CH636862A5 - In 2-stellung substituierte 5-hydroxy-1h-imidazol-4-carboxamidderivate, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
25 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue in 2-Stellung substituierte 5-Hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamidderivate und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze. Man hat nämlich festgestellt, dass sie als Krebsmittel und als Immunostimulantien wertvoll sind. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Herstellung und die Ver-30 wendung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemässen, in 2-Stellung substituierten. 5-Hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamidderivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
0
(I)
NH
R-C-Y
(II)
worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweist und Y eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Benzyloxygruppe worin R einen Alkylrest mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen 45 Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die 1-Adamantyl-gruppe, die Pyridylgruppe, Pyridinoxid, die Diphenylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, welche gegebenenfalls als Substituenten mindestens eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen-50 stoffatomen enthält, oder eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls mindestens eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyrest 2 bis 4 Kohlen-55 stoffatome enthält, eine Phenoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-Phenylcarbamoylgruppe, eine N-Adamantyl-carbamoylgruppe, eine Benzoylaminogruppe, eine Trifiuormethyl-gruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine 1-Adamantoyloxygruppe oder eine Benzoyloxygruppe als Subs-60 tituenten enthält, bedeutet sowie deren Salze.
Unter der Bezeichnung Alkylreste mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen sollen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 bis 17 Kohlenstoffatome zu verstehen sein, wie z.B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl und n-Heptadecyl. Die Be-65 Zeichnung Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Be-
3
636 862
Zeichnung Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste. Die Bezeichnung Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umfasst Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy. Die Bezeichnung Alkoxy-carbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst Alkoxycarbonyl-gruppen, wie z.B. Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Iso-propoxycarbonyl. Die Bezeichnung Alkanoyloxyreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. den Acetoxy- oder Propionyloxyrest.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden dadurch erhalten, dass man Imidoesterderivate der folgenden Formel:
NH
Ii
R-C-Y (II)
worin R die obige Bedeutung hat und Y eine niedere Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Benzylthiogruppe bedeutet, oder ein Salz davon mit a-Aminomalonamid umsetzt.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung unter Verwendung eines Lösungsmittels, obwohl sie auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ohne weiteres durchführbar ist.
Beispiele geeigneter, für diese Umsetzung verwendbarer Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan, und andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Acetamid. Unter diesen Lösungsmitteln wird man den Alkoholen den Vorzug geben.
Die Umsetzung kann vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 100° C durchgeführt werden.
Bei den Imidoesterderivaten der Formel II werden für das erfin-dungsgemässe Verfahren vor allem jene bevorzugt, bei welchen Y einen niederen Alkoxyrest bedeutet.
Beispiele bevorzugter Salze der Imidoesterderivate der Formel II sind die Hydrochloride. Im allgemeinen kann man die Imidoesterderivate der Formel II in freier Form oder in Salzform für das vorliegende Verfahren einsetzen. Wünscht man indessen die Herstellung der Imidazolderivate der Formel I, worin R eine Pyridin-, eine Pyridin-N-Oxyd- oder Phenylgruppe bedeutet, die mit einer elektronenabweisenden Gruppe, z.B. einer Nitrogruppe substituiert sind, so wird man die Imidoesterderivate in freier Form verwenden.
Verwendet man die freien Imidoesterderivate der Formel II, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Säuren durchgeführt, um das während der Umsetzung in Freiheit gesetzte Ammoniak zu neutralisieren.
Die Salze der Imidoesterderivate können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Nitrilderivaten erhalten werden.
Die freien Imidoesterderivate können nach der Methode von Schaefer et al. [Fred. C. Schaefer et al., „J. Org. Chem.", 20, 412 (1961)] erhalten werden.
Werden freie Imidoesterderivate ohne Isolierung verwendet, so ist die Menge an Säuren zu erhöhen, um sowohl das während der Umsetzung in Freiheit gesetzte Ammoniak als auch das für die Herstellung der freien Imidoesterderivate verwendete Natrium-methoxyd zu neutralisieren.
Beispiele von in diesem Verfahren zur Anwendung gelangenden Säuren sind organische Säuren, wie Essigsäure, und Arylsulfon-säuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, und anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel I werden auch dadurch hergestellt, dass man a-Aminomalonamid mit einem Orthoester der folgenden Formel:
R—C(OZ)3 (III)
worin R die obige Bedeutung hat und Z einen niederen Alkylrest darstellt, umsetzt.
