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Die
vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyridine und ein Verfahren
zur Herstellung von substituierten Pyridinen.
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Substituierte
Pyridine sind seit einiger Zeit Gegenstand intensiver Synthesebemühungen aufgrund
ihrer vielseitigen Einsetzbarkeit und Verwendungen als Bestandteil
von Wirkstoffen, insbesondere von Pharmaka und Pflanzenschutzmitteln.
Im Hinblick auf ihre Verwendung als Pharmaka ist vermutet worden,
daß Pyridinderivate
als Anti-Coagulantien, Antihistamine, Antiseptika, Antiarythmica
und Antirheuma-Mittel eingesetzt werden können. Ebenso wurden verschiedene
Versuche unternommen, substituierte Pyridine chemisch zu synthetisieren
(siehe zum Beispiel Konakahara et al., 1999, J. Chem. Soc., Perkin
Transp. 1, 2803–2806;
Lee et al., 1990, J. Org. Chem, 55, 2964–2967; Hedge S., 1991, J. Org.
Chem, 56, 5726–5729).
Jedoch sind die bisher bekannten Synthesewege umständlich oder
liefern substituierte Pyridine in nur geringen Ausbeuten. Insbesondere
erlauben sie nicht die Synthese von 2- und/oder 6-Fluoralkyl-substituierten
Pyridinen. Gerade letztere Gruppe ist jedoch von besonderem Interesse,
da beispielsweise 2-Trifluormethylpyridin als Insektizid und Herbizid
verwendet werden kann (Riyuuzou,
JP
58010569 , 1983).
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Entsprechend
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen neuen Syntheseweg
zur Herstellung von substituierten Pyridinen, insbesondere von 2-
und/oder 6-Fluoralkylsubstituierten Pyridinen bereitzustellen. Weiterhin
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Synthese bereitzustellen,
die die genannten Verbindungen mit hoher Ausbeute liefert.
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Weiterhin
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Synthese bereitzustellen,
die von leicht verfügbaren
Ausgangsstoffen ausgeht und deshalb besonders kostengünstig durchzuführen ist.
Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Verbindung, neue
hochsubstituierte Pyridine bereitzustellen.
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Diese
Aufgaben werden gelöst
durch Verbindungen der Formel
wobei
R
1 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes
und nicht-substituiertes Alkenyl,
R
2 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend Alkoxy und Cyloalkoxy, insbesondere substituiertes
und nicht substituiertes C
1-C
12-Alkoxy,
insbesondere Methoxy, Ethoxy, α-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy,
R
3 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend OH, Halogen, insbesondere Br, I, Cl, Trifluormethansulfonat (Triflat),
Nonafluorbutansulfonat (Nonaflat), p-Toluolsulfonat (Tosylat), p-Brombenzonsulfonat
(Brosylat), p-Nitrobenzolsulfonat (Nosylat), Methansulfonat (Mesylat),
2,2,2-Trifluorethansulfonat (Tresylat), substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkenyl, substituiertes
und nicht-substituiertes Alkinyl der Formel -C≡C-R
5,
wobei R
5 ein substituiertes oder nicht substituiertes
Aryl, Alkyl, Alkenyl oder H ist, substituiertes und nicht-substituiertes
Aryl, Alkoxy und Cycloalkoxy, insbesondere substituiertes und nicht-substituiertes
C
1-C
12Alkoxy, N-Nucleophile,
insbesondere Ammoniak, primäres
Amin und sekundäres Amin,
Azid, S-Nucleophile, insbesondere Thiol,
R
4 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend fluoriertes Alkyl, insbesondere fluoriertes
Alkyl der Formel
-[(CFlHm)t-(CFnHo)u-(CFpHq)v]w-(CFrHs), wobei, unabhängig voneinander,
l, n, und p jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
wobei,
unabhängig
voneinander, m, o, und q jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
mit
der mit der Maßgabe,
daß 1
+ m =2, n + o =2, und p + q =2,
wobei weiterhin r und s jeweils
eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
mit der Maßgabe, daß r + s =3, und weiterhin
mit
der Maßgabe,
daß 1
+ n + p + r ≥ 1
ist,
wobei weiterhin, unabhängig
voneinander, t, u und v jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
und wobei weiterhin w eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist und,
für den Fall,
daß R
3 = OH ist,
die tautomere Pyridonverbindung
davon.
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In
einer Ausführungsform
ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C6-Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes
Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl,
substituiertes und nicht-substituiertes C5-C7-Cycloalkenyl, substituiertes und nicht-substituiertes
zyklisches C2-C7-Alkylen,
substituiertes und nicht-substituiertes
zyklisches C2-C7-Heteroalkylen,
R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, insbesondere n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und t-Butoxy,
R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
OH, Halogen, insbesondere Br, I, Cl, Triflat, Nonaflat, Tosylat, Brosylat,
Nosylat, Mesylat, Tresylat, substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, substituiertes
und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C6-Heteroaryl,
substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes
und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl,
substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl,
substituiertes und nicht-substituiertes C5-C7-Cycloalkenyl, substituiertes und nicht-substituiertes
zyklisches C2-C7-Alkylen,
substituiertes und nicht-substituiertes zyklisches C2-C7-Heteroalkylen, substituiertes und nicht-substituiertes
Alkinyl der Formel -C≡C-R5,
wobei R5 ein substituiertes oder nicht substituiertes
Aryl, Alkyl, Alkenyl oder H ist, Ammoniak, primäres, sekundäres Amin, Azid und Thiol, Alkoxy
und Cycloalkoxy, insbesondere substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkoxy,
R4 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
perfluoriertes Alkyl der Formel -CnF2n+1,
wobei n eine ganze Zahl von 1–9 ist.
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In
einer Ausführungsform
ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl,
R2 ist ausgewählt aus
der Gruppe, umfassend Methoxy, Ethoxy und Propoxy,
R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
OH, Triflat, Nonaflat, Tosylat, Brosylat, Nosylat, Mesylat, Tresylat,
Amin, Azid und Thiol,
R4 ist ausgewählt aus
der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, C3F7,
C4F9, C5F11, C6F13,
C7F15, C8F17, und C9F19.
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Es
wird bevorzugt, daß R1 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes
und nicht-substituiertes Phenyl, wobei besonders bevorzugt wird,
daß R1 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
t-Butyl, Phenyl, und
R3 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend OH, Triflat, Nonaflat.
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In
einer Ausführungsform
ist R4 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
CF3, C2F5 und C3F7.
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In
einer Ausführungsform
ist R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend
Methoxy und Ethoxy.
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In
einer Ausführungsform
ist R3 OH.
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In
einer Ausführungsform
ist R1 = Ph.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist R1 = Ethyl.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist R1 = Isopropyl.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist R1 = t-Butyl.
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Die
Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden auch gelöst durch
ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung, umfassend die Schritte:
- a) Umsetzung
von Alkoxyallen mit einem Nitril der Formel R1-C≡N, wobei R' wie oben definiert
ist,
- b) Behandlung mit einer Carbonsäure der Formel R4-CO2H, wobei R4 wie oben definiert ist.
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In
einer Ausführungsform
umfaßt
das Verfahren weiterhin den Schritt
- c) Umsetzen
des in b) entstandenen Produktes mit einem Kondensationsmittel,
z.B. einem Alkylsilyltriflat, insbesondere Trimethylsilyltriflat
(Me3SiOTf), bevorzugt Trimethylsilyltriflat
(Me3SiOTf) in Anwesenheit von Triethylamin
(Et3N).
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In
einer Ausführungsform
ist das Alkoxyallen lithiiertes Alkoxyallen, wobei bevorzugt wird,
daß das
lithiierte Alkoxyallen mittels Butyllithium lithiiert ist.
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Bevorzugt
ist das Alkoxyallen ausgewählt
aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkoxyallen,
besonders bevorzugt aus der Gruppe, umfassend substituiertes und
nicht substituiertes Methoxyallen, Ethoxyallen, α-Propoxyallen, Isopropoxyallen,
n-Butoxyallen, t-Butoxyallen. Am bevorzugtesten ist das Alkoxyallen
Methoxyallen oder Ethoxyallen.
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In
einer Ausführungsform
umfaßt
das Verfahren weiterhin den Schritt
- d) Zugabe
einer Carbonsäure,
insbesondere Trifluoressigsäure,
zu dem Produkt von Schritt c).
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In
einer Ausführungsform
umfaßt
das Verfahren weiterhin den Schritt
- e) Umsetzung
des in Schritt c) oder Schritt d) entstandenen Produktes mit einem
Halogenid oder Anhydrid einer Säure,
ausgewählt
aus der Gruppe, umfassend p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Nonafluorbutansulfonsäure oder 2,2,2-Trifluorethansulfonsäure, oder
mit einem Halogenierungsmittel, insbesondere einem Chlorierungsmittel
oder einem Bromierungsmittel, bevorzugt SOCl2,
POCl3, SOBr2, POBr3.
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In
einer Ausführungsform
umfaßt
das Verfahren weiterhin den Schritt
- f) Umsetzen
des in e) entstandenen Produkts mit einer Verbindung der Formel
R3-X in Anwesenheit eines Pd-Katalysators,
wobei R3 wie in einem der Ansprüche 1–12 definiert
ist, mit der Maßgabe,
daß R3 nicht OH ist.
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Es
wird bevorzugt, daß Schritt
f) als Sonogashira-Kupplung, Suzuki-Kupplung, Heck-Kupplung und/oder
Stille-Kupplung durchgeführt
wird.
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Weiterhin
wird die Verwendung von Alkoxyallen als C3-Baustein
mit 2 terminalen, nukleophilen Kohlenstoffzentren und einem zwischen
den beiden nukleophilen Zentren liegenden, elektrophilen Kohlenstoffzentrum
offenbart, wobei bevorzugt wird, daß die Verwendung von Alkoxyallen
zur Synthese von Pyridin, insbesondere substituiertem Pyridin eingesetzt
wird.
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Es
wird auch die Verwendung von Alkoxyallen zur Synthese von Pyridin,
insbesondere substituiertem Pyridin offenbart.
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Es
wird bevorzugt, daß Alkoxyallen
zur Synthese von Pyridin gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet wird.
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Die
Erfinder haben überraschenderweise
gefunden, daß,
ausgehend von drei einfach zugänglichen Komponenten,
nämlich
einem Nitril, Alkoxyallen und einer Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, hoch
substituierte Pyridinderivate dargestellt werden können. Aufgrund geschickter
Auswahl des Nitrils können
dabei aliphatische und aromatische Reste in hohen Ausbeuten als
Substituenten an den Pyridinring angebracht werden. Die zunächst entstehenden
Pyridinolderivate lassen sich durch Umwandlung der 4-OH-Gruppe in
eine bessere Abgangsgruppe, wie beispielsweise Triflat, Nonaflat,
Tresylat etc., weiteren Reaktionen (Alkylierung, Alkenylierung etc.)
zugänglich
zu machen. Die erfindungsgemäße Synthese
ist einfach durchzuführen
und liefert die erwünschten
Pyridinderivate in hohen Ausbeuten.
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Wie
hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkyl" Kohlenwasserstoffkettenradikale von
C1-C24.
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Der
Begriff "substituiert", in Verwendung mit "Alkyl", "Alkenyl", "Aryl", etc., bezeichnet
die Substitution eines oder mehrerer Atome, in der Regel H-Atome,
durch einen oder mehreren der folgenden Substituenten, bevorzugt
durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxy,
geschütztes
Hydroxy, Oxo, geschütztes
Oxo, C3-C7-Cycloalkyl,
Phenyl, Naphthyl, Amino, geschütztes
Amino, monosubstituiertes Amino, geschütztes monosubstituiertes Amino,
disubstituiertes Amino, Guanidino, geschütztes Guanidino, ein heterozyklischer
Ring, ein substituierter heterozyklischer Ring, Imidazolyl, Indolyl,
Pyrrolidinyl, C1-C12-Alkoxy, C1-C12-Acyl, C1-C12-Acyloxy, Nitro,
Carboxy, geschütztes
Carboxy, Carbamoyl, Carboxamid, geschütztes Carboxamid, N-(C1-C12-Alkyl)Carboxamid,
geschütztes
N-(C1-C12-Alkyl)Carboxamid,
N,N-Di(C1-C12-Alkyl)Carboxamid,
Cyano, Methylsulfonylamino, Thiol, C1-C10-Alkylthio und C1-C10-Alkylsulfonyl. Die substituierten Alkylgruppen,
Arylgruppen, Alkenylgruppen, können
einmal oder mehrfach substituiert sein, und bevorzugt 1- oder 2-mal,
mit denselben oder unterschiedlichen Substituenten.
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Beispiele
für die
oben substituierten Alkylgruppen schließen 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl, Cyanomethyl,
Nitromethyl, Chlormethyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxymethyl,
Trityloxymethyl, Propionyloxymethyl, Aminomethyl, Carboxymethyl,
Allyloxycarbonylmethyl, Allyloxycarbonylaminomethyl, Methoxymethyl,
Ethoxymethyl, t-Butoxymethyl, Acetoxymethyl, Chlormethyl, Brommethyl,
Idmethyl, Trifluormethyl, 6-Hydroxyhexyl, 2,4-Dichlor(n-butyl), 2-Aminopropyl, 1-Chlorethyl,
2-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 2-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Florethyl, 1-Iodethyl,
2-Iodethyl, 1-Chlorpropyl, 2-Chlorproyl, 3-Chlorpropyl, 1-Brompropyl,
2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 1-Fluorpropyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl,
1-Iodpropyl, 2-Iodproyl, 3-Iodpropyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl,
N-Benzoyl-2- Aminoethyl,
N-Acetyl-2-Aminoethyl, N-Benzoyl-1-Aminoethyl, N-Acetyl-1-Aminoethyl
und ähnliche
ein.
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Beispiele
für die
oben substituierten Alkenylgruppen schließen Styrolyl, 3-Chlor-propen-1-yl, 3-Chlor-buten-1-yl,
3-Methoxy-propen-2-yl, 3-Phenyl-buten-2-yl, 1-Cyano-buten-3-yl und ähnliche
ein. Die Stereoisomerie ist nicht wesentlich, und alle Stereoisomere
können
für ein
jeweiliges substituiertes Alkenyl verwendet werden.
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Der
Begriff „Alkinyl", wie hier verwendet,
bezeichnet einen Rest der Formel R-C≡C-, insbesondere einen Rest
der Formel R5-C≡C-, wie oben definiert, insbesondere „C2-C12-Alkinyl". Beispiele für „C2-C12-Alkinyle schließen ein:
Ethinyl, Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl,
2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 5-Heptinyl, sowie Octinyl, Noninyl,
Decinyl, Undecinyl, Dodecinyl, sowie Di-und Tri-ine von geraden
und verzweigten Alkylketten. Bevorzugt sind solche Alkinylreste,
bei denen die Dreifachbindung endständig ist, so daß, falls
der Alkinylrest als R3 bei den erfindungsgemäßen Verbindungen
auftritt, die Dreifachbindung im resultierenden Pyridinprodukt unmittelbar
am Pyridinring zu liegen kommt, d.h. eines der beiden an der Dreifachbindung
beteiligten Kohlenstoffatome direkt über eine einzelne Bindung mit
dem Pyridinring verbunden ist.
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Der
Begriff „Aryl", wie hierin verwendet,
bezeichnet aromatische Kohlenwasserstoffreste, bspw. Phenyl, Benzyl,
Naphthyl, Anthryl.
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Substituierte
Arylgruppen sind Arylgruppen, die, wie oben definiert, mit einem
oder mehreren Substituenten, wie oben definiert, substituiert sind.
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Der
Begriff "C1-C12-Alkyl" bezeichnet Radikale,
wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Amyl,
t-Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, und ähnliche.
Bevorzugte "C1-C12-Alkyl"-Gruppen sind Methyl,
Ethyl, Isobutyl, s-Butyl und Isopropyl.
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Der
Begriff "Oxo" bezeichnet ein Kohlenstoffatom,
das mit einem Sauerstoffatom über
eine Doppelbindung verbunden ist, wodurch eine Ketongruppe oder
eine Aldehydgruppe gebildet wird.
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Der
Begriff "geschütztes Oxo" bezeichnet ein Kohlenstoffatom,
das mit zwei Alkoxygruppen substituiert ist oder zweimal an ein
substituiertes Diol gebunden ist, wodurch eine nicht-zyklische oder zyklische
Ketalgruppe gebildet wird.
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Der
Begriff "C1-C12-Alkoxy" bezeichnet Gruppen,
wie etwa Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy
und ähnliche
Gruppen. Eine bevorzugte Alkoxygruppe ist Methoxy. Der Begriff "substituiertes C1-C12-Alkoxy" bedeutet, daß der Alkylteil
des Alkoxy auf dieselbe Weise substituiert sein kann, wie oben für substituierte
C1-C12-Alkyl ausgeführt. In ähnlicher
Weise bedeutet der Begriff "C1-C12-Phenylalkoxy" ein "C1-C12-Alkoxy",
gebunden an ein Phenylradikal.
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Der
Begriff "substituiertes
Phenyl" bezeichnet
eine Phenylgruppe, die mit einer oder mehreren, bevorzugt einer
oder zwei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend,
Halogen, Hydroxy, geschütztes
Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-C12-Alkyl,
substituiertes C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, substituiertes C1-C12-Alkoxy, substituiertes
und nicht-substituiertes
C1-C12-Acyl, C1-C12-Acyloxy, Carboxy,
geschütztes
Carboxy, Carboxymethyl, geschütztes
Carboxymethyl, Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl, Amino,
geschütztes
Amino, monosubstituiertes Amino, geschütztes monosubstituiertes Amino,
disubstituiertes Amino, Carboxamid, geschütztes Carboxamid, N-(C1-C12-Alkyl)Carboxamid,
geschütztes
N(C1-C12-Alkyl)Carboxamid, N,N-Di(C1-C12-Alkyl)Carboxamid,
Trifluormethyl, N-((C1-C12-Alkyl)sulfonyl)amino,
N-(Phenylsulfonyl)amino und Phenyl, wobei das Phenyl substituiert
und nicht-substituiert sein kann, so daß zum Beispiel ein Diphenyl das
Resultat ist.
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Der
Begriff "Heteroaryl" bedeutet ein heterozyklisches
aromatisches Derivat, das ein fünfgliedriges oder
sechsgliedriges Ringsystem mit 1-4 Heteroatomen, wie etwa Sauerstoff,
Schwefel und/oder Stickstoff hat, insbesondere Stickstoff, entweder
alleine oder zusammen mit Schwefel oder Sauerstoff-Ringatomen. Beispiele
für Heteroaryle
schließen
Pyridinyl-, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolo, Furano,
Oxazolo, Isoxazolo, Phthalimido, Thioazolo und ähnliches ein.
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Der
Begriff "substituiertes
Heteroaryl" bezeichnet
das oben beschriebene Heteroaryl, welches mit beispielsweise einem
oder mehreren und bevorzugt ein oder zwei Substituenten substituiert
ist, die wie oben beschrieben sind.
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Der
Begriff "substituiertes
Naphthyl" bezeichnet
eine Naphtylgruppe, die mit einer oder mehreren, bevorzugt einer
oder zwei Gruppen, entweder an demselben Ring oder an unterschiedlichen
Ringen substituiert ist, wobei die Substituenten wie oben beschrieben
sind.
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Der
Begriff "C7-C18-Alkylphenyl" bezeichnet eine
C1-C12-Alkylgruppe,
die an einer beliebigen Position innerhalb der Alkylkette durch
ein Phenylrest substituiert ist. Die Definition schließt die Gruppen
der Formel -Phenyl-Alkyl, -Alkyl-Phenyl- und Alkyl-Phenyl-Alkyl-
ein. Beispiele für "C7-C18-Alkylphenyl" schließen Benzyl, 2-Phenylethyl,
3-Phenyl(n-propyl), 4-Phenylhexyl,
3-Phenyl(n-amyl), 3-Phenyl(s-butyl) und ähnliche ein. Bevorzugte C7-C18-Alkylphenylgruppen
sind alle der bevorzugten, hierin beschriebenen Alkylgruppen, in
Kombination mit einer Phenylgruppe.
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Der
Begriff "substituiertes
C7-C18-Alkylphenyl" bezeichnet eine "C7-C18-Alkylphenyl"-Gruppe,
wie oben beschrieben, bei der der Alkylrest und/oder der Phenylrest
durch eine der oben als Substituenten definierten Gruppen substituiert
ist.
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Der
Begriff "C3-C7-Cycloalkyl" umfaßt die Gruppen
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
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Der
Begriff "C5-C7-Cycloalkenyl" bezeichnet einen
1,2 oder 3-Cyclopentenylring, einen 1,2,3 oder 4-Cyclohexenylring
oder einen 1,2,3,4 oder 5-Cycloheptenylring. Die Bezeichnung "substituiertes C5-C7-Cycloalkenyl" bezeichnet einen
C5-C7-Cycloalkenylring,
wie eben beschrieben, der durch ein C1-C12-Alkylradikal, Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy,
C1-C12-Alkoxy, Trifluormethyl, Carboxy, geschütztes Carboxy,
Oxo, geschütztes
Oxo, monosubstituiertes Amino, geschütztes monosubstituiertes Amino,
disubstituiertes Amino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino oder
geschütztes
Amino substituiert ist.
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Der
Begriff "zyklisches
C2-C7-Alkylen" bezeichnet ein zyklisches
Alkyl, wie oben definiert ("Cycloalkyl"), bei dem das zyklische
Alkylradikal an zwei Positionen mit jeweils einer weiteren zusätzlichen
Gruppe verbunden ist, so daß durch
das zyklische Alkylradikal zwei separate zusätzliche Gruppen miteinander
verbunden werden.
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Der
Begriff "zyklisches
C2-C7-Heteroalkyl" bezeichnet eine
C2-C7-Alkylgruppe,
die an jeder beliebigen Position innerhalb der Alkylkette durch
eine "heterozyklische" Verbindung, wie
hierin definiert, substituiert ist.
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Der
Begriff "heterozyklische
Verbindung" oder "heterozyklische Ring" bezeichnet fakultativ
substituierte fünfgliedrige
bis achtgliedrige Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome, wie etwa Sauerstoff,
Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, entweder
alleine oder in Zusammenhang mit Schwefel- oder Sauerstoffringatomen
haben. Diese fünfgliedrigen
bis achtgliedrigen Ringe können
gesättigt
oder vollständig
ungesättigt
oder teilweise ungesättigt
sein, wobei vollständig
gesättigte
Ringe bevorzugt werden. Bevorzugte heterozyklische Ringe schließen Morpholino,
Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Amino-Imidazoyl, Tetrahydrofurano, Pyrrolo,
Tetrahydrothiophen-yl, Hexylmethylenimino und Heptylmethylenimino
ein.
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Der
Begriff "zyklisches
C2-C7-Heteroalkylen" bezeichnet ein C2-C7-zyklisches Heteroalkyl,
wie oben definiert, bei dem das zyklische Heteroalkylradikal an
zwei unterschiedlichen Positionen mit jeweils einer zusätzlichen
Gruppe verbunden ist, so daß durch
das zyklische Heteroalkylradikal zwei zusätzliche getrennte Gruppen miteinander
verbunden werden. Die Definition schließt Gruppen der Formel -heterozyklische
Verbindung-Alkyl-, -Alkylheterozyklische Verbindung und -Alkyl-heterozyklische
Verbindung-Alkyl- ein.
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Durch
das erfindungsgemäße Verfahren
lassen sich hochsubstituierte Pyridine, insbesondere 2-Trifluoralkyl-substituierte
oder 6-Trifluoralkyl-substituierte Pyridine in guten Ausbeuten synthetisieren,
die als Ausgangspunkt für
weitere Umsetzungen und die Synthese bislang noch nicht beschriebener
Pyridine dienen können.
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Überraschenderweise
konnten die Erfinder zeigen, daß,
ausgehend von einfach verfügbaren
Ausgangsstoffen, nämlich
Alkoxyallen, einem Nitril und einer organischen Säure hochsubstituierte
Pyridinderivate dargestellt werden können. Nach derzeitigem Kenntnisstand
ist dies bislang im Stand der Technik nicht beschrieben worden.
Bei den erfindungsgemäßen Syntheseweg
sind verschiedene Aspekte hochinteressant und überraschend:
- a)
Es lassen sich aus leicht verfügbaren
Ausgangssubstanzen hoch substituierte Pyridine herstellen, die nachfolgenden
Palladium-katalysierten Kupplung in leichter Weise zugänglich sind
und damit den Zugang zu weiteren interessanten hochsubstituierten
Pyridinderivaten ermöglichen.
- b) In dem von den Erfindern vorgeschlagenen Syntheseweg hat
das Alkoxyallen in bislang unbekannter Weise reagiert. Es fungierte
als C3-Baustein mit zwei terminalen, nukleophilen
Kohlenstoffzentren und einem zwischen den beiden nukleophilen Zentren
liegenden, elektrophilen Kohlenstoffzentrum. Wie hierin verwendet,
wird der Begriff „terminal" in seiner auf dem
Fachgebiet der organischen Chemie üblichen Bedeutung gebraucht,
d.h. als „an
einem Ende liegend" oder „endständig".
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Insbesondere
hat sich das Alkoxyallen als tripolares Synthon herausgestellt.
Als solches beziehungsweise als C3-Baustein,
wie oben angesprochen, eignet es sich hervorragend zur Synthese
von Pyridinen, insbesondere substituierten Pyridinen.
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Es
wird nunmehr Bezug genommen auf die Figuren, bei denen
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1 die
Umsetzung von Pivalinsäurenitril
mit lithiiertem Methoxyallen und der nachfolgenden Zugabe von TFA
zeigt,
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2 die
Umsetzung von Benzonitril mit lithiiertem Methoxyallen und nachfolgender
Zugabe von TFA zeigt,
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3 eine
Ortep-Darstellung der Kristallstruktur von 3-Methoxy-2-phenyl-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol zeigt,
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4 einen
Ausschnitt aus der Elementarzelle des Pyridinols von 3 zeigt,
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5 die
Umsetzung eines Nitrils mit allgemeiner Formel mit lithiiertem Methoxyallen
und darauffolgender Zugabe von TFA zeigt,
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6 die
versuchte Umsetzung des Enamins zu Pyridinol aus 5 zeigt,
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7 die
Umsetzung von Benzonitril mit lithiiertem Methoxyallen und anschließender Zugabe
von TFA sowie anschließender
Versetzung mit einem Kondensationsmittel, hier Trimethylsilyltriflat
in Anwesenheit von Triethylamin, zeigt,
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8 eine
ausführlichere
Darstellung der Reaktion aus 7 zeigt,
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9 einen
möglichen
Mechanismus für
die intramolekulare Aldolkondensation mit einem Kondensationsmittel,
hier Trimethylsilyltriflat in Anwesenheit von Triethylamin, zeigt,
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10 die
allgemeine Darstellung der Umsetzung eines Nitrils mit lithiiertem
Methoxyallen, anschließender
Zugabe einer organischen Säure
und anschließender
Aldolkondensation mittels eines Kondensationsmittels, hier Trimethylsilyltriflat,
in Anwesenheit von Triethylamin, zeigt,
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11 Methoxyallen
als C3-Baustein mit zwei terminalen nukleophilen
Zentren und einem dazwischen liegenden elektrophilen Zentrum zeigt,
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und 12 weitere
Synthesemöglichkeiten
für hochsubstituierte
Pyridinderivate zeigt.
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Die
Erfindung wird nunmehr anhand der folgenden Beispiele beschrieben,
die zu Illustrationszwecken dargeboten werden, nicht um die Erfindung
zu beschränken.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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a) Umsetzung eines Nitrils
mit lithiiertem Methoxyallen 6 und nachfolgende Zugabe von TFA
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Methoxyallen
3 wird in abs. Diethylether (10 ml/7.20 mmol) aufgenommen und bei –40 °C mit n-Butyllithium
versetzt. Nach 15 min Rühren
bei –50 °C bis –40 °C wird die
Lösung
auf –78 °C abgekühlt, das
Nitril in abs. Diethylether (2.5 ml/1.00 mmol) zugegeben und 4 h
bei dieser Temperatur gerührt.
Dann wird bei dieser Temperatur TFA zugegeben und die Lösung wird über Nacht
auf RT erwärmt.
Es wird mit 20 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und es wird dreimal
mit Diethylether (10 ml/1.00 mmol) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer
bis zur Trockene eingeengt.
-
b) Umsetzung von Pivalinsäurenitril
(224d) mit lithiiertem Methoxyallen 6 und nachfolgende Zugabe von
TFA (siehe auch 1)
-
- Ansatz: 0.20 ml (150 mg, 1.81 mmol) Pivalinsäurenitril
(224d)
0.50 ml (420 mg, 6.00 mmol) Methoxyallen 3
2.00
ml (2.5 M in n-Hexan, 5.00 mmol) n-Butyllithium
1.00 ml (1.48
g, 13.0 mmol) TFA
Durchführung
gemäß a) (siehe
oben)
- Reinigung: chromatographischer Reinigung durch HPLC (Kieselgel,
n-Hexan/i-Propanol = 95:5)
- Ausbeute: 289 mg 236 (64 %) als gelbliches Öl und 72 mg 235 (15 %) als
farbloser Feststoff
-
c) Umsetzung von Benzonitril
(224a) mit lithiiertem Methoxyallen 6 und nachfolgende Zugabe von
TFA (siehe auch 2)
-
- Ansatz: 0.20 ml (202 mg, 1.96 mmol) Benzonitril (224a)
0.55
ml (462 mg, 6.60 mmol) Methoxyallen 3
2.20 ml (2.5 M in n-Hexan,
5.50 mmol) n-Butyllithium
1.00 ml (1.48 g, 13.0 mmol) TFA
Durchführung gemäß a) (siehe
oben)
- Reinigung: chromatographische Trennung an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester
(8 : 1)
- Ausbeute: 158 mg 239 (30 %) als gelblicher Feststoff (Schmp.
132-133 °C)
und 159 mg 238 (28 %) als gelbes Öl
-
Die
beiden Reaktionsprodukte 238 und 239, die in Mischung vorliegen,
werden wie folgt charakterisiert: N-[2-Methoxy-3-oxo-1-phenyl-1-butenyl]-2,2,2-trifluoracetamid(238)
1H-NMR (250 MHz, CDCl
3): δ =
12.19(s
br, 1H, NH), 7.43(m, 5H, Ph), 3.23(s,
3H, OMe), 2.41(s, 3H, 4'-H).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl
3): δ = 203.0(s,
C-3'), 155.3(q,
2J
CF = 38 Hz, C-1),
140.4, 138.8 (2s, i-Ph, C-2'),
129.6, 128.3, 128.2(3d, Ph), 115.3(q,
1J
CF = 289 Hz, C-2), 60.5(q, OMe), 27.4(q,
C-4'), das C-1'-Signal wird von
den aromatischen Signalen verdeckt.
IR (Film): ν = 3250 cm
-1(N-H), 3060-3000(=C-H), 2940-2840(C-H),
1750(C=O), 1610, 1590 (C=C).
MS(80 eV, EI): m/z(%) = 287(37)[M]
+, 268(1)[M-F]
+,
244(100)[M-C
2H
3O]
+, 229(17) [M-C
3H
6O]
+, 77(19)[C
6H
5]
+.
HRMS:(C
13H
12F
3NO
3)ber.: 287.07693 g/mol, gef.: 287.07744
g/mol. 3-Methoxy-2-phenyl-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol(239)
1H-NMR(250 MHz, CDCl
3): δ =
7.95-7.88, 7.50-7.40 (2m, 5H, Ph), 7.22(s, 1H, 5-H), 3.55 (s, 3H,
OMe), das OH-Signal war nicht zu erkennen.
13C-NMR(62.9
MHz, CDCl
3): δ = 158.0, 151.6, 144.4(3s, C-2,
C-3, C-4), 143.5(q,
2J
CF =
34 Hz, C-6), 135.7(s, i-Ph), 129.3, 128.8, 128.4(3d, Ph), 121.2(q,
1J
CF = 274 Hz, CF
3), 108.5(d, C-5), 60.6(q, OMe).
1H-NMR(500 MHz, CD
3OD): δ = 7.86-7.82,
7.45-7.37(2 m, 5H, Ph), 7.21(s, 1H, 5-H), 3.60(s, 3H, OMe).
13C-NMR(125.8 MHz, CD
3OD): δ = 160.2,
154.1, 146.1(3s, C-2, C-3, C-4), 144.7(q,
2J
CF = 34 Hz, C-6), 135.7(s, i-Ph), 130.1,
130.0, 129.1(3d, Ph), 122.9(q,
1J
CF = 273 Hz, CF
3),
109.8(d, C-5), 60.8 (q, OMe).
IR(Film): ν = 3410 cm
-1(O-H),
3065-3015 (=C-H), 2940-2845(C-H), 1605(C=C).
MS(80 eV, EI):
m/z(%) = 269(100)[M]
+, 250(27)[M-F]
+, 77(16)[C
6H
5]
+, 69(3)[CF
3]
+.
C
13H
10F
3NO
2(269.2): ber. C 58.00 H 3.74 N 5.20 gef.
C 58.01 H 3.72 N 5.08
-
Das
3-Methoxy-2-phenyl-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol (239), das auch
in
3 zu sehen ist, weist folgende Eigenschaften auf,
die in Tabelle 1 zusammengefaßt
sind: Tabelle
1
-
Dabei
sind die Atomkoordinaten (× 10
4) und die äquivalenten Isotopen Auslenkungsparameter
(× 10
3)U
eq, wie folgt
(siehe Tabelle 2): Tabelle
2
-
In
einer Elementarzelle, wie in 4 gezeigt,
befinden sich drei derartige Pyridinole 239, die über Wasserstoffbrückenbindungen
zwischen dem Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe und dem Pyridinstickstoff miteinander
verbunden sind. Das zweite und dritte Molekül sind durch den Anhang A bzw.
B gekennzeichnet.
-
Die
Umsetzung des Pivalinsäurenitrils
mit lithiiertem Methoxyallen und der nachfolgenden Zugabe von TFA
ist in
1 gezeigt. Die Umsetzung des Benzonitrils in gleicher
Weise ist in
2 gezeigt. Die Kristallstruktur
des entsprechenden Pyridinols 239 3-Methoxy-2-phenyl-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol
ist in
3 gezeigt. Einen Ausschnitt aus der Elementarzelle
des Pyridinols wird in
4 dargestellt, wobei die Wasserstoffbrückenbindungen
des Pyridinol in Tabelle 3 gezeigt sind: Tabelle
3
-
Aus
der in 5 gezeigten allgemeinen Gleichung der Umsetzung
eines Nitrils mit lithiiertem Methoxyallen und anschließender Zugabe
von einer organischen Säure
wird deutlich, daß dabei
eine Mischung aus einem Pyridinol 245 und einem Enamin 243 entsteht,
wobei die Verhältnisse
von Pyridinol zu dem Enamin in Abhängigkeit von dem jeweiligen
Nitrilsubstituenten stehen, wie Tabelle 4 deutlich macht.
-
-
Der
Einfluß des
Substituenten R auf das Verhältnis
zwischen Pyridinol 245 und Enamin 243 könnte mit seinem Einfluß auf das
mögliche
(E),(Z)-Gemisch bei der Bildung des Enamins 243 zusammenhängen. Der sterische
Anspruch einer Methoxygruppe ist etwas geringer als der Raumanspruch
einer Acetylgruppe. Deshalb sollte um so mehr der entsprechenden
(E)-Verbindung (E)-243
entstehen, je größer der
Substituent R ist. Da nur das in (E)-Enamin (E)-243 in der Lage ist, eine Aldolkondensation
einzugehen, würde,
ohne auf einen Mechanismus festgelegt sein zu wollen, wie beobachtet,
um so mehr Pyridinol 245 gebildet werden, je größer der Substituent R ist.
-
Siehe
auch folgendes Schema, aus dem das (E),(Z)-Gemisch der Enamine(E)-243
und (Z)-243 deutlich
wird:
-
In
dem nachfolgenden Beispiel 2 wird gezeigt, wie das Verhältnis des
Enamins zum Pyridinol zugunsten des Pyridinols verschoben werden
kann.
-
Beispiel 2
-
a) Intramolekulare Aldolkondensation
des Enamins 243 zum Pyridinol 245
-
Bei
den bisher durchgeführten
Reaktionen erhielt man jeweils ein Gemisch aus dem gewünschten
Pyridinol 245 und dem vermutlichen Vorläufer, dem Enamin 243 (siehe
auch 5 und 6). Es wurden nun Bedingungen
gesucht, das Enamin 243, wie in unten dargestellt, in das Pyridinol
245 zu überführen und
damit die Bildung des Pyridinols 245 zu vervollständigen.
Dies sollte über
eine intramolekulare Aldolkondensation versucht werden.
-
-
Zunächst wurde
am Beispiel des von Pivalinsäurenitril
(224d) abgeleiteten Enamins 235 die Reaktion unter sauren Bedingungen,
d.h. Zugabe von 1.5 Äquivalenten
TFA in Gegenwart von Magnesiumsulfat versucht. Hier konnte nach
72 h nur Edukt 235 isoliert werden. Ebenso verlief die Reaktion
unter Zugabe von Triethylamin in deuteriertem Chloroform. Auch hier
konnte nach 5 Tagen kein Pyridinol 236 nachgewiesen werden. Schließlich wurde
die Umsetzung mit Trimethylsilyltriflat und Triethylamin in Dichlormethan
untersucht. Die Zugabe der beschriebenen Reagenzien zum Enamin 235
bei –30 °C, Rühren der
Lösung
bei dieser Temperatur für
30 Minuten und nachfolgend 16 h bei Raumtemperatur ergab im NMR-Spektren
des Rohproduktes ein Verhältnis
von 16 : 1 zugunsten des Pyridinols 236. Dabei lag das Pyridinol
236 eventuell als Triethylammoniumsalz vor. Vergleicht man allerdings
die pKs-Werte des unsubstituierten 4-Hydroxypyridins
(pKs = 7.74) mit dem des Triethylammoniumions
(pKs = 10.76) so ist das Auftreten eines
entsprechenden Salzes auch für
substituierte 4-Hydroxypyridine
sehr wahrscheinlich. Alternativ wären starke Wasserstoffbrückenbindungen
zwischen dem Triethylamin und dem Pyridinol 236 anzunehmen.
-
-
b) Detaillierte Versuchsbeschreibung
der Darstellung von 3-Methoxy-2-phenyl-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol(239).
-
Das
vom Benzonitril abgeleitete Enamin 238 (112 mg, 0.39 mmol) wird
in 15 ml abs. Dichlormethan aufgenommen und bei –78 °C mit Triethylamin (0.72 ml,
518 mg, 5.09 mmol) und Trimethylsilyltriflat (1.08 ml, 1.32 g, 5.97
mmol) versetzt. Nach 30 min bei dieser Tem peratur wird das Kältebad entfernt
und die Lösung über Nacht
auf RT erwärmt.
Anschließend
wird die Reaktionslösung
3 d zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml ges. Ammoniumchloridlösung zugefügt, und
es wird dreimal mit jeweils 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet
und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es erfolgt eine chromatographische
Trennung an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester(8 : 1), und man erhält 55 mg
239(52 %) als gelblichen Feststoff.
-
-
- A) 5 Äq.
TMSOTf 4.4 Äq.
Et3N, CH2Cl2, 30 min, –78 °C, 16h, RT
- B) 15 Äq.
TMSOTf 13 Äq.
Et3N, CH2Cl2, 30 min, –78 °C, 16h, RT, 3d, Δ
-
Beispiel 3
-
a) Optimierte Darstellung
von Pyridinen ausgehend von Nitrilen
-
Methoxyallen
3 wird in abs. Diethylether (10 ml/7.20 mmol) aufgenommen und bei –40 °C mit n-Butyllithium
versetzt. Nach 15 min Rühren
bei –50 °C bis –40 °C wird die
Lösung
auf –78 °C abgekühlt, das
Nitril in abs. Diethylether (2.5 ml/1.00 mmol) zugegeben und 4 h
bei dieser Temperatur gerührt.
Dann wird bei –78 °C TFA (Menge
siehe individuelle Versuche) zugegeben und die Lösung wird über Nacht auf RT erwärmt. Es
wird mit 20 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml/1.00 mmol Nitril)
versetzt und dreimal mit Dichlormethan (jeweils 10 ml/1.00 mmol)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet
und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt
wird in abs. Dichlormethan (7.5 ml/1.00 mmol) aufgenommen und bei –78 °C mit Triethylamin
und Trimethylsilyltriflat versetzt. Nach 30 min bei dieser Temperatur
wird das Kältebad
entfernt und die Mischung über
Nacht auf RT erwärmt.
Anschließend
wird die Reaktionslösung
3 d zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml ges. Ammoniumchloridlösung (10
ml/1.00 mmol) zugefügt,
und es wird dreimal mit Dichlormethan (jeweils 25 ml/1.00 mmol)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsul fat
getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt
wird in Dichlormethan (20 ml/1.00 mmol) aufgenommen und mit TFA
(ca. 1 mmol/1.00 mmol) versetzt. Nach Zugabe von Wasser (20 ml/1.00
mmol) wird dreimal mit Dichlormethan (jeweils 20 ml/1.00 mmol) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet
und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt.
-
b) Darstellung von 3-Methoxy-2-phenyl-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol(239)
-
- Ansatz: 0.20 ml (202 mg, 1.96 mmol) Benzonitril (224a)
0.55
ml (462 mg, 6.60 mmol) Methoxyallen 3
2.20 ml (2.5 M in n-Hexan,
5.50 mmol) n-Butyllithium
1.00 ml (1.48 g, 13.0 mmol) TFA
1.12
ml (806 mg, 7.97 mmol) Triethylamin
1.93 ml (2.22 g, 9.99 mmol)
Trimethylsilyltriflat
0.15 ml (222 mg, 1.95 mmol) TFA
Durchführung gemäß oben ausgeführten Verfahren
- Reinigung: chromatographische Trennung an Kieselgel mit Gradientenelution:
n-Hexan/Essigester
(8 : 1) dann (4 : 1)
- Ausbeute: 323 mg 239 (60 %) als gelblicher Feststoff
-
c) Synthese weiterer Pyridinole
-
ca) Darstellung von 2-t-Butyl-3-methoxy-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol(236)
-
- Ansatz: 0.22 ml (165 mg, 1.99 mmol) Pivalinsäurenitril
(224d)
0.55 ml (462 mg, 6.60 mmol) Methoxyallen 3
2.20
ml (2.5 M in n-Hexan, 5.50 mmol) n-Butyllithium
1.00 ml (1.48
g, 13.0 mmol) TFA
1.12 ml (806 mg, 7.97 mmol) Triethylamin
1.93
ml (2.22 g, 9.99 mmol) Trimethylsilyltriflat
0.15 ml (222 mg,
1.95 mmol) TFA
Durchführung
gemäß, wie oben
aufgeführt
- Reinigung: chromatographischer Reinigung durch HPLC (Kieselgel,
n-Hexan/i-Propanol = 95:5)
- Ausbeute: 410 mg 236 (83 %) als blaßgelbes Öl
-
cb) Darstellung von 3-Methoxy-2-i-propyl
-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol(250) (TL15)
-
- Ansatz: 0.18 ml (137 mg, 1.98 mmol) Isobutyronitril(224e)
0.55
ml (462 mg, 6.60 mmol) Methoxyallen 3
2.20 ml (2.5 M in n-Hexan,
5.50 mmol) n-Butyllithium
1.00 ml (1.48 g, 13.0 mmol) TFA
1.12
ml (806 mg, 7.97 mmol) Triethylamin
1.93 ml (2.22 g, 9.99 mmol)
Trimethylsilyltriflat
0.15 ml (222 mg, 1.95 mmol) TFA
Durchführung, wie
oben aufgeführt
- Reinigung: chromatographischer Reinigung durch HPLC (Kieselgel,
n-Hexan/i-Propanol = 95:5)
- Ausbeute: 252 mg 250 (54 %) als farbloses Öl 1H-NMR(250
MHz, CD3OD): δ = 7.04(s, 1H, 5-H), 3.83(s,
3H, OMe), 3.42[sept., J = 6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2], 1.21(d, J = 6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2].
13C-NMR(62.9 MHz, CD3OD): δ = 162.8,
158.8, 144.8(3s, C-2, C-3, C-4), 144.3(q, 2JCF = 34 Hz, C-6), 123.0 (q, 1JCF = 273 Hz, CF3), 108.8(d, C-5), 61.2 (q,
OMe), 30.3[d, CH(CH3)2],
21.9[q, CH(CH3)2].
IR(Film): ν = 3360 cm-1(br, O-H), 3090(=C-H), 2970-2840(C-H),
1610(C=C).
MS(80 eV, EI): m/z(%) = 235(70)[M]+,
220(100)[M-CH3]+,
204(23)[M-OMe]+, 192 (9)[M-C3H7]+, 69(21)[CF3]+, 43(32)[C3H7]+.
HRMS:
(C10H12F3NO2)ber.: 235.08202
g/mol, gef.: 235.08355 g/mol.
-
cc) Darstellung von 2-Ethyl-3-methoxy-6-(trifluormethyl)-4-pyridinol(251)
(TL16)
-
- Ansatz: 0.14 ml (108 mg, 1.96 mmol) Propionitril (224f)
0.55
ml (462 mg, 6.60 mmol) Methoxyallen 3
2.20 ml (2.5 M in n-Hexan,
5.50 mmol) n-Butyllithium
1.00 ml (1.48 g, 13.0 mmol) TFA
1.12
ml (806 mg, 7.97 mmol) Triethylamin
1.93 ml (2.22 g, 9.99 mmol)
Trimethylsilyltriflat
0.15 ml (222 mg, 1.95 mmol) TFA
Durchführung, wie
oben aufgeführt
- Reinigung: chromatographische Trennung an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester
(4:1)
- Ausbeute: 273 mg 251 (63 %) als farbloser Feststoff (Schmp.
102–103 °C) 1H-NMR(500
MHz, CD3OD): δ = 7.06 (s, 1H, 5-H), 3.85 (s,
3H, OMe), 2.79(q, J = 7.5 Hz, 2H, CH2),
1.21(t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3).
13C-NMR(125.8 MHz, CD3OD): δ = 159.5,
145.8(2s, C-2, C-3, C-4), 143.7(q, 2JCF = 36 Hz, C-6),
122.8(q, 1JCF =
273 Hz, CF3), 109.6(d, C-5), 61.1(q, OMe),
26.0(t, CH2), 13.7(q, CH3),
IR(KBr): ν = 3395 cm-1(br, O-H), 2980-2885(C-H), 1610(C=C).
MS(80
eV, EI): m/z(%) = 221(100)[M]+, 206(58)[M-CH3]+, 203(55)[M-H2O]+, 191 (31)[M-C2H6]+,
69(9)[CF3]+.
C9H10F3NO2(221.2): ber. C 48.87 H 4.56 N 6.33
gef.
C 48.60 H 4.54 N 6.13
-
Hinsichtlich
der Reaktion von Benzonitril (224a) mit lithiiertem Methoxyallen
6 (siehe Beispiel 3b)) wurde, wie bereits oben beschrieben verfahren,
wobei zur Verbesserung der Ausbeute vor der Chromatographie das
vermutlich vorhandene Triethylammoniumpyridinolat 247 durch Zugabe
von Säure
in das Pyridinol 239 überführt wurde.
Als gut geeignet zeigte sich dabei die Verwendung von Trifluoressigsäure.
-
Nach
4 h bei –78 °C erfolgte
die Zugabe von Trifluoressigsäure,
und man erhielt wie bereits beschrieben ein Gemisch aus dem Pyridinol
239 und dem Enamin 238. Dieses Rohprodukt wurde anschließend mit Trimethylsilyltriflat
und Triethylamin in das Pyridinolat übergeführt. Nach der Isolierung des
Pyridinolates 247 erfolgte die Zugabe von einem Äquivalent Trifluoressigsäure, und
man isolierte nach Chromatographie 60 % des Pyridinols 239. Die
nachträgliche
Zugabe von TFA führt
somit tatsächlich
zu einer Erhöhung
der Ausbeute. 8 zeigt ein entsprechendes Reaktionsschema.
-
Ohne
auf einen bestimmten Mechanismus festgelegt sein zu wollen, wird
im folgenden ein möglicher Mechanismus
für die
intramolekulare Aldolkondensation mit Trimethylsilyltriflat beschrieben
(siehe 9). Dabei wird in den ersten Schritten vermutlich
am Stickstoff silyliert sowie der Silylenolether 248 gebildet. Anschließend erfolgt
die intramolekulare Aldoladdition unter Trimethylsilyltriflat-Katalyse.
Nachfolgend wird dann wahrscheinlich der Sauerstoff silyliert und
das silylierte Pyridinol 249 gebildet. Nach der Desilylierung stellt
sich dann das Gleichgewicht zwischen Pyridinol 245 und Pyridon 246
ein (siehe auch 9).
-
Beispiel 4
-
Übertragung
der gefundenen Ergebnisse auf weitere Nitrile
-
Es
wurde nun untersucht, ob sich die für Benzonitril (224a) gefundenen
Ergebnisse auch auf weitere Nitrile übertragen lassen (siehe auch 10).
Ausgehend von Pivalinsäurenitril
(224d) erhielt man das Pyridinol 236 in 83 % Ausbeute. Die Umsetzung
von Isopropylnitril (224e) lieferte das Pyridinolderivat 250 in
54 %. Setzte man Propionitril (224f) ein, so konnte man das Pyridinol
251 in 63 % isolieren. Die Ausbeuten beziehen sich dabei jeweils
auf das eingesetzte Nitril.
-
Bei
diesen Versuchen wurde jeweils nach dem zweiten Umsetzungsschritt
ein NMR-Spektrum
des Gemisches aus Pyridinol 245 und Enamin 243 aufgenommen. Der
Einfluß des
Substituenten R auf das Verhältnis der
beiden Substrate ist bereits oben diskutiert worden (siehe Beispiel
1). Die entsprechenden Reaktionen sind in 10 gezeigt.
-
Beispiel 5
-
In
den oben aufgeführten
Beispielen hat das Alkoxyallen in bisher unbekannter Weise reagiert.
Dabei fungierte es als C3-Baustein mit zwei
terminalen nukleophilen Kunststoffzentren und einem dazwischenliegenden
elektrophilen Kohlenstoffzentrum, gewissermaßen als tripolares Synthon,
was noch einmal in 11 gezeigt wird. Obgleich die
praktischen Versuche mit Methoxyallen durchgeführt wurden, lassen sich die
Ergebnisse ohne weiteres auf andere Alkoxyallene übertragen.
-
Beispiel 6
-
Die
oben erhaltenen Pyridinolderivate lassen sich in die entsprechenden
Tri- oder Nonaflate 256 oder andere Verbindungen überführen. Nachfolgende
Palladiumkatalysierte Kupplungen, insbesondere Suzuki-Kupplungen,
Sonogashira-Kupplungen, Heck-Kupplungen und/oder Stille-Kupplungen,
die dem Fachmann geläufig
sind, und die schematisch in 12 gezeigt
werden, erlauben dann den Zugang zu weiteren interessanten hochsubstituierten
Pyridinderivaten 257. Ähnliches
läßt sich
mit N- und S-Nucleophilen erreichen, die Verbindungen 258 ergeben.
-
Beispiel 7
-
Strukturuntersuchungen
-
Vom
unsubstituierten 4-Pyridinol 253 ist bekannt, daß es in der Gasphase hauptsächlich in
der Pyridinolform 253a vorliegt. Die Struktur in Lösung wird
in der Literatur uneinheitlich beschrieben. Prinzipiell liegt das Substrat
jedoch überwiegend
als 4-Pyridon 253b vor. Das Lösungsmittel
hat anscheinend einen starken Einfluß auf dieses Gleichgewicht.
In unpolaren Lösungsmitteln
wird das Gleichgewicht auf die Seite des 4-Pyridinols 253a verschoben,
während
in polaren Lösungsmitteln
auf Grund des höheren
Dipolmoments die 4-Pyridonform 253b im Überschuß vorliegt. Demgegenüber gehen
Batts et al. (Aust. J. Chem. 1969, 22, 2581-2593) davon aus, daß in allen
bekannten Medien die Substanz hauptsächlich als 4-Pyridon 253b existiert.
Andererseits liegt das Gleichgewicht der protonierten Form 254 weit
auf Seite des Pyridinium-Ions 254a. Diese Zusammenhänge sind
in folgendem Schema dargestellt.
-
-
- Schema: Tautomerien im Fall des 4-Pyridinols 253 und des
dazugehörigen
Kations 254
-
Im
Rahmen der Arbeiten für
die vorliegende Anmeldung wurden zunächst NMR-Untersuchungen der synthetisierten Pyridinole
245 in deuteriertem Methanol durchgeführt. Dabei erhielt man in allen
Fällen
bei Raumtemperatur einen scharfen Signalsatz. Aus den chemischen
Verschiebungen ließ sich
vermuten, daß es sich
dabei um die Pyridinolstruktur 245 handelt. Das erwartete Gleichgewicht
wird durch Wasserstoffbrückenbindungen
mit dem deuteriertem Methanol auf die Seite der Pyridinolstruktur
245 verschoben.
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Beim
Wechsel des Lösungsmittels
zu deuteriertem Chloroform wurde beim t-Butylpyridinol 236 ein Gleichgewicht
zwischen der Pyridinol- 236 und der Pyridonstruktur 237 beobachtet.
Bei tiefer Temperatur (243 K) konnten eindeutig die beiden Strukturen
im Verhältnis
von 60:40 zugunsten des Pyridinols 236 nebeneinander nachgewiesen
werden. Die hier gefundenen chemischen Verschiebungen bestätigten die
Annahme, daß in
deuterieriem Methanol hauptsächlich
die Pyridinolstruktur 236 vorliegt.
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- Schema: Einfluß des
Lösungsmittels
auf das Gleichgewicht zwischen der Pyridinol- und 236 der Pyridonstruktur
237
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Bei
dem Isopropylderivat 250 gelang es auch bei tieferer Temperatur
nicht, zwei getrennte Signalsätze zu
erkennen. Hier waren die Signale im aromatischen Bereich bei jeder
der gemessenen Temperaturen stark verbreitert. Eine mögliche Erklärung hierfür wäre eventuell
das Vorhandensein intermolekularer Wasserstoffbrückenbindungen zwischen der
OH-Gruppe eines Pyridinols 250 und dem Pyridinstickstoffatom eines
zweiten Moleküls
250. Eine derartige Wasserstoffbrücke konnte beim Phenylderivat
239 im Kristall beobachtet werden. Solche intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungen
sollten durch die Verwendung von Methanol als Lösungsmittel für die NMR-Untersuchungen
verhindert werden. Hier war wie bereits beschrieben, ein scharfer Signalsatz
des Pyridinols 239 zu erkennen.
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Die
in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen sowie den Zeichnungen
offenbarten Merkmale können
sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung
der Erfindung von Bedeutung sein.
wobei 
