JPS6153296A - 新規５−置換２−ピリミジノンヌクレオシド類及びその使用方法 - Google Patents
新規５−置換２−ピリミジノンヌクレオシド類及びその使用方法Info
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- JPS6153296A JPS6153296A JP59178195A JP17819584A JPS6153296A JP S6153296 A JPS6153296 A JP S6153296A JP 59178195 A JP59178195 A JP 59178195A JP 17819584 A JP17819584 A JP 17819584A JP S6153296 A JPS6153296 A JP S6153296A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- C07D239/34—One oxygen atom
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＤＮＡウィルスの複製の阻害に有益な新規化合
物および方法に関連し、特に、チミジンキナーゼ酵素の
生成を誘導するＤＮＡウィルスの複製を阻害するための
化合物に関する。
物および方法に関連し、特に、チミジンキナーゼ酵素の
生成を誘導するＤＮＡウィルスの複製を阻害するための
化合物に関する。
従来の技術
歴史的にウィルスは植物およびヒトを含む動物の両方の
多くの疾患を引起こす因子であった。ウィルスにより引
起こされる疾患は伝統的な方法では制御または治療が非
常に困難であった。従来、多くのこのようなウィルス疾
患が集団ワクチン接種により効果的に制御されてきたが
、ウィルス疾患を防ぐというよりむしろそれを治療する
効果的な作用物質は現在においても手に入れられない。
多くの疾患を引起こす因子であった。ウィルスにより引
起こされる疾患は伝統的な方法では制御または治療が非
常に困難であった。従来、多くのこのようなウィルス疾
患が集団ワクチン接種により効果的に制御されてきたが
、ウィルス疾患を防ぐというよりむしろそれを治療する
効果的な作用物質は現在においても手に入れられない。
最近、天然に存在するある種の置換ピリミジノンが有効
な抗ウィルス剤である事が発見された。
な抗ウィルス剤である事が発見された。
そのような化合物の大部分はピリミジノン環の１つの部
位で一！／ドース糖基に結合した５−置換ピリミジノン
である。そのような化合物の例およびその効果はＷ、Ｈ
，Ｐｒｕｓｏｆｆらによる６抗ウイルスおよび抗癌アミ
ノヌクレオシビの偶然による発展の分子的基礎”； Ｄ
ｅＣｌｅｒｃ（１による６抗ヘルはス化合物の効力およ
び選択性の比較研究”および”ウィルス誘導酵素−チミ
ジンキナーゼ、デオキシリボヌクレアーゼおよびＤＮＡ
ポリメラーゼ−の特異な性質に基づく選択的抗ヘルぼス
ウイルス剤の発展のための戦略゛′に記載されている。
位で一！／ドース糖基に結合した５−置換ピリミジノン
である。そのような化合物の例およびその効果はＷ、Ｈ
，Ｐｒｕｓｏｆｆらによる６抗ウイルスおよび抗癌アミ
ノヌクレオシビの偶然による発展の分子的基礎”； Ｄ
ｅＣｌｅｒｃ（１による６抗ヘルはス化合物の効力およ
び選択性の比較研究”および”ウィルス誘導酵素−チミ
ジンキナーゼ、デオキシリボヌクレアーゼおよびＤＮＡ
ポリメラーゼ−の特異な性質に基づく選択的抗ヘルぼス
ウイルス剤の発展のための戦略゛′に記載されている。
これらの論文はすべて５Ｋｏｄａらにより編集され、Ｐ
ｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓにより出版された（１９７８
）８７ｍｐｏｓｉｕｍｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌＳｏｃｉｅｔｉｅｓ、 Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏ’１ｉ
ｔｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ”の５７巻
に掲載されている。
ｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓにより出版された（１９７８
）８７ｍｐｏｓｉｕｍｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌＳｏｃｉｅｔｉｅｓ、 Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏ’１ｉ
ｔｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ”の５７巻
に掲載されている。
発明が解決しようとする問題点
残念ながら、天然に存在するピリミジノンに基づいたそ
のような抗ウィルス化合物は、一般的に３０分未満の代
謝半減期を持ち、これらの化合物が急速に代謝されると
いう重大な欠点を持っている。そのような短い代謝半減
期では、そのような化合物のインビボ条件下での効果的
な使用ができない。本発明者のうちの２人により４−デ
オキシウラシルに基づくある種の化合物が最近合成され
、１９７８年にＡ’ｌａｎ Ｃｕｒｔｉｓ ５ｃｈｒｏ
ｅｄｅｒにより論文として発表された。その論文は、論
文の９８ページでそのような化合物がマウスＬ細胞中の
ヘルはスウイルスに対して検定されるであろう事を示し
ている事を除いては５−置換４−デオキソウラシル化合
物によるどんな抗ウィルス活性も一般に議論または示唆
していない。それらの化合物がその検定後、実際にどん
な効果を持っていたかについての記載もない。
のような抗ウィルス化合物は、一般的に３０分未満の代
謝半減期を持ち、これらの化合物が急速に代謝されると
いう重大な欠点を持っている。そのような短い代謝半減
期では、そのような化合物のインビボ条件下での効果的
な使用ができない。本発明者のうちの２人により４−デ
オキシウラシルに基づくある種の化合物が最近合成され
、１９７８年にＡ’ｌａｎ Ｃｕｒｔｉｓ ５ｃｈｒｏ
ｅｄｅｒにより論文として発表された。その論文は、論
文の９８ページでそのような化合物がマウスＬ細胞中の
ヘルはスウイルスに対して検定されるであろう事を示し
ている事を除いては５−置換４−デオキソウラシル化合
物によるどんな抗ウィルス活性も一般に議論または示唆
していない。それらの化合物がその検定後、実際にどん
な効果を持っていたかについての記載もない。
本発明に従えば、チミジンキナーゼ酵素の生成を誘導す
るＤＮＡウィルスの複製を阻害する方法を提供する。本
方法に従って、式： （式中、Ｒ１はハロゲン、−８ＣＨ３−ＯＨ，アルコキ
シ、シアノ、メチルアミノ、カルボキシ、ホルミル、ニ
トロおよび炭素数１から３の無置換またはハロ置換炭化
水素基からなる群より選択された基であり；Ｒ２は水素
、ハロゲンまたはヒドロキシであり；およびＲ３はヒド
ロキシ、−ｏｐ（○）（ＯＨ）２．アミノ、または−〇
〇ＯＲ４〔式中Ｒ４は炭素数１から６の低級アルキルで
ある〕である）の化合物の有効濃度にウィルスを暴露す
る。
るＤＮＡウィルスの複製を阻害する方法を提供する。本
方法に従って、式： （式中、Ｒ１はハロゲン、−８ＣＨ３−ＯＨ，アルコキ
シ、シアノ、メチルアミノ、カルボキシ、ホルミル、ニ
トロおよび炭素数１から３の無置換またはハロ置換炭化
水素基からなる群より選択された基であり；Ｒ２は水素
、ハロゲンまたはヒドロキシであり；およびＲ３はヒド
ロキシ、−ｏｐ（○）（ＯＨ）２．アミノ、または−〇
〇ＯＲ４〔式中Ｒ４は炭素数１から６の低級アルキルで
ある〕である）の化合物の有効濃度にウィルスを暴露す
る。
本発明を発展させて、前記の式のＲ１がクロロ、ヨード
、ヒト９０キシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアル
キル、メチルアミン、ホルミル、ニトロ、炭素数２から
約３の無置換炭化水素基または炭素数１から約３のハロ
置換炭化水素基からなる群より選択される基であり；Ｒ
２が水素またはヒドロキシであり、およびＲ３がヒドロ
キシ、−〇Ｐ（ＯＸＯＨ）２ アミノまたは一〇〇０
Ｒ４（式中、Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはアルコ
キシアルキル（各々炭素数２〜約１８）である）である
抗ウィルス化合物が提供される。
、ヒト９０キシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアル
キル、メチルアミン、ホルミル、ニトロ、炭素数２から
約３の無置換炭化水素基または炭素数１から約３のハロ
置換炭化水素基からなる群より選択される基であり；Ｒ
２が水素またはヒドロキシであり、およびＲ３がヒドロ
キシ、−〇Ｐ（ＯＸＯＨ）２ アミノまたは一〇〇０
Ｒ４（式中、Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはアルコ
キシアルキル（各々炭素数２〜約１８）である）である
抗ウィルス化合物が提供される。
前に記載した如く、本発明の方法は、
