DE2315791A1

DE2315791A1 - Anilinobenzothiazole

Info

Publication number: DE2315791A1
Application number: DE2315791A
Authority: DE
Inventors: Christopher James Sharpe
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1972-03-30
Filing date: 1973-03-29
Publication date: 1973-10-04
Also published as: IE37439B1; IE37439L; ES432026A1; SE381874B; AU5357273A; SU584775A3; AR210050A1; GB1417402A; HU164716B; AT323738B; AR210756A1; CS184342B2; ES432027A1; AR204986A1; AR197545A1; JPS4924959A; FR2182910B1; US3897443A; ES441616A1; FR2182910A1

Description

Anilinobenzothiazole.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit. Ganz besonders betrifft die Erfindung neue Anilinobenzothiazole der Formel I

ff V
NH -K V OCH₂-CH₂- H

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet, die eine antidepressive Wirksamkeit besitzen.

"Pyrrolidinobenzothiazoles· Case 35

bu/he

(0811) 968272 987043 983310

·: BERGSTAPFPATENT München Banken: Bayariacfw Vwalnsbank München 453100 TELEX: 0524590 BERG d Hjrpo-B«Bft München 3692123

309840/1224

PofcMdc München 853 43

Die Formel I umfaßt zwei Verbindungen, und zwar 5-Methoxy-2-/~4-(2-pyrrolidin-l-yläthoxy) anilincTjbenzothiazol und 2-£4-(2-Pyrrolidin~l-yläthoxy)anilinojbenzothiazol. Diese Verbindungen sind organische Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen Eigenschaften, die mit ihrem therapeutischen Wert als Antidepressionsmittel übereinstimmen. Wenn sie daher an Warmblütler oral oder parenteral in nicht-toxischen Dosen verabreicht werden, so heben sie die Reserpin-induzierte Hypothermie und die Reserpin-induzierte Blepharoptosis auf, widerstehen der sedativen Wirkung von Tetrabenazin und, inhibieren die Krampf-erzeugende Wirkung von Leptazol.

Bei der Ausnutzung der therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können diese als freie Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon verabreicht werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher auch die neuen Verbindungen der oben definierten Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon geschaffen. Derartige pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können mit organischen und anorganischen Säuren gebildet werden und schließen beispielsweise die Acetate, Succinate, Tartrate, Citrate, Hydrochloride, Hydrogensulfate und Sulfate der Basen der Formel I ein.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise aber oral verabreicht werden. Bei der. Verwendung werden die Verbindungen

309840/1224 " ³ ~

der vorliegenden Erfindung in konventionellen Formulierungen verabreicht und daher schafft die vorliegende Erfindung auch therapeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der oben definierten Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Pharmazeutisch annehmbare Träger, die für die Verwendung bei der Herstellung von für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten Zubereitungen geeignet sind, sind in der pharmazeutischen Fachwelt gut bekannt.

Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthalten zweckmäßig 0,1 bis 90 Gew.-% des aktiven Bestandteiles. Die Zubereitungen für die orale Verabreichung sind die bevorzugten Zubereitungen der Erfindung und dieses sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupe und wässrige oder ölartige Suspensionen. Die bei der Herstellung dieser Zubereitungen verwendeten Träger sind die dem Pharmazeuten bekannten Träger. Tabletten können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil der vorliegenden Erfindung mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat in Anwesenheit von auflösenden Mitteln, beispielsweise Maisstärke, und Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, gemischt wird und das Gemisch nach bekannten Methoden tablettiert wird. Derartige Tabletten können - falls gewünscht - nach bekannten Methoden mit Darmüberzügen versehen werden, bei-

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spielsweise durch die Verwendung von Celluloseaoetatphthalat. Auf ähnliche Weise können Kapseln,, beispielsweise Hart- oder Weich-Gelatinekapseln, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit oder ohne zugesetzten Trägern enthalten/ mit Hilfe konventioneller Mittel hergestellt werden und - falls gewünscht - rniü-r Darmüberzügen auf bekannte Weise versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können Zweckmäßig jeweils 10 bis 500 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten. Ändere Zubereitungen für die orale Verabreichlang sind beispielsweise wässrige Suspensionen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem wässrigen Medium in Anwesenheit eines nicht-toxischen S-uspendierungsmittels, wie Natriumcarboxymethy!cellulose, enthalten und ölartige Suspensionen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten pflanzlichen öl, beispielsweise Erdnußöl, enthalten. Zubereitungen der Erfindung, die für die rektale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung ₃ beispielsweise Suppositorien mit Kokösbutter oder Polyäthylenglykol-Basen.