Diese Umsetzung kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie soeben im Zusammenhang mit der Umsetzung von Imidoesterderivaten der Formel II oder von Salzen davon geoffenbart wurden.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 100 C, vorzugsweise in einem der oben erwähnten Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Es ist indessenvorzuziehen, die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, z.B. einer Säure der oben genannten Art, durchzuführen.
Bezüglich des Orthoesters der Formel III wird man jene Derivate bevorzugen, bei welchen Z den Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Phenylgruppe bedeutet, die als Substituenten mindestens eine Hydroxygruppe enthält, werden erhalten durch Alkoholyse von Verbindungen der Formel I, worin R eine mit einer Benzoyloxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, vorzugsweise mit Methylalkohol in Gegenwart von Natriummethoxyd.
Die Salze der erfindungsgemässen Verbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten werden. So kann man sie beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer wässerigen Lösung einer anorganischen Base neutralisiert oder indem man sie in organischen Lösungsmitteln mit einer Base umsetzt.
Beispiele geeigneter Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine starke anti-kanzeröse Wirkung bei niedriger Toxizität. Sie besitzen auch eine starke immunostimulierende Wirkung. So hat man beispielsweise festgestellt, dass sie gegen experimentelle Tumoren der Maus, wie z.B. Sarcoma 180, eine starke antikanzeröse Wirkung ausüben. Entsprechende Werte sowie Werte über die immunostimulierende Wirkung bei Mäusen, bei welchen die immunologische Reaktion unterdrückt worden ist, sind aus den folgenden Tabellen I und II ersichtlich.
Die Antikrebswirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurden nach den Methoden von „Oyo-Ykuri", Bd. 14, S. 521 (in japanisch) geschätzt. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle I.
Tabelle I —>
Die immunostimulierenden Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen finden sich in der folgenden Tabelle II. Bei diesen Versuchen wurden 25 mg/kg Corticosteron oral einmal pro Tag an zwei hintereinanderfolgenden Tagen, welche als -2- und -1-Tage bezeichnet werden, verabreicht. Nach Ablauf von 2 d wurde Mäusen ein Erythrozyten präparat von Schafen (SRBC) injiziert. Die Verbindungen wurden subkutan einmal pro Tag an den mit der Zahl 0 und der Zahl 1 bezeichneten Tagen injiziert. Die Zahl der plaquebil-denden Fälle (PFC) wurde am Tage 4 nach der Cunningham-Methode [Cunningham A.J. et al., „Immunology", 14, 599 (1968)] gemessen.
Tabellen
Ferner zeigten die genannten Verbindungen keine toxischen Symptome, und dies selbst bei oraler Verabreichung an Mäusen in Mengen von mehr als 1000 mg/kg.
Aufgrunt der obigen Feststellungen lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen für die Therapie bei Krebs, Collagenerkrankungen, rheumatoider Arthritis, Bronchialasthma, Virusinfektionen, bakteriellen Infektionen und Verwurmung verwenden.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen werden besonders die Verbindungen der Formel I, worin R eine mindestens eine Alkoxygruppe mit l bis 3 Kohlenstoffatomen enthaltende Benzylgruppe oder eine mindestens ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlensoffatomen, eine N-Adamantylcarbamoyl- oder Adamantoyloxygruppe als Substituenten tragende Phenylgruppe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 862 4
Tabelle I
Verbindungen
Dosis (mg/kg/d)
Art der Verabreichung
Inhibitionsausmass (%) Sarcoma 180 (fest)
A: R = C2Hs
200x5
i.p.
34,4
B: R = —CH2—
171x5
i.p.
31,0
100x5
i.p.
50,2
D: R = -<^ ^>-NQ2
195x5
i.p.
33,0
E: R = C17H3S —
288x5
i.p.
34,9
f: r - -Och>
171x5
i.p.
31,5
V
i n oi Ü
196x5
i.p.
33,4
Nmo2
h:r--0
100x5
i.p.
50,3
100x5
i.p.
48,7
V=N
R - <~>-coo-0
50x7
i.p.
32,1
K: R = \l-0
100x5
i.p.
46,2
L: R = -<^ ^>-F
50x7
i.p.
30,1
Tabellen r?
Beispiel 2
Eine Lösung von 8,27 g Äthylimino-p-methoxyphenylacetat-hydrochlorid in 80 ml wasserfreiem Methanol wird mit 3,51 g Aminomalonamid versetzt und das Gemisch während 30 min bei 0 bis 5 C und hierauf während 2 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches auf 0 bis 5 C wird das ausgefällte Produkt durch Filtrieren isoliert, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 4,95 g 2-(4-Methoxybenzyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxamid erhält. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man farblose Kristalle in Form von feinen Säulen.
