (5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)- 2-(5-butyl-2-pyridyl)-penem-3-carboxylat wurden erhalten. Durch Abspaltung des Allylesters, wobei man wie in Beispiel 1 beschrieben vorging, erhielt man 50 mg der Titelverbindung.
IR: ny max (KBr) cm-1: 1760, 1620.
Beispiel 3
Mit der in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehensweise, aber durch Ersatz der Thiofusarinsäure durch die geeignete (pyridinsubstituierte) Thiocarbonsäure, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-fluormethyl-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-methoxy-3-methyl-4-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-amino-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
Natrium (5R,6S)-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-hydroxy-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-hydroxy-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R,6S)-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-carbamoyl-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R,6S)-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-carbamoyl-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-aminomethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-aminomethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
Natrium (5R,6S)-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-hydroxymethyl-2- pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Natrium (5R,6S)-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-carbamoyloxymethyl- 2-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Natrium (5R,6S)-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-methyl-6-hydroxy- 3-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Natrium (5R,6S)-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(4-hydroxy-5-methyl- 3-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Natrium (5R,6S)-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(4-methyl-5-hydroxy- 3-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-ethyl-2-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-ethyl-2-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-isopropyl-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-isopropyl-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-methyl-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5,-dihydroxy-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-chlor-2-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(3-fluor-2-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-nitro-2-pyridyl)-penem-3- carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-hydroxymethyl-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-amino-2-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(4-methyl-6-ethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-isopropyl-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat; und;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(3-phenoxy-2-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Beispiel 4 (5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-carbamoyl-3-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
Zu einer Lösung von 1 g Allyl (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2- (6-carbamoyl-3-pyridyl)-penem-3-carboxylat in 50 ml Dichlormethan : Tetrahydrofuran mit 2 ml Essigsäure wurden 300 mg Triphenylphosphin und 300 mg Tetrakis-Triphenylphosphin Pd(O) hinzugegeben. Nach 10minütigem Rühren wurde die Lösung mit Diethylether verdünnt, und der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt. Das Rohprodukt wurde über Umkehrphasenchromatografie (Lichroprep RP-18 Merck) gereinigt, wobei man mit Wasser : Aceton-Mischungen eluierte. Die gesammelten Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wobei man 100 mg der Titelverbindung erhielt.
UV lambda max (H₂O) nm:266, 350 IR ny max (KBr) cm-1:1760, 1675, 1600 NMR delta (D₂O) ppm:8,67 (S, 1H)
8,04 (m, 2H)
5,88 (d, J=1,7 Hz, 1H),
4,31 (dq, J=5,9, 64 Hz, 1H);
4,07 (dd, J=1,7 5,9, 1H);
1,35 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Beispiel 5 Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-ethyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat
6,1 g des Silbersalzes von 3S-(1R-Hydroxyethyl)-4R-mercapto- 1-[allyloxycarbonxyl-(triphenylphosphoranyliden)-methyl]- azetidin-2-on wurden in 250 ml Dichlormethan gelöst. Zu der obigen Lösung gab man 3,6 g 6-Ethyl-nicotinoylchlorid in Dichlormethan. Nach 20 Minuten wurde die Suspension über einer Kieselgurschicht filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatografie gereinigt, wobei man mit Ethylacetat : Hexan-Mischungen eluierte. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man 3,5 g 3S-(1R-Hydroxyethyl)-4R-(6-ethyl-nicotinoylthio)-1-[allyloxy­ carbonyl-(triphenylphosphoranyliden)methyl]-azetidin-2on erhielt.
Mit der im Beispiel 1 unter Verfahren A beschriebenen Arbeitsweise wurde die obige Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt, wobei man 400 mg des Natriumsalzes erhielt.
Ir ny max (KBr) cm-1:1760, 1600 UV lambda max (H₂O) nm:264, 328.
Beispiel 6
Mit der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise, aber bei Verwendung des geeigneten Chlorcarbonylpyridons, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(2-fluormethyl-4- pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(4-fluormethyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-fluormethyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-fluormethyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-ethyl-3-pyridyl)-penem-3- carbonsäure;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-isopropyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-isopropyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-methyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat.
Beispiel 7 (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl (5R)-6S-(1R-hydroxy­ ethyl)-2-(3-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Zu einer Lösung von 2,19 g 3S-[1R-(t-Butyldimethylsilyloxyethyl)]- 4R-(nicotinoylthio)-azetidin-2-on in wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei 0°C 0,6 g Calciumcarbonat, 1,12 ml Oxalylchlorid und 2,23 ml N,N-Diisopropylethylamin nacheinander hinzugegeben.
Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde 2mal mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 2,1 g rohes 3S-(1R-t-Butyldimethylsilolyloxyethyl)-4R-(nicotinoylthio)- 1-[(hydroxycarbonyl)methyl]-azetidin-2-on als ein Öl erhielt. Das obige Produkt wurde in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Man gab 0,6 g Natriumbicarbonat und 1,54 g 4-Brommethyl-5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen hinzu, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann zwischen Toluol und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde 2mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 20 ml gebracht. Ein Probe dieser Verbindung wurde für analytische Zwecke isoliert.
IR (CHCl₃) ny max: 1820, 1760, 1725, 1680 (br).
Zu der obigen Lösung gab man 1,75 ml einer Lösung von Triethylphosphit in 5 ml Toluol. Die Lösung wurde dann über Nacht unter Rückfluß gekocht. Die rohe Reaktionsmischung wurde über Säulenchromatografie gereinigt, wobei man mit Ethylacetat : Hexan-Mischungen eluierte.
Durch Sammeln der geeigneten Fraktionen erhielt man 1,1 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl (5R)-6S-[1R-(t- butyldimethylsilyloxyethyl)]-2-(3-pyridyl)penem-3-carboxylat.
IR (CHCl₃) ny max cm-1: 1820, 1785, 1705.
Die Lösung des obigen Produktes in 10 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht in Gegenwart von 1,28 ml Essigsäure und 2,01 g Tetrabutylammoniumfluorid gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde über Säulenchromatografie gereinigt, wobei man mit einer Ethylacetat : Hexan-Mischung eluierte. Man erhielt 0,5 g der Titelverbindung.
IR (CHCl₃) ny max cm-1: 3600, 1820, 1790, 1705
UV (CH₃OH) lambda max nm: 340.
Beispiel 8 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2- (6-fluormethyl-3-pyridyl)-penem-3-carboxylat
Zu einer gerührten und gekühlten (-20°C) Lösung von 500 mg Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-fluormethyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat; in 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Acetonitril wurden 410 mg 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethylbromid gegeben. Die Lösung ließ man über Nacht bei -20°C stehen und gab sie dann in eine Wasser : Ethylacetat-Mischung. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 2mal mit Salzlauge gewaschen. Die Waschphasen wurden verworfen und die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch eine kurze Silicagelsäule getrieben, wobei man mit Ehtylacetat : Hexan-Mischungen eluierte. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung (290 mg) erhielt.
IR ny max (Film) cm-1: 1780 (sh), 1750 (sh), 1720 (sh).