Zubereitungen der Erfindung, die für die parenteräle Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung;, beispielsweise sterile Suspensionen _ψ in wässrigem oder ölartigen Medium oder sterile Lösungen in einein geeigneten

Lösungsmittel.

In einigen Formulierungen kann es günstig sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen sehr kleiner Größe zu verwenden, wie sie beispielsweise mit Hilfe der Luftkraftmühle erhalten werden. In den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon - falls gewünscht - mit anderen verträglichen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen vereinigt werden.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Behandlung der Depression bei Warmblütlern, einschließlich Menschen, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Üosis einer Verbindung der hier definierten Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon umfaßt. Eine geeignete Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 0,05 bis 50 mg/kg/Tag, üblicher im Bereich von 0,1 bis 25 mg/kg/Tag und besonders im Bereich von O,5 bis 15 mg/kg/Tag; in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen verabreicht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man 4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)anilin mit einer Verbindung der Formel II

(ID

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in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest und Y einen geeigneten abspaltbaren Rest, beispielsweise Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Jod) Mercapto, Niedrigalkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl), Niedrigalkylsulfinyl (vorzugsweise Methylsulfinyl), Toluolsulfonyloxy (vorzugsweise p-Toluolsulfonyloxy) _p Nitro, Azido, Niedrigalkylthio (vorzugsweise Methylthio), Phenylthio, p-Nitrophenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, -SO₃H, Phenoxy, Niedrigalkoxy (vorzugsweise Methoxy) oder Amino bedeutet, umsetzt. Bevorzugte abspaltbare Reste sind Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, und Brom. Die Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, indem die Reaktionspartner zusammen in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise o-Dichlorbenzol, Toluol oder Tetrachloräthan, erhitzt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man Pyrrolidin mit einer Verbindung der Formel III

OCII₂CH₂X ^(1II)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest und K einen geeigneten abspaltbaren Rest, beispielsweise Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), Niedrigalkansulfonyloxy (voraugsweise Methansulfonyloxy), Benzol-

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suifonyloxy, Toluo1sulfonyloxy (vorzugsweise p-Toluolsulfonyloxy) oder Azido bedeutet, umsetzt. Ein bevorzugter abspaltbarer Rest ist Chlor. Die Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, indem die Reaktionspartner in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise 2-Methoxyäthanol, erhitzt werden. Der Ausdruck "niedrig" bezeichnet einen Rest mit 1-7, vorzugsweise 1-4 C-Atomen.

Die Zwischenverbindungen der Formel III können hergestellt werden beispielsweise durch umsetzung einer Verbindung der Formel II, in der R die obige Bedeutung hat und Y Methylsulfonyl bedeutet. Mit einer Verbindung der Formel (IV)

(IV)

in der X die obige Bedeutung hat. Die Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, indem die Reaktionspartner zusammen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise o-Dichlorbenzol, Toluol oder Tetrachloräthan, erhitzt werden.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man 4-(2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)-phenyl-isothiocyanat mit einer Verbindung der Formel (V)

3 0 Ii b i-, 0 / \2li

— fi —

(V)

in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Reaktionspartner in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, erhitzt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel (VI)

" NH

(VI)

in der R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VII

(VII)

in der X die obige Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Reaktionspartner in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Äthanol, erhitzt. Es kann vorteilhaft sein, - beispielsweise wenn X Chlor oder Brom ist - ein geeignetes Säurebindemittel, beispielsweise wasserfreies Kaliumcarbonat, Natriumäthoxyd

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oder Triäthylamin, dem Reaktionsgemisch zuzugeben, um das saure Nebenprodukt der Reaktion zu absorbieren. Die Zwischenverbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man ein 2-Chlor-5-R-benzothiazol mit p-Anisidin unter Bildung von 2-(4-Methoxyanilino)-5-R-benzothiazol umsetzt und anschließend dieses Produkt durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure entmethyliert. Die oben beschriebenen Umsetzungen, in die der Rest X verwickelt ist, sind aliphatische nucleophile Substitutionsreaktionen und der Ausdruck "abspaltbarer Rest" (engl. "leaving group"), wie er auf den Rest X, der an diesen Reaktionen beteiligt ist, angewendet wird, ist ein Ausdruck, der in der organischen Chemie gut bekannt ist. In ähnlicher Weise sind die oben beschriebenen Umsetzungen, in die der Rest Y verwickelt ist, aromatische nucleophile Substitutionsreaktionen, und der Ausdruck "abspaltbarer Rest", wie er auf den Rest Y, der an diesen Umsetzungen beteiligt ist, angewendet wird, ist ein Ausdruck, der in der organischen Chemie gut bekannt ist.

Die Verbindungen der Formel I können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das in der Cyclisierung einer Verbindung der Formel VIII

(VIII)

- 10 -

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in der Rein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet, besteht. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden, beispielsweise indem man die Verbindung der Formel VIII mit Brom, Chlor, Sulfurylchlorid (SO₂Cl₂) oder Schwefelmonochlorid (S₂Cl₂) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid oder Chlorbenzol, umsetzt.

Die Zwischenverbindungen der Formel VIII können hergestellt werden, indem man 4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)phenyl-isothiocyanat mit einer Verbindung der Formel IX

(IX)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet, umsetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Reaktionspartner in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, erhitzt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die oben beschriebenen Umsetzungen hergestellt werden, können als freie Basen oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon mit Hilfe von konventionellen Methoden isoliert werden. Auf gleiche Weise können die freien Basen der vorliegenden Erfindung in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon umgewandelt werden, indem man die entsprechende Base und

309840/1224 . - u -

Säure zusammen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, als Reaktionsmedium umsetzt.

Eine Eigenschaft, die mit den Antidepressionsmitteln verbunden ist, ist die, daß die Reserpin-induzierte Hypothermie bei Standardlaboratoriumstieren, wie Mäusen, aufgehoben wird. Ein Test zur Bewertung dieser Eigenschaft wurde mit den Verbindungen der Formel I (R = H oder CH3O) durchgeführt. Der Test wurde an Mäusen durchgeführt, wie er von Shadbolt et al in J. Med. Chem. 1£ (1971) Seite 837 beschrieben wird.

ED₅₀ (mittlere wirksame Dosis) in mg/kg

H 3,7

CH₃O 3,1

Wie die Versuche an Standardlaboratoriumstieren gezeigt haben, besitzen die Verbindungen der Formel I überraschenderweise überlegene pharmakologische Eigenschaften als Antidepressionsmittel im Vergleich zu verschiedenen chemisch verwandten Verbindungen, einschließlich 2-£"4- (2-Pyrrolidin-l-yläthoxy) anilinojbenzoxalon (als Verbindung mit Antidepressionsmittel-Eigenschaften aus der britischen Patentanmeldung 1 153 647 bekannt), 2-£4-(2-Diäthylaminoäthoxy)anilincQbenzothiazol (als

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. - 12 -

Verbindung mit HypochölesterolcLmie-Eigenschaf ten aus der britischen Patentanmeldung 1 034 538 bekannt) und den Anilinobenzothiazolen, die in der britischen Patentanmeldung 1 153 648 als Beispiele angeführt werden. Die letztere Anmeldung handelt von einer Gruppe von Anilinobenzothiazolen mit Antidepressionsmlttel-Eigenschaften und die dort beanspruchten Verbindungen haben die allgemeine Formel X

NH —V /y OCH₂CH₂NR₂R (X)

in der R^ ein Wasserstoffatom, Halogen, Niedrigalkyl bis zu 4 C-Atomen, Trifluormethyl, Alkoxy oder Nitro bedeutet und R₂ und R_ die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und Wasserstoff, Niedrigalkyl.bis zu 4 C-Atomen, ß-Hydroxyäthyl oder Benzyl bedeuten, ausgenommen wenn R, Wasserstoff und R₂ und R^ gleichzeitig Niedrigalkyl sind, oder NR-Ro einen Piperidino, Morpholine oder 4-Methylpiperidinorest bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine hohe Aktivität (die nachfolgend als Antireserpin-Aktivität bezeichnet wird) bei dem oben erwähnten Test des Aufhebens der Reserpin-induzierten Hypothermie an Mäusen„ verbunden mit geringen unerwünschten Nebenwirkungen. Die Verbindungen der Formel I zeigen bei dieser vorteilhaften Kombination von Eigenschaften überlegene pharmakologische

Eigenschaften, auf die oben hingewiesen wurde. 309840/1224 , "

Die Verbindung 2-£4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)anilinoj benzoxalon, auf die oben hingewiesen wurde und die die
gleiche Antireserpin-Aktivität wie die der Verbindungen der Formel I aufweist, ist als erheblich teratogen bei Ratten und Kaninchen befunden worden, während Vergleichsversuche an Tieren bei gleicher Dosiskonzentration mit
den Verbindungen der Formel I (Ratten mit Verbindung I, R = Wasserstoff; Ratten und Kaninchen mit Verbindung I, R = Methoxy) keinen Hinweis auf Teratogenität ergaben.
Die Verbindungen der Formel I haben außerdem überlegene Antireserpin-Aktivitäten im Vergleich zu der Verbindung 2-£"4- (2-Diäthylaminoäthoxy) anilinoj benzothiazol, auf die oben hingewiesen wurde. Die letztere Verbindung besitzt auch eine unerwünschte hohe Amphetamin-artige CNS-stimulierende Aktivität (wie daran ersichtlich ist, daß sie
an Katzen Amphetamin-artige stereotypische Reaktionen
hervorruft), im Gegensatz zu Verbindungen der Formel,
die bei Vergleichsversuchen und bei gleichen Dosiskonzentrationen diese stereotypischen Reaktionen nicht
hervorriefen. Eine andere Verbindung, die bei gleichen
Dosiskonzentrationen Amphetamin-artige stereotypische
Reaktionen an Katzen hervorruft, ist 2-[*4-(2-Piperidin-1-yläthoxy)anilinojbenzothiazol, eine Verbindung die in der britischen Patentanmeldung 1 153 648 als Beispiel
angeführt wird. Diese Verbindung hat eine ähnliche Antireserpin-Aktivität wie die der Verbindungen der Formel Z. Die übrigen Verbindungen, die in der britischen Patentanmeldung 1 153 648 als Beispiele angeführt werden, haben 3098A0/1224 - 14 -

dagegen niedrigere Antireserpin-Aktivitäten als die Verbindungen der Formel I.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

(A) 4-(2-Chloräthoxy)anilin

Eine Lösung von 4-(2-Kydroxyathoxy)acetanilid (1,084 g) , Chloroform (2,08 Liter) und Dimethylformamid (144 ml) wird gerührt und mit Eiswasser während der Zugabe einer Lösung von Thionylchlorid (475 ml) in Chloroform (720 ml) 45 Minuten abgekühlt. Die Lösung wird anschließend unter Rückfluß etwa 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt, 1 bis 2 Liter Chloroform werden bei atmosphärischem Druck abdestilliert und das meiste des Rückstandes bei vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Wasser (5,6 Liter) behandelt und zur Entfernung des restlichen Chloroforms erhitzt. Konzentrierte Salzsäure (5,42 Liter) wird anschließend zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß eine Stunde zum Sieden erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert und das Hydrochlorid aus dem abgekühlten FiI-trat erhalten. Eine Lösung des Hydrochlorids in Wasser (7,5 Liter) wird bei 60°C gerührt und allmählich mit Ammoniaklösung (Dichte = 0,88, 350 ml) behandelt, um das Produkt auszufällen, das aus dem abgekühlten Gemisch abfiltriert r mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 4-(2-Chloräthoxy)anilin, Fp. 91 - 92°C, zu erhalten.

(B) 5-Methoxy-2~ 5-(2-chloräthoxy) anilino] benzothiazoj Ein Gemisch von 5-Methoxy-2-£4- (2-chloräthoxy)anilinoj-

3 0 9840/1224 ■ ;

benzothiazol (200 g), Pyrrolidin (144 ml) und 2-Methoxyäthanol (1 Liter) wird 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in etwa 2 η Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit 40 % Natriuinhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine Aluminiumoxydkolonne laufengelassen. Die Kolonne wird mit Chloroform gewaschen und die kombinierten Chloroformlösungen eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Methoxymethanol umkristallisiert, um 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)anilinojbenzothiazol, Fp. 167 bis 168°C, zu erhalten.

Analog wie oben beschrieben wird 2-£4-(2-Pyrrolidin-lyläthoxy)anilinojbenzothiazol, Fp. 135,5 - 137°C, hergestellt und die Zwischenverbindung 2-jji-(2-Chloräthoxy)-anilinojbenzothiazol, Fp. 173 - 174°C.

Beispiel 2

(A) 4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)phenyl-isothiocyanat 4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)anilin (17,3 g) in Äthanol (20 ml) wird tropfenweise zu einem Gemisch von Äthanol (55 ml), Kohlenstoffdisulfid (10 ml) und wässrigem Ammoniak (Dichte =0,88, 20 ml) bei O⁰C gegeben. Nach 2 Stunden wurde der Feststoff gesammelt und mit Aceton gewaschen, Fp. 143-15O°C (unter Zersetzung).