Smp. 270,5 bis 271,5 C(Zers.)
Elementaranalyse für C^H^NjC^:
Berechnet: C 58,29 H 5,30 N 17,00%
Gefunden: C 58,13 H 5,08 N 16,8 %
Beispiel 3
Zu einer eisgekühlten Lösung von 18,57 g Äthyliminobenzoat-hydrochlorid in 250 ml wasserfreiem Methanol gibt man 11,71 g Aminomalonamid hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 min bei 0 bis 5 C und hierauf während 1 h unter Rückfluss gerührt.
Nach dem erneuten Kühlen auf 0 bis 5 C wird das ausgefällte Produkt abfiltriert und mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen, wobei man 2-Phenyl-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid erhält. Smp. 260 bis 270 C (Zers.)
wegen der ausgezeichneten immunostimulierenden Eigenschaften bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich oral oder parenteral bei einer täglichen Dosis 2 mg bis 200 mg/kg als Immuno-stimulantien und als Krebsmittel in üblichen Dosierungseinheits- 45 formen anwenden. Für die orale oder parenterale Verabreichung kann man sie als solche oder zusammen mit bekannten pharmazeutischen Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln in Form von festen oder flüssigen pharmazeutischen Präparaten, z.B. Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, 50 unter Anwendung der in der Pharmazie üblichen Methoden anwenden.
Folgende Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.
55
Beispiel 1
Zu einer eisgekühlten Lösung von 5,99 g Äthyliminophenyl-acetathydrochlorid in 80 ml wasserfreiem Methanol gibt man 3,51 g Aminomalonamid hinzu. Dann wird das Gemisch während 1 h bei 0 bis 5 C und hierauf während 3 h bei Rückflusstemperatur gerührt. 60 Nach dem Kühlen des Gemisches auf 0 bis 5' C wird das ausgefällte Produkt abfiltriert und mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen, wobei man 2-Benzyl-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid erhält. Smp. 256 bis 260 C (Zers.)
65
Elementaranalyse für C,, H,, H302 :
Berechnet: C 60,82 H 5,10 N 19,35%
Gefunden: C60,5 H 5,2 N 19,4 %
5 636 862
Tabelle II
=3
Verbindung (I)
immunostimulierende Wirkung an Mäusen
Dosis (mg/kg/d)
PFC/Milz x 10~4
Steigerung (%)
a;r--O-0C°-Q>
B:R=-\ /-C1
Blindversuch
50
50
51,00± 6,63
37,88+ 3,64 28,31+ 4,16
80,1
33,8
C: R =
CH-O-OCH3
Blindversuch
25
69,38 ± 9,97 27,63+ 2,70
151,1
D: R
E: R =
F: R =
-OCH,
-o-
-<Oconh-^^
o
Blindversuch
50
50
50
37,63+ 5,81
50,63 ±11,28
65,50 ±13,50 22,29 ± 1,91
68,1
117,1
193,8
Elementaranalyse für C10H<,N3O2éJ/8H2O: 35
Berechnet: C 58,46 H 4,54 N 20,45%
Gefunden: C 58,4 H 4,6 N 20,7 %
Beispiel 4
Zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 7,33 g Äthylimino-p- 40 fluorbenzoathydrochlorid in 80 ml wasserfreiem Methanol gibt man 3,51 g Aminomalonamid hinzu, worauf man das Gemisch zuerst während 30 min bei 0 bis 5 C rührt und anschliessend während 2 h unter Rückfluss und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches auf 0 bis 5 C wird das ausgefällte 45 Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und in Vakuum getrocknet, wobei man 2-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxamid erhält.
Smp. 315 bis 318 C (Zers.)
Elementaranalyse für C,0H8N3FO2: 50
Berechnet: C 54,30 H 3,65 N 19,00%
Gefunden: C 54,4 H 3,7 N 19,0 %
Beispiel 5
Eine mit Eis gekühlte Lösung von 5,283 g Äthylimino-p-chlor- 55 benzoathydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Methanol wird mit 2,342 g Aminomalonamid versetzt und das Gemisch während 30 min bei 0 bis 5 C gerührt und hierauf während 2 h unter Rückfluss und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem erneuten Kühlen auf 0 bis 5 C wird das ausgefällte Produkt durch Filtrieren 60 gesammelt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 2-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid erhält.
