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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anilinobenzothiazolderivaten der allgemeinen Formel
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depressionsmittel vereinbar sind. So heben die Verbindungen bei oraler oder parenteralen Verabreichung an
Warmblüter in pharmazeutisch annehmbaren Dosen die durch Reserpin herbeigeführte Hypothermie und die durch Reserpin herbeigeführte Blepharoptose auf, antagonisieren den sedativen Effekt von Tetrabenazin und hemmen den krampferzeugenden Effekt von Leptazol.
Zur Ausnützung der therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) können diese als freie Basen oder in Form pharmazeutisch verwendbarer Säureadditionssalze hievon verabreicht werden.
Erfindungsgemäss werden somit neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze hergestellt. Derartige pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden und umfassen beispielsweise die Acetate,
Succinate, Tartrate, Citrate, Hydrochloride, Hydrogensulfat und Sulfate der Basen der Formel (1).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise je- doch oral, verabreicht werden. Bei Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in herkömmlichen Formulierungen verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden somit für therapeutische Zusammensetzungen verwendet, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hievon zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger enthalten. Pharmazeutisch verwendbare Träger, die zur Verwendung beider Herstellung der Zusammensetzungen für orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, sind in der Pharmazie wohl bekannt.
Die Zusammensetzungen enthalten zweckmässigerweise 0, 1 bis 90 Grew.-% des aktiven Bestandteiles.
ZusammensetzungenfüroraleVerabreichung werden bevorzugt und sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirups und wässerige und ölige Suspensionen. Die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendeten Exzipientien sind in der Pharmazie wohl bekannt.
Tabletten können durch Mischen des aktiven Bestandteiles, der erfindungsgemäss erhalten wird, mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Kalziumphosphat, in Anwesenheit von Desintegriermitteln, beispielsweise Maisstärke, und Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, und Tablettenbildung aus der Mischung in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Derartige Tabletten können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit im Gastro-Intestinaltrakt löslichen Überzügen versehen werden, beispielsweise durch Verwendung von Zelluloseacetatphthalat. Auf ähnliche Weise können Kapseln, beispielsweise Hartoder Weichgelatinekapseln, die eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung enthalten, mit oder ohne Zusatz von Exzipienten auf herkömmliche Art hergestellt und gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit einem im Gastro-Intestinaltrakt löslichen Überzug versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können zweck- mässigerweise jeweils 10 bis 500 mg einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung enthalten.
Andere Zusammensetzungen für orale Verabreichung sind beispielsweise wässerige Suspensionen, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in einem wässerigen Medium in Anwesenheit eines nicht-toxischen Suspendiermittels, wie Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, und ölige Suspensionen, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise Erdnussöl, enthalten.
Zusammensetzungen, die für rektale Verabreichung geeignet sind, weisen die bekannten pharmazeuti-
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auf,Polyäthylenglykolbasis.
Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, weisen ebenfalls die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung auf, beispielsweise sterile Suspensionen in wässerigen und öligen Medien oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Bei manchen Formulierungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in Form von Teilchen mit sehr kleiner Grösse zu verwenden, wie sie beispielsweise durch Mahlen in einer Ener-
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giestrahlmühle erhalten werden.
In den Zusammensetzungen können die Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze gewünschtenfalls mit andern verträglichen pharmakologisch aktiven Bestandteilen vorhanden sein.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen Wirkstoffe sind zur Behandlung von Depressionen verwendbar.
Eine geeignete Dosis beträgt im allgemeinen 0, 05 bis 50 mg/kg/Tag, gewöhnlich 0, 1 bis 25 mg/kg/Tag, insbesondere 0, 5 bis 15 mg/kg/Tag, usw. in einer einzigen oder in mehreren aufgeteilten Dosen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man4- (2-Pyrrolidin-l-yl- ätnoxy)-phenylisothiocyanat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methoxy ist, umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, cyclisiert und das nach den obgenannten Verfahrensvarianten erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls mit einer Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz umsetzt.