Claims (11)

1. Substituierte 6-Alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsäure-Derivate: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl (5R)-6S- (1R-hydroxyethyl-2-(3-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
1-(Methoxycarbonyloxy)-ethyl (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)- 2-(6-fluormethyl-3-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(2-fluormethyl- 4-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(4-fluormethyl- 3-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-fluormethyl-3 -pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Kalium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(52-fluormethyl- 38-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(2-piperidino- carbonyl-4-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(3-dimethylsulfamoyl- 4-pyridyl)-penem-3-carboxylat;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-carbamoyl-3-(pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-ethyl-3-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-ethyl-3-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(6-isopropyl-3- pyridyl)-penem-3-carboxylat;
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-isopropyl-3- pyridyl)-penem-3-carboxylat; und
Natrium (5R)-6S-(1R-hydroxyethyl)-2-(5-methyl-3-pyridyl)- penem-3-carboxylat;
2. Substituierte 6-Alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsäure-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I) wobeiR¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere freie oder geschützte Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert ist;
R² eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe oder ein Carboxylatanion darstellt;
n bedeutet 0, 1, 2 oder 3;
Y stellt ein Atom oder eine Gruppe dar, die ausgewählt sind aus
  • (a) einem Wasserstoffatom;
  • (b) einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • (c) einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe;
  • (d) einer Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, wobei jede dieser Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen kann;
  • (e) einer Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylaminogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, oder einer Dialkylaminogruppe, in der jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist;
  • (f) einer gewünschtenfalls substituierten Aryloxy-, Arylthio- oder Arylaminogruppe;
  • (g) einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
  • (h) einer Nitrogruppe;
  • (i) einer Acyloxy-, Acylthio- oder Acylaminogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen;
  • (l) einer Carbamoyloxy-, Carbamoylthio- oder Ureidogruppe;
  • (m) einer Aminocarbonylgruppe mit der allgemeinen Formel R³R⁴N · CO-, wobei jeweils R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellen; oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gewünschtenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte heteromonozyklische oder heterobizyklische Gruppe mit 4 bis 8 Ringatome darstellen, die Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder weitere Stickstoffatome einschließen können; und
  • (n) einer Aminosulfinylgruppe mit der allgemeinen Formel R³R⁴N · SO- oder einer Sulfamoylgruppe der allgemeinen Formel R³R⁴ · SO₂-, wobei R³ und R⁴ wie oben definiert sind; und
X ein Atom oder eine Gruppe darstellt, die aus den unter (b) bis (n) aufgelisteten, wenn n =0 ist, oder aus den unter (c) bis (n) aufgeführten Verbindungen ausgewählt wird, wenn n größer als 0 ist; unter der Voraussetzung, daß, wenn der Pyridylanteil ein 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylanteil ist, Y kein Wasserstoffatom darstellt und X und Y nicht gleichzeitig Chloratome darstellen.
3. Substituierte 6-Alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsäure-Derivate gemäß Anspruch 2, wobei R¹ eine alpha- Hydroxyethylgruppe darstellt.
4. Substituierte 6-Alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsäure-Derivate gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei n =0, 1, 2 oder 3 ist;
Y bedeutet ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus
  • (a′) einem Wasserstoffatom;
  • (b′) einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • (c′) einem Halogenatom, vorzugsweise einem Fluor- oder Chloratom;
  • (d′) einer Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe;
  • (e′) einer Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Ethylaminogruppe;
  • (f′) einer Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylaminogruppe, bei denen der Phenylring unsubstituiert ist oder durch eine Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetoxy-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Carbamoyloxygruppe substituiert ist;
  • (g′) einer Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe;
  • (h′) einer Nitrogruppe;
  • (i′) einer Acetoxy-, Acetylthio- oder Acetamidogruppe;
  • (l′) einer Carbamoyloxy- oder Ureidogruppe;
  • (m′) einer Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe; und
  • (n′) einer Aminosulfinyl-, Methylaminosulfinyl-, Dimethylaminosulfinyl-, Sulfamoyl-, Methylsulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl-, Ethylsulfamoyl-, Diethylsulfamoyl-, 1-Pyrrolidinylsulfonyl- oder Piperidinosulfonylgruppe;
