DE1795328A1

DE1795328A1 - 3-Aminopyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795328A1
Application number: DE19681795328
Authority: DE
Inventors: Ying-Ho Chen; Welstead Jun William John
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1967-09-14
Filing date: 1968-09-13
Publication date: 1972-01-05
Also published as: US3509171A; GB1239029A; CH519496A; CA955257A; FR1581322A

Description

PATiNTANWXlTI DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 1795328 DR. M. KÖHLER DIPL.-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

55547« 8000 MÖNCHEN 15, 13♦ September 1968

TELEGRAMME, KARPATENT NUSSBAUMSTRASSEK

W. 13 793/68 7/dL

A. H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V. St. A.)

3-Aminopyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sioh auf Verbindungen der allgemeinen Formel:

σ »υ (D

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in der

Rn Wasseretoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, Rp niederes Alkyl, Phenyl, oder substituiertes Phenyl, R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl,

_Ä R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes

Phenyl bedeuten oder

R, und Ri, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, bestehend aus einem Piperidin-, Pyrrolidin-, Piperazin-, Morpholin-, oder Dihydro- oder Tetrahydrochinolinring bilden und Y Sauerstoff, Schwefel oder einen Iminrest darstellt, sowie deren Säureadditionssalze.

fe Die Bezeichnung "niederes Alkyl", umfasst gerade'und verzweigtkettige Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Reste wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl, Amyl, Hexyl, Isoamyl, Heptyl oder Octyl. Die Bezeichnung "niederes Alkanoyl" hat die allgemeine Formel: 0

If

-C- niederes Alkyl.

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Ein "substituiertes Phenyl" ist ein Phenylrest, der mit einem oder mehreren Substituenten, die nicht reaktiv sind oder auf irgendeine andere Weise -unter den Reaktionsbedingungen bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen beteiligt sind, substituiert ist. Substituenten dieser Art sind z.B. niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder Halogensubstituenten. Die substituierten Phenylreste haben vorzu -sweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten der vorstehend beschriebenen Art, und diese Substituenten können sich in vers'chiedenen zur Verfügung stehenden Stellungen des Phenylkernes befinden, und für den Fall, dass mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und können sich in verschiedenen zueinander in Beziehung stehenden Stellungskombinationen befinden. Die niederen Alkyl-und die niederen Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise jeder 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die gerad- oder verzweigtkettig angeordnet sein können. Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten, d.h. insgesamt 15 Kohlenstoffatome im Rest, stellen die bevorzugte Höchstzahl dar.

Die Erfindung umfasst ausserdem auch die Säureadditionssalze der Basen der allgemeinen Formel (I), mit organischen oder anorganischen Säuren. Salze dieser Art sind leicht nach bekannten Methoden herzustellen. V/enn die ^'erbindungen &l^s Zwischenprodukte bei der Hersteilung anderer Verbindungen verwendet werden sollen oder wenn sie für andere, nicht

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BAD ORIGINAL

pharmazeutische Zwecke bestimmt sind, ist die Giftigkeit oder die Ungültigkeit des Salzes ohne Belang*--Wenn die Verbindungen als pharmazeutischeProdukte verwendet werden sollen, werden sie am besten in der *Orm der ungiftigen Säureadditionssalze angewendet. Demnach fallen giftige und ungiftige Salze in den Bereich dieser Erfindung.

Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten'ungiftigen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlös sind, sodass die nützlichen physiologischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch die Nebenwirkungen der Anionen aufgehoben werden.

Man setzt die Base mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol um, wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder die Base wird mit einem Säureüberschuss in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel , wie Ss.B. Äthyläther oder Isopropyläther umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz unmittelbar abscheidet. Beispiele für solche organischen Salze sind solche, die sich mit Citronen-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Wein-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Methansulfon-, Apfel-, Citraoon- oder Itaconaäure bilden.

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Beispiele für solche anorganiachen Salze sind solche, die sich mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphoroder Salpetersäure bilden.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung, d.h. die 3-mono- und 3-di-substituierten Amino-l-carbamoylpyrrolidine, 3-mono- und 3-di-substituierten Amino-1-thiocarbamoylpyrrolidine und die 3-mono- und 3-di-amino-l-amidinopyrrolidine, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

^E2

in der

R₁ und Rg ^di^e vorstehend angegebenen Bedeutungen haben mit der Abänderung, dass R₁ nicht niederes Alkanoyl sein kann und in der W 3-Pyrrolidinyl bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln:

R₄ - JiCY (III)

- c - x (IV)

ZNGY (V)

- OH, HN = C - NH₂ (VI), in denen

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R, und R, die gleichen Substituenten darstellen, wie vorstehend "beschrieben, Y Sauerstoff oder Schwefel, Z entweder K, Na oderNH« und X ein Halogenatom, vorzugsweise Ohlor bedeuten, umsetzt.