式：
の化合物の有効濃度にウィルスを暴露し、チミジンキナ
ーゼ酵素の生成を誘導するＤＮＡウィルスの複製を阻害
する事からなる。本発明の方法に従って、構造式のＲ１
はハロゲン、−８ＣＨ３−、ＯＨ。
ーゼ酵素の生成を誘導するＤＮＡウィルスの複製を阻害
する事からなる。本発明の方法に従って、構造式のＲ１
はハロゲン、−８ＣＨ３−、ＯＨ。
アルコキシ、シアノ、メチルアミノ、カルボキシ、ホル
ミル、ニトロ、および炭素数１から３の無置換またはハ
ロ置換炭化水素基からなる群より選択される基である。
ミル、ニトロ、および炭素数１から３の無置換またはハ
ロ置換炭化水素基からなる群より選択される基である。
最も良好なＲ１基はハロゲン、アルキル、ハロアルキル
、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニルまたはハロ
アルキニル基である。良好な有効性を持つ特別な化合物
はＲ１をメチル、エチニル、エチル、フロビル、フロビ
ニル、ヨード９およびブロモ基より選択した化合物であ
る。
、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニルまたはハロ
アルキニル基である。良好な有効性を持つ特別な化合物
はＲ１をメチル、エチニル、エチル、フロビル、フロビ
ニル、ヨード９およびブロモ基より選択した化合物であ
る。
そのような化合物は予期されなかった事であるがＲ１カ
ーＳＣＨ３，−ＯＨまたはアルコキシである化合物より
優れた有効性を持っている事が見い出された。−８ＣＨ
３のＲ１基を含む化合物より予期されなかった有効性を
持つ２つの特別に効果的な化合物はＲ１がヨードまたは
エチニル基である化合物である。
ーＳＣＨ３，−ＯＨまたはアルコキシである化合物より
優れた有効性を持っている事が見い出された。−８ＣＨ
３のＲ１基を含む化合物より予期されなかった有効性を
持つ２つの特別に効果的な化合物はＲ１がヨードまたは
エチニル基である化合物である。
前に記載した如く、Ｒ２は水素；ノ・ロゲンまたはヒド
ロキシであるが、良好なのは水素、フッ素またはヒドロ
キシである。前忙記載した如く、Ｒ３はヒドロキシ、−
０Ｐ（０）（ＯＨ）２ アミノまたは−ＯＣＯＲ４（
式中Ｒ４は炭素ｔＢＣＩから６の低級アルキルである）
である。良好なのはＲ３がヒドロキシである。前に記載
した如く、Ｒ３が−ｏｐ（ｏ）（ＯＨ）２ アミノま
たは一〇〇ＯＲ４である化合物は一般的にそれ自身有効
ではない力瓢インビボ環境においては急速ＫＲ３がヒド
ロキシの化合物に変換されその後文に代謝により活性化
される。
ロキシであるが、良好なのは水素、フッ素またはヒドロ
キシである。前忙記載した如く、Ｒ３はヒドロキシ、−
０Ｐ（０）（ＯＨ）２ アミノまたは−ＯＣＯＲ４（
式中Ｒ４は炭素ｔＢＣＩから６の低級アルキルである）
である。良好なのはＲ３がヒドロキシである。前に記載
した如く、Ｒ３が−ｏｐ（ｏ）（ＯＨ）２ アミノま
たは一〇〇ＯＲ４である化合物は一般的にそれ自身有効
ではない力瓢インビボ環境においては急速ＫＲ３がヒド
ロキシの化合物に変換されその後文に代謝により活性化
される。
本発明の化合物に関連して前に示した如（、Ｒ１はアル
コキシアルキルおよびヒドロキシアルキルの如き、種々
の基を含む。特別に代表的な例としては（しかしそれに
限定されるものではない）メトキシメチル、メトキシエ
チル、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシプロピ
ルが挙げられる。
コキシアルキルおよびヒドロキシアルキルの如き、種々
の基を含む。特別に代表的な例としては（しかしそれに
限定されるものではない）メトキシメチル、メトキシエ
チル、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシプロピ
ルが挙げられる。
これらの基に加えて、上に記載した化合物は炭素数２か
ら約３の無置換炭化水素基または炭素数１から約３のハ
ロ置換炭化水素を含む。そのような基の典型的な良好な
例はエチル、プロピル、エチニル、プロピニルおよびプ
ロモービニルである。
ら約３の無置換炭化水素基または炭素数１から約３のハ
ロ置換炭化水素を含む。そのような基の典型的な良好な
例はエチル、プロピル、エチニル、プロピニルおよびプ
ロモービニルである。
Ｒ３はヒト９０キシおよび一０Ｐ（０）（ＯＨ）２基の
ほかに１本発明の化合物は０ＣＯＲ４で表わされるエス
テルを含む。Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはアルコ
キシアルキル（各々炭素数２ないし約１８）であり、良
好なものは、例えば、ブチル、アンデシルおよびヘプタ
デセニルおよび１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチルおよび
ｔ−ブチルの如きそれらの異性体が挙げられる。
ほかに１本発明の化合物は０ＣＯＲ４で表わされるエス
テルを含む。Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはアルコ
キシアルキル（各々炭素数２ないし約１８）であり、良
好なものは、例えば、ブチル、アンデシルおよびヘプタ
デセニルおよび１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチルおよび
ｔ−ブチルの如きそれらの異性体が挙げられる。
本発明に従って使用するのに適した化合物の例を以下に
挙げる： １、 １−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシ
ル）−５−（メチルメルカプト）−２−ピリミジノン ２．１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−（メチル）−２−ピリミジノン３、 １−（２
−デオキシ′−ベーターＤ−リボフラノシル）−５−（
ヨード）−２−ピリミジノン４、 １−（２−デオカシ
ーイーター〇−リボフラノシル）−Ｓ−（ブロモ）−２
−ピリミジノン５、 １−（２−デオギシーベーターＤ
−リボフラノシル）−５−（）リフルオロメチル）−２
−ピリミジノン ６、 １−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシ
ル）−５−にトロ）−２−ピリミジノン７、 １−（２
−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル）−５−（シ
アノ）−２−ピリミジノン８、 １−（２−デオキシ−
ベーターＤ−リボフラノシル）−５−（エチニル）−２
−ピリミジノン９、 １−（２−デオキシ−ベーターＤ
−リボフラノシル）−５−（プロピニル）−２−ピリミ
ジノン１０、 １− （２−デオキシ−ベーターＤ−リ
ボフラノシル）−５−（７’ロビル）−２−ピリミジノ
ン１１、 １− （２−デオキシ−ベーターＤ−リボ２
ラノシル）−５−（’ロモービニル）−２−ピリミジノ
ン １２、 １−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノ
シル）−５−（ホルミル）−２−ピリミジノン１３、
１−（２−デオキシ、２−フルオロ−イータ−Ｄ−アラ
ビノ７ラノシル）−５−（メチル）−２−ピリミジノン １４、 １−（ベーターＤ−アラビノフラノシル）−５
−（メチル）−２−ピリミジノン 本発明に従って使用する、２つの特別に有効な化合物は
Ｒ１がヨードまたはエチニルであり、Ｒ２が水素であり
、およびＲ３がヒドロキシである化合物である。
挙げる： １、 １−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシ
ル）−５−（メチルメルカプト）−２−ピリミジノン ２．１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−（メチル）−２−ピリミジノン３、 １−（２
−デオキシ′−ベーターＤ−リボフラノシル）−５−（
ヨード）−２−ピリミジノン４、 １−（２−デオカシ
ーイーター〇−リボフラノシル）−Ｓ−（ブロモ）−２
−ピリミジノン５、 １−（２−デオギシーベーターＤ
−リボフラノシル）−５−（）リフルオロメチル）−２
−ピリミジノン ６、 １−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシ
ル）−５−にトロ）−２−ピリミジノン７、 １−（２
−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル）−５−（シ
アノ）−２−ピリミジノン８、 １−（２−デオキシ−
ベーターＤ−リボフラノシル）−５−（エチニル）−２
−ピリミジノン９、 １−（２−デオキシ−ベーターＤ
−リボフラノシル）−５−（プロピニル）−２−ピリミ
ジノン１０、 １− （２−デオキシ−ベーターＤ−リ
ボフラノシル）−５−（７’ロビル）−２−ピリミジノ
ン１１、 １− （２−デオキシ−ベーターＤ−リボ２
ラノシル）−５−（’ロモービニル）−２−ピリミジノ
ン １２、 １−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノ
シル）−５−（ホルミル）−２−ピリミジノン１３、
１−（２−デオキシ、２−フルオロ−イータ−Ｄ−アラ
ビノ７ラノシル）−５−（メチル）−２−ピリミジノン １４、 １−（ベーターＤ−アラビノフラノシル）−５
−（メチル）−２−ピリミジノン 本発明に従って使用する、２つの特別に有効な化合物は
Ｒ１がヨードまたはエチニルであり、Ｒ２が水素であり
、およびＲ３がヒドロキシである化合物である。
一般に、以上の化合物は式：
の化合物を式：
（式中、ＲａＲｂおよびＲ８はＩと■との反応の間は反
応せず、およびＩと■との反応後裔々目的のＲ２Ｒ３お
よびＨに変換できる基である）の置換糖と反応せしめて
合成する。
応せず、およびＩと■との反応後裔々目的のＲ２Ｒ３お
よびＨに変換できる基である）の置換糖と反応せしめて
合成する。
本発明の方法に従って使用する化合物が如何にして合成
されるかについての詳しい議論は１９８１年１月５日に
発行されるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｓｍｉｓｔｒｙ、 ２４巻＊ ＆ １．１０９−１
１２ページに発表された５ｃｈｏｒｏｅｄｅｒらによる
１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラッジＮ）−
５−（メチルメルカプト）−２−ピリミジノンの合成お
よび抗ウィルス活性”に記載されている。本発明の方法
に従って使用される化合物の更に詳しい合成方法はＷｉ
ｇｈｔｍａｎらによりＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃ
ｚｅｃｈｏｅｌａｖａｋｉａｎＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、 ３８巻、 １３８１ペー
ジ（１９７３）に掲載された論文および５ｃｈｒｏｅｄ
ｅｒのＢｕｆｆａｌｏの５ｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおける学位論文″４−
オキソウラシルおよび６−置換ウラシルから誘導される
新ヌクレオシド類似物の合成”に記載されている。
されるかについての詳しい議論は１９８１年１月５日に
発行されるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｓｍｉｓｔｒｙ、 ２４巻＊ ＆ １．１０９−１
１２ページに発表された５ｃｈｏｒｏｅｄｅｒらによる
１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラッジＮ）−
５−（メチルメルカプト）−２−ピリミジノンの合成お
よび抗ウィルス活性”に記載されている。本発明の方法
に従って使用される化合物の更に詳しい合成方法はＷｉ
ｇｈｔｍａｎらによりＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃ
ｚｅｃｈｏｅｌａｖａｋｉａｎＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、 ３８巻、 １３８１ペー
ジ（１９７３）に掲載された論文および５ｃｈｒｏｅｄ
ｅｒのＢｕｆｆａｌｏの５ｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおける学位論文″４−
オキソウラシルおよび６−置換ウラシルから誘導される
新ヌクレオシド類似物の合成”に記載されている。
作用
本発明の方法に従うと、多くのウィルスの複製が阻害で
きる。特に、チミジンキナーゼ酵素の生成を誘導するウ
ィルスが本発明の方法に従って阻害される。そのような
ウィルスには単純庖疹１、単純庖疹２、コースタ−水痘
、エプスタイン−バー （Ｅｐｓｔｅｉｎ−ｂａｒ）ウ
ィルスサイト、″−ガロウィルス、水痘−帯状庖疹、帯
状庖疹、痘癒な含む本質的にすべてのヘルはス型のウィ
ルスが一般に含まれる。
きる。特に、チミジンキナーゼ酵素の生成を誘導するウ
ィルスが本発明の方法に従って阻害される。そのような
ウィルスには単純庖疹１、単純庖疹２、コースタ−水痘
、エプスタイン−バー （Ｅｐｓｔｅｉｎ−ｂａｒ）ウ
ィルスサイト、″−ガロウィルス、水痘−帯状庖疹、帯
状庖疹、痘癒な含む本質的にすべてのヘルはス型のウィ
ルスが一般に含まれる。
そのようなウィルスはヒトに目および生殖器の感染の如
き局所感染を含む多くの感染を起こすことが知られてい
る。
き局所感染を含む多くの感染を起こすことが知られてい
る。
実施例
以下の実施例は例示のためであり、本発明の限定のため
ではない。
ではない。
実施例 １゜
１５．０６Ｆ（６７，８３ミＩＪモル）ｆ）５− ヨー
ｆ−２（ＩＨ）−ピリミジノンと４０−のへキサメチル
ジシラザンおよび２ｒｎｌのクロロトリメチルシランの
懸濁液を１時間還流する。真空下過剰の試薬を除去して
５−ヨード−２−トリメチルシリルオキシピリミジンの
黄色油状物を得、それを３−の乾燥脱気トリエチルアミ
ンに溶解する。この溶液に１１．５ｄ（８１，３７ミリ
モル）のトリメチルシリルアセチレン、０．３２Ｆ（２
，５モル％）のＣｕＩおよび０．４８２（１モルチ）の
（φ３Ｐ）２ＰｄＣｔ２を添加する。反応混合物は窒素
下室温で、３日間攪拌し、１００ｍｊの乾燥ＴＨＦで希
釈する。混合物を乾燥窒素下濾過し、沈殿は数回乾燥Ｔ
ＨＦで洗浄し、洗液を濃縮して残査を得る。これをメタ
ノールで処理して白色結晶でクロマトグラフィー的に単
一の物質５−（２−トリメチルシリル）−エチニル−２
（ＩＥ（）−ピリミジノン（９，９’ｌ、 ７６．６％
）を得る。分析的に純粋な物質はメタノールから再結晶
して得る；ｍｐ２０３−２０６℃。
ｆ−２（ＩＨ）−ピリミジノンと４０−のへキサメチル
ジシラザンおよび２ｒｎｌのクロロトリメチルシランの
懸濁液を１時間還流する。真空下過剰の試薬を除去して
５−ヨード−２−トリメチルシリルオキシピリミジンの
黄色油状物を得、それを３−の乾燥脱気トリエチルアミ
ンに溶解する。この溶液に１１．５ｄ（８１，３７ミリ
モル）のトリメチルシリルアセチレン、０．３２Ｆ（２
，５モル％）のＣｕＩおよび０．４８２（１モルチ）の
（φ３Ｐ）２ＰｄＣｔ２を添加する。反応混合物は窒素
下室温で、３日間攪拌し、１００ｍｊの乾燥ＴＨＦで希
釈する。混合物を乾燥窒素下濾過し、沈殿は数回乾燥Ｔ
ＨＦで洗浄し、洗液を濃縮して残査を得る。これをメタ
ノールで処理して白色結晶でクロマトグラフィー的に単
一の物質５−（２−トリメチルシリル）−エチニル−２
（ＩＥ（）−ピリミジノン（９，９’ｌ、 ７６．６％
）を得る。分析的に純粋な物質はメタノールから再結晶
して得る；ｍｐ２０３−２０６℃。
１．４１（７，３２ミリモル）の５−（２−）リメチル
シリルエチニル）−２（ＩＨ）−ピリミジノンと１４−
のへキサメチルジシラザンおよび０．３−のクロロトリ
メチルシランを３時間還流し、生じる溶液を濃縮し油状
残査を得る。残留している溶媒は１゜２−ジクロロエタ
ン（２×２０ｍ１）との共沸により除去する。残査を３
０−の無水ジクロロエタンに溶解し、２．５Ｍ（５，８
２ミリモル）のハロゲン化糖、１−（３，５−：）−ｏ
−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−アルファ
ーＤ−リボフラノシル）クロリドの冷却した溶液に添加
する。冷却した混合物に、０．１７−の５ｕＣ６，ｓを
２５−の無水１．２−ジクロロエタンに溶解した溶液を
滴下する。混合物を０℃で２時間攪拌し、定期的にｔｌ
ｃ （１５％酢酸エチルを含有するメチレンクロリド；
Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ シリカゲルＧ）でモ
ニターする。混合物をジクロロエタン（１００ｒＪおよ
び飽和重炭酸塩芯液（５０ｍ）で希釈し、セライトを通
して濾過し、残有は数回ジクロロエタンで洗浄する。有
機層は続いて水（５０ｒｎｔ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥後濃縮して残有は１００ｙのシリカゲル上（メチレ
ンクロリド中０から１２％酢酸エチルのこう配で溶出）
クロマトグラフィーな行う。より遅く移動するアルファ
アノマー、１−（３，５−ジー０−（ｐ−クロロベンゾ
イル）−２−デオキシ−アルファーＤ−リボフラノシル
）−５−（２−トリメチルシリル）−エチニル−２−ピ
リミジノンを含む分画を集めて濃縮して白色残置を得、
それはエタノールから再結晶し、乾燥後０．４８？（１
４，２％）を得るｔ ”ｐ１５０−１５２℃。
シリルエチニル）−２（ＩＨ）−ピリミジノンと１４−
のへキサメチルジシラザンおよび０．３−のクロロトリ
メチルシランを３時間還流し、生じる溶液を濃縮し油状
残査を得る。残留している溶媒は１゜２−ジクロロエタ
ン（２×２０ｍ１）との共沸により除去する。残査を３
０−の無水ジクロロエタンに溶解し、２．５Ｍ（５，８
２ミリモル）のハロゲン化糖、１−（３，５−：）−ｏ
−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−アルファ
ーＤ−リボフラノシル）クロリドの冷却した溶液に添加
する。冷却した混合物に、０．１７−の５ｕＣ６，ｓを
２５−の無水１．２−ジクロロエタンに溶解した溶液を
滴下する。混合物を０℃で２時間攪拌し、定期的にｔｌ
ｃ （１５％酢酸エチルを含有するメチレンクロリド；
Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ シリカゲルＧ）でモ
ニターする。混合物をジクロロエタン（１００ｒＪおよ
び飽和重炭酸塩芯液（５０ｍ）で希釈し、セライトを通
して濾過し、残有は数回ジクロロエタンで洗浄する。有
機層は続いて水（５０ｒｎｔ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥後濃縮して残有は１００ｙのシリカゲル上（メチレ
ンクロリド中０から１２％酢酸エチルのこう配で溶出）
クロマトグラフィーな行う。より遅く移動するアルファ
アノマー、１−（３，５−ジー０−（ｐ−クロロベンゾ
イル）−２−デオキシ−アルファーＤ−リボフラノシル
）−５−（２−トリメチルシリル）−エチニル−２−ピ
リミジノンを含む分画を集めて濃縮して白色残置を得、
それはエタノールから再結晶し、乾燥後０．４８？（１
４，２％）を得るｔ ”ｐ１５０−１５２℃。
より速く移動するベータアノマー、１−（３，５−ジー
０−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−ベータ
ーＤ−リボフラノシル）−５−（２−）リメチルシリル
）エチニル−２−ピリミジノンはアルファアノマーで記
載した方法と同じ方法で得られる。
０−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−ベータ
ーＤ−リボフラノシル）−５−（２−）リメチルシリル
）エチニル−２−ピリミジノンはアルファアノマーで記
載した方法と同じ方法で得られる。
エタノールから再結晶し乾燥すると、０．４２Ｆ（１２
，４％）の白色粉末を得る； ｍｐ１８３−１８５℃。
，４％）の白色粉末を得る； ｍｐ１８３−１８５℃。
０．３１（０，５ミリモル）のベータアノマーを２０ｍ
１の乾燥アンそニアで前もって飽和した冷無水メタノー
ルに加え、反応容器を封じた後４℃で６時間攪拌する。
１の乾燥アンそニアで前もって飽和した冷無水メタノー
ルに加え、反応容器を封じた後４℃で６時間攪拌する。
反応溶液は油状物まで濃縮し、アセトンに溶解して生成
物が沈殿する最小量まで濃縮する。少量のアセトン−エ
ーテルを加え冷却する。
物が沈殿する最小量まで濃縮する。少量のアセトン−エ
ーテルを加え冷却する。
生成物、１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノ
シル）−５−エチニル−２−ピリミジノンを濾過して集
め、アセトン−エーテルで洗浄後乾燥して６９〜（５５
，９％）の灰色がかった白色粉末を得る；１３０℃以上
で分解； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０ ）デルタ
２．２６ （ｍ、 ２．２’−Ｈ）、３．６８（ｍ、
２．５’−Ｈ）、３．９７ （ｍ、 １．４’−Ｈ）、
４．２７（ｍ、 ２．３’−ＨおよびＣミＣ−Ｈ）、６
．０３（ｔ、 １．１／−Ｈ，Ｊ工ｔ、 ２／ ＝６Ｈ
２）、８．６３（ｄ、 １．６−Ｈ，Ｊ６４：３Ｈ２）
、８．７３ （ｄ、 １．４−Ｈ，Ｊ４．（、＝３Ｈ２
） 、” 工Ｒ（ＫＢｒ） ニュー極太３５２５（肩）
、３２２０ （巾広）、２９２５（肩）、２１００．１
６６０゜１４２３、１３５０．１２６５．１１１０．１
０７０（肩）、９２５ｃｍ−１； ＵＶ （ＭｅＯＨ）
ラムダ極大３３２ ｎｍ元素分析（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２０
４ ） ； Ｃｔ Ｈｙ Ｎ。
シル）−５−エチニル−２−ピリミジノンを濾過して集
め、アセトン−エーテルで洗浄後乾燥して６９〜（５５
，９％）の灰色がかった白色粉末を得る；１３０℃以上
で分解； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０ ）デルタ
２．２６ （ｍ、 ２．２’−Ｈ）、３．６８（ｍ、
２．５’−Ｈ）、３．９７ （ｍ、 １．４’−Ｈ）、
４．２７（ｍ、 ２．３’−ＨおよびＣミＣ−Ｈ）、６
．０３（ｔ、 １．１／−Ｈ，Ｊ工ｔ、 ２／ ＝６Ｈ
２）、８．６３（ｄ、 １．６−Ｈ，Ｊ６４：３Ｈ２）
、８．７３ （ｄ、 １．４−Ｈ，Ｊ４．（、＝３Ｈ２
） 、” 工Ｒ（ＫＢｒ） ニュー極太３５２５（肩）
、３２２０ （巾広）、２９２５（肩）、２１００．１
６６０゜１４２３、１３５０．１２６５．１１１０．１
０７０（肩）、９２５ｃｍ−１； ＵＶ （ＭｅＯＨ）
ラムダ極大３３２ ｎｍ元素分析（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２０
４ ） ； Ｃｔ Ｈｙ Ｎ。
実施例 ２．
３１．６７９ （０，１３モル）の５−ヨード−２−メ
トキシピリミジン、０．７３９ （２，９モル係）のＣ
ｕＩおよび１．０２２（１，１モル係）のビス（トリフ
ェニルホスフィン） ＰａＣｔ２と２００ ｍｌの無水
トリエチルアミン（ＢａＯと蒸留）の懸濁液をパールの
装置に入れる。
トキシピリミジン、０．７３９ （２，９モル係）のＣ
ｕＩおよび１．０２２（１，１モル係）のビス（トリフ
ェニルホスフィン） ＰａＣｔ２と２００ ｍｌの無水
トリエチルアミン（ＢａＯと蒸留）の懸濁液をパールの
装置に入れる。
装置を排気し、８５％プロピンを充填する。装置を繰り
返し振と５し、圧力が２０ ｐｓｉで安定するまでプロ
ピンで充填した後混合物は／モールの水素添加装置中で
２４時間振とうする。この時点で更にプロピンを加え、
更に４８時間振とうを続ける。
返し振と５し、圧力が２０ ｐｓｉで安定するまでプロ
ピンで充填した後混合物は／モールの水素添加装置中で
２４時間振とうする。この時点で更にプロピンを加え、
更に４８時間振とうを続ける。
ｔｌｃ上（メチレンクロリド）、ただ一つの主生成物が
ある；出発物質は観察されない。混合物はメチレンクロ
１．１）’（３００ｍ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶ｉ（
２Ｘ６０ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沈
殿が起こる最小量まで濃縮する。混合物に石油エーテル
を加え冷却後、濾過して第１の生成物を得る。ｆ液を濃
縮して第２の生成物を得る。
ある；出発物質は観察されない。混合物はメチレンクロ
１．１）’（３００ｍ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶ｉ（
２Ｘ６０ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沈
殿が起こる最小量まで濃縮する。混合物に石油エーテル
を加え冷却後、濾過して第１の生成物を得る。ｆ液を濃
縮して第２の生成物を得る。
両方の生成物を乾燥し、０．３ｗＨｒ （最大油浴温度
１００℃）で昇華して１５．２６Ｆ（７６，７チ）分析
的に純粋な白色結晶性物質、２−メトキシ−５−（１−
プロピニル）ピリミジンを得る； ｍｐ８８−８９．５
℃。
１００℃）で昇華して１５．２６Ｆ（７６，７チ）分析
的に純粋な白色結晶性物質、２−メトキシ−５−（１−
プロピニル）ピリミジンを得る； ｍｐ８８−８９．５
℃。
１．５ ｆ （１０，２ミリモル）の２−メトキシ−５
−（ｌ−プロビニル）ピリミジンおよび４．５６９（３
０，４４ミリモル）のＮａ工を３０−の無水アセトニト
リルに溶解した溶液を乾燥窒素雰囲気および光を遮断し
た状態に保ち、クロロトリメチルシラン（４，１１コ；
３２．５ミリモル）を注射器で導入する。混合物は５０
℃でｚ−３Ａ時間、定期的にｔｌｃでモニターしながら
攪拌する。混合物を水浴で冷却し、３．５２（８，１４
ミリモル）のハロゲン化糖、１．− （３，５−ジー０
−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−アルファ
ーＤ−リボフラノシル）クロリドを添加する。
−（ｌ−プロビニル）ピリミジンおよび４．５６９（３
０，４４ミリモル）のＮａ工を３０−の無水アセトニト
リルに溶解した溶液を乾燥窒素雰囲気および光を遮断し
た状態に保ち、クロロトリメチルシラン（４，１１コ；
３２．５ミリモル）を注射器で導入する。混合物は５０
℃でｚ−３Ａ時間、定期的にｔｌｃでモニターしながら
攪拌する。混合物を水浴で冷却し、３．５２（８，１４
ミリモル）のハロゲン化糖、１．− （３，５−ジー０
−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−アルファ
ーＤ−リボフラノシル）クロリドを添加する。
この混合物に、３ｄのＩＮ）リメチルシリルトリフラー
トの１．２−ジクロロエタン溶液を加え、０℃で１時間
その後室温で２−髭ぢ時間攪序する。反応混合物をジク
ロロメタン（１５０，ｄ）および飽相重炭醒塩水溶液（
６５ゴ）で希釈する。有機抽出液は続けて水（６０ｍ／
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して残有を
得、それは８０２のシリカゲル上フラッシュクロマトグ
ラフィーを行う。
トの１．２−ジクロロエタン溶液を加え、０℃で１時間
その後室温で２−髭ぢ時間攪序する。反応混合物をジク
ロロメタン（１５０，ｄ）および飽相重炭醒塩水溶液（
６５ゴ）で希釈する。有機抽出液は続けて水（６０ｍ／
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して残有を
得、それは８０２のシリカゲル上フラッシュクロマトグ
ラフィーを行う。
より遅く移動するアルファアノマーを含む分画を集めて
沈殿が生じ始める最小量まで濃縮する。冷却して濾過し
、白色生成物をジエチルエーテルで洗浄して５０℃で乾
燥し、１．１ ＳＦ （２５，７％）の１−（３，５−
ジー〇−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−ア
ルファーＤ−リボフラノシル）−５−（１−プロピニル
）−２−ピリミジノンを得る；ｍｐ１７６−１７８℃。
沈殿が生じ始める最小量まで濃縮する。冷却して濾過し
、白色生成物をジエチルエーテルで洗浄して５０℃で乾
燥し、１．１ ＳＦ （２５，７％）の１−（３，５−
ジー〇−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−ア
ルファーＤ−リボフラノシル）−５−（１−プロピニル
）−２−ピリミジノンを得る；ｍｐ１７６−１７８℃。
より速く移動するは一タアノマー、１−（３，５−ジー
０− （ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−ベー
ターＤ−リボフラノシル）−５−（１−プロピニル）−
２−ピリミジノンを含む分画な集め、濃縮して泡状物量
を得、それを続いて乾燥せしめる。
０− （ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−ベー
ターＤ−リボフラノシル）−５−（１−プロピニル）−
２−ピリミジノンを含む分画な集め、濃縮して泡状物量
を得、それを続いて乾燥せしめる。
３００■（０，５７ミリモル）のベータアノマーを冷し
た無水、飽和メタノール性アンモニア溶液（１５ｄ）Ｋ
加え、容器を封する。混合物は４℃で４時間攪拌する。
た無水、飽和メタノール性アンモニア溶液（１５ｄ）Ｋ
加え、容器を封する。混合物は４℃で４時間攪拌する。
Ｔｌｃ （１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２０ｔ２） ’ｔ’
Ｌ数種の副次的螢光性生成物を示している。溶液を真空
下濃縮し、油状物は２０Ｘ２０ｃｒｎシリカゲルプレー
ト上クロマトグラフイーな行５（１０％Ｍｅ ＯＥ（／
ＧＦ（２ａｔ２）。主螢光性帯を２０チメタノールーメ
チレンクロリド溶液で抽出し、抽出液を濃縮してシロッ
プにする。乾燥して１−（２−デオキシ−に−ターＤ−
リボフラノシル）−ｓ−（ｉ−プロピニル）−２−ピリ
ミジノンを淡黄色、クロマトグラフィー的に単一の泡状
物として得る（８２■；５７．７チ）；ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ａ６＋Ｄｚｏ）デルタ１．１８（ｔ、エタノールＨ
２０）、１．８３−２．６７ （ｍ、 ５． Ｈ’−２
および２Ｃ−ＣＨ３）、３．５３−４．５（エタノール
、Ｈｚ０および糖のプロトン）、６．０８ （ｔ＋ １
． Ｈ’−１，Ｊｌｔ ２ｔ ＝＝６Ｈｚ ）、７．９
７（ｄｄ。
Ｌ数種の副次的螢光性生成物を示している。溶液を真空
下濃縮し、油状物は２０Ｘ２０ｃｒｎシリカゲルプレー
ト上クロマトグラフイーな行５（１０％Ｍｅ ＯＥ（／
ＧＦ（２ａｔ２）。主螢光性帯を２０チメタノールーメ
チレンクロリド溶液で抽出し、抽出液を濃縮してシロッ
プにする。乾燥して１−（２−デオキシ−に−ターＤ−
リボフラノシル）−ｓ−（ｉ−プロピニル）−２−ピリ
ミジノンを淡黄色、クロマトグラフィー的に単一の泡状
物として得る（８２■；５７．７チ）；ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ａ６＋Ｄｚｏ）デルタ１．１８（ｔ、エタノールＨ
２０）、１．８３−２．６７ （ｍ、 ５． Ｈ’−２
および２Ｃ−ＣＨ３）、３．５３−４．５（エタノール
、Ｈｚ０および糖のプロトン）、６．０８ （ｔ＋ １
． Ｈ’−１，Ｊｌｔ ２ｔ ＝＝６Ｈｚ ）、７．９
７（ｄｄ。
２、Ｈ−４およびＨ−６ｐ Ｊ、ｉ、５＝＝３ Ｈｚ
） ； ＩＲ（ＫＢｒ ）ニュー極大３３５０（巾広）
、２９２０（肩）、２６００（肩）、１６５０、１５０
０． １２５０． １０９０口″″１；元素分析（Ｃ１
２Ｈ工４ Ｎｚ ０４．０．４ Ｈｚ０） Ｃ，Ｈ，Ｎ
。
） ； ＩＲ（ＫＢｒ ）ニュー極大３３５０（巾広）
、２９２０（肩）、２６００（肩）、１６５０、１５０
０． １２５０． １０９０口″″１；元素分析（Ｃ１
２Ｈ工４ Ｎｚ ０４．０．４ Ｈｚ０） Ｃ，Ｈ，Ｎ
。
実施例 ３゜
２−ピリミジノン（６？、 ６２．４４ミリモル）およ
びＮ−ヨードスクシンイミド責１４．７ ？、 ６５．
３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍ／）に啓解し、室温
で光および湿気を除いて４８時間攪拌する。混合物をエ
ーテル（５０ｍ／）に攪拌しながら加え、上澄みをデカ
ントする。沈殿を濾過により集め、ｆ液が淡黄色になる
までアセトンで繰り返し洗浄し、最後にメタノールで洗
浄する。黄色顕粒生成物、５−ヨード”−２（ＩＨ）−
ピリミジノン、を真空下乾燥すると、ｔｌｃおよびスぼ
クトルでは純粋に見えるが、元素分析は痕跡ぶ−のＤＭ
Ｆが混入している事を示している。収量１１．３５９（
７７，５％）。
びＮ−ヨードスクシンイミド責１４．７ ？、 ６５．
３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍ／）に啓解し、室温
で光および湿気を除いて４８時間攪拌する。混合物をエ
ーテル（５０ｍ／）に攪拌しながら加え、上澄みをデカ
ントする。沈殿を濾過により集め、ｆ液が淡黄色になる
までアセトンで繰り返し洗浄し、最後にメタノールで洗
浄する。黄色顕粒生成物、５−ヨード”−２（ＩＨ）−
ピリミジノン、を真空下乾燥すると、ｔｌｃおよびスぼ
クトルでは純粋に見えるが、元素分析は痕跡ぶ−のＤＭ
Ｆが混入している事を示している。収量１１．３５９（
７７，５％）。
０．８６？（３，８７ミリモル）の５−ヨード−２（Ｉ
Ｈ）−ピリミジノンと１５４のヘキサメチルジシラザン
および０．３℃ノのクロロトリメチルシランの懸濁液を
２時間還流しく湿気を除いて）、冷却し真空下濃縮し黄
色油状物を得る。残留溶媒を１．２− ：）クロロエタ
ン（２ｘｌＯｄ）と共沸により除く。１．６５ｆ（３，
８４ミリモル）のハロゲン化糖、１−（３，５−：）−
０−（ｐ−クロロはンゾイル）−２−（デオキシ−アル
ファーＤ−リボフラノシル）クロリドを油状物に加え、
混合物を５０−の無水１．２−ジクロロエタンに溶解し
水浴で冷却する。その冷却溶液に、０．２ｄ（１，７ミ
リモル）の５ｎＣ１４を２５−の無水ジクロロエタンに
溶解した溶液を滴下する。反応混合物を０℃にて２−３
Ａ時間攪拌し、ｔｌｃ（１７％酢酸エチル−ジクロロエ
タン）で出発物質が消失した時が反応が本質的に完了し
た事を示す。混合物を６０−のジクロロエタンおよび５
０−の飽和重炭酸塩液で希釈し、生じるエマルジョンを
セライトを通して濾過し、沈殿物は１，２−ジクロロエ
タンで数回洗浄する。有機層は５０ｒｎｔの水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した残有はｔｌ
ｃで同じ強度の２つの主たるスポットを示す（アルファ
アノマー、ｌ−Ｃ３，ｓ−：）−０−（ｐ−クロロイン
ゾイル）−２−デオキシ−アルファーＤ−リボフラノシ
ル〕−５−ヨード−２−ピリミジノンのＲｆ値は０．１
９であり、ベータアノマー、１−１ｍ３．５−ジー０−
（ｐ−クロロベンゾイル）−２−７’オキシ−イータ−
Ｄ−リボフラノシルツー５−ヨード−２−ピリミジノン
は０．３である１１７％酢酸エチル−ジクロロエタン；
マチェレイナーゲ／Ｌ／ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇ
ｅｄ）シリカゲルＧ）。この残有９０Ｆのシリカゲル上
ジクロロエタン中０−２５％のこう配をつけた酢酸エチ
ルを加えた溶出液でクロマトグラフィーな行う。より遅
く移動するアルファアノマーを含む分画を集め濃縮し乾
燥後の残有の重量は０．４８Ｆ（２０，４チ）である。
Ｈ）−ピリミジノンと１５４のヘキサメチルジシラザン
および０．３℃ノのクロロトリメチルシランの懸濁液を
２時間還流しく湿気を除いて）、冷却し真空下濃縮し黄
色油状物を得る。残留溶媒を１．２− ：）クロロエタ
ン（２ｘｌＯｄ）と共沸により除く。１．６５ｆ（３，
８４ミリモル）のハロゲン化糖、１−（３，５−：）−
０−（ｐ−クロロはンゾイル）−２−（デオキシ−アル
ファーＤ−リボフラノシル）クロリドを油状物に加え、
混合物を５０−の無水１．２−ジクロロエタンに溶解し
水浴で冷却する。その冷却溶液に、０．２ｄ（１，７ミ
リモル）の５ｎＣ１４を２５−の無水ジクロロエタンに
溶解した溶液を滴下する。反応混合物を０℃にて２−３
Ａ時間攪拌し、ｔｌｃ（１７％酢酸エチル−ジクロロエ
タン）で出発物質が消失した時が反応が本質的に完了し
た事を示す。混合物を６０−のジクロロエタンおよび５
０−の飽和重炭酸塩液で希釈し、生じるエマルジョンを
セライトを通して濾過し、沈殿物は１，２−ジクロロエ
タンで数回洗浄する。有機層は５０ｒｎｔの水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した残有はｔｌ
ｃで同じ強度の２つの主たるスポットを示す（アルファ
アノマー、ｌ−Ｃ３，ｓ−：）−０−（ｐ−クロロイン
ゾイル）−２−デオキシ−アルファーＤ−リボフラノシ
ル〕−５−ヨード−２−ピリミジノンのＲｆ値は０．１
９であり、ベータアノマー、１−１ｍ３．５−ジー０−
（ｐ−クロロベンゾイル）−２−７’オキシ−イータ−
Ｄ−リボフラノシルツー５−ヨード−２−ピリミジノン
は０．３である１１７％酢酸エチル−ジクロロエタン；
マチェレイナーゲ／Ｌ／ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇ
ｅｄ）シリカゲルＧ）。この残有９０Ｆのシリカゲル上
ジクロロエタン中０−２５％のこう配をつけた酢酸エチ
ルを加えた溶出液でクロマトグラフィーな行う。より遅
く移動するアルファアノマーを含む分画を集め濃縮し乾
燥後の残有の重量は０．４８Ｆ（２０，４チ）である。
エタノール−アセトンから再結晶すると白色結晶性化合
物を得る；ｍｐ１７５−１７６℃；〔アルファ〕背＝＋
ｚｏ、ｏ３°（ＣＨＣＬ３． Ｃ＋ ｏ、 １０８ ）
；ＮＭＲ（Ｃ，ＤＣ１３）デルタ２．８８ （ｍ、
２．２’−Ｈ）、４．６（ｄｌ ２．５／−Ｈ）、５．
０ （ｔｔ １．４’−Ｈ）、ｓ、５ｓ（ａ。
物を得る；ｍｐ１７５−１７６℃；〔アルファ〕背＝＋
ｚｏ、ｏ３°（ＣＨＣＬ３． Ｃ＋ ｏ、 １０８ ）
；ＮＭＲ（Ｃ，ＤＣ１３）デルタ２．８８ （ｍ、
２．２’−Ｈ）、４．６（ｄｌ ２．５／−Ｈ）、５．
０ （ｔｔ １．４’−Ｈ）、ｓ、５ｓ（ａ。
１．３’−Ｈ）、６゜２７（ｄ、１．１／−）（、Ｊｌ
ｔ ２ｚ ＝＝７）（ｚ）ｓ７．２５−８．１２（ｍ、
８．フェニル）、８．１８（ｄ、 １．６−）（。
ｔ ２ｚ ＝＝７）（ｚ）ｓ７．２５−８．１２（ｍ、
８．フェニル）、８．１８（ｄ、 １．６−）（。
Ｊ６４＝＝ａＨｚ）、８．６８（ａ、 １．４−Ｈ，Ｊ
４，６＝３Ｈｚ）；Ｉ Ｒ（ＣＨＣＬ３）ニュー極大３
０００．１７２５．１６６５゜１５９５．１４９０，１
３８０，１２：６０，１０９０，１０１０ｃ１ｎ 。
４，６＝３Ｈｚ）；Ｉ Ｒ（ＣＨＣＬ３）ニュー極大３
０００．１７２５．１６６５゜１５９５．１４９０，１
３８０，１２：６０，１０９０，１０１０ｃ１ｎ 。
ＵＶ （ＣＨＣ，ｔ３）ラムダ極大（イプシロン極大）
３４０ｎｍ （３６００）。元素分析（Ｃ２３Ｈ１□Ｃ
ｔ２ 工Ｎ２０６） Ｇｙ Ｈ＋Ｃ１，Ｉ、 Ｎ。
３４０ｎｍ （３６００）。元素分析（Ｃ２３Ｈ１□Ｃ
ｔ２ 工Ｎ２０６） Ｇｙ Ｈ＋Ｃ１，Ｉ、 Ｎ。
より速く移動するは一タアノマーはアルファアノマーで
記載した方法と同じ方法でｏ、４ｓｙ（ｔｃ＋、ｓ％）
の１− （３，ｓ−ジー０−（ｐ−クロロベンゾイル）
−２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラッジ／Ｉ／）
−５−ヨード−２−ピリミジノンを得る；ｍｐ１３６−
１３８℃；〔アルファｌｐ ＝−１３，６６’ （ＣＨ
Ｃ２３ｃ、 ０．１０ ） ｐ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２
３）デルタ２−３２ （ｍ、 １．２’ −Ｈ） ３．
２（ｍ、 １．２’−Ｈ）、４．７５ （ｍ、 ３．４
’−Ｈおよび５’−Ｈ）、５．６２ （（１，１，３’
−Ｈ）、６．２７（ｔ、１．１′−Ｈ９Ｊ１１２／＝７
Ｈｚ）、７．３０−８．１７ （ｍ、 ８．芳香族）、
８．２７（ｃｌ、 １゜６−Ｈ，Ｊ６，４＝３Ｈｚ ）
、８．５７ （ｄ、 １．４−Ｈ，Ｊ４，６：３Ｈｚ
） ；Ｉ Ｒ（ＣＨＣＬ３）ニュー極大３０００．１７
２５．１６７５゜１５９５、 １５００． １３８０．
１２６０ｔ １０９０． １０１０ｃ！Ｒ。
記載した方法と同じ方法でｏ、４ｓｙ（ｔｃ＋、ｓ％）
の１− （３，ｓ−ジー０−（ｐ−クロロベンゾイル）
−２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラッジ／Ｉ／）
−５−ヨード−２−ピリミジノンを得る；ｍｐ１３６−
１３８℃；〔アルファｌｐ ＝−１３，６６’ （ＣＨ
Ｃ２３ｃ、 ０．１０ ） ｐ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２
３）デルタ２−３２ （ｍ、 １．２’ −Ｈ） ３．
２（ｍ、 １．２’−Ｈ）、４．７５ （ｍ、 ３．４
’−Ｈおよび５’−Ｈ）、５．６２ （（１，１，３’
−Ｈ）、６．２７（ｔ、１．１′−Ｈ９Ｊ１１２／＝７
Ｈｚ）、７．３０−８．１７ （ｍ、 ８．芳香族）、
８．２７（ｃｌ、 １゜６−Ｈ，Ｊ６，４＝３Ｈｚ ）
、８．５７ （ｄ、 １．４−Ｈ，Ｊ４，６：３Ｈｚ
） ；Ｉ Ｒ（ＣＨＣＬ３）ニュー極大３０００．１７
２５．１６７５゜１５９５、 １５００． １３８０．
１２６０ｔ １０９０． １０１０ｃ！Ｒ。
ＵＶ（ＣＨＣＬ３） ラム！極大（イプシロン極大）３
４１ｎｍ （３５００）。元素分析（Ｃ２３Ｈ１７Ｃｔ
２工Ｎ２ｏ６）Ｃ０Ｈ０Ｃ１，Ｉ、 Ｎｏ ０．４１Ｐ（０，ロアミリモル）のベータアノマーを冷
却した無水メタノール性アンモニア溶液（２５ｍｊ）に
添加し、フラスコを封して混合物を４℃で５時間攪拌す
る。ｔｌｃ （１０％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ２Ｃ２２）を指
標として反応を完了せしめる。溶液を濃縮してシロップ
とし、続いてアセトンを加え冷やす（−２０’Ｃ）と数
日後１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−ヨード−２−ピリミジノンの結晶性物質を得る
。生成物を集めて濾過し、アセトンで洗浄後乾燥してｘ
ｏｏ＋＋ｖ（４５，ｘ％）の淡黄色物質を得る。１６０
−１７０℃（分解）。
４１ｎｍ （３５００）。元素分析（Ｃ２３Ｈ１７Ｃｔ
２工Ｎ２ｏ６）Ｃ０Ｈ０Ｃ１，Ｉ、 Ｎｏ ０．４１Ｐ（０，ロアミリモル）のベータアノマーを冷
却した無水メタノール性アンモニア溶液（２５ｍｊ）に
添加し、フラスコを封して混合物を４℃で５時間攪拌す
る。ｔｌｃ （１０％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ２Ｃ２２）を指
標として反応を完了せしめる。溶液を濃縮してシロップ
とし、続いてアセトンを加え冷やす（−２０’Ｃ）と数
日後１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−ヨード−２−ピリミジノンの結晶性物質を得る
。生成物を集めて濾過し、アセトンで洗浄後乾燥してｘ
ｏｏ＋＋ｖ（４５，ｘ％）の淡黄色物質を得る。１６０
−１７０℃（分解）。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ ）デルタ２．３５（ｍ、
２．２’−Ｈ）、３．６５ （ｍ、 ２．５’−Ｈ）、
３．９０（ｍ、 １．４’−Ｈ）、４．２２（ｍ、 １
．３’−Ｈ）、５．２２（ｔ、 ２．ＯＨ）、６．０
（ｔ、 １．１’−Ｈ，Ｊｌｔ、２ｔ＝６Ｈｚ ）、
８．６２（ｄ、 １．６−Ｈ，Ｊ６４”３Ｈｚ）、８．
７５（ｄ、１．４−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ） ニュー極大
３３９０．３１４０（巾広）、２９２５．１６４０．１
６００（肩）、１５００．１３９０．１２９０．１２５
０．１１００゜１０７０ｍ 、ＵＶ（ＭｏＯＨ）ラム
タｉ大（イフシｏｙ極大） ３３５ｎｍ（２８３０）。
２．２’−Ｈ）、３．６５ （ｍ、 ２．５’−Ｈ）、
３．９０（ｍ、 １．４’−Ｈ）、４．２２（ｍ、 １
．３’−Ｈ）、５．２２（ｔ、 ２．ＯＨ）、６．０
（ｔ、 １．１’−Ｈ，Ｊｌｔ、２ｔ＝６Ｈｚ ）、
８．６２（ｄ、 １．６−Ｈ，Ｊ６４”３Ｈｚ）、８．
７５（ｄ、１．４−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ） ニュー極大
３３９０．３１４０（巾広）、２９２５．１６４０．１
６００（肩）、１５００．１３９０．１２９０．１２５
０．１１００゜１０７０ｍ 、ＵＶ（ＭｏＯＨ）ラム
タｉ大（イフシｏｙ極大） ３３５ｎｍ（２８３０）。
元素分析（Ｃ９Ｈ１１工Ｎ２ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｉ、 Ｎｏ
実施例 ４゜
実施例３の置換ピリミジノン、１−（２−デオキシ）−
ベーターＤ−リボフラノシル）−５−ヨード−２−ピリ
ミジノン（ＩＰａＲ）をインビボで検定した。