X stellt ein Atom oder eine Gruppe dar, die ausgewählt wird aus den unter (b′) bis (n′) aufgeführten Verbindungen, wenn n =0 ist, oder aus den unter (c′) bis (n′) aufgeführten Verbindungen, wenn n größer als 0 ist; und
R² stellt Natrium- oder Kaliumcarboxylat dar; oder wenn das Pyridinstickstoffatom protoniert ist, das entsprechende Carboxylat; oder eine Carboxygruppe; oder eine veresterte Carboxygruppe mit der allgemeinen Formel -COOZ, wobei Z ausgewählt wird aus Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionoxymethyl, Cyclohexylacetoxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, Benzoyloxymethyl oder 2-Acetoxybenzoyloxymethyl, Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, i-Propoxycarbonyloxymethyl, Cyclohexylmethoxycarbonyloxymethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)-ethyl, 3-Phthalidyl, 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl, 5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl, Ethoxycarbonyl-methyl und 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl,
unter der Voraussetzung, daß, wenn der Pyridylanteil ein 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylanteil ist, Y kein Wasserstoffatom darstellt, und X und Y nicht gleichzeitig Chloratome bedeuten.
5. Substituierte 6-Alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsäure-Derivate gemäß Anspruch 2: (5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-fluormethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-methoxy-3-methyl-4-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-amino-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-hydroxy-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-hydroxy-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-carbamoyl-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-carbamoyl-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-aminomethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-aminomethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-hydroxymethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-carbamoyloxymethyl-2- pyridyl)-penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-methyl-6-hydroxy-3- pyridyl)-penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(4-hydroxy-5-methyl-2- pyridyl)-penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(4-methyl-5-hydroxy-3- pyridyl)-penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-ethyl-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-ethyl-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-isopropyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-isopropyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5,6-dihydroxy-3-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-chlor-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(3-fluor-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-nitro-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-hydroxymethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(6-amino-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(4-methyl-6-ethyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure;
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(5-isopropyl-2-pyridyl)- penem-3-carbonsäure; und
(5R)-6S-(1R-Hydroxyethyl)-2-(3-phenoxy-2-pyridyl)-penem- 3-carbonsäure.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei das Verfahren die Zyklisierung einer Verbindung der allgemeinen Formeln (II) oder (III) wobei R¹, X, Y und n wie in Anspruch 2 definiert sind, Ph eine Phenylgruppe darstellt, Z′ eine Carboxyschutzgruppe oder eine Gruppe Z, wie in Anspruch 4 definiert, bedeutet, und W ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom darstellt; und, falls gewünscht, das Entfernen der vorliegenden Schutzgruppen; und, falls gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei R² eine freie Carboxygruppe oder ein Salz davon bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R² eine in vivo hydrolysierbare, veresterte Carboxygruppe COOZ, wobei Z wie in Anspruch 4 definiert ist, bedeutet, umfaßt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) zyklisiert wird, indem man sie in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei Rückfluß- oder nahe bei Rückflußtemperatur erhitzt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zyklisiert wird, indem man sie mit Trimethylphosphit oder Triethylphosphit in einem inerten, organischen Lösungsmittel umsetzt.
9. Pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzung, die ein Penemderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Salz oder ein Estervorläuferarzneimittel davon in einer Mischung mit einem pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Streckmittel oder Arzneimittelträger umfaßt.
DE3823612A 1987-07-15 1988-07-12 Substituierte 6-alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen Withdrawn DE3823612A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878716679A GB8716679D0 (en) 1987-07-15 1987-07-15 Penem derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3823612A1 true DE3823612A1 (de) 1989-01-26