Ist in der allgemeinen Formel (I) R^ niederes Alkanoyl, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I),wie im nachfolgenden Beispiel 6 ausführlich beschrieben, hergestellt.

Beispiele für die 3-substituierten Aminopyrrolidine der allgemeinen -Formel (II) im Rahmen dieser Erfindung, Bind die folgenden Verbindungen:

3-Anilinopyrrolidin,

3-(N-methylanilino)-pyrrolidin, 3-(N-butylaminο)-pyrrolidin oder 3-(m-Trifluormethylanilino)-pyrrolidin.

Geeignete Ν,Ν-disubstituierte Carbamoylchloride und N,N-disubstituierte Thiocarbamoylchloride zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung sind, unter anderem: Di-p-tolylcarbamoylchlorid; Diphenylthiocarbamoylchlorid, JT-Me thylanilinocarbamoylchlor id,' N-Methylanilinothiocarbamoylchlorid, und dergleichen. Die Carbamoyl- und die 3?hiocarbamoylchloride werden hergestellt, indem man geeignete sekundäre Amine mit Phosgen oder Thiophosgen in einem trockenen, organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol umsetzt, das eine säurebindende Substanz" enthält wie z.B. ein Metallcarbonat

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zum Binden dee sich bei der Reaktion "bildenden Chlorwasserstoffs. Die Reaktionamischung wird filtriert und das Filtrat, das das rohe.Ν,Ν-disubstituierte'Carbamoylchlorid oder das Ν,Ν-disubstituierte Thiocarbamoylchlorid enthält, wird ohne Isolierung oder weitere Reinigung verwendet.

Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung durch Umsetzen eines 3-disubstituierten AminopyrroHdins der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkyl- oder einem Arylisocyanat der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in einem trockenen Lösungsmittel wie z.B. Benzol durchgeführt. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind: Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenohlorid und dergleichen. Die Reaktion wird üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0⁰C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen " ca.O⁰ C und 25° C ausgeführt, höhere Temperaturen werden für weniger reaktive Arylisocyanate oder Arylisothiocyanate verwendet. Die Lösungsmittel werden verdampft und die zurückbleibenden rohen öle oder Peststoffe werden aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert.

Die Reaktion der als Ausgangsmaterialien verwendeten 3~substituierten Aminopyrrolidinverbindungen der allgemeinen Formel (II) und der di-substituierten Carbamoyl- oder Thiocarbamoylhalogenidverbindungen der Formel (IV) zur

• I

Herstellung der neuen Verbindungen der ^ormel (I) wird in

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einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Chloroform "bei etwa Zimmertemperatur ausgeführt, wobei ein säurebindender Stoff, wie z.B. Natriumcarbonat, entweder zu, Beginn der Reaktion zugesetzt wird, oder aber, wenn die Reaktion im wesentlichen beendet ist. Das lösungsmittel wird entfernt nachdem die Mischung zur Entfernung der Festsubstanzen filtriert worden ist, und das zurückbleibende Material wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder, für den Fall, dass das Produkt ein Öl ist, wird dieses in ein festes Säureadditionssalz überführt, das dann durch Umkristallisieren gereinigt wird.

Bei einer alternativen Ausführungsform wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) einer Chloroform-

Wassermischung zugesetzt, die ein Äquivalent Natriumcarbonat enthält. Eine ^uhloroformlösung des N,N-disubstituierten Carbamoylchlorids oder des Ν,Ν-disubstituierten Thiocarbamylchlorids wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur der heterogenen Lösung zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden die Phasen getrennt, und das Produkt wird wie vorstehend beschrieben aus der organischen Phase isoliert.