- 16 -

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Dieser Feststoff (23,6 g) , Chloroform (114 ml>) und Triethylamin (11,9 ml) werden gerührt und Äthylchloroformat (8,6 ml) wird unter Kühlung so zugesetzt, daß die Temperatur unterhalb von 0°C bleibt. Nach 30 Minuten Rühren unterhalb von 0⁰C und einer Stunde bei 20°e wird ein Überschuß von 10 %igem Natriumhydroxyd zugesetzt. Das Chloroform wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung durch Alaminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand abdestilliert, um 4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)-phenylisothiocyanat, Kp. 160 - 168°C/O,2 mm zu erhalten. Das Isothiocyanat bildet ein Hydrochlorid, Fp. 149 - 150°C<aus ChIoroform/Petroläther, Kp. 60 - 80°C).

(B) 5-Methoxy-2-r4-(2-pyrrolidin-l-yläthoxv)anilinoJ-benzothiazol

Triäthylamin (0,7 ml) wird zu einer Suspension von 2-Amino-4-methoxy-benzolthiolhydrochlorid (0,96 g) in Toluol (20 ml) unter Stickstoff gegeben. 4-(2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)phenylisothiocyanat (1,24 g) wird zugegeben und das Gemisch gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Äthylacetat und 10 %iges Natriumhydroxyd werden zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Die organische Schicht wird durch eine Kolonne von SiIikagel (2 χ 20 cm) geleitet und das Filtrat verworfen.

' - 17 -

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Die Kolonne wird mit Methanol eluiert, was beim Konzentrieren 5-Methoxy-2-4 fu-pyrrolidin-l-yläthoxy)anilinojbenzothiazol , Fp. 167 - 168°C, ergibt.

Auf die gleiche Weise wird die Verbindung 2-£4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)anilinojbenzothiazol, Fp. 135,5 - 137°C, hergestellt.

Beispiel 3

(A) Eine Lösung von 5-Methoxy-2-J4-(2-pyrrolidin-l-yläthoxy)anilinoj benzothiazol (0,369 g) in Äthanol (14 ml) wird bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthanol (0,37 ml einer 10 %igen (^w/v) Lösung) behandelt und das Gemisch 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Der Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtration gesammelt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet, um 5-Methoxy-2-£4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)anilinojbenzothiazolhydrochlorid-hemihydrat, Fp. 196 - 199°C mit vorhergehendem Erweichen zu erhalten. Die Elementaranalyse war für C₂₀H₂₄ClN₃O₂SjH₂O zufriedenstellend.

(B) Eine heiße Lösung von 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)anilinoj benzothiazol (0,738 g) in Äthanol (45 ml) wird mit einer heißen Lösung von Zitronensäure (0,384 g) in Äthanol (2,5 ml) behandelt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und anschließend auf 0 - 10°C über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtration gesammelt, mit

- 18 309840/1224

Äthanol gewaschen und getrocknet, um 5-Methoxy-2-£4-(2-pyrrolidinrl-yläthoxy) anilinojbenzothiazolcitrat, Fp. 155 - 156°C, (unter Zersetzung) mit vorhergehendem Erweichen, zu erhalten.
Die Elementaranalyse war für C^gHU-,N₃O₉S zufriedenstellend,

Beispiel 4

Eine Lösung von 5-Methoxy-2-j_4-(2-pyrrolidin-l-yläthoxy)-anilinoj benzothiazol (0,738 g) in Äthanol (30 ml) wird bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von Bernsteinsäure (O_f236 g) in Äthanol (3,5 ml) behandelt. Nach-einer Stunde wird die Lösung mit Äther (70 ml) verdünnt und anschließend über Nacht bei 0 - 10°C stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 5-Methoxy-2-[^-(2-pyrrolidin-l-yläthoxy)anilinojbenzothiazolsuccinat, Fp. 150 - 153°C, zu erhalten. Die Elementaranalyse war für ^C24^H29^N3°6^{S zu}~ friedenstellend. .

In einer ähnlichen Weise werden die folgenden Salze von 2-£4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)anilinoj benzothiazol hergestellt:

(A) Hydrochlorid, Fp. 205 - 2O7°C mit vorhergehendem Erweichen. Die Elementrranalyse war für C₁₉H₂₂ClN₃OS zufriedenstellend.

(B) Bis-Ja-{4- (2-Pyrrolidine-l-yiäthoxy) anilinojbenzothiazol} succinat, Pp. 186 -■ 187°C. Die Elementaranalyse war für ^C42^H48^N6°6^S2 ^^f^iedenstellend.

- 19 -'■

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Beispiel 5

Bei der Herstellung von Tabletten wird das folgende Gemisch trocken granuliert und in einer Tablettiermaschine verpreßt, um Tabletten zu erhalten, die 25 mg aktiven Bestandteil enthalten:

5-Methoxy-2-f4- (2-pyrrolidin-l-

yläthoxy)anilinolbenzothiazol 10 g

Laktose 5 g

Calciumphosphat . 5g

Maisstärke 5 g

Auf ähnliche Weise wurden Tabletten hergestellt, die 10 mg aktiven Bestandteil enthielten.

Beispiel 6

Bei der Herstellung von darmüberzogenen Tabletten wurden die in Beispiel 5 beschriebenen Tabletten mit einem dünnen überzug eines S ehe Hack-Lackes überzogen, an die sich 20 überzüge von Celluloseacetatphthalat anschlössen.

Beispiel 7

Bei der Herstellung von Kapseln wird ein Gemisch der in Beispiel 5 beschriebenen Bestandteile in harte Gelatine-Kapseln eingekapselt, um Kapseln zu erhalten, die 25 mg kativen Bestandteil enthalten. Ein Darmüberzug wird aufgebracht durch konventionelles Tauchen in Celluloseacetatphthalat.

Kapseln, die IO mg aktiven Bestandteil enthalten, werden 309840/1224 -20-

auf ähnliche Weise hergestellt. _;

Beispiel 8 .

Bei der Herstellung von Kapseln wird ein Gemisch von gleichen Gew.-Teilen 5-Methoxy-2-/l-(2-pyrrolidin-lyläthoxy)anilinojbenzothiazol und Calciumphosphat in harte Gelatinekapseln eingekapselt. Jede Kapsel enthält 25 mg aktiven Bestandteil.

Kapseln, die 10 mg aktiven Bestandteil enthalten, werden auf ähnliche Weise hergestellt.

Beispiel 9

Bei der Herstellung von darmüberzogenen Kapseln, werden die Kapseln des Beispieles 8 mit Celluloseacetatphthalat auf konventionelle Weise über2ogen. · -.

Beispiel 10

Suppositorien, die 1 g wiegen und 25 mg 5-Methoxy-2-[4-(2· pyrrolidin-1-yläthoxy)anilinojbenzothiazol enthalten, werden auf konventionelle Weise unter Verwendung einer Base hergestellt, bestehend aus:

% ^w/w

Polyäthylenglykol 4000 33

Polyäthylenglykol 6000 47

Wasser . 20

Suppositorien, die 1 g wiegen und 50 mg aktiven Bestandteil enthalten, werden auf ähnliche Weise hergestellt.

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Beispiel 11

Analog den Beispielen 5 bis 10 werden unter Verwendung von 2-[4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)anilinojbenzothiazol als aktiven Bestandteil Zubereitungen hergestellt.

- 22 -

309840/1224

Claims

Patentansprüche

und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssälze davon, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet.
2. 5-Methoxy-2-/~4- (2-pyrrolidin-l-yläthoxy) anilinoj benzothiazol und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
3. 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-l-yläthoxy)anilinojbenzothiazol.
4. 2-[4-(2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)anilinojlbenzothiazol.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)anilin mit einer Verbindung der Formel

- 23 -

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(ID

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest und Y einen abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrrolidin mit einer Verbindung der Formel

OCIl₂CH₂X

(III)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest und X einen abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)phenylisothiocyanat mit einer Verbindung der Formel

(V)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet, umsetzt.

- 24 -

309840/1224
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

NH - —

(VI)

in der R ein Wässerstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet/ mit einer Verbindung der Formel

in der X einen abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Cyclisierung einer

Verbindung

OCH₂CH₂

<J

(VIII)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet.
10. Therapeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem aktiven Bestandteil einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehm-

3098 40/122U

baren Träger bestehen.
11. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10 in Form von tabletten oder Kapseln.
12. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten oder Kapseln 10 bis 500 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
13. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10 in Form von Suppositorien. =4„ , , ^
14. Zusammensetzungen gemäß Anspruch IO - 13> dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-l-yläthoxy)änilinojbenzothiazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.

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