Family

ID=10620698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3823612A Withdrawn DE3823612A1 (de) 1987-07-15 1988-07-12 Substituierte 6-alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS6434990A (de)
DE (1) DE3823612A1 (de)
GB (2) GB8716679D0 (de)
IT (1) IT1227875B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0597401A2 (de) * 1992-11-11 1994-05-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herstellung von Penem-Verbindungen

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8915392D0 (en) * 1989-07-05 1989-08-23 Erba Carlo Spa Process for penems
US5416208A (en) * 1989-07-05 1995-05-16 Farmitalia Carlo Erba S R L Process for penems

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0597401A2 (de) * 1992-11-11 1994-05-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herstellung von Penem-Verbindungen
EP0597401A3 (de) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Herstellung von Penem-Verbindungen.

Also Published As

Publication number Publication date
GB8816559D0 (en) 1988-08-17
IT1227875B (it) 1991-05-14
GB2207133A (en) 1989-01-25
IT8821316A0 (it) 1988-07-11
JPS6434990A (en) 1989-02-06
GB8716679D0 (en) 1987-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4168314A (en) 6-(1&#39;-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
DE2751624A1 (de) 1-carba-2-penem-3-carbonsaeure
DE3311300C2 (de)
CH663024A5 (de) Verfahren zur herstellung von penemderivaten.
DE2801644A1 (de) Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung
DE3111159A1 (de) (alpha),ss-disubstituierte acrylamidocephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
DE3109086A1 (de) 2-penem-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0110826B1 (de) 6-Hydroxyniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
DE3344317C2 (de)
DE3312393A1 (de) Substituierte penemderivate und neues verfahren zu deren herstellung
DE2912483A1 (de) Beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
CH662349A5 (de) Verfahren zur herstellung von azetidin-2-onen.
DE3610581A1 (de) Alkenamidocephalosporinester
DE3317742C2 (de)
EP0246187A2 (de) 2-Pyridyl-penem-Verbindungen
CH636879A5 (de) Verfahren zur herstellung 7-substituierter aminoacetamido-oxadethia-cephalosporine.
DE3823612A1 (de) Substituierte 6-alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen
CH682324A5 (de)
DE2715038A1 (de) Neue antibakterielle verbindungen
DE4019960C2 (de) Neue Penamderivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielles Mittel mit einem Gehalt derselben
EP0125208A1 (de) Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
DE2345236A1 (de) Quaternaere ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0112283B1 (de) Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0109362A1 (de) Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0125207A1 (de) 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee