DE2442158B2 - Neue substituierte N- [l-(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N'-subst Phenylpiperazine - Google Patents

Neue substituierte N- [l-(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N'-subst Phenylpiperazine

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DE2442158B2
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Description

Zur prophylaktischen Behandlung von Coronarthrombosen können die Wirkstoffe der Formel I auch mit Coronardilatatoren, z.B. Dipyridamol (= 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-[5,4-d]-pyridimidin) kombiniert werden, wobei eine Tagesdosis von 50 bis 150 mg (Einzeldosis 10— 150 mg) für die Coronardilatatoren in Betrach* kommt.
Die Verarbeitung der Wirkstoffe zu erfindungsgemäßen Mitteln kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sie können in die üblichen galcnischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, CaI-ciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoat, enthalten.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann in folgender Weise erfolgen:
a) Einführung eines l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-
propyl(2)-restes ir eine Piperazinverbindung der allgemeinen Formel
H--N
Λ,
V-
worin Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben. Die Einführung kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem elektrophilen l-(3,4-Methylendioxyphcnyl)propyl(2)-derivat wie einem l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)-chlorid, -bromid-mesylat oder -tosylat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit l-(3,4-Methylendioxyphenyl)propanon(2) in Gegcnwari von reduzierenden Mitteln wie katalytisch erregtem Wasserstoff oder Metallhydriden (beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid) erfolgen.
b) Behandlung einer halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel
.o.
CH(HaI)-CH-N
'V
in der Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise Chlor bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff, c) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Q-N(CH2CH2X)2 (IV)
in der Q den Rest C / H2 CH,
o I
-CH-
oder den \ )
O
Rest
/ \y
U
(in dem Rj und R2 die obengenannten Bedeutungen haben), bedeutet, und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest wie ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Arylsulfoyloxyrest ist mit einer Verbindung der Formel
Qi-NH2 (V)
in der Qi die zur Bildung der Verbindungen nach Anspruch 1 erforderlichen Bedeutungen von Q annimmt, umsetzt
d) Alkylierung eines zweifach sekundären Diamins der allgemeinen Formel
CH,
CH2-CH-NH-CH2-CH2-NH—<f \-R,
(VI)
in der Ri und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
x -cn,—cn, --x
(VII)
in der X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest ist.
Die Verfahren b —d werden zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Eine weitere Herstellungsmethode für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die
e) Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
CII, Λ
S /
CH2- CU N N
R,
in der R| und R2 die obengenannten Bedeutungen haben und A eine
-COCH2-. -CO-CO-
oder eine
-CH.-CO-Gruppe
bedeutet, mit Metallhydriden wie beispielsweise LiAIH4.
Die Verbindungen der .illgemeinen Formel I lassen sich ferner wie folgt herstellen:
f) Umsetzung einer Verbindung d?r allgemeinen Formel
HOx
CH,
CH1-CH-N
-K2 (IX)
in der R, und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der alleemeinen Formel
X-CH,-X
(X)
worin X die obengenannte Bedeutung hat und vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet. Die Reaktion wird ebenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines säurebindenden Mittels in der Wärme durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis f) sind zum Teil bereits bekannt. Die noch nicht bekannten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren aus Houben — Weyl, 1. und Z Auflage, herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach den in J. Am. Chem. Soc. 76/S. 1853 (1954) und J. med. Chem. 8/S. 332 (1965) beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Die elektrophilen 1 -(3,4-MethyIendioxyphenyl)propyl(2)-derivate wie
l-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl(2)chlorid-bromid, -tosylat oder -mesylat lassen sich darch Veresterung aus l-(3,4-MethylendioxyphenyI)propanol(2) gewinnen (s. Beispiel 1), während das l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanon(2) beispielsweise entsprechend der Methode aus Org. Synth. Coil. Vol. IV/S. 573 gewonnen werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise so gewonnen werden, daß man ein entsprechendes, aus l-(3,4-Mcthylcndioxyphenyl)2-brompropanon(l) durch Umsetzung mit einem N-(subst.-phenyl)-pipcrazin gewonnenes N-[I-(3,4-Methylendioxyphenyl)]-N'-(subst.-phen I) piperazin nach dem Verfahren des japanischen Patentes 23 412/64 reduziert und das erhaltene N-[l-(3,4-MethylendioxyphenylJI-hydroxypropyl^-N'-isubst.-prienylJ-pipcrazin auf übliche Weise, beispielsweise nach dem Verfahren der DE-AS 12 12 973 mit SOCI2 oder dem Verfahren aus J. Chem. Soc. (London) 1963/S. 1385 mit PCI? halogeniert.
Die für das Verfahren c) als Ausgangsprodukte benötigten Bis(/?-halogenäthyl)amine der allgemeinen Formel IV lassen sich durch Umsetzung der betreffenden Amine Q-NH2 (wobei Q die obengenannte Bedeutung hat) mit Äthylenoxid bzw. einem Halogenäthanol und Behandlung der so erhaltenen Bis(^-hydroxyäthyl)-amine mit SOCi2 bzw. PCi, erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln V und VI lassen sich beispielsweise nach Methoden erhalten, die in der DE-AS 12 12 973 beschrieben sind, während die Verbindungen der Formeln VIl ui.d X teils durch Veresterung der entsprechenden Glykole, teils durch Anlagerung von Halogen an die entsprechenden Alkene oder Substitution von Wasserstoff durch Halogen in den entsprechenden Alkanen herstellbar sind. Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VIII läßt sich beispielsweise nach einer in J. med. Chem. 7/S. 154 bis 158 (1964) beschriebenen Methode herstellen, und die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX kann vorteilhaft analog Verfahren a) der vorliegenden Anmeldung erfolgen, wobei 3,4-Dihydroxyphenylpropyl(2)-Derivate anstelle von 3.4-Methylendioxyphenylderivaten mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umzusetzen sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der —CH(CH3)-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und komm :n demgemäß in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man bei den Verfahren a) bis f) entweder von bereits die — CH(CH3)-Gruppierunf enthaltendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach den Verfahren a) bis f) erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure oder Bromcampfersulfonsäure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktioHe -te Kristallisation auftrennt.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1
N-[l-(3,4-Melhylendioxyphenyl)propyl(2)]-N'-(2-methyl-4-methoxyphenyl)piperazin
29,0 g (0,14 Mol) (2-Methyl-4-methoxy)phenyIpiperazin werden zusammen mit 41.5 ε (0.16 Moü 1-(3.4-Me-
ihylendioxyphenyl)-propanol(2)-meihansulfonai (hergestellt durch Veresterung des Propanols mit Mesylchlorid) und 44 g wasserfreier Pottasche in 250 ml Xylol 7 Stunden unter Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel i. V. abdestillier). Der Rückstand wird aus wäßrigmeihanolischer Salzsäure umkristallisiert. Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 256—259CC.
Beispiel 2
N-[ 1 -(3.4-MethylendioxyphenyI)propyl(2)]-N'-(2.4-dichlorphenyl)piperazin
32,5 g (0,14 Mol) 2.4-Dichlorphenylpiperazin werden mit 41,5g (0.16 Mol) l-(3,4-MethylendioxyphenyI)-propanol(2)-nr.ethansulfonsäureester und 44 g wasserfreier Pottasche in 250 ml Xylol 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids der Titelverbindung: 259-263 C.
8. Formulierungsbeispiele
Beispiel 1 50 mg
(Tabletten)
N-[I -(3 .4 Methylendioxyphenyl)-
propyl(2)]-N'-(2.4-dichiorphenyl)- 50 mg
piperazin ■ HCI 93 mg
Milchzucker 47 mg
Maisstärke 3 mg
Sek. Calciumphosphat 3 mg
Lösliche Stärke 4 mg
Magnesiumstearat
Kolloidale Kieselsäure
Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.
250 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe \ c Miiseht. intensiv mit einer wäßrigen Lösung der S-. ke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe . 1S Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem
Beispiel 2 40 mg
(Dragees)
N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-
propyl(2)]-N'-(2-methyl-4-meth- 70 mg
oxyphenyl)-piperazin ■ HCl
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipipe- 60 mg
ridinopyrimido[5,4-d]pynmidin 50 mg
Maisstärke 3 mg
Sek. Calciumphosphor 3 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Lösliche Stärke 280 mg
Kolloidale Kieselsäure
Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hüfsstoffe gemischt, mit wäßrigen Lösungen der löslichen Stärke durchgeknetet und dann wie üblich granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen vermischt und zu Drageekernen von 380 mg Gewicht verpreßt. Die Kerne werden auf übliche Weise mit Hilfe von Talcum, Zucker und Gummi arabicum dragiert.
Beispiel 3
(Trockengefüllte Kapseln)
Die zur oralen Verabreichung geeigneten Gelatinekapseln, die die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, können auf an sich bekannte Weise durch Füllen der Kapseln mit dem Trockenpulver und Verschließen hergestellt werden.
N-[l-(3'.4'-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N '^-methyM-methoxyphenylpiperazin · HCI
Inertes festes Verdünnungsmittel
(Stärke. Lactose oder Kaolin)
60 mg
240 mg
300 mg
809 581/26

