SE464303B - 5-fluorouracilderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en anticancerkomposition - Google Patents

Description

15 20 25 30 464 303 arna enligt uppfinningen har anmärkningsvärda kännetecken av: (1) att lätt absorberas, (2) att uppvisa en förlängd verkan, (3) att vara höggradigt stabila, (4) att uppvisa liten eller inte någon gastrointestinal toxicitet, såsom diarré, enemi el- ler gastrointestinal blödning och <5) att ha en stor säker- hetsmarginal (d.v.s. stor skillnad mellan dosen, vid vilken anticancerverkan uppvisas och dosen, vid vilken sidoverkning- ar, såsom toxicitet, orsakas) och att vara utmärkta i terapeu- tiskt index och signifikant säkerhet.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller en anticancer- komposition, som omfattar en verksam mängd av ett 5-fluoroura- cilderivat med formeln (1) och en farmacevtiskt godtagbar bärare.

Föreliggande uppfinning avser användning av ett fluoro- uracilderívat med formeln (1) för framställning av en komposi- tion för behandling av en cancer.

Exempel pà C1-C5 alkoximetylgrupper i beskrivningen och speciellt med avseende på formeln (1) är metoximetyl, etoxime- tyl, metyl, 1-propoximetyl, isopropoximetyl, 1-butoximetyl, 2-butoxi- tert-butoximetyl, 1-pentyloximetyl, 1-hexyloximetyl och liknande.

Av föreningarna med formeln <1) är föreningar lämpliga, vari Ra betecknar etoximetyl eller metoximetyl.

Av föreningarna enligt uppfinningen är mera lämplig en förening, som beskrives senare i exempel 1, d.v.s. 3-/3-(6- bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxikarbonyl)bensoyl/-1-etoximetyl- 5-fluorouracil.

Föreningarna med formeln (1) enligt uppfinningen kan framställas genom förfaranden, som visas nedan genom reak- tionsschema-1 eller reaktionsschema-2. hv 10 15 20 25 30 35 40 3 464 503 Reaktionsschema-1 äEQL/š O O F H 0 H \N n C-X 4L\ | + X-C ° T Ra (2) (3) 0 O F o n u X Q C-N \ Ra (4) Steg B CN (4) _* <:::>>Co_O \\N o-Rb """__'> (5) CN O F O fi :LN , N 0-c4<:šÉïï'O¿L\T Ra (1) I de föregående formlerna är Ra såsom definierats ovan, X betecknar halogenatom, såsom fluor, klor, brom och liknande och Rb betecknar väteatom eller tri(1àgalky1)silylgrupp.

Exempel pà làgalkylgruppen i tri(làga1kyl)silylgruppen är etvl. Propvl, isøprøpvl.

C1-C5 alkylgrupper, såsom metyl, 10 15 20 25 30 35 464 303 butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.

Ci) Steg A Enligt förfarandet, som visas av reaktionsschema 1, bringas den kända föreningen (2) att reagera med den kända föreningen <3) för att ge mellanprodukten (4).

Reaktionen utföres i närvaro av ett lämpligt syrabort- tagningsmedel och i ett lämpligt lösningsmedel. Exempel på användbara syraborttagningsmedel är de, som konventionellt användes inom tekniken och omfattar oorganiska basiska före- ningar, såsom natriumvätekarbonat, natriumkarbonat, kaliumkar- bonat och liknande, och organiska basiska föreningar, såsom trietylamin, N,N-dimetylaminopyridin, pyridin och liknande.

Exempel på användbara lösningsmedel är organiska lösningsmedel med inte någon skadlig verkan på reaktionen och omfattar etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran och liknande, nitriler, såsom acetonitril och liknande, aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande, halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform, koltetraklorid och liknande, pyri- din, N,N-dimetylformamid, etc.

Mängden av föreningen (3) relativt föreningen (2) är inte specifikt begränsad men är vanligen minst cirka 1 mol, lämpligen cirka 1 till cirka 3 mol, per mol av föreningen (2).

Reaktionen utföres vid en temperatur av cirka -30 till cirka 100°C, lämpligen rumstemperatur till cirka 100°C och är full- bordad inom cirka 10 minuter till cirka 20 timmar. (ii) Steg B Sålunda erhållen mellanprodukt (4) bringas att reagera med den kända eller nya föreningen (5) för att framställa avsedd förening med formeln (1) enligt uppfinningen.

Reaktionen kan utföras under samma förhållanden som i reaktionen mellan föreningarna (2) och (3) i steg (A) beroende på slaget av använd förening (5) eller mera specifikt, när man använder föreningen (5), vari Rb betecknar väte.

När föreningen (5), vari Rb betecknar tri(lågalkyl)si- lylgrupp användes, kan reaktionen utföras i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom aprotiska organiska lösningsme- del, t.ex. etrar, såsom dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran och liknande, nitriler, såsom acetonitril och liknande, aroma- 10 15 20 25 30 35 464 303 tiska kolväten, sásom bensen, toluen och liknande, halogenera- de kolväten, sàsom metylenklorid, kloroform, koltetraklorid och liknande. Dessa lösningsmedel användes lämpligen i torrt tillstànd.

I bada fallen utföres reaktionen vid en temperatur av cirka -30 till cirka 100°C, lämpligen rumstemperatur till cirka 60°C och är fullbordad inom cirka 1 till cirka 20 tim- mar. I reaktionen mellan mellanprodukten (4) och föreningen (5), vari Rb betecknar tri(1àgalkyl)sily1grupp, kan en kataly- tisk mängd av en Lewis-syra, såsom aluminiumklorid, tenn(IV)- klorid, Mängden av föreningen (5) kan lämpligen bestämmas och är zinkklorid och liknande även användas. vanligen minst cirka 1 mol, lämpligen cirka 1 till cirka 3 mol, per mol av mellanprodukten med formeln (4).

Reaktionsschema -2 steg A Q O ,/ CN O H CO-O \\ + X-C Ö ' " _ N oH (6) (3) cn . / O I ° I' ___? co-o \ II <3 c-x N o-c (7) 10 15 20 25 30 35 464 303 6 Steg_§ O H \ F \\N/L:fl// ________à <7) + O,,\\N I Ra 'J (2) cm O I F _0 (ü g-N CO \\N o-c O¿L\N l l m Ra I de föregående formlerna är Ra och X definierade såsom i reaktionsschema-1. (i) Steg A Reaktion mellan föreningen (6) och föreningen (3), som visas av reaktionsschema-2, utföres pà samma sätt som i reak- tionen mellan föreningen (2) och föreningen (3), som visas av reaktionsschema-1. (ii) Steg B Reaktionen mellan sålunda erhàllen mellanprodukt (7) och föreningen (2) kan även utföras pà samma sätt som i reaktionen mellan föreningen (2) och föreningen (3), som visas av reak- tionsschema-1.

Föreningarna (2) och (3), som skall användas såsom utgàngsmaterial i reaktionsschema-1 och -2, är båda lätt tillgängliga kända föreningar. Å andra sidan omfattar före- ningarna (5) och (6), som skall användas i reaktionsschema-1 eller -2, nya föreningar. Dessa föreningar kan exempelvis framställas genom någon av eller en kombination av förfaranden M (a) och (b), som beskrives nedan. (a) Reaktion för att införa bensoylgrupp ; Reaktionen för att framställa föreningen (5) eller (6) med pyridylgrupp substituerad med bensyloxigrupp utföres under användning såsom ett utgàngsmaterial en motsvarande 10 15 20 25 30 35 464 303 pyridinförening med hydrcxylgrupp eller tri grupp, med vilken ett lämpligt acyleringsmedel (bensoylerings- medel) bringas att reagera. Denna acvleringsreaktion kan utföras på samma sätt som i reaktionen mellan föreningen (2) och föreningen (3), som visas av reaktionsschema-1. (b) Reaktion för att införa tri(lågalkyl)silvlgrupp Exempelvis kan reaktionen för att framställa föreningen <5), vari Rb betecknar tri att bringa motsvarande pyridinderivat med hydroxylgrupp att reagera med ett silyleringsmedel. Exempel på användbara silv- leringsmedel är de som vanligen användes inom tekniken och omfattar hexa(1ågalkyl)disilazaner, såsom 1,1,1,3,3,3-hexame- tyldisilazan och liknande, tri trimetylklorosilan och liknande, silylerade acetamider, såsom N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid och liknande. Silyleringsmedlet användes vanligen i en mängd av cirka 1 till cirka 3 mol per mol av utgångsföreningen. När tri(lågalkvl)halogenosilan användes såsom silyleringsmedel innehåller reaktionssystemet lämpligen ytterligare cirka 1 till cirka 3 mol av en amin, såsom trietylamin, dimetylanilin, dietylaminopyridin eller liknande eller pyridin per mol av silyleringsmedlet. I detta fall eller när silylerad acetamid användes såsom silylerings- medel är det lämpligt att utföra reaktionen i ett lämpligt lösningsmedel, som omfattar etrar, såsom dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran och liknande, nitriler, såsom acetonitril och liknande, halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloro- form och liknande. Hexa(lågalkyl)disilazan, när det användes såsom silyleringsmedel, kan även verka såsom ett lösningsmedel och eliminera behovet att använda ett annat lösningsmedel.

Silyleringsreaktionen utföres vid en temperatur mellan rums- temperatur och approximativt lösningsmedlets kokpunkt och är fullbordad inom cirka 1 till cirka 15 timmar.

Slutföreningen, som framställes i varje steg, och sålun- da erhållen förening enligt föreliggande uppfinning kan sepa- reras från reaktionsprodukten med konventionella metoder följt av rening. Användbara separationsmetoder och reningsmetoder omfattar återutfällningsmetod, omkristallisationsmetod, sili- kagelkolonnkromatografi, jonbytarkolonnkromatografi, gelkroma- tografi, affinitetskromatografi, etc. 10 15 20 25 30 35 464 303 Föreningen enligt föreliggande uppfinning administreras vanligen till däggdjur inklusive människor i form av allmänt godtagbara farmacevtiska kompositioner, som framställes genom att använda spädningsmedel och utdrygningsmedel, såsom filter, fyllnadsmedel, bindemedel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel, smörjmedel och liknande. Administrationsenhstsformer av dessa farmacevtiska kompositioner enligt föreliggande uppfin- ning kan varieras och utväljas för att möta olika terapeutiska ändamål. Typiska former av de farmacevtiska kompositionerna kan exemplifieras, såsom tabletter, piller, pulver, vätskor, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, suppositorier, injektioner (vätskor, suspensioner och andra), salvor och liknande.

Vid formandet till tablettform är användbara sasom bärare t.ex. utdrygningsmedel, såsom laktos, renat socker, natriumklorid, glukos, karbamid, stärkelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa, kiselsyra och andra; bindemedel, sàsom enkel sirap, en glukoslösning, stärkelselösning, gela- tinlösning, karboximetylcellulosa, shellack, metylcellulosa, kaliumfosfat, polyvinylpyrrolidon och andra; sönderdelningsme- del, såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agar-agar-pulver, laminariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, en fettsyraester av polyoxietylensorbitan, natriumlaurylsulfat, monoglycerid av stearinsyra, stärkelse, laktos och andra; sönderdelningsinhibitorer, såsom renat socker, stearin, kakao- smör, hydrerade oljor och andra; absorptionsacceleratorer, såsom kvaternâr ammoniumbas, natriumlaurylsulfat och andra; vätmedel, såsom glycerol, stärkelse och andra, adsorptionsac- celeratorer, såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit, kol- loidal kiselsyra och andra och smörjmedel, såsom renat talk- pulver, stearinsyrasalter, borsyrapulver, polyetylenglykol och andra. Om så är nödvändigt kan tabletterna vidare beläggas med vanlig beläggningsfilm för att göra dem till belagda tablet- ter, t.ex. sockerbelagda tabletter, gelatinfilmbelagda tablet- ter, enteriskt film-belagda tabletter, filmbelagda tabletter, eller dubbelskiktade tabletter, multipelskiktade tabletter och andra. Vid formning till pillerform är användbara såsom bärare t.ex. utdrygningsmedel, såsom glukos, laktos, stärkelse, kakaosmör, hydrerade vegatabiliska oljor, kaolin, talk och 10 15 20 25 30 35 464 303 andra; bindemedel, såsom pulvriserat a: biskt gummi, pulvrise- rat dragantgummi, gelatin och andra; sf ierdelningsmedel, såsom laminaria, agar-agarpulver och andra. Vid formning till suppositorieform är användbara såsom bärare t.ex. polyetylen- glykol, kakaosmör, en högre alkohol, en ester av en högre alkohol, gelatin, halvsyntetiserad glycerid och andra. Kapslar framställes pà ett konventionellt sätt genom att blanda före- ningen enligt uppfinningen med föregående olika bärare och förkapsla blandningen till hard-gelatinkapslar, mjukgelatin- kapslar, etc. I fallet att injektioner, lösningar, emulsioner och suspensioner framställes är dessa steriliserade och de är lämpligen isotoniska till blodet. Vid framställningen av formen av lösningar, emulsioner och suspensioner är användbara såsom spädningsmedel t.ex. vatten, etanol, makrogol, propylen- glykol, etoxilerad isostearylalkohol, polyoxilerad isostearyl- alkohol, en polyoxietylensorbitanfettsyraester och andra. Vid fallet att man framställer isotoniska lösningar kan tillräck- lig mängd natriumklorid, glukos eller glycerol tillsättas för att fa lösningen att vara isoton till blodet. De farmacevtiska kompositionerna för injektionspreparat kan vidare innehålla vanliga lösningsmedel, buffertlösningar, analgetiska medel och liknande, om.nödvändigt. Den farmacevtiska kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan även innehålla färgmedel, konserveringsmedel, parfymer, kryddmedel, sötningsmedel och andra, sáväl som innehålla andra mediciner om så är nödvän- digt. Vid formandet till pastaform, krämform och gelform kan spädningsmedel, sàsom vit vaselin, paraffiner, glycerol, cellulosaderivat, polyetylenglykoler, silikoner, bentonit och liknande användas.

Mängden av önskad produkt enligt föreliggande uppfin- ning, som innehàlles såsom den aktiva bestàndsdelen i den farmacevtiska kompositionen, är inte specifikt begränsad och kan utväljas fràn ett vitt omrâde, vanligen kan 1 till 70 viktprocent användas.

Administreringsmetod av ovan angivna farmacevtiska komposition är inte specifikt begränsad och kan administreras genom en lämplig metod för respektive typer av administre- ringsformer beroende på patientens ålder, skillnad på kön och 10 15 20 25 30 35 464 303 10 andra tillstànd, patientens tillstànd och andra. Exempelvis administreras tabletter, piller, vätskor, suspensioner, emul- sioner, granuler och kapslar oralt; injektioner administreras intravenöst ensamma eller såsom en blandning med vanliga injicerbara transfusioner, såsom en glukoslösning, en aminosy- ralösning och andra; och om så är nödvändigt administreras injektionerna ensamma intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt och suppositorierna administreras i rektum.

Doseringen av de önskade produkterna enligt föreliggande uppfinning kan lämpligen utväljas beroende på administrerings- metod, patientens ålder, skillnad pà kön och andra tillstànd och tillstànd hos symptomerna och vanligen kan den farmacev- tiska kompositionen enligt uppfinningen administreras i en mängd av cirka 0,5 till cirka 20 mg/kg kroppsvikt/dag, beräk- nat sàsom föreningen enligt uppfinningen (aktiv beståndsdel) i 1 till 4 delade doser.

Följande referensexempel belyser framställningen av utgàngsmaterial, som användes för framställning av föreningar- na enligt uppfinningen och exemplen belyser framställningen av föreningen enligt uppfinningen. Vidare kommer farmacevtiska tester, som utföres med avseende pá föreningen enligt uppfin- ningen, att ges nedan.

I samband med NMR-data i referensexemplen och exemplen användes siffrorna eàsom ett undre index till höger om symbo- len "C“, för att hänvisa till ställningen i föreningen. Sàlun- da hänför sig exempelvis uttrycket "C5-H" till väte bundet till kolatomen vid 6-ställningen.

Referensexempel 1 Framställning av 6-bensoyloxi-3-cyano-2-hydroxipyridin Till en lösning av 1,00 g 3-cyano-2,6-dihydroxipyridin i 40 ml N,N-dimetylacetamid sattes 0,51 ml trietylamin och 0,43 ml bensoylklorid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 15 minuter. Till reaktionsblandningen sattes 0,51 ml trietylamin och 0,43 ml bensoylklorid. Blandningen omrördes vid rumstempe- ratur i 15 minuter. Reaktionsblandningen filtrerades och filtratet koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden tvättades med kloroform och vatten för att ge 1,06 g av titel- föreningen i ett utbyte av 60 %. 10 15 20 25 30 35 464 303 11 IH-NMR 6 = 12,76 (1H, bs, OH eller NH), 8,33 (1H, d, J=8Hz, C4-H i pyridinringen), s,17-e,o7 <2H, m, -co-QL 7,e4-7,sa (an, m, -COQ-L 6,95 (IH, d, J=8Hz, C5-H i pyridinringen) Referensexemgel 2 Framställning av 6-bensoyloxi-3-cyano-trimetylsilyloxipyridin En 20 ml kvantitet 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazan sattes till 2,00 g 6-bensoyloxi-3-cyano-2-hydroxipyridin och bland- ningen omrördes vid 140°C i 20 minuter. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck för att därvid kvantita- tivt ge titelföreningen. in-NMR 6 cppmn 8,23~8,13 (2H, m, <:§rCO-), \, 7,96 (1H, d, J=8Hz, C4-H), \ 7,68-7,43 (3H, m,- -CO-), 6,85 (1H, d, J=8Hz, C5-H) 0,40 (SH, s, CH3x3) Exemgel 1 Framställning av 3-[3-(6-bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxikar- bonyl)bensoyl7-1-etoximetyl-5-fluorouracil Till en lösning av 1,17 g 1-(etoximetyl)-5-fluorouracil i 50 ml torr dioxan sattes 5,53 ml trietylamin och 1,52 g isoftaloylklorid. Blandningen àterloppskokades i 1 timme.

Reaktionsblandningen filtrerades, filtratet koncentrera- des och återstoden löstes i 50 ml acetonitril. Till lösningen sattes 3,46 ml trietylamin och 2,10 g 6-bensoyloxi-3-cyano-2- -hydroxipyridin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 10 15 20 25 30 35 464 303 12 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades och koncentrerades och återstoden underkastades silikagelkolonnkromatografi under användning av kloroform såsom ett elueringsmedel för att ge 860 mg av titelföreningen. Utbyte 25 X. Smp = 162-164°C. 1H-NMR çcnc13> 6 = ' / 8,66 - a,14 can, m, <:>-co- ooh -<:2Bco- ooh \ -co / C4-H i pyridinringen) \ 7,82-7,33 -co- ooh \ å;:}CO- och C5-H i pyridinringen) -C 5,15 <2H, o, N-cH2> 3,62 <2H, q, J=7Hz, -cH2cH3> 1,22 Exemgel 2 Framställning av 3-[Ä-(6-bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxi- karbonyl)bensoylf-1-etoximetyl-5-fluorouracil Titelföreningen framställes genom att följa det allmänna förfarandet i exempel 1.

Utbyte 24 %.

Form: pulver in-NMR 6 = / \ / 1) co- ooh co-š:>~co- ooh \ \ C4-H i pyridinringen) 8,39-8,02 cvx, m, \ 7,67-7,39 (sn, m, -š:>-co- ooh cs-H ooh cs-H 1 pyridinringen) 5,14 (2H, s, N-CH2) 3,61 (2H, q, J=7Hz, -CHZCH3) 1,22 (3H, t, J=7Hz, CH3) 10 15 20 25 30 35 464 303 13 Exempel 3 Framställning av 3-Lä-(6-bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxi- karbonyl)bensoyl]-5-fluoro-1-(metoximetyl)uracil Titelföreningen framställes genom att följa det allmänna förfarandet i exempel 1.

Utbyte 26 % Form : pulver in-NMR = NC \ / a,s7-7,63 <12H, m, -š:j§co-, \ I - \ _ N -oc-<:É- och ce-H), C0- s,1o <2H, 8, cH2>, 3,37 can, s, cH3> O- Exempel 4 Framställning av 3-L3-(6-bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxi- karbonyl)bensoyL7-1-etoximetyl-5-fluorouracil Till en lösning av 1,07 g 1-etoximetyl-5-fluorouracil i 40 ml dioxan sattes 1,39 g isoftaloylklorid och 3,15 ml tri- etylamin. Blandningen omrördes vid BO°C i 30 minuter. Reak- tionsblandningen filtrerades och koncentrerades.

Till återstoden sattes 30 ml acetonitril och 2,60 g 6-bensoyloxi-3~cyano-2-trimetylsilyloxipyridin och blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur.

Reaktionsblandningen filtrerades och koncentrerades igen och återstoden placerades pà en silikagelkolonn och eluerades med etylacetat-metylenklorid för att ge 0,43 g av titelföre- ningen (förening i exempel 1).

Exempel 5 Framställning av 3-[3-(6-bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxikarbo- nyl)bensoyl]-1-etoximetyl-5-fluorouracil Till en lösning av 1,53 g 6-benaoyloxir3-cyano-2-hydr- oxipyridin i 30 ml dioxan sattes 1,30 g isoftaloylklorid och 2,68 ml trietylamin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Olösligt material avfiltrerades och filtratet kon- 10 15 20 25 30 464 ans 1, centrerades för att ge en mellanprodukt, d.v.s. 3-(6-bensoyl- oxi-3-cyano-2-pyridyloxikarbonyl>bensoylklorid.

Mellanprodukten löstes i 30 ml dioxan. Till lösningen sattes 1,00 g 1-etoximetyl-5-fluorouracil och 2,68 ml trietyl- amin och blandningen omrördes vid 60°C i 1 timme. Olösligt material avfiltrerades och filtratet koncentrerades. Återsto- den placerades pà en silikagelkolonn och eluerades med diklo- rometan för att ge 0,62 g av önskad 3-L3-(6-bensoyloxi-3-cya- no-2-pyridyloxikarbonyl)bensovl7-1-etoximetyl-5-fluorouracil (förening i exempel 1). Utbyte 21 X.

Farmakologiskt test I Sarcoma-180 underodlad i en askites hos ICR-möss späddes med en fysiologisk saltlösning och implanterades i underepi- derma vävnader hos ryggarna hos ICR-möss i en mängd av 2 x 107 celler vardera. 24 timmar efter implantationen administrerades en suspension av försöksföreningen oralt till vardera av mössen en gang om dagen under 7 pà varandra följande dagar.

Suspensionen av testföreningen framställdes genom att enhet- ligt blanda försöksföreningen med polyvinylpyrrolidon genom samfällning och suspendering av blandningen i 5 % arabiskt gummi.

Den fasta tumören togs bort frán under den dorsala huden hos möss på den tionde dagen efter implantationen för att mäta tumörens vikt. Man bestämde förhållandet (T/C) av vikten tumör (T) utskuren frán gruppen möss, som behandlas med försöksföre- ningen, till vikten av tumör (C) fràn kontrollgruppen av möss, som inte behandlats därmed. Dosen med 50 % tumörhämning (ED50 värde), i vilket T/C är 0,5, bestämdes fràn dosgensvarskurvan av dosering och förhållande (T/C).

Resultaten visas i tabell 1, som även uppräknar resulta- ten som ges genom att administrera sàsom ett jämförande läke- medel en anticancerkomposition, som omfattar 5-fluoro-1-(2- -tetrahydrofuranyl)uracil och uracil i ett förhållande av 1 : 4 (molärt förhållande) till en grupp av möss på samma sätt. pl m1 10 15 20 25 30 35 464 303 15 Tabell 1 Försöksförening ED50 (mg/kg) Förening i exempel 1 Jämförande läkemedel _ 30 Farmakologiskt test II Yoshida-sarkom underodlad i en askites hos ràttor av Donryu-stam späddes med en fysiologisk saltlösning och implan- terades i subepiderma vävnader hos ryggarna pà Donryu-ràttor i en mängd av 1 x 104 celler vardera. 24 timmar efter implanta- tionen administrerades oralt en suspension av försöksförening- en till vardera av ràttorna en gang om dagen i 7 pá varandra följande dagar. Suspensionen av föisöksföreningen framställdes genom att enhetligt blanda försöksföreningen med polyvinylpyr- rolidon genom samfällning och suspendera blandningen i 5 % arabiskt gummi.

Den fasta tumören borttogs under den dorsala huden hos rättorna pà den tionde dagen efter implantationen för att mäta tumörens vikt. Man bestämde förhållandet (T/C) av vikten av tumör (T) utskuren från gruppen råttor behandlade med försöks- föreningen till vikten tumör (C) från kontrollgruppen råttor, som inte behandlats därmed. Dosen för 50 % tumörhämning (ED5g_ -värde), i vilket T/C är 0,5, bestämdes fran dosgensvarskurvan av doseringen och förhållandet (T/C).

Under ovanstående test bestämdes även en dos (att ges pà en gång, mg/kg), som var effektiv i att undertrycka ökningen kroppsvikt hos ràttorna, som behandlas med försöksföreningen, med 10 %, jämfört med ökningen av ràttornas kroppsvikt i kontrollgruppen, som inte behandlats därmed..Dosen kommer hädanefter att hänföras till såsom “10 Z kroppsvikt-under- tryckande dos".

Ett terapeutiskt index beräknades frán värdet av ED50 och 10 Z kroppsvikt-undertryckande dos enligt följande ekva- tion: 10 15 20 25 30 464 so: 16 10 X kroppsviktundertryckande dos Terapeutiskt index = ED50 Tabell 2 nedan visar resultatet tillsammans med resulta- ten, som erhållits när följande jämförande läkemedel A till E uppräknade nedan administrerades i stället för föreningen enligt uppfinningen. j Tabell 2 anger även den relativa styrkan av vardera av försöksläkemedlen, som är ett förhållande av terapeutiskt index av vardera försöksläkemedlen till det terapeutiska indexet av jämförande läkemedel C (angiven såsom 1). (1) Jämförande läkemedel A 3-{3-[B-bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxi~ karbonyl]bensoyl}-1-L2-Ctetrahydrofuranyl17-5- fluorouracil <2) Jämförande läkemedel B 3-{3-[S-kloro-4-bensoyloxi-2-pyridyloxi- karbonylfbensoylf-2'-deoxi-3'-O-bensyl-5- fluorouridin (3) Jämförande läkemedel C 3-{3fíö-bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxi- karbonyl7bensoyl§-2'-deoxi-3'-O-bensyl-5- fluorouridin (4) Jämförande läkemedel D 3-f3-[Ä-bensoyloxi-5-kloro-2-pyridyloxi- karbonyljbensoylš-5-fluoro-1-etoximetyluracil (5) Jämförande läkemedel E Kombination av 1-etoximetyl-5-fluorouracil och 3-cyano-2,5-dihydroxipyridin. 10 15 20 25 30 464 305 17 Tabell 2 Försöks- ED50 10% kroppsvikt- Terapeu- Relativ läkemedel mg/kg undertryckande tiskt styrka I dos index Förening i ex 1 10 10 1 2,7 Förening Läkemedel A 30 15 0,5 1,3 Förening Läkemedel B 260 20 í0,3 20,8 Förening Läkemedel C 40 15 0,375 1 Förening Läkemedel D 240 18 (0,5 <1,3 Förening _ - Läkemedel E 8 3 0,375 1 Såsom ses fràn tabell 2 har föreningen enligt uppfin- ningen signifikant högre terapeutiskt index än jämförande läkemedel A till E.

Farmakologiskt test III Jämförande läkemedel C, som användes i farmakologiskt test II,eller föreningen i exempel 1 (25 mg/kg vardera) admi- nistrerades oralt till var och en av normala råttor. Ràttorna tappades på blod vid valda intervaller. Koncentrationen av försöksföreningen i blodet registrerades genom att mäta kon- centrationen av metaboliten i blodet såsom ett index (3'-O- -bensyl-2'-deoxi-5-fluorouridin såsom metabolit för ràttorna, som behandlats med jämförande läkemedel C och 1-etoximetyl-5- -fluorouracil sàsom metabolit för ràttorna, som behandlats med föreningen i exempel 1), och den maximala koncentrationen i blodet bestämdes. Tabell 3 nedan visar resultaten. 10 15 20 25 30 35 464 303 18 Tabell 3 Försöksförening Maximal koncentration i blod (gg/ml) _ Förening i exempel 1 9,2 Jämförande läkemedel C 1.8 Tabell 3 visar att föreningen i exempel 1 var 5 gånger sa starkt absorberad som jämförande läkemedel C.

Givna nedan är några av exemplen av preparaten enligt uppfinningen.

Pregarat exempel 1 Förening i exempel 1 25 mg Stärkelse 112 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg Tabletter framställdes pá ett konventionellt sätt, vilka tabletter vardera hade föregående sammansättning.

Preparat exempel 2 Förening i exempel 2 10 mg Stärkelse 125 mg Magnesiumstearat 20 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg Tabletter framställdes pà ett konventionellt sätt, vilka tabletter vardera hade föregående sammansättning.

Claims (7)

10 15 20 25 '” 464 sus PATENTKRAV

1. 5-fluorouracilderivat, k ä n n e t e c k n a t av formeln cN 0 F O / - \ co-0 \ " [ N O-C (ln Ra vari Ra betecknar C1-C5 alkoximetylgrupp.

2. 5-fluorouracilderivat enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a t 3-cyano-2-pyridyloxikarbonyl)bensoylJ-1-etoximetyl-5-fluoro- därav, att det utgöres av 3-[3-(6-bensoyloxi- uracil.

3. Förfarande för framställning av ett 5-fluorouraci1- derivat, som motsvaras av formeln ' CN O 0 F Ûí f: Ö *i Om' I Ra vari Ra betecknar C1-C5 alkoximetylgrupp, k ä n n e t e c k- n a t därav, att det omfattar stegen: (a) reaktion av en förening som motsvaras av formeln (2) 10 15 20 25 30 35 464 303 20 vari Ra definierats såsom ovan, med en förening som motsvaras av formeln (3) vari X betecknar en halogenatom, i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av ett syraborttagningsmedel för att ge en mellan- produkt, som motsvaras av formeln O O _ | F 0 ll 'I C_N I <4) x-c 04k? J Ra vari X och Ra är definierade såsom ovan, och reaktion av mel- lanprodukten med formeln (4) med en förening, som motsvaras av formeln // I CN co-o \ (S) vari Rb betecknar en väteatom eller tri(laga1kyl)silylgrupp, i ett organiskt lösningsmedel, eller alternativt (b) reaktion av en förening som motsvaras av formeln / cm CO-O \\ N OH som motsvaras av formeln (5) med en förening, (3) 10 15 20 25 30 35 21 464 303 vari X betecknar en halogenatom, i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av ett syraborttagningsmedel för att ge en mellan- produkt, som motsvaras av formeln CN / o I I H c-x m, vari X är definierad såsom ovan, och reaktion av mellanproduk- ten med formeln (7) med en förening, som motsvaras av formeln <2), vari Ra är definierad såsom ovan, i ett organiskt lösningsme- del i närvaro av ett syraborttagningsmedel.

4. Anticancerkomposition, k ä n n e t e c k n a d av en verksam mängd av ett 5-fluorouracilderivat, som motsvaras av formeln cN 0 F o ”I <5 än' CO-O \\ ' g I (1) N oc GÅ? ; Ra vari Ra betecknar C1-C5 alkoximetylgrupp, och en farmacevtiskt godtagbar bärare.

5. Anticancerkomposition enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att 5-fluorouracilderivatet är 3-[3-(6-bensoyloxi-3-cyano-2-pyridyloxikarbonyl)bensoylJ-1- etoximetyl-5~fluorouracil. 22 464 303

6. Användning av ett 5-fluorouracilderivat med fqrmeln cN O 0 F _ (1) s Qcc-og (F LN I i/ N O C o¿L\? ; Ra vari Ra betecknar Cl-C5 alkoximetylgrupp, för framställning av 10 en kompøsition för behandling av en cancer.

7. Användning enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att 5-fluorouracilderivatet är 3-E3-(8-bensoyloxi-3- cyano-2-pyridyloxikarbonyl)bensoyl]-1-etoximetyl-5-fluorø- uracil.