Smp. 308 bis 311,5 C (Zers.)
65
Elementaranalyse für C10H8O2N3Cl:
Berechnet: C 50,54 H 3,40 N 17,68 Cl 14,92%
Gefunden: C 50,2 H 3,4 N 17,8 Cl 14,68%
Beispiel 6
Einer Lösung von 1,42 g Äthylimino-p-(l-adamantoyloxy)-benzoathydrochlorid in 12 ml wasserfreiem Methanol wird mit 730 mg Aminomalonamid versetzt und das Gemisch hierauf während 30 min bei 0 bis 5 C gerührt und anschliessend während 3 h unter Rückfluss und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem erneuten Kühlen des Reaktionsgemisches auf 0 bis 5 C werden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren isoliert, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 430 mg 2-[4-(l-Adamantoyloxy)phenyl]-5-hydroxy-[lH]-imidazoI-4-carboxamid erhält.
Smp. 278 bis 279 C.
Elementaranalyse für C21 Berechnet: C 64,60 H 6,20 N 10,76%
Gefunden: C 64,6 H 6,0 N 10,8 %
Beispiel 7
Einer Lösung von 3,17 g Äthylimino-p-[N-(l-adamantyl)-carbamoyljbenzoathydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Methanol wird mit 930 mg Aminomalonamid versetzt und das so erhaltene Gemisch zuerst während 30 min bei 0 bis 5 C gerührt und anschliessend während 3 h unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches auf 0 bis 5 C wird das ausgefällte Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 1,18 g 2-{4-[N-(l-Adamantyl)carbamoyl]phenyl)-5-hydroxy-[1 H]-imidazol-4-carboxamid erhält.
Smp. 298 bis 303 C (Zers.)
Elementaranalyse für C2,H24N503-H20:
Berechnet: C 63,30 H 6,58 N 14,06% (
Gefunden: C63,5 H 6,6 N 14,1 %
Die folgenden Verbindungen lassen sich in an sich ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 7 herstellen.
636862
6
2-(n-Propyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 251,5 bis 253,5 C (Zers.)
2-(Isopropyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 266,5 bis 267,5° C (Zers.)
2-(tert.-Butyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 304° C
2-(n-Heptadecyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp.
240,5 bis 243,5" C (Zers.)
2-Cyclopropyl-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 271°C (Zers.)
2-Cycloheptyl-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 276,5 bis 278 C (Zers.)
2-(l-Adamantyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 310 bis 315'C (Zers.)
2-(3-Methoxybenzyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 251 bis 256° C (Zers.)
2-(2-Methoxybenzyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 273 bis 275° C (Zers.)
2-(4-Chlorobenzyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 295 bis 300 C (Zers.)
2-(4-Nitrobenzyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 307 bis 308 C (Zers.)
2-(4-Methylphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 305 bis 311:C (Zers.)
2-(3-Methylphenyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxyamid, Smp. 275 bis 280 C
2-(4-Nitrophenyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 326 C (Zers.)
2-(3-Nitrophenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 315 bis 320" C (Zers.)
2-(4-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 293 bis 30 F C (Zers.)
2-(4-Carboxyphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxyamid, Smp. 317 bis 320 C
2-(3-Carboxyphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 349 bis 355 C (Zers.)
2-(3-Chlorophenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 298 bis 303 C (Zers.)
2-(4-Bromophenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazo!-4-carboxamid, Smp. 301 bis 303 C (Zers.)
2-(3-Bromophenyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 303 bis 310e C (Zers.)
2-(3-Trifluoromethylphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carbox-amid, Smp. 293: C (Zers.)
2-(4-Benzoyloxyphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 279 bis 28PC (Zers.)
2-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carbox-amid, Smp. 285 bis 293 C (Zers.)
2-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carbox-amid, Smp. 303 bis 310CC (Zers.)
2-(4-Phenoxycarbonylphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carbox-amid, Smp. 283 bis 287e C (Zers.)
2-(3-Phenoxycarbonylphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carbox-amid, Smp. 296 bis 300 C (Zers.)
2-(4-Benzoylaminophenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 285 bis 290r C (Zers.)
2-[4-(N-Phenyl)-carbamoy]phenyl]-5-hydroxy-[l H]-imidazol 4-carb-oxamid, Smp. > 360e C
2-[3-(N-Phenyl)-carbamoylphenyl]-5-hydroxy-[lH]-imidazol 4-carb-oxamid, Smp. 319 bis 322r C (Zers.)