Claims (2)

Patentansprüche:
1. N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl(2)]-N'-phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel I
IO
worin entweder Ri und R2 Chlor, oder Rt Methyl und R2 Methoxy bedeutet, ihre optischen Antipoden sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel II H —N/^N^^\-R2 (H) tungen haben und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt, oder daß man c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Q-N-(CH2-CH2-X)2 (IV)
in der Q den Rest
CH3
CH2-CH-
O
oder den Rest
R.
worin Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, den l-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl(2)-rest einführt, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CH-CH-N Hai
(worin Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben) bedeutet und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest wie ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxylrest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2
(III) Qi-NH2
(V)
worin Rj und R2 die obengenannten Bedeu-
CH3 in der Qi die zur Bildung der Verbindungen nach Ansprach 1 erforderlichen Bedeutungen von Q annimmt, umsetzt, oder daß man d) ein zweifach sekundäres Diamin der allgemeinen Formel VI
CH2-CH-NH-CH2-Ch2-NH R.
(Vl)
worin Rj und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
X-CH2-CH2-X
worin X ein leicht anionisch abspaltbarcr Rest ist, umsetzt, oder daß man e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Λ CH, / \
CH2-CH-N N
Il CH2-CH2
(VII)
//
R1
(VIII)
worinR, und R2 die obengenannten Bedeutungen haben und Λ eine —CO—CH2—,—CO—CO — oder eine —CH2—CO-Gruppe bedeutet, reduziert, oder daß man
O eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
CH3 HO
—CH-N N
R1
(IX)
DE2442158A 1974-09-03 1974-09-03 Neue substituierte N- [1(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N'-subst Phenylpiperazine Expired DE2442158C3 (de)

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