Die Reaktion zwischen den Ausgangsmaterialien nach Formel (II) und den Isocyanat- oder Isothiooyanatverbindungen nach Formel (V) und dem Methylthiopseudoharnstoff (VI) wird in einer sauren Alkohol-Wasserlösung bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des

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verwendeten Lösun^smittelsystems ausgeführt. Die Produkte scheiden sich gewöhnlich aus den abgekühlten Reaktionsmischungen als kristalline Feststoffe ab, die leicht durch Filtrieren abgetrennt werden können; die so isolierten kristallinen Feststoffe werden weiterhin durch Umkristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen

näher erläutert. j

Beispiel 1 3-(IT-meth.ylanilino)-äthylthiocarbamo.ylp.yrrolidin

Einer Lösung von 15,6g (0,08 Mol) von 3-(N-methylanilino)-pyrrolidin in 100 ml trockenem Benzol werden 6,4g (0,08 Mol) Äthylisothiocyanat unter lebhaftem Rühren zugesetzt und die Mischung wird über Wacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mischung wird sodann in 350 ml Isopropyläther unter Rühren gegossen. Der weisse kristalline Feststoff, der sich abscheidet, wird abfiltriert und mit 350 ml heissem Isopropyläther gewaschen. Ausbeute 17,3 g reines 3-(N-methylanilino)-1-äthylthiocarbamoylpyrrolidin. "Schmelzpunkt 84-85° 0.

Beispiel 2 l-Amidino-3-(N-methylanilino)-pyrrolidin-Hemisulfat

Eine Lösung aus 5 g (0,028 Mol) 3-(N-methylanilino)-pyrrolidin und 4g (0,028 -Mol) s-MethylieothioharnstofSmlfat in

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einer Mischung aus 50 ml 95#-igem Äthanol und 50 ml Wasser wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis die Entwicklung von Methylmercaptan langsam aufhört. Nach Abkühlen fallen 3,1 g Produkt aus. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck verdampft; es wird ein öl erhalten, das in Alkohol aufgenommen wird. Nach Kühlen bei 0° .G scheiden sich weitere 1,6 g des Produkts ab. Das Produkt sintert bei einer Temperatur von ca. 275° 0, schmilzt jedoch nicht bei Temperaturen unterhalb 300° C. Gesamtausbeute 4,7 g (61 ^). Analyse: C₂^H₅₈N₈SO₄

Berechnet 53,911 7,16 Gefunden 55,89 7,37

Beispiel 3

1 Carbamoyl-3-(N-methylanilino)-pyrrolidin Zu 5,0 g (0,028 Mol) 3-(N-Methylanilino)-pyrrolidin in 28 ml In-SaIζsäure wird eine Lösung von 1,68 g (0,028 Mol) Ammoniumcyanat in 5 ml Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Nach mehrstündiger Kühlung bei 5° C wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt neigt zur Kristallbildung in Form eines Hydrats aus einer Benzol-Isoootanmischung, Dies wurde durch Lösung des Produkts in Benzol, azeotropische Entfernung vorhandenen" Wassers und schnelle Fällung mit einem Überschuss von Isooctan vermieden. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 130-132° C. Ausbeute: 3,8 g (62?6).

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Analyse: C₁₂N₁₇N₅O C . H N

Berechnet 65,72 7,81 19,16 Gefunden 65,63 7,84 18,96

Beispiel 4

3-(N-Methylanilino)-l-methylcarbamoylpyrrolidin

Einer Lösung von 5 g (0,028 Mol) 3-(N-methylanilino.)-pyrrolidin in 25 ml trockenem Benzol wird auf einmal eine Lösung von 1,6 g (0,028 Mol) Methylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugesetzt. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Benzol mit einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein Öl erhalten wird _h das nach Zusatz von Äther Kristalle bildet. Ausbeute an Produkt 6,4 g (97$); Schmelzpunkt 126-128° C. Umkristallisation einer analytischen Probe aus Β_βηζοι_ΐ₈₀οοΐαη veränderte den Schmelzpunkt nicht. Analyse: C₁₃H₁₉N₃O GHN

Berechnet 66,92 8,21 18,01

Gefunden 67,10 8,30 17,94

Beispiel 5 3-(N-Methylanilino)-l-diphenylcarbamoylpyrrolidin

Eine Lösung von 8 g (0,045 Mol) 3-(N-Methylanilino) . ■ -pyrrolidin in 50 ml Chloroform und eine Lösung von 10 g Natriumcarbonat in 50 ml Wasser werden vereinigt. Dieser Mischung wird sodann unter Rühren tropfenweise 10,5 g (0,045 Mol) Diphenylcarbamoylchlorid in 50 ml Chloroform zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Chloroformphase wird dann abgetrennt,

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über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen Festkörper verdampft. Umkristallieation aus Benzol-Isooctan ergibt 13,6 g (81$) eines Produkts mit einem Schmelzpunkt

von 125-126° C.	77	C	6	H	11	N
Analyse: ^?4^H25^N3^	77	,60	6	,78	11	,31
Berechnet		,77		,76		,27
Gefunden

■ Beispiel 6

l-Diphenyloarbamoyl-3-/N-(2-methoxyphenyl)-pr,opionamidcy^?r--

pyrrolidin

Einer Mischung von 8,3g (0,02 Mol) l-Diphenylcarbamoyl-3-(2-methoxyanilino)-pyrrolidin und 10 g Kaliumcarbonat in 75 ml Chloroform wird 2,28 g Propionylchlorid (0,024 Mol) unter Rühren auf einmal zugesetzt, und das Rühren wird während 2 Stunden fortgesetzt. Eine weitere Teilmenge von 2,28 g Propionylchlorid wird zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht gerührt. Die Mischung wird dann nochmals mit 2,28 g Propionylchlorid behandelt und weitere 30 Minuten lang gerührt. Der Mischung werden dann 50 ml Wasser und 50 ml NaOH zugesetzt, und es wird nochmals für 30 Minuten gerührt. Die ^ühloroformphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Öl verdampft. Das Öl wird in Benzol gelöst und mit 250 g Magnesiumsilicat mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,25-0,15 mm (60-100 mesh) chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol, das erhöhte Mengen Aceton enthält, eluiert. Ausbeute 9 g (98$) reines Produkt. Das Produkt wird beim Stehen fest und

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wird aus Benzol-Isooctan umkristallisiert. Ausbeute 6,4 g. Schmelzpunkt 114-116° C.

Analyse: C₂₇H₂₉N₃O₅ _Q H " N

Berechnet 73,11 6,59 9,47 Gefunden 73,44 6,77 9,58

.Die Beispiele 7-26, sowie deren physikalische Daten

nachstehenden
sind in der/Tabelle zusammengestellt. Die Verbindungen der Beispiele 7 bis 26 wurden nach den gleichen Arbeitsweisen hergestellt, wie sie für die Beispiele 1 bis 6 beschrieben worden sind.

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Claims

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1. 3-Aminopyrrolidine der allgemeinen Formel

in der

R. Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, R2 niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, IU und R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl "bedeuten oder R, und R. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom

einen heterocyclischen Ring bilden.und ' j

Υ Sauerstoff, Schwefel oder einen Iminrest darstell-t, i

sowie deren Säureadditionssalze. ;

2. l-Äthylthiocarbamoyl-S-ili-methylanilino)-pyrrolidin i

3. l-(N-Butylthiocarbamoyl)-3-(N-methylanilino)-pyrrolidin |

4. 3-(N-Methylanilino)-l-(m-trifluormethylphenylthiocarbamoyl)-pyrrolidin

5. l-Amidino-3-(N-methylanilino)-pyrrolidin

6. 3-Anilino-l-carbamoylpyrrolidin

7. 3-(N-Methylanilino)-l-phenyloarbamoylpyrrolidin

8. 3-(N-Methylanilino)-l-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-pyrrolidin

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9. l-Diäthylcarbamoyl-3-(N-methylanilino)-pyrrolidin

10. 3~Anilino-l-diphenylcarbamoylpyrrolin ' ^ιι

11. 3-(H-Methylanilino)-l-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)-pyrrolidin

12. 3- (N-Methylanilino)-1-^tt-plienyl-lT-(n-propyl)-carbamoyl7-pyrrolidin

13. l-Diphenylcarbamoyl-3-(N-phenylpropionamido)-pyrrolidin

14. l-Diphenylcarbamoyl-3-_i/5-(2-methoxyphenyl )-propionamido7-pyrrolidin

15· Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrroliiinen der allgemeinen Pormel

E₂

R. in der

Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, niederes Alkyl,.Phenyl oder substituiertes Hienyl, R, und R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder

substituiertes Phenyl bedeuten, oder R, und R. Esusatnmen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und

Y Sauerstoff, Schwefel o,der einen Iminrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

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-IeT-

(l) ein 3-Aminopyrrolidin der allgemeinen Formel:

R,

H , in der

R₁ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, niit der Ausnahme, daß R₁ nicht niederes Alkanoyl/ist^ mit Verbindungen der allgemeinen Formeln. R-NCY, R₃R₄FC(Y)X, ZFCY oder HN=C (SCH₃)NH₂, in denen R,, R, und Y die oben angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom ist und Z ein Alkalimetall darstellt_; umsetzt und gegebenenfalls

(2) das Produkt der Stufe (l), wobei R₁ Wasserstoff darstellt, mit einem niederen Alkanoy!halogenid umsetzt.

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