ベーターＤ−リボフラノシル）−５−ヨード−２−ピリ
ミジノン（ＩＰａＲ）をインビボで検定した。
体重１９から２３グラムの５匹の５ｗ１ｓｓ Ｗｅｂｓ
ｔｅｒＢａ１ｂ／ｃマウス３群に５×ｌＯ５プラ一ク形
成単位でＨ３Ｖ−２（３３３株）を移植する。
ｔｅｒＢａ１ｂ／ｃマウス３群に５×ｌＯ５プラ一ク形
成単位でＨ３Ｖ−２（３３３株）を移植する。
ウィルスを移植して１日後に薬剤投与を始める。
ＩＰａＲはマウスの第１の群には皮下に投与し、第２の
群のマウスには腹腔内投与した。第３の群は対照としど
んなＩＰａＲも投与しない。Ｉ ＰａＲの適量は１日２
度１００ ｍｙ／Ｋｙの割合で２．５日の間総計５回投
与する。結果は次の表１に示した。
群のマウスには腹腔内投与した。第３の群は対照としど
んなＩＰａＲも投与しない。Ｉ ＰａＲの適量は１日２
度１００ ｍｙ／Ｋｙの割合で２．５日の間総計５回投
与する。結果は次の表１に示した。
表 １
群 生 存 日 数対照例
５匹中５匹死亡 平均９．４日皮 下 １匹１
１日目に死亡 ２匹１３日目に死亡工ＰａＲ平均１２
日 ２匹は長期間生存米腹腔内
１匹１７日目に死亡工ＰａＲ４匹は長期間生
存未 実施例 ５゜ 本発明に従うと、１−（２−デオ中シーイーターＤ−リ
ボフラノシル）−５−（メチルメルカプト）−２−ピリ
ミジノンが５ｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＢａｒｄｏｓおよ
びＣｈｅｎｇによるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ７２４巻、１０９に一ジ（
１９８１年１月）の“１−（２−デオキシ−は−ターク
ーリボフラノシル）−５−（メチルメルカプト）−２−
ピリミジノンの合成と抗ウィルス活性”Ｋ示された方法
に本質的に従って合成される。ヒーラ細胞を１６４０
ＲＰＭＩ培地中単純庖疹１型（Ｈ８ｖ−１）および独立
に単純庖疹２型（Ｈ３Ｖ−２）ウィルスに細胞当り５−
１０プラ一ク形成単位の量感染させる。１６４０ ＲＰ
ＭＩ培地の組成はＣｈｅｎｇ Ｃ） ＫよりＡｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ、 １０巻、１９−＜−ジ（１９７６）に発表され
た１５−エチル、５−プロピルおよび５−ビニル２′−
デオキシウリジンの生物活性°′に報告されている。１
６４０ ＲＰＭＩ培地はＧｉｂｃｏ Ｃｏｚｐａｎｙ（
Ｇｒａｎｄ ｌ５ｌａｎｄ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から
市販されている。
５匹中５匹死亡 平均９．４日皮 下 １匹１
１日目に死亡 ２匹１３日目に死亡工ＰａＲ平均１２
日 ２匹は長期間生存米腹腔内
１匹１７日目に死亡工ＰａＲ４匹は長期間生
存未 実施例 ５゜ 本発明に従うと、１−（２−デオ中シーイーターＤ−リ
ボフラノシル）−５−（メチルメルカプト）−２−ピリ
ミジノンが５ｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＢａｒｄｏｓおよ
びＣｈｅｎｇによるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ７２４巻、１０９に一ジ（
１９８１年１月）の“１−（２−デオキシ−は−ターク
ーリボフラノシル）−５−（メチルメルカプト）−２−
ピリミジノンの合成と抗ウィルス活性”Ｋ示された方法
に本質的に従って合成される。ヒーラ細胞を１６４０
ＲＰＭＩ培地中単純庖疹１型（Ｈ８ｖ−１）および独立
に単純庖疹２型（Ｈ３Ｖ−２）ウィルスに細胞当り５−
１０プラ一ク形成単位の量感染させる。１６４０ ＲＰ
ＭＩ培地の組成はＣｈｅｎｇ Ｃ） ＫよりＡｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ、 １０巻、１９−＜−ジ（１９７６）に発表され
た１５−エチル、５−プロピルおよび５−ビニル２′−
デオキシウリジンの生物活性°′に報告されている。１
６４０ ＲＰＭＩ培地はＧｉｂｃｏ Ｃｏｚｐａｎｙ（
Ｇｒａｎｄ ｌ５ｌａｎｄ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から
市販されている。
１時間後（ウィルスが付着）薬剤を添加する。培養液は
感染２４時間後Ｏｈｅｎｇらによる″５−エチル、５−
プロピルおよび５−ビニル２′−デオキシウリジンの生
物活性”に示された方法で分析し、ウィルスの力価を記
載した。結果は表２に示した。
感染２４時間後Ｏｈｅｎｇらによる″５−エチル、５−
プロピルおよび５−ビニル２′−デオキシウリジンの生
物活性”に示された方法で分析し、ウィルスの力価を記
載した。結果は表２に示した。
表２に示した数字はメチルメルカプト化合物を含まない
対照例におけるプラーク形成単位の数およびメチルメル
カプト化合物が１００．２００および４００マイクロモ
ルの濃度における単位の数を示している。この結果は明
らかに１−（２−デオキシ−（−タークーリボフラノシ
ル）−５−（メチルメルカプト）−２−ピリミジノンの
存在によりプラーク形成単位の数が本質的に減少してい
ることを示している。
対照例におけるプラーク形成単位の数およびメチルメル
カプト化合物が１００．２００および４００マイクロモ
ルの濃度における単位の数を示している。この結果は明
らかに１−（２−デオキシ−（−タークーリボフラノシ
ル）−５−（メチルメルカプト）−２−ピリミジノンの
存在によりプラーク形成単位の数が本質的に減少してい
ることを示している。
表 ２
−Ｏ−１，５Ｘ １０７１．２ Ｘ １０７１００
６．４ ｘ １０’ １．３ ｘ １０
７２００ １．７ Ｘ １０’ ３．Ｉ
Ｘ １０’４００ ３．４ Ｘ １０５３．２
Ｘ １０５実施例 ６゜ 実施例５に記載したメチルメルカプト組成物のウィルス
源からのチミジンキナーゼに対する結合親和力を検定し
た。チミジンキナーゼの産生を誘導するウィルスはその
ウィルスに特異的なチミジンキナーゼを誘導する。メチ
ルメルカプト化合物のヒト細胞から抽出されたチミジン
キナーゼに対する結合親和力検定では殆んど結合親和性
を示さない、一方、単純庖疹１ウイルスで感染した細胞
および水痘−帯状庖疹感染細胞から抽出したチミジンキ
ナーゼとメチルメルカプト化合物の結合親和性は非常に
高いつ本発明の化合物がウィルス複製阻害の高い活性に
なるにはリン酸されねばならないと信じられている。ウ
ィルスにより産生されるチミジンキナーゼとの結合が他
の源からのチミジンキナーゼとの結合よりもより効率が
よく有効であるので化合物のリン酸化はチミジンキナー
ゼ産生活性ウィルスの存在下より速く起こっている。
６．４ ｘ １０’ １．３ ｘ １０
７２００ １．７ Ｘ １０’ ３．Ｉ
Ｘ １０’４００ ３．４ Ｘ １０５３．２
Ｘ １０５実施例 ６゜ 実施例５に記載したメチルメルカプト組成物のウィルス
源からのチミジンキナーゼに対する結合親和力を検定し
た。チミジンキナーゼの産生を誘導するウィルスはその
ウィルスに特異的なチミジンキナーゼを誘導する。メチ
ルメルカプト化合物のヒト細胞から抽出されたチミジン
キナーゼに対する結合親和力検定では殆んど結合親和性
を示さない、一方、単純庖疹１ウイルスで感染した細胞
および水痘−帯状庖疹感染細胞から抽出したチミジンキ
ナーゼとメチルメルカプト化合物の結合親和性は非常に
高いつ本発明の化合物がウィルス複製阻害の高い活性に
なるにはリン酸されねばならないと信じられている。ウ
ィルスにより産生されるチミジンキナーゼとの結合が他
の源からのチミジンキナーゼとの結合よりもより効率が
よく有効であるので化合物のリン酸化はチミジンキナー
ゼ産生活性ウィルスの存在下より速く起こっている。
本化合物はリン酸化により活性化された後でウィルスの
複製の妨害ができる。
複製の妨害ができる。
実施例 ７゜
４−デオキソチミジンとしても知られている１−（２−
デオキシ−ベータークーリボフラノシル）−５−（メチ
ル）−２−ピリミジノンはジアセチル化チミジンの４−
オキソ基を五硫化リンにより加硫し、続いて４−チオチ
ミジン誘導体をラネーニッケル還元により脱硫すること
で合成される。前に記載したメチル化合物の合成方法は
ＷｉｇｈｔｍａｎらによるＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ｏｆ
（ｚｅｃｈｏｓｌａｖａｋｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ’
ＩＣｏｍｍｕｎ１ｃａｔｉｏｎｓ、 ３８巻、１３８１
−？−ジから始まる論文（１９７３）に記載された方法
に本質的に同じである。
デオキシ−ベータークーリボフラノシル）−５−（メチ
ル）−２−ピリミジノンはジアセチル化チミジンの４−
オキソ基を五硫化リンにより加硫し、続いて４−チオチ
ミジン誘導体をラネーニッケル還元により脱硫すること
で合成される。前に記載したメチル化合物の合成方法は
ＷｉｇｈｔｍａｎらによるＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ｏｆ
（ｚｅｃｈｏｓｌａｖａｋｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ’
ＩＣｏｍｍｕｎ１ｃａｔｉｏｎｓ、 ３８巻、１３８１
−？−ジから始まる論文（１９７３）に記載された方法
に本質的に同じである。
前記のメチル化合物′のウィルス阻害を濃度が５０およ
び１００マイクロモルである点を除いて本質的に実施例
５の方法に従って検定した。メチル化合物は対照例に比
較して５０マイクロモルでＨ３Ｖ−１に対して９５．５
％阻害および非処理対照例に比較してＨ３Ｖ−２では８
７．９％の阻害を示した。比較すると実施例５のメチル
メルカプト化合物は同じ５０マイクロモル濃度ではＨ８
Ｖ−１ウイルス阻害は４１．４％およびＨ３Ｖ−２ウイ
ルス阻害は５７．２チであった。１００ミリモル濃度で
はメチル化合物はＨ８Ｖ−１ウイルスに対しては９９％
阻害を示し、Ｈ８Ｖ−２ウイルスに対しては９８．３％
阻害を示した。再び比較すると、実施例５のメチルメル
カプト化合物はＨ３Ｖ−１に対しては８３．８％阻害を
、Ｈｓ■−２に対しては７９．３％阻害を示したのみで
ある。メチル化合物の劇的な優れた阻害は予期されなか
ったものである。
び１００マイクロモルである点を除いて本質的に実施例
５の方法に従って検定した。メチル化合物は対照例に比
較して５０マイクロモルでＨ３Ｖ−１に対して９５．５
％阻害および非処理対照例に比較してＨ３Ｖ−２では８
７．９％の阻害を示した。比較すると実施例５のメチル
メルカプト化合物は同じ５０マイクロモル濃度ではＨ８
Ｖ−１ウイルス阻害は４１．４％およびＨ３Ｖ−２ウイ
ルス阻害は５７．２チであった。１００ミリモル濃度で
はメチル化合物はＨ８Ｖ−１ウイルスに対しては９９％
阻害を示し、Ｈ８Ｖ−２ウイルスに対しては９８．３％
阻害を示した。再び比較すると、実施例５のメチルメル
カプト化合物はＨ３Ｖ−１に対しては８３．８％阻害を
、Ｈｓ■−２に対しては７９．３％阻害を示したのみで
ある。メチル化合物の劇的な優れた阻害は予期されなか
ったものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はクロロ、ヨード、ヒドロキシ、アルコ
キシアルキル、ヒドロキシアルキル、メチルアミノ、ホ
ルミル、ニトロ、炭素数２から約３の無置換炭化水素ま
たは炭素数１から約３のハロ置換炭化水素からなる群よ
り選択される基であり；Ｒ＿２は水素またはヒドロキシ
であり；およびＲ＿３はヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）＿２、アミノまたは−ＯＣＯＲ＿４〔式中Ｒ＿４は
アルキル、アルケニルまたはアルコキシアルキル（各々
炭素数２ないし約１８）である〕である） の化合物。 ２、Ｒ＿１がヨード、エチル、プロピル、エチニル、プ
ロピニルまたはブロモ−ビニルであり、Ｒ＿２が水素で
あり、およびＲ＿３がヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ
）＿２または−ＯＣＯＲ＿４（式中、Ｒ＿４はエチル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
、ウンデシルまたはヘプタデセニルである）である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−（ヨード）−２−ピリミジノンである特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 ４、１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−（エチニル）−２−ピリミジノンである特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ５、１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−（プロピニル）−２−ピリミジノンである特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−（プロピル）−２−ピリミジノンである特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ７、１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボフラノシル
）−５−（ブロモ−ビニル）−Ｚ−ピリミジノンである
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、シアノ
、メチルアミノ、カルボキシ、ホルミル、ニトロおよび
炭素数２から約３の無置換炭化水素基または炭素数１か
ら約３のハロ置換炭化水素基からなる群より選択される
基であり；Ｒ＿２は水素、ハロゲンまたはヒドロキシで
あり；およびＲ＿３はヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ
）＿２、アミノ、または−ＯＣＯＲ＿４〔式中、Ｒ＿４
はアルキル、アルケニルまたはアルコキシアルキル（各
々炭素数２〜約１８）である〕である） の化合物の有効濃度に感受性ウィルスを暴露することに
よりＤＮＡウィルスの複製を阻害する方法。 ９、Ｒ＿１がハロゲン、シアノ、ホルミル、ニトロ、炭
素数２または３のアルキル、ハロアルキルアルケニル、
アルキニルまたは炭素数１から約３のハロアルキニル基
であり；Ｒ＿２が水素、フッ素またはヒドロキシルであ
り、およびＲ＿３がヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）
＿２または−ＯＣＯＲ＿４〔式中、Ｒ＿４はアルキル、
アルケニルまたはアルコキシアルキル（各々炭素数２な
いし約１８）である〕である特許請求の範囲第８項記載
の方法。 １０、Ｒ＿１がヨード、ブロモ、エチル、プロピル、エ
チニル、プロピニルまたはブロモ−ビニルであり、Ｒ＿
２が水素であり、およびＲ＿３がヒドロキシ、−ＯＰ（
Ｏ）（ＯＨ）＿２または−ＯＣＯＲ＿４（式中、Ｒ＿４
はエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ウンデシルまたはヘプタデセニルである）である特許請
求の範囲第９項記載の方法。 １１、有効濃度が２５から５００マイクロモルの間であ
る特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、感受性ＤＮＡウィルスが温血動物中に存在し、動
物の体重キログラム当り本化合物を２５から１０００ミ
リグラム投与する事により有効濃度を得る特許請求の範
囲第９項記載の方法。 １３、感受性ウィルスがヘルペスウィルスである特許請
求の範囲第１２項記載の方法。 １４、化合物が１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボ
フラノシル）−５−（ヨード）−２−ピリミジノンであ
る特許請求の範囲第９項記載の方法。 １５、化合物が１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボ
フラノシル）−５−（ブロモ）−２−ピリミジノンであ
る特許請求の範囲第９項記載の方法。 １６、化合物が１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボ
フラノシル）−５−（エチニル）−２−ピリミジノンで
ある特許請求の範囲第９項記載の方法。 １７、化合物が１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボ
フラノシル）−５−（プロピニル）−２−ピリミジノン
である特許請求の範囲第９項記載の方法。 １８、化合物が１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボ
フラノシル）−５−（プロピル）−２−ピリミジノンで
ある特許請求の範囲第９項記載の方法。 １９、化合物が１−（２−デオキシ−ベーターＤ−リボ
フラノシル）−５−（ブロモ−ビニル）−２−ピリミジ
ンである特許請求の範囲第９項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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| US06/641,770 US4782142A (en) | 1982-01-05 | 1984-08-20 | Novel 5-substituted 2-pyrimidinone nucleosides and methods of use |
| US641770 | 1984-08-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6153296A true JPS6153296A (ja) | 1986-03-17 |
Family
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Family Applications (1)
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