Die Umsetzung von 4- (2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)-phenyllsothlocyanat mit der Verbindung der Formel (II) wird zweckmässigerweise durch gemeinsames Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, bewirkt. Die Cyclisierungsreaktion kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (m) mit Brom, Chlor, Sulfurylchlorid (SO2 Cl2) oder Schwefelmonochlorid (S2Cl2) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid oder Chlorbenzol, bewirkt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (III) können durch Umsetzen von 4- (2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)-phenyl- isothiocyanat mit einer Verbindung der Formel
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worin R Wasserstoff oder Methoxy ist, hergestellt werden. Die Umsetzung kann durch Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, bewirkt werden.
Die durch die obigen Umsetzungen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können als freie Basen oder als pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mittels herkömmlicher Techniken isoliert werden. Ähnlich können die freien Basen durch Umsetzen der geeigneten Base und Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, als Reaktionsmedium In die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze übergeführt werden.
Eine Eigenschaft, die die Antidepressionsmittel besitzen, besteht darin, dass sie die durch Reserpin induzierte Hypothermie bei Laboratoriumsstandardtieren, wie Mäusen, aufheben. Ein Versuch zur Bestimmung dieser Eigenschaft wurde mit Verbindungen der Formel (I) (R = H oder CH30) durchgeführt. Der Test wurde bei Mäusen, wie von Shadbolt et al. in J.
Med. Chem., Bd. 14 [1971], Seite 837 beschrieben, durchgeführt und es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten :
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<tb> R <SEP> ED50 <SEP> (mittlere <SEP> wirksame <SEP> Dosis) <SEP> in
<tb> mg/kg
<tb> H <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP>
<tb> CH30 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Wie durch Versuche an Laboratoriumsstandardtieren gezeigt wurde, besitzen die Verbindungen der Formel (I) überraschenderweise als Antidepressionsmittel überlegene pharmakologische Eigenschaften im Vergleich mit einer Vielzahl von chemisch verwandten Verbindungen einschliesslich 2-[4- (2-Pyrrolidin-1-yl- äthoxy)-an ! lino]-benzoxazol (aus der brit.
Patentschrift Nr. 1, 153, 647 als Verbindung mit antidepressiven Eigenschaften bekannt), 2- [4- (2-Diäthylamïnoäthoxy) -anilino]-benzothiazol (aus der brit. Patentschrift Nr. 1, 034, 538 als Verbindung mit hypocholesterinämischen Eigenschaften bekannt) und den insbesondere in der brit. Patentschrift Nr. 1, 153, 648 beschriebenen Anilinobenzothiazolen. Letztere Patentschrift beschäftigt sich mit einer Gruppe von Anilinobenzothiazolen mit antidepressiven Eigenschaften und es werden Verbindungen der allgemeinen Formel
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beansprucht, worin R1 Wasserstoff, Halogen, nied. Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl,
Alkoxy oder Nitro ist und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, nied.
Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen, ss -Hydroxyäthyl oder Benzyl bedeuten, mit der Ausnahme, wenn Ri Wasserstoff und R2 und R3 beide nied. Alkyl darstellen ; oder NR 2R3 eine Piperidino-, Morpholino- oder 4- Methylpiperidino- gruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen einen hohen Grad an Wirksamkeit (im folgenden als Antire- serpinwirksamkeit bezeichnet) bei der vorher erwähnten Aufhebung des durch Reserpin induzierten Hypothermieversuches bei Mäusen in Verbindung mit einem geringen Grad an unerwünschten Nebeneffekten, und in dieservorteilhaftenKombinationvonEigenschaften zeigen die Verbindungen der Formel (I) die überlegenen pharmakologischen Profile, auf die oben hingewiesen wurde.
So erwies sich die Verbindung 2- [4- (2-Pyrrolldm-l-yläthoxy)-anilino]-benzoxazol, die einen ähnlichen Grad an Antireserpinwirksamkeit aufweist wie die Verbindungen der Formel (I), bei Ratten und Kaninchen bemerkenswert teratogen, wogegen Vergleichsversuche an Tieren in ähnlichen Dosierungen mit Verbindungen der Formel (I) [Ratten für Verbindung (I), R = Wasserstoff ; Ratten und Kaninchen für Verbindung (I), R =Mefhoxy.) keineAnzeichenvonTeratogenese ergaben. Weiterhin besitzen die Verbindungen der Formel (I) im Vergleich zu der Verbindung 2- [4- (2-Diäfhylaminoäfhoxy)-anilino]-benzothiazol überlegene Antireserpinwirksamkeiten.