2-(4-Carbamoylphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 330 bis 335' C (Zers.)
2-( 1, l-Diphenylmethyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 270 bis 274' C.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 7,41 g 3-Nitrobenzonitril, 270 mg Natrium-methoxyd und 35 g wasserfreiem Methanol wird während 4 h bei
Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine methanolische Lösung von Methylimino-3-nitrobenzoat erhält. Diese Lösung wird hierauf mit 3,6 ml Essigsäure, 3,51 g Aminomalonamid und 40 ml wasserfreiem Methanol versetzt und das Gemisch während 3 Vi h unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf 0 bis 5°C wird das ausgeschiedene Produkt aus der Lösung durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 6,67 g 2-(3-Nitro-phenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid erhält.
Das Infrarotsprektrum dieser Verbindung ist identisch mit jenem des Produktes, welches man in ähnlicher Weise nach den Angaben von Beispiel 3 erhält.
Die folgende Verbindung kann in der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 8 beschrieben worden ist, erhalten werden: 2-(2-Nitrophenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxyamid, Smp. 239 bis 242° C.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 5,21 g 2-Cyanopyridin, 270 mg Natrium-methoxyd und 35 g wasserfreiem Methanol wird während 3,3 h bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine methanolische Lösung von Methyliminopicolinat erhält. Diese Lösung wird hierauf mit 3,6 ml Essigsäure, 3,51 g Aminomalonamid und 40 ml wasserfreiem Methanol versetzt und das Gemisch während 3 h unter Rückfluss und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf 0 bis 5°C wird das ausgefällte Produkt aus der Lösung durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 6,01 g 2-(2-Pyridyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid in Form von blassgelben Kristallen erhält. Durch Umkristallisierung aus wässerigem Methanol erhält man schwachgelbliche, feine Nadeln.
Smp. 276 bis 278° C (Zers.)
Elementaranalyse für CgH8N402'!4H20:
Berechnet: C 52,36 H 4,03 N 27,14%
Gefunden: C 52,4 H 4,2 N 26,7 %
Beispiel 10
Ein Gemisch von 5,21 g 4-Cyanopyridin, 2,70 mg Natrium-methoxyd und 35 g wasserfreiem Methanol wird während 2,7 h bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine methanolische Lösung von Methyliminoisonicotinat erhält. Diese Lösung wird hierauf mit 3,6 ml Essigsäure, 3,5 g Aminomalonamid und 40 ml wasserfreiem Methanol versetzt und das Gemisch während 3 h unter Rückfluss und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Im Verlaufe der Reaktion werden weitere 50 ml hinzugegeben. Nach dem Kühlen auf 0 bis 5°C wird der Niederschlag durch Filtrieren aus der Lösung entfernt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 5,76 g 2-(4-Pyridyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carbox-amid in Form von gelben Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol gelangt man zu dunkelgelben, feinen Platten.
Smp. 355 C
Elementaranalyse für CgH8N402:
Berechnet: C 52,94 H 3,95 N 27,44%
Gefunden: C52,6 H 4,0 N 27,8 %
Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen, wie dies in den Beispielen 9 und 10 beschrieben worden ist. 2-(3-Pyridyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid, Smp. 299 bis 303 C.
Beispiel 11
Eine Suspension von 7,13 g Aminomalonamid in 240 ml wasserfreiem Methanol wird mit 42,93 g Orthopropionsäuretriäthylester und 1,6 g konz. Schwefelsäure versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf mit Eis gekühlt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert
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65
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636 862
und mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen, wobei man 6,02 g 2-Äthyl-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid erhält.
Smp. 255 C (Zers.)
Elementaranalyse für C6H9N302:
Berechnet: C 46,44 H 5,85 N 27,08%
Gefunden: C46,2 H 5,85 N 26,8 %
Beispiel 12
Ein Gemisch von 586 mg Aminomalonamid, 5,61 g Ortho-benzoesäuretriäthylester, 100 mg konz. Schwefelsäure und 20 ml wasserfreiem Äthanol wird während l'A h unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Kühlen auf 0 bis 5 C wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man farblose Kristalle erhält.
Das Infrarotspektrum und der Schmelzpunkt dieser Verbindung sind identisch mit jenen des nach dem Beispiel 3 erhaltenen Produktes.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 586 mg Aminomalonamid, 6,47 g Ortho-p-chlorbenzoesäuretriäthylester, 100 mg konz. Schwefelsäure und 20 ml wasserfreiem Äthanol wird während 1 Vi h unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 0 bis 5 C gekühlt und die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man schwachgelbliche Kristalle erhält.
Das Infrarotspektrum und der Schmelzpunkt dieser Verbindung sind identisch mit den Werten für das gemäss Beispiel 5 erhaltene Produkt.
Beispiel 14
Eine eisgekühlten Suspension von 232 mg 2-(4-Benzoyloxy-phenyl)-5-hydroxyimidazol-4-carboxamid in 20 ml wasserfreiem
Methanol wird mit 216 mg Natriummethoxyd versetzt. Nach dem Rühren während 5 min bei 0 bis 5 C und anschliessend während 15 min bei Zimmertemperatur werden 4 ml einer wässerigen 1N-Salzsäurelösung und 30 ml Isopropyläther hinzugegeben. Die ausge-5 fällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 190 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-5-hydroxy-[l H]-imidazol-4-carboxamid erhält. Smp. 300 bis 304° C
10
Elementaranalyse für CI0H9N3O3-V2CH3OH :
Berechnet: Gefunden:
C 53,61 C 53,7
H 4,71 H 4,3
N 17,87% N 17,8 %
Beispiel 15
15 Eine Lösung von 600 g 4-Cyanopyridin-N-oxid in 250 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1,35 g Natriummethoxyd versetzt und diese Lösung während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird diese Lösung mit 3,51 g Aminomalonamid und Essigsäure versetzt und das Gemisch während 2 h unter Rühren unter Rückfluss
20 zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches auf 0 bis 5°C wird das ausgefällte Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 5,96 g 4-(4-Carbamoyl-5-hydroxyimidazol-2-yl)pyridin-N-oxid erhält.
25 Smp. 318CC (Zers.)
Elementaranalyse für CgHeN4.03-J/5H20:
Berechnet: C 48,30 H 3,78 N 25,04%
Gefunden: C48,0 H 3,9 N25,l %
30 Arbeitet man nach der in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Methode, so lassen sich auch die folgenden 3 Verbindungen herstellen:
2-(2-Fluorphenyl)-5-hydroxy-[ 1 H]-imidazol-4-carboxamid 2-(3-Fluorphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxyamid
35 2-(4-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-[lH]-imidazol-4-carboxamid
R
Claims (7)
1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
oder eine Benzylthiogruppe bedeutet, oder mit einem Salz einer solchen Verbindung oder aber mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
R-C(OZ)3
(III)
(I)
worin R einen Alkylrest mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die 1-Adamantyl-gruppe, die Pyridylgruppe, Pyridin-N-oxid, die Diphenylmethyl-gruppe, eine Benzylgruppe, welche gegebenenfalls als Substituenten mindestens eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthält, oder eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls mindestens eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl-gruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, eine Phenoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-Phenylcarbamoylgruppe, eine N-Adamantylcarbamoylgruppe, eine Benzoylaminogruppe, eine Tri-fluormethylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1-Adamantoyloxygruppe oder eine Benzoyloxy-gruppe als Substituenten enthält, bedeutet sowie deren Salze.
2. Therapeutisch wirksame Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Benzylgruppe, die als Substituenten mindestens eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthält, oder eine Phenylgruppe, welche als Substituenten mindestens ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine N-Adamantylcarbamoylgruppe oder eine Adamantoyl-oxygruppe enthält, bedeutet, sowie die nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass R die 4-(l-Adamantoyloxy)phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-(N-Adamantylcarbamoyl)-phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Äthyl-, Benzyl-, Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, n-Heptadecyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, 3-Pyri-. dyl- oder 4- (Phenoxycarbonyl)phenylgruppe bedeutet.
4. 4-(4-Carbamoyl-5-hydroxy-[lH]-imidazol-2-yl)pyridin-N-oxid als Verbindung nach Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel :
(I)
worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt oder von Salzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Aminomalonamid mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und Z eine niedere Alkylgruppe darstellt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in io welcher R eine durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituierte
Phenylgruppe bedeutet, oder von Salzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 eine Verbindung der Formel I, in welcher R eine durch mindestens eine Benzoyloxygruppe substituierte Phenylgruppe be-15 deutet, herstellt, diese Verbindung einer Alkoholyse unterwirft und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
7. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirksubstanz mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und mindestens einen pharmazeutisch zulässigen Träger aufweisen.
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