CH396013A

CH396013A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glucosamins

Info

Publication number: CH396013A
Application number: CH701760A
Authority: CH
Inventors: Charles Dr Morel
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1960-06-21
Filing date: 1960-06-21
Publication date: 1965-07-31
Also published as: BE605214A; FR1544M; GB924985A; ES268423A1; US3158598A; US3158599A

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glucosamins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glucosamins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es   kurde    überraschenderweise gefunden, dass man neue Derivate des Glucosamins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere antiphlogistischer und Serotonin-antagonistischer Wirksamkeit erhält, wenn man auf   (X-oder p'-1,    3, 4, 6  Tetraacetyl-D-pyranoglucosamin    eine Verbindung der Formel II
EMI1.1     
 worin Ri ein Halogenatom,   einen niederen Alkyl-oder       Alkoxyrest, einen Trifluormethylrest    oder eine
Nitrogruppe, und   R2 und R3 unabhängig    voneinander Wasserstoff,
Halogenatome oder niedere Alkyl-oder Alkoxy gruppen, und    X    Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, einwirken lässt und das Reaktionsprodukt der Formel III
EMI1.2     
 worin Ac den Acetylrest bedeutet,

   durch   Behand-    lung mit Ammoniak in einem niederen   Aikanoi    in eine Verbindung der Formel IV
EMI1.3     
 umwandelt.



   Hierauf setzt man die Verbindungen der Formel   1. 11 ringschliessenden Bedingungen    aus zur   tuber-    führung in Verbindungen der Formel   I   
EMI1.4     

In den Verbindungen der Formel I,   II.    111 und IV bedeutet R, z.

   B. durch Chlor, Fluor, Brom, die Nitro-, Methyl-,   Athyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,   Isobutyl-,      Tertiarbutyl-, n-Amyl-, Isoamyl-,      Diäthylmethyl-, Tertiäramyl-, Methoxy-, Athoxy-,    n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-,   Isobutoxy-,    n-Amyloxy-oder   Isoamylgruppe.      R      und R ;,    bedeu ten beispielsweise Wasserstoff oder die bei   Rt      ge-    nannten Substituenten mit Ausnahme der   Xitro-    gruppe und   Trifluormethyigruppe,    insbesondere bedeuten sie   Wasserstoff-oder    Chloratome. Methyloder Methoxygruppen.



   Die Umsetzung von   &alpha;-oder ¯-1,3,4,6-Tetraacetyl-      D-pyranoglucosamin    mit einer Verbindung der Formel II   erfolot vorzugsweise    in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol,   NIethylenchlorid    oder Dioxan in der WÏrme, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.



  Die Abspaltung der Acetylgruppen in den erhaltenen Verbindungen der Formel III zur Überführung in Stoffe der Formel IV erfolgt z. B. durch Behandlung mit methanolischer oder äthanolischer Ammoniaklösung bei niedrigen Temperaturen, z. B. Raumtemperatur. Geeignete Bedingungen für den Ringschluss sind z. B. das Erwärmen in Wasser, in einer   wässrig-    organischen Säure wie z. B.   20, 0iger Essigsäure    oder in einer organischen Säure wie z. B. Eisessig oder Ameisensäure, sowie die Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure in der Kälte oder ebenfalls unter Erwärmen.



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1 a) 3. 6 Teile ¯-1,3,4,6-Tetraacetyl-D-pyranoglucosamin (B. 64 B, 975 [1931]) und 2.1 Teile 3,   4-Dichlorphenylisocyanat werden    in 70 Volumteilen absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluss und unter Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Nach dem Abk hlen wird das ¯-1,3,4,6-Tetraacetyl-N-(3,4dichlor-phenylcarbamyl)-D-pyranoglucosamin abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Smp. :   190-191¯, [&alpha;]D + 36,8@, c= 1,    02 in Dimethylformamid. b) 5 Teile des obigen Produktes werden in 50 Volumteilen absolutem Methanol gelöst und bei   0     mit 100 Volumteilen einer bei   0¯    gesättigten Lösung von Ammoniak in absolutem Methanol versetzt.

   Die Reaktionslösung wird   30 Minuten    bei   0 ?    und anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur   stehenaelassen    und darauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus ¯thanol umkristallisiert, wobei man das   N- (3, 4-Dichlor-phenyl-    carbamyl)-D-glucosamin vom Smp. 171-172¯ erhÏlt.



  [a] D + 32,4¯, c = 1 in Dimethylformamid. c) 9, 5 Teile des Produktes von b) werden mit 100 Volumteilen 20 %iger EssigsÏure 30 Minuten auf dem kochenden Wasserbade erwärmt und noch heiss mit Kohle filtriert. Das Filtrat wird der Kristallisation überlassen, das erhaltene   2-Oxo-3- (3',    4'-dichlorphenyl)-4, 5-D-gluco-pyrano-tetrahydroimidazol abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 206 bis   207 ,      [&alpha;]D +148,7¯,    c = 1, 02 in Dimethylformamid.



   Beispiel 2 a) 15 Teile ¯-1, 3,   4,    6-Tetraacetyl-D-pyranoglucosamin werden in 250 Volumteilen abs. Benzol mit 7, 8 Teilen   3,      4-Dimethyl-phenylsenföl    2 Stunden unter Rückfluss und   Feuchtigkeitsabschluss gekocht.   



  Dann wird die Reaktionslösung vorsichtig mit Petrol äther versetzt, bis sie unmittelbar vor der Trübung steht und der Kristallisation  berlassen. Aus Athanol umkristallisiert, schmilzt   das/S-1, 3, 4. 6-Tetraacetyl-N-    (3,   4-dimethyl-phenylthiocarbamyl)-D-pyranoglucos-    amin bei   157-158 ,      [&alpha;]D + 44,9¯,    c =   1    in Dimethylformamid.    b)    12 Teile des Produktes von a) werden in 50 Volumteilen absolutem Methanol gelöst und bei 0¯ mit 400 Volumteilen einer bei   0  gesättigten    Lösung von Ammoniak in abs. Methanol versetzt.



  Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 0  und dann noch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelasse und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird soweit möglich mit 30 Teilen heissem Wasser gelöst und die wässrige Lösung nach Filtration der Kristallisation überlassen.



  Das   N- (3, 4-Dimethylphenylthiocarbamyl)-D-glucos-    amin schmilzt bei   188-190 .      [&alpha;]D + 6,3¯, c = 1 in    Dimethylformamid. c) 2 Teile des Produktes von   b)    werden mit 15 Volumteilen   20 Óiger Essigsäure    30 Minuten auf dem kochenden Wasserbade erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Thio-3 (3', 4'-dimethyl-phenyl)-4,   5-D-glucopyrano-tetrahydro-    imidazol schmilzt bei   211-212 .      [&alpha;]D + 80¯, c= 1    in Dimethylformamid.



   Analog den vorstehenden Beispielen werden z. B. auch die folgenden Verbindungen erhalten. 
Tabelle Allgemeine Formel I :
EMI3.1     

EMI3.2     


<tb>  <SEP> Ri
<tb>  <SEP> Smp.,
<tb>  <SEP> wenn <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> H <SEP> c'"
<tb>  <SEP> R3 <SEP> R2
<tb>  <SEP> R3'
<tb>  <SEP> ci
<tb>  <SEP> X
<tb>  <SEP> CI <SEP> ! <SEP> S <SEP> 185-186 , <SEP> Wasser <SEP> + <SEP> 72, <SEP> 1= <SEP> 1.

   <SEP> 09 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> -/\-C1 <SEP> 0 <SEP> 221-222 , <SEP> Äthanol <SEP> + <SEP> 145, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 01 <SEP> DMF
<tb> tD <SEP> S <SEP> 232-933 , <SEP> Athanol/Wasser <SEP> 80, <SEP> 1-I <SEP> D, <SEP> NIF
<tb>  <SEP> --NOs <SEP> O <SEP> 233234^, <SEP> Wassser <SEP> + <SEP> 281, <SEP> 2-I <SEP> DNIF
<tb> - <SEP> -CHs <SEP> 0 <SEP> 221-222 , <SEP> Äthanol-i-126, <SEP> 5= <SEP> 1, <SEP> 04 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> -CH3 <SEP> S <SEP> 237-238', <SEP> Vasser, <SEP> 79, <SEP> 5' <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> - < -OCHs <SEP> 0 <SEP> 201-202 , <SEP> Wasser <SEP> + <SEP> 117, <SEP> 1  <SEP> 1 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> - < -OCHs <SEP> S <SEP> 235-236 , <SEP> Athanol/Wasser <SEP> + <SEP> 79, <SEP> 6  <SEP> 1 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> O <SEP> 0 <SEP> 260-261 , <SEP> Athanol <SEP> + <SEP> 87, <SEP> 1  <SEP> 1,

   <SEP> 01 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 43 <SEP> S <SEP> 215-216 , <SEP> Wasser <SEP> + <SEP> 119, <SEP> 7  <SEP> 1 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> Ci
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> QH3 <SEP> O <SEP> 166-167 , <SEP> Wasser <SEP> + <SEP> 124, <SEP> 6  <SEP> 1 <SEP> DMF
<tb>  
EMI4.1     


<tb>  <SEP> Ri
<tb>  <SEP> Smp.,
<tb>  <SEP> wenn <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> "o <SEP> in
<tb>  <SEP> 1\2
<tb>  <SEP> ci
<tb>  <SEP> Cl
<tb> Cl
<tb> ¯ < /O <SEP> lO7-108 , <SEP> Wasser <SEP> + <SEP> 146, <SEP> 2  <SEP> 1, <SEP> 04 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> "\
<tb>  <SEP> C <SEP> !
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> ci
<tb>  <SEP> s <SEP> 191-1921, <SEP> Wasser <SEP> + <SEP> 66, <SEP> 2  <SEP> 1 <SEP> DMF
<tb>  <SEP> ci
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glucosamins der Formel I EMI4.2 Ri ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest, einen Trifluormethylrest oder eine Nitrogruppe, und R2 und R3 unabhÏngig voneinander Wasserstoff, Halogenatome oder niedere Alkyl-oder Alkoxy gruppen, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf (i- oder i,-l, 3, 4, 6-Tetraacetvl-D-pyranoglucosamin eine Verbindung der Formel II EMI4.3 einwirken lasst, das Reaktionsprodukt der Formel III EMI4.4 worin Ac den Acetylrest bedeutet,

durch Behandlung mit Ammoniak in einem niederen Alkanol in eine Verbindung der Formel IV EMI4.5 umwandelt und diese unter ringschliessenden Bedin gungen in eine Verbindung der Formel I überführt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV in einer gegebenenfalls wässrigen organischen Säure oder in einer verdünnten Mineralsäure erwärmt.