Auch besitzt letztere Verbindung einen unerwünscht hohen Grad an amphetaminartiger stimulierender Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem (wie durch die Tatsache gezeigt, dass sie bei Katzen amphetaminartige stereotype Reaktionen hervorruft), was im Gegensatz zu den Verbindungen der Formel (1) ist, die bei Vergleichsversuchen mit ähnlichen Dosierungen diese stereotypen Reaktionen nicht bewirkten. Eine andere Verbindung, die bei ähnlichen Dosierungen amphetaminartige stereotype Reaktionen bei Katzen verursacht, ist 2-[4-(2-Piperidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazol, eine verbindung, die insbesondere in der brit. Patentschrift Nr. 1, 153, 648 beschrieben wird. Diese Verbindung hat eine ähnliche Antireserpinwirksamkeit wie die Verbindungen der Formel (I). Die übrigen in der brit.
Patentschrift Nr. 1, 153, 648 beschriebenen Verbindungen besitzen gegenüber den Verbindungen der Formel (I) schlechtere Antireserpineigenschaften.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : Eine Lösung von 7, 4 g N-(3-Methoxyphenyl)-N'-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-phenyl]thioharnstoff (Verbindung A) in 20 ml Äthylendichlorid wurde tropfenweise mit 2, g Sulfurylchlorid behan- delt, wobei die Temperatur der gerührten Mischung unter 300C gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 5 min, dann 2 h bei 40 C und schliesslich 3 h bei 75 bis 800C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und in 100 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene feste Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]benzothiazol erhalten wurde, Fp. 166 bis 1680C.
Auf ähnliche Weise wurde 2-[4-(2-Pyrrolidn-1-yläthoxy)-anilino]-benzofthiazol erhalten, Fp. 135, 5 bis 1370C.
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Die oben beschriebene Zwischenverbindung A wurde auf folgende Weise hergestellt :
82, 6 gToluol-p-sulfonylchloridwurde portionenweise zu einer gerührten Lösung von 77 g 4- (2-Hydroxy- äfhoxy)-acetanilld (J. Org. Chem., Bd. 17 [1952], Seite 595) in 125 ml Pyridin zugesetzt, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann 3 h lang bei 200C gerührt, in 1500 ml Wasser gegossen und 1 h lang stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, im Vakuum ge-
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dung B) erhalten wurde, Fp. 142 bis 1430C.
Eine Mischung von 10 g der Verbindung (B) und 25 ml Pyrrolidin wurde 3 h lang am Rückfluss gekocht.
Überschüssiges Pyrrolidin wurde abdestilliert und der Rückstand mit 25 ml 2n wässerigemnatrlumhydroxyd verdünnt. Die Mischung wurde dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Dieses Öl wurde 2 h lang am Rückfluss mit 2n Salzsäure gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt, mit konzentrierter wässeriger Na- triumhydroxydlösung basisch gemacht und viermal mit je 60 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei 4- (2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)-anilin erhalten wurde, Kp. 160 bis 1650C/0, 4 mm (Verbindung C).
Eine Lösung von 20, 5 g der Verbindung C, 16 g 3-Methoxyphenylisothiocyanat und 1 ml Triäthylamin in 140 ml Toluol wurde 12 h lang bei 200C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei N- (3- Methoxyphenyl-N 1- [4- (2-pyrrolidin-l-yläthoxy) -phenyl]-thioharn- stoff erhalten wurde, Fp. 94 bis 960C (Verbindung A).
Beispiel 2 : A) 4- (2-Pyrrolidn-1-yläthoxy)-phenylisothiocyanat 17, 3 g 4- (2-Pyrrolidin-l-yläthoxy)-anilin hergestellt wie in Journal of Organic Chemistry Bd. 16 [1951], Seite 1421 beschrieben, in 20 ml Äthanol wurden tropfenweise zu einer Mischung von 55 ml Äthanol, 10 ml Schwefelkohlenstoff und wässerigem Ammoniak (Dichte = 0, 88, 20 ml) bei 00C zugesetzt. Nach 2 h wurde der Feststoff gesammeltund mit Aceton gewaschen, Fp. 143 bis 1500C (Zers.). 23, 6 g dieses Feststoffes, 114 ml Chloroform und 11, 9ml Triäthylamin wurden gerührt und 8, 6 ml Äthylchlorformiat wurden unter Kühlen zugesetzt, so dass die Temperatur unter 00C blieb.
Nach Rühren während 30 min unterhalb 00C und 1 h bei 200C wurde ein Überschuss an 10% igem Natriumhydroxyd zugesetzt. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und die Lösung durchAluminiumoxydfiltriert. DasFiltrat wurde eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei 4- (2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)-phenylisothiocyanat, Kp. 160 bis 168 C/0,2 mm, erhalten wurde.
Das Isothiocyanat bildet ein Hydrochlorid, Fp. 149 bis 1500C (aus Chloroform/Petroläther, Kp. 60 bis 800C).
B) 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazol 0, 7ml Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 0, 96 g 2-Amino-4-methoxythiophenolhydrochlorid, hergestelltwiein Canadian Journal of Chemistry, Bd. 43 [1965], Seite 2610, beschrieben, in 20 ml Toluol unter Stickstoff zugesetzt. 1,24 g 4-(2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)-phenylisothiocyanat wurden zugesetzt und die Mischung gerührt und 16 h lang am Rückfluss erhitzt. Äthylacetat und 10% iges Natriumhydroxyd wurden zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Schicht wurde durch eine 2 x 20 cm Silikagelsäule geleitet und das Filtrat verworfen.
Die Säule wurde mit Methanol eluiert, bei Konzentrieren wurde 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazol, Fp. 167 bis 1680C, erhalten.
Auf ähnliche Weise wurde die Verbindung 2-[4-(2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazol, Fp. 135, 5 bis 1370C, erhalten.
Beispiel 3 : A) Eine Lösung von 0,369 g 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzo thiazol In 14 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthanol (0, 37 ml einer 10% G/V-Lösung) behandelt und die Mischung 24 h lang bei Raumtemperatur gehalten. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit trockenem Äther gewaschen und ge-
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B) Eine heisse Lösung von 0, 738 g 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazol in 45 ml Äthanol wurde mit einer heissen Lösung von 0, 384 g Zitronensäure in 2, 5 ml Äthanol behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann über Nacht bei 0 bis 100C gehalten. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazoleitrat erhalten wurde, Fp. 155 bis 1560 C (Zers.) mit vorhergehender Erweichung. Die Elementaranalyse war für C26 H31 Ng 09 S zufriedenstellend.
Beispiel4 :EineLösungvon0,738g5-Methoxy-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazol in 30 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0, 236 g Bernsteinsäure in 3, 5 ml Äthanol
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behandelt. Nach 1 h wurde die Lösung mit 70 ml Äther verdünnt und dann über Nacht bei 0 bis 100C gehalten.
Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei 5-Methoxy-2- [4- (2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazolsuccinat erhalten wurde, Fp. 150 bis 153 C. Die Elementaranalyse war für C24 H29 Ng Og S zufriedenstellend.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Salze von 2-[4-(2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazol hergestellt :
A) Hydrochlorid, Fp. 205 bis 207 C mit vorhergehender Erweichung. Die Elementaranalyse war für C19 H22 ClN 3 OS zufriedenstellend.
B) Bis-{2-[4-(2-pyrrolidin-1-yläthoxy)-anilino]-benzothiazol}-succinat, Fp. 186 bis 1870C. Die Elementaranalyse war für C42H48N6O6S2 zufriedenstellend.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Anilinobenzothiazolderivaten der allgemeinen Formel
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und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, in welcher Formel R Wasserstoff oder Methoxybedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 4-(2-Pyrrolidin-1-yläthoxy)-phenylisothiocyanat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methoxy ist, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methoxy ist, cyclisiert und das nach denobgenannten Verfahrensvarianten erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls mit einer Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz umsetzt.