JPS6360929A

JPS6360929A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPS6360929A
Application number: JP61203961A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Takaku; 洋高久; Shiro Yoshida; 吉田　司朗; Tomomi Aoki; 知美青木; Katsushi Akiba; 秋葉　克志
Original assignee: YODOGAWA SEIYAKU KK
Current assignee: YODOGAWA SEIYAKU KK
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1988-03-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗腫瘍剤に関する。

発明の構成本発明者らは種々のアサイタリックヌクレオシド誘導体
を合成し、その生物活性を検索中のとこＯＲ’ 〔上記式中でＲ，Ｒ’は互いに同一または異なる水素、
アルキル基、アリール基、アラルキル基、即 β・Ｃ）Ｉ３ＣＨ。

低級アルコキシ基）またはＣＨ３−Ｃ−Ｓ　ｌ−Ｍ、ＩＣＲ２ＣＨｓ □ キル基）を示し、Ｂはプリン環、ピリミジン環、アゾー
ル環を示す〕で示される化合物が優れた抗腫瘍活性を示
すことを見出し、本発明を達成した。

即ち、本発明の要旨は上記一般式〔ｌ）で示されるアサ
イクリックヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗腫瘍
剤に存する。

近年、アサイクリックヌクレオシド誘導体が、ヘルペス
シンブレツクウィルス（Ｈ３Ｖ−１：２）などのウィル
スに対して抗ウィルス活性を有することが見出され各種
のアサイタリックヌクレオシド類が合成されてきた。

発明者らはプリン、ピリミジン塩基より１−　Ｃ（１゜
３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕ヌクレオ
シド関連誘導体を合成し、その抗ウィルス活性を検討し
ていたが、これらの合成化合物あるいはその置換誘導体
が意外にもある種の癌細胞に対して強力な増殖阻止効果
を有することを見出した。

これらの化合物を製造するには、例えばアデニン、グア
ニン、ウラシルなどのプリン、ピリミジン塩基を１．１
．１．３，３．３−へキサメチルジシラザンの如きシリ
ル化剤と反応させ、シリル化物を別に合成した１、３−
ジアルキル（又はアリル）オキシ−２−クロロメトキシ
プロパンと加熱反応させる。反応物をろ過し、ろ液を適
当な有機溶剤で抽出し、溶剤を減圧留去したものを適当
な溶出溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより処理し、目的生成物を分取することによって得
られる。さらに必要な場合はここに得られた生成物を適
当な溶媒中、酸化パラジウムなどの触媒を用いて非置換
水酸基を有する１−（（１，３−ジヒドロキン−２−プ
ロポキシ）メチル）ヌクレオンド化合物を得ることが出
来る。

さらにはここに得られた１−Ｃ（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシ）メチル〕ヌクレオシド化合物をトリ
チルクロライド類あるいはｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライドと溶媒中反応させることにより前記一般式〔１
〕に於てＲ，Ｒ’の片方又は両方がトリチル化又はｔ−
ブチルジメチルノリル化された生成物が得られる。これ
らの化合物を２−クロロ−３−アルキル−１オキサ−２
−ホスファシクロペンクンと反応させ、つゾいてｍ−ク
ロロ過安息香酸によって酸化し、保護基を臭化亜鉛の如
き化合物を以て脱離すればシクロホスホロアミデート化
されたアサイクリックヌクレオシド化合物が得られる。

前記一般式〔１）に於てＢはアデニン、グアニンの如き
プリン類、ウラシル、シトンンの如き、ピリミジン類ま
たはアゾール環原子団を示し、これらはまた臭素、弗素
の如きハロゲン、メチル、エチルの如き低級アルキル基
、フェニル、トルイ）″。如き７リー″基・６′ｈ′・
７”ネチ″′如きアラルキル基などで置換さていてもよ
い。

Ｒ，Ｒ’は水素のほか、メチル、エチルの如き低級アル
キル基、フェニル、トルイルの如きアリール基、ベンジ
ル、フェネチルの如きアラルキル基トリチル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基などが含まれる。Ｒ４は水素のほ
か、メチル、エチルの如き低級アルキル基を示す。

発明の効果前記の一般式（１）で示されるアサイタリックヌクレオ
シド誘導体は後記実施例に示すように、Ｐ３８８マウス
白血病細胞における腫瘍細胞増殖抑制試験を行なったと
ころ、活性が認められた。

またＬ１２１０ネズミ白血病細胞、Ｒａｊｉヒトリンパ
芽球腫細胞、ＦＭ３Ａネズミ乳癌細胞を用いての腫瘍細
胞増殖試験を行なったところ、増殖抑制効果が認められ
、なかでもＦＭ３Ａネズミ乳癌細胞増殖抑制試験に於て
強力な活性が認められた。

置換ヒドロキシ−アサイタリックヌクレオシド誘導体に
於てかくの如き強い癌細胞抑制効果が見出されたことは
驚くべきことである。

抗腫瘍剤として用いる場合は、静脈内注射、皮下注射、
経口カプセル等の方法で投与される。

注射、点滴用製剤とするときは、単位投与量をアンプル
あるいは多投存置容器中に入れて提供される。この製剤
は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中の乳液のよ
うな形態であってよく、グルコース、ゼラチンのような
懸濁剤、レシチン、リノール酸のような安定化剤、アー
モンド油、ココナツツ油のような非水性ビヒクル、Ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルのような防腐剤を含んでいて
もよい。

本発明の抗腫瘍剤を経口投与用製剤とするにはカプセル
のような腸管からの吸収に好適な形態で提供される。カ
プセルではゼラチンのような結合剤、乳糖のような旧式
型剤、ステアリン酸マグネシウムのような安定剤、罵れ
いしょ殿粉のような崩壊剤を含有させることが出来る。

また、酢酸フタル酸セルローズ、アクリル酸メチル、メ
タアクリル酸共重合体のような腸溶性皮膜形成物質を用
いて皮膜を施すことが出来る。

製剤化の方法は注射、点滴用製剤、経口投与用製剤のい
ずれの場合においても、常法でよい。

本発明のアサイタリックヌクレオシド誘導体を腫瘍剤と
して投与する場合には例えば成人１人あたり１日量１〜
１０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することが出
来る。

以下に実施例について、本発明の詳細な説明する。

実施例〔原料化合物の合成〕（１）　　１．３〜ジベンジルオキシー２−プロパツー
ルの合成ベンジルアルコール１００　ｄ−ベンゼンで洗浄した水
素化ナトリウム１０ｇを徐々に加え、水素化ナトリウム
が溶けるまで、水冷下、攪拌を続ける。

この溶液に１．３−ジクロロ−２−プロパツール７．６
ｍｌを加え、１６時間１００　℃で攪拌する。反応溶液
を室温まで戻し、ジエチルエーテル５００　ｍｊ！で抽
出する。

抽出したエーテル層を水、２０％塩酸、水の順序で洗浄
し、エーテル層を無水Ｎａ２５Ｏｎを加えて乾燥し、Ｎ
ａ２５Ｏ＜をろ別除去し、ろ液を減圧濃縮後、残渣を減
圧蒸留して１９５−２１０　＠／３ｍｍ　）Ｉｇの留分
を分取したところ、１．３−ジベンジルオキシ−２−プ
ロパツール１８．１ｇ　（８３％）が得られた。’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＞、６７．４５　（ｍ、１ＯＮ、Ａ
ｒ）　　、４．５８　　（ｓ、４ｔｌ、＾ｒＣＬ　　　
）　　、４．０３　（ｍ、ＩＨ，−ＣＨ−）　、３．５
８　　（ｄ、４Ｌ　　ＣＨｔＣ）ＩｃＪ−）。

Ｒｆ　＝０．３５　（Ｅｔ２０　：ｎ−ｈｅｘａｎｅ＝
　ｌ　　：　　ｌ　　ｖ／ｖ）　　。

（２）　　１．３−ジベンジルオキシ−２−クロロメト
キシプロパンの合成１．３−ジベンジルオキシ−２−プロパツール１８．１
ｇを無水ジクロロエタン１２９ｍＩ！に溶かし、パラホ
ルムアルデヒド２．９ｇを加え、水冷下、塩化水素ガス
を吹き込みながら、８時間攪拌する。反応溶液を室温に
戻し、その後塩化カルシウムを加え、２〜３分攪拌し、
反応溶液をろ過する。ろ液を減圧濃縮すれば１．３−ジ
ベンジルオキシ−２−クロロメトキシプロパン１９．６
ｇ　（９２％）が得られた。’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
、）、δ７．３５　（ｓ、　１０）１．Ａｒ　）　、５
．６５　（ｓ、２Ｈ。

−Ｃ）＋２ＣＩ　＞　、４．５５　（ｓ、　４Ｈ，＾ｒ
’Ｃ）Ｉａ　　）　、４．１２　（ｍ、　１）１゜−Ｃ
）Ｉ−）　、３．６５　（ｄ、　Ｊ＋＋、、＝６Ｈ２，
４８旦ＣＨユｈ）。

（３）２−クロロ−３−メチル−１−オキサ−３−アザ
−２−シクロホスホペンクンの合成無水玉塩化リン５．
４４ｍ１！を無水ベンゼンに溶かし、窒素雲囲気下、無
水Ｎ−メチルエタノールアミン５ｍｌを無水トリエチル
アミンに溶かしたものを滴下し、水冷下３０分攪拌する
。反応溶液に無水石油エーテル１５Ｉ１１１！を加え、
冷却下１６時間放置する。生成した塩酸塩をすばやくろ
別除去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を減圧蒸留し、６
５〜ｂｇの留分を分取したところ２−クロロ−３−メチ
ル−１−オキサ−３−アザ−２−ホスホシクロペンクン
１．１３ｇ　（１３％）が得られた。

〔一般式〔ｌ〕化合物の合成例〕（４）　　９−Ｃ（１，３−ジベンジルオキシ−２−プ
ロポキン）メチル〕アデニンの合成アデニン２．Ｏｇに少量の無水ピリジンを加え減圧乾固
する。この操作を３回繰り返し、脱水する。

残１へ無水トルエンを加え、ピリジン臭がなくなるまで
数回減圧乾固する。残渣に硫酸アンモニウム０．４ｇと
１．１．１．３．３．３−へキサメチルシラザン１２０
　ｍｉを加え、還流下４〜５時間攪拌する。反応液を室
温まで戻し、減圧乾固した後、残渣を無水ベンゼン１２
０ｒｎＩ！に溶かし、シアン化第二水銀４．４８ｇと１
．３−ジベンジルオキシ−２−クロロメトキシプロパン
１０．１　ｇを加え、還流下２時間反応する。

反応溶液を室温まで戻し、シアン化第二水銀をろ別除去
し、ろ液を塩化メチレン２００ｍ１’Ｘ２で抽出する。

塩化メチレン層を３０％塩化カリ水溶液５０ｍ１、水５
０ｄＸ３で洗浄した。

有機層を無水Ｎａ２５ｏ、を加えて乾燥したのち、ろ液
を減圧濃縮した。

残渣をメタノール２００　ｍｉ！に溶かし、還流下１時
間反応させ、反応溶液を室温まで戻し、減圧ａ縮した。

残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに充填し、溶出溶媒として最初、塩
化メチレンのみで不純物を溶出し、次にＣ）１２Ｃ１２
：ＭｅＯＨ＝　９　：　１（ｖ／ｖ）　　（７）溶出溶
媒を用いて目的生成物を分取し、減圧乾固する。

残渣をエタノールから再沈澱することによって９−　Ｃ
（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシ）メチル
〕アデニン１．９ｇ（３１％）が得られた。

物性値は第１表に示す。

（２）　　９−　Ｃ（１，３−ジベンジルオキシ−２−
プロポキシ）メチルコグアニンの合成グアニン３．１ｇを前記例（１）と同様にして脱水した
のち、硫酸アンモニウム０．２５　ｇと１．１．１．３
．３．３−へキサメチルジシラザン１５０　ｒｎｌを加
え、還流下２日間攪拌する。反応溶液を室温まで戻し、
硫酸アンモニウム０．１５　ｇを加え還流下２日間攪拌
する。

反応溶液を室温まで戻し、減圧乾固する。残渣を無水ア
セトニトリル１２０ｍ１に溶かし、ヨウ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム０．０８　ｇ　ト１．３−　ジベン
ジルオキシ−２−クロロメトキシプロパン６．８ｇを加
え還流下１５時間反応を行なう。反応溶液を室温まで戻
し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン８００−で抽出
し、以下前記例（１）と同様に処理し、シリカゲルクロ
マトグラフィーを行なう。

酢酸エチル：メタノール＝　４　：　１　（Ｖ／Ｖ）　
　の溶出溶媒を用いて溶出し、生成物のフラクションを
集め、減圧濃縮する。残渣をエタノールから再沈殿する
ことにより９−［（１，３−ジベンジルオキソ−２−プ
ロポキシ）メチルコグアニン０．４ｇ（５％）が得られ
た。物性値は第１表に示す。

（３）　　１−（（１，３−ジベンジルオキシ−２−プ
ロポキシ）メチル〕ウラシルの合成ウラシル１．１２ｇを前記例（１）と同様にして脱水し
たのち、硫酸アンモニウム０．５ｇと１．１．１．３．
３．３−ヘキサメチルジシラザン３５−を加え還流下４
０分攪拌する。反応溶液を室温まで戻し、減圧ａｍする
。

残渣に無水塩化メチレン２５ｍ１とヨウ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム０．０４　ｇを加え、１０分間還流
下反応させ、反応溶液を室温まで戻し、１，３−ジベン
ジルオキシー２−クロロメトキシプロパン５．５ｇを加
え、還流下２時間反応を行なう。反応終了後、水冷下Ｍ
ｅｎ）Ｉ　　：　ＨＪ　＝４：　１　（ｖ／リ　を加え
て２〜３分攪拌する。これを減圧濃縮し、塩化メチレン
１５０ｄで抽出する。前記例（１）と同様に処理したの
ち、残渣を少量のヘキサンに溶かし、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに充填する。抽出溶媒として最初ヘ
キサンのみで溶出し、ヘキサン：酢酸エチル＝　９　：
　１　（ｖ／ｖ）からヘキサン：酢酸エチル＝　４　：
　６　（ｖ／ｖ）までの溶出溶媒を用い、目的生成物を
含むフラクションを集め減圧濃縮すると、１−（（１，
３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシ）メチル〕ウラ
シル３．２ｇ（８０％）が得られた。

物性値は第１表に示す。

（４）５−フルオロ−１−（（１，３−ジベンジルオキ
シ−２−プロポキシ）メチル〕ウラシルの合成５−フル
オロウラシル１．３ｇを用いて前記例（３）の合成と同
様な操作を行なうことにより、５−フルオロ−１−（：
（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシ）メチル
〕ウラシル３．４ｇ（８５％）が得られた。物性値は第
１表に示す。

（５）　　１−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシ）メチル〕ウラシルの合成１−（（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシ）
メチル〕ウラシル３．２ｇに少量の無水ピリジンを加え
減圧乾固する。この操作を３回繰返し脱水する。残渣に
少量の無水トルエンを加え、ピリジン臭がなくなるまで
数回減圧乾固する。残渣ヲ無水エタノール３１．９ｍｌ
に溶かし、酸化パラジウム０．６４ｇとシクロヘキセン
９．６ｍ！！を加え、室温下４８時間攪拌する。反応終
了後、酸化パラジウムをろ別除去し、ろ液を減圧乾固す
る。残渣をエタノールから再結晶させることにより１−
　（（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル
〕ウラシルＩＪｇ（７８％）が得られた。物性値は第１
表に示す。

（６）５−フルオロ−１−（（１，３−ジヒドロキシ−
２−プロポキシ）メチル〕ウラシルの合成５−フルオロ
−１−（（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシ
）メチル〕ウラシル３．４ｇを無水ピリジンおよび無水
トルエンを用いて前記例〔５〕と同様に処理したのち、
残渣を無水エタノール３４ｒｎｌに溶かし、酸化パラジ
ウム０．６８ｇとシクロヘキセン１０．２−を加え、室
温下４８時間攪拌する。反応終了後、酸化パラジウムを
ろ別除去し、ろ液を減圧乾固する。残渣をエタノールか
ら再結晶させることにより、５−フルオロ−１−（（１
，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕ウラシ
ル′１．６ｇ　（８１％）が得られた。

物性値は第１表に示す。

（７）　　１−　Ｃ（１−０−ＤＭＴｒ−３−ヒドロキ
シ−２−プロポキシ）メチル〕ウラシルの合成１−　（（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メ
チル〕ウラシル（０，４３ｇ　、　２ｍＭ　）に少量の
無水ピリジンを加え減圧乾固する。この操作を３回繰り
返し、脱水する。残渣を無水ピリジン（４０ｍｆｆ）に
溶かしＤＭＴｒＣｌ　（０，６８ｇ、　２ｍＭ　）を加
え、室温下５時間反応させる。反応終了後、水（２０＋
＋＋１りを加え、水冷下２〜３分攪拌する。反応溶液を
減圧乾固し、少量のＣＬＣＩ□に溶かしてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに充填する。溶出溶媒として最
初Ｃ）ｌ、Ｃ１２のみを用いて溶出し、ＣＨａＣｌｓ　
：　ＭｅＯＨ＝９５　：　５　（Ｖ／Ｖ）　　の溶出溶
媒を用いて目的生成物の分画を集め減圧乾固する。残渣
を少量のＣＨ２Ｃｌ、に溶かし、ｎ−ヘキサンから再沈
澱させることにより１−　（（１−０−ＤＭＴｒ−３−
ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕ウラシル（０，
３６ｇ　、　０．７ｍＭ、　３６　％）が得られた。物
性値は第１表に示す。

〔８）５−フルオｏ−１−［（１−０−ＤＭＴｒ−３−
ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕ウラシルの合成
５−フルオｏ−１−（（１−０−ＤＭＴｒ−３−ヒドロ
キシ−２−プロポキシ）メチル〕ウラシル（０，６４ｇ
、　２．７ｍＭ）に少量の無水ピリジンを加え、減圧乾
固する。

この操作を３回繰り返して脱水する。残渣を無水ピリジ
ン（５４−）に溶かし、ＤＭＴｒＣｌ　（０，４１ｇ　
、　２゜７ｍＭ　）を加え室温下、５時間攪拌する。反
応終了後、水（２７ｙｊりを加え、水冷下２〜３分攪拌
する。

反応溶液を減圧乾固し残渣を少量のＣＨ，ＣＩ、に溶か
して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに充填する
。溶出溶媒として最初Ｃ）ｌ、ＣＩ２のみで　溶出し、
ＣＬＣ１２：　ＭｅＯＨ＝９５　：　５　ｖ／ｖの溶出
溶媒を用いて目的生成物の分画を集め減圧乾固する。残
渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ｎ−ヘキサンから再
沈澱させることにより５−フルオロ−１−（（１−０−
ＤＭＴｒ−３＝ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕
ウラシル（０，５３ｇ、　１ｍＭ、３７％）が得られた
。物性値は第１表に示す。

（９）　　１−　（（１−０−ＤＭＴｒ−３−０−（３
’　−）チル−１′−オキサ−３′−アザ−２′−ホス
ホシクロペンクン−２′−イル−２−プロポキシ）メチ
ル〕ウラシルの合成１−　（（１−０−ＤＭＴｒ−３−ヒドロキシ−２−プ
ロポキシ）メチル〕ウラシル（１，２２ｇ　、２．３５
ｍＭ　）に少量の無水ピリジンを加え、減圧乾固する。

この操作を３回繰り返し脱水する。残渣に無水トルエン
を少量加えピリジン臭のなくなるまで数回減圧乾固する
。残渣を無水ＴＨＦ　（９，４ｍＭりに溶かし、ジイソ
プロピルエチルアミン（３，２ｍｊ！　、　１８．５ｍ
Ｍ）を加え、窒素雰囲気下、２−クロロ−３−メチル−
１−オキサ−３−アザ−２−ホスホシクロペンクン（１
，１１ｎ１．９、４ｍＭ　）を滴下し、　ドライアイス
−ＭｅＯＨで一５０℃に冷却し、３０分攪拌する。反応
溶液を室温まで戻し、生成した塩酸塩をすばやくろ別除
去し氷冷下、ｍ−りｏｏ過安息香酸（１，６３ｇ、　９
．５　ｍＭ）　ヲ加、ｔ１５分攪拌する。反応溶液に無
水ピリジン（４，７ｍＭりを加え、溶液を室温まで戻し
減圧乾固する。残渣を酢酸エチル：ピリジン＝９７．５
　：２．５　ｖ／ｖ溶媒の少量で溶かし、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに充填する。溶媒としてはじめ
に酢酸エチル：ピリジン＝９７．５　：２，５　（ｖ／
ｖ）で溶出し酢酸二チル：エタノール：ピリジン＝　８
　：　１　：　ｌ（Ｖ／Ｖ）の溶出溶媒で目的生成物の
分画を集め、減圧乾固する。残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２
に溶かし、ｎ−ヘキサンから再沈澱させることにより、
１−（（１−０−ＤＭＴｒ−３−０−（３’−メチルー
１′−オキサー３′−アザ−２′−ホスホシクロペンク
ン−２′−イル）−２−プロポキシ）メチル〕ウラシル
（０，４２ｇ　、　０．６８＋＋＋Ｍ　、　２９％）が
得られた。物性値は第１表に示す。

αＧ５−フルオロ−１−Ｃ（１−０−ＤＭＴｒ−３−０
−（３’−メチルー１′−オキサー３′−アザ−２′−
ホスホシクロペンクン−２′−イル）−２−プロポキシ
）メチル〕ウラシルの合成５−フルオｏ−１−（（１−０−ＤＭＴｒ−３−ヒドロ
キシ−２プロポキシ）メチル〕ウラシル（１，０５ｇ、
　２ｍＭ　＞に少量の無水ピリジンを加え減圧乾固する
。この操作を３回繰り返し、脱水する。残渣に少量の無
水トルエンを加えピリジン臭のなくなるまで数回減圧乾
固する。残渣を無水ＴＩＩＦ（８ｍｆ）に溶かしジイソ
プロピルエチルアミン（２，７ｍｌ！　、１６ｍＭ）を
加え、窒素雰囲気下、２−クロロ−３−メチル−１−オ
キサ−３−アザ−２−ホスホシクロペンクン（０，９１
Ｉｎ１゜８ｍＭ）を滴下しドライアイス−ＭｅＯｆｌで
一５０°に冷却し、３０分攪拌する。反応溶液を室温ま
で戻し生成した塩酸塩をすばやくろ別除去し、水冷下　
ｍ−クロロ過安息香酸（１，４ｇ、８．１ｍＭ）を加え
１５分攪拌する。反応終了後、無水ピリジン（４ｉ）を
加え、反応溶液を室温まで戻し、減圧乾固する。残渣を
少量の酢酸エチル：ピリジン＝９７．５　：２．５　ｖ
／ｖ溶媒に溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに充填する。溶出溶媒としてはじめ、酢酸エチル：ピ
リジン＝９７．５　：２．５　ｖ／ｖで溶出し、酢酸エ
チル：エタノール：ピリジン＝　８：ｌ：Ｉ　Ｖハの溶
出溶媒で目的生成物の分画を集め、減圧乾固する。

残渣を少量のＣ）１．ＣＩ２で溶かし、ｎ−ヘキサンか
ら再沈澱させることにより５−フルオロ−１−（（１−
０−ＤＭＴｒ−３−０−（３’　−１チル４　’−、ｔ
キｆ−３’−７ｆ−２’−ホスホシクロペンタン−２′
−イル）−２−プロポキシ）メチル〕ウラシ）ｋ　（０
，７ｇ、　１．１２ｍＭ　５６％）が得られた。物性値
は第１表に示す。

α１）１−（（１−ヒドロキシ−３−０−（３’−メチ
ルー１′−オキサー３′−アヂー２′−ホスホシクロペ
ンクン−２′−イル）−２−プロポキシ）メチル〕ウラ
シルの合成１−（（１０−ロＭＴｒ−３−０−（３’−メチルー１
′−オキサー３′−アザ−２′−ホスホシクロペンクン
−２′−イル）−２−プロポキシ）メチル〕ウラシル（
０，４２ｇ　、　０．６８ｍＭ　）に少量の無水ピリジ
ンを加え減圧乾固する。この操作を３回繰り返し脱水す
る。残渣に少量の無水トルエンを加え、ピリジン臭がな
くなるまで数回減圧乾固する。残渣を無水ニトロメタン
（１７ｒｎりに溶かし、ＺｎＢｒ２（１，５３ｇ　、　
０．６８ｍＭ　）を無水ニトロメタン（１７ｍｊりに溶
かし、滴下し、水冷下１５分攪拌する。反応溶液を室温
まで戻し、減圧乾固する。残渣を少量の酢酸エチル：ピ
リジン＝９７．５　：２．５　（Ｖ／Ｖ）溶媒に溶かし
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに充填する。溶
出溶媒としてはじめ酢酸エチル：ピリジン＝９７．５　
：　２．５（Ｖハ）で溶出し酢酸エチル：エタノール：
ピリジン＝７０：２５：　５ｖ／ｖの溶出溶媒を用いて
目的生成物の分画を集め減圧乾固することにより、ｌ−
〔（ｌ−ヒドロキシ−３−０−（３’−メチルー１′−
オキサー３′−アザー２′−ホスホシクロペンタン−２
′−イル）−２−プロポキシ）メチル〕ウラシル（０，
１２ｇ　、　０゜３５ｍＭ、　５３％）が得られた。物
性値は第１表に示す。

α２１５−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシ−３−０
−（３’−メチル−１′−オキサ−３′−アザ−２′−
ホスホシクロベンクン−２°−イル）−２−プロポキシ
）メチル〕ウラシルの合成５−フルオロ−１−（（１−ローＯＭＴｒ−３−０−（
３’−メチルー１′−オキサー３′−アヂー２′−ホス
ホシクロ５ンタンー２′−イル）−２−プロポキシ）メ
チル〕ウラシル（０，７ｇ、１．１釦Ｍ）に少量の無水
ピリジンを入れ減圧乾固する。この操作を３回繰り返し
脱水する。残渣に少量のトルエンを加え、ピリジン臭の
なくなるまで数回減圧乾固する。残渣を無水ニトロメタ
７（２８ｍｌ）に溶かし、ＺｎＢｒ２（２，５２ｇ、１
、１２ｍＭ　）を無水ニトロメタン（２８Ｗｉ）に溶か
して滴下し、水冷下１５分攪拌する。反応溶液を室温ま
で戻し、減圧乾固する。残渣を少量の酢酸エチル：ピリ
ジン＝９７．５　：２．５　　（ｖ／ｖ　）溶媒に溶か
し、ンリカゲル力ラムクロマトグラフィーに充填する。

溶出溶媒としてはじめ酢酸エチル：ピリジン＝９７．５
　：２．５　　Ｄ／Ｖ）で溶出し、酢酸エチル：エタノ
ール：ピリジン＝７０：２５：　５　（ｖ／ｖ）の溶出
溶媒を用いて目的生成物の分画を集め、減圧乾固するこ
とにより５−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシ−３−
０−（３−メチル−１′−オキサ−３′−アザ−２′−
ホスホシクロベンクン−２′−イル）−２−プロポキシ
）メチル〕ウラシル（０，２３ｇ　、　０．６８ｍＭ　
、　６１％）　が得られた。物性値は第１表に示す。

第１表＝　８：１：１　（Ｖ／Ｖ）第１表（続）第１表（続）〔癌細胞増殖抑制試験〕（Ａ）Ｐ３８ｇマウス白血病細胞増殖抑制試験腫瘍細胞
としてＰ３８８マウス白血病細飽を用い、ＲＰＭ１１６
４０培地中で３７℃、５％ＣＯ２湿大気中、４８時間薬
剤と接触、培養した。化合物はＤＭＳＯに２ｍｇ／ｍｌ
になるよう溶かし、適宜稀釈して使用した。培養開始時
及び４８時間培養後の細胞数をコールタ−カウンターで
測定し、増殖抑制率を算出した。

その結果を第２表に示す。

第２表（Ｂ）Ｌ１２１０ネズミ白血病細胞、ＲａｊｉヒトＢリ
ンパ芽球腫細胞及びＦＭ３Ａネズミ乳癌細胞に対する増
殖抑制試験腫瘍細胞としてＬ１２１０ネズミ白血病細胞、Ｒａｊｉ
ヒトＢリンパ芽球腫細胞及びＦＭ３Ａネズミ乳癌細胞と
夫々のデオキシチミジンキナーゼ欠損株を用い、その細
胞増殖に対する抑制効果を調べた。

その結果を第３表に示す。

第３表第３表（続）ａ　）　Ｌ１２１０１０　　（ｍｕｒｉｎｅ　Ｌｅｕｋ
ｅｍｉａ　ｃｅｌｌｓ）ＬＬ２１０　／Ｂｄｔｌｒｄ（
ｍｕｒｉｎｅ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌｓ、　ｄｅ
ｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｆｉｃ
ｉｅｎｔ）Ｒａｊｉｌｏ（ｈｕｍａｎ　Ｂ−１ｙｍｐｈ
ｏｂｌａｓｔ　　ｃｅｌｌｓ　）Ｒａｊｉ／Ｔに　（ｈ
ｕｍａｎ　　Ｂ−１ｙｍｐｈｏｂｌａｓｔ　　ｃｅｌｌ
ｓ、ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ−ｄ
ｅｆｉｃｉｅｎｔ）Ｆ　Ｍ３Ａ／Ｑ　（ｍｕｒｉｎｅ　
ｍａｍｍａｒｙ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ）Ｆ
　Ｍ３Ａ／ＴＫ（ｍｕｒｉｎｅ　ｍａｍｔｎａｒｙ　ｃ
ａｒｃｒｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ。

Claims

【特許請求の範囲】１）下記一般式〔１〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔１〕〔上記式中でＲ、Ｒ′は互いに同一または異なる水素、
アルキル基、アリール基、アラルキル基、▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は水素
または低級アルコキシ基）または▲数式、化学式、表等
があります▼基、さらには▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾４は
水素またはアルキル基）を示し、Ｂはプリン環、ピリミジン環アゾール
環を示す〕で示されるアサイクリックヌクオシドを有効
成分とする抗腫